JPS6045600A - グルコサミニルムラミルテトラペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、非特異的感染防御作用、免疫増強作用等を有
する、新規で有用なグルコサミニルムラミルテトラペプ
チド誘導体に関する。

米国特許第４，１８６，１９４号には、ミコバクテリア
、ノカルジア又は大腸菌の細胞壁に溶菌酵素を作用させ
ることにより、次の一般式（Ｉ）及びω）Ｎ　−ＡｃＧ
］　ｃ　−Ｎ−Ａｃｙｌ　−ＭｕｒＬ　−Ａｌ　ａ Ｄ　−Ｇ　ｌ　ｕ　（１） ｍｅｓｏ　−ＤＡＰ −Ａｌａ Ｎ−ＡｃＧＩｃ　−Ｎ−Ａｃｙｌ　−Ｍｕ　ｒＤ　−Ｇ
　］　ｕ 夏 ｍｅｓｏ−ＤＡＰ （式中、Ｎ−ＡＣＧＩＣはＮ−アセチルグルコサミニル
基を、Ｎ−Ａｃ　ｙ　Ｉ−ＭｕｒはＮ−アシルムラミル
基を、Ｌ−ＡｌａはＬ−アラニル基を、Ｄ−ＧｌｕはＤ
−グルタミル基を、ｍｅｓｏ−ＤＡＰはメソ−２゜６−
ジアミツピメリル基又はメソ−２，６−ジアミツビメリ
ン酸を、Ｄ−ＡｈａはＤ−アラニンを意味する。但し、
Ｄ−グルタミン酸残基におけるα位のカルボキシ基及び
／又はメソ−２，６−ジアミノピメリン酸残基における
１個のカルボキシ基は、遊離の形であってもアミド化さ
れていてもよい。） で表される化合物が他の低分子ペプチドグリカンととも
に得られることが開示されている。しかし具体的には、
ミコバクテリウム・スメグマチス（ＭｙＣＯｂａＣｔｅ
ｒｉｕｍ　ｓｍｅｇｍａｔｉ、ｓ　）の脱脂細胞壁にリ
ゾチーム及びムラミル−Ｌ−アラニンアミダーゼ（ミキ
ソバクターＡＬ工由来）′を作用させて得られる、ペプ
チドグリカン３両分のうちの最も低分子の両分を更に調
整用電気泳動に付して、式（Ｉ）においてＡｃｙｌがグ
リコリル基で、グルタミル基及びメソ−２，６−ジアミ
ツビメリル基のカルボキシ基がアミド化された物質を得
たと述べているにすぎない。

本発明者らは先て、ラクトバシラス・ブランクラム（Ｌ
ａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｌａｎｔａｒｕｍ　）の
細胞壁に、ストレプトミセス・グロビスボラス（Ｓ　ｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｇｌｏｂｉｓｐｏｒｕｓ　）由来
のＮ−アセチ／ｌ／　Ａラミダーゼ及びＤ−アラニル−
メン−２，６−ジアミノピメリン酸エンドペプチダーゼ
を作用させることばより、式（１） ％式％） ） （式中、Ｚは水素原子又はアセチル基を意味し、Ｔはヒ
ドロキシ基又はＤ−アラニル基を意味する。） で表される化合物が好収率で得られることを見いだした
（特願昭５７−９２３７号）。式（ＩＩＯには次の西北
合物が含まれ、これらは免疫増強作用、非特異的感染防
御作用等の生理活性を有する。

ｆ＋）　Ｚが水素原子で、Ｔがヒドロキシ基である式Ｃ
ｌ１１）の化合物（以下ＧＭＰ３−Ａと略す）（２）Ｚ
がアセチル基で、Ｔがヒドロキシ基である式（ト）の化
合物（以下ＧＭｐ３−Ｂと略す）（３）Ｚが水素原子で
、ＴがＤ−アラニル基である式（４）の化合物（以下Ｇ
ＭＰ　４−Ａと略す）（４）Ｚがアセチル基で、ＴがＤ
−アラニル基である式（ト）の化合物（以下ＧＭＰ４−
Ｂと略す）本発明者らは、ＧＭＰ３−Ａ及びＧＭＰ３−
Ｂにおけるジアミノピメリン酸残基のアミノ基をアシル
化することにより、及び／又はジアミノピメリン酸残基
のカルボキシ基をアミド化することにより、前記西北合
物に比べて発熱性及び／又は感染防御効果の点で改善さ
れた化合物が得られることを見いだし、本発明を完成し
た。

本発明は一般式（ＩＶ） ＣＨ３（ＣＨ２）２ ＣＬ） ＣＯ−ＮＴ（ＣＨＣＯ−Ｙ （ＣＨ２）３ （式中、Ｘは水素原子又は基ＲＣＯ−を意味し、Ｙはア
ラニルを除くアミノ酸残基を意味し、Ｚは水素原子又は
アセチル基を意味し、（Ｄ）及び（Ｌ）は立体配置を意
味する。Ｒはアルキル基又はアルケニル基を意味する。

） で表されるグルコサミニルムラミルテトラペプチド誘導
体及びその塩に関する。

本発明化合物（ＩＶ）の塩には、式（ＩＶ）におけるＹ
のアミノ酸残基のカルボキシ基と無機又は有機塩基とか
ら形成される塩、及び式（ＩＶ）においてＸが水素原子
である化合物の無機又は有機酸との塩が含まれる。無機
塩基との塩としては、例えばナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム。

アルミニウム、アンモニウム塩が、また有機塩基との塩
としては、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン
、エタノールアミン、ピペリジンとの塩が挙げられる。

一方、無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸。

リン酸との塩が、また有機酸との塩としては、例えばメ
タンスルホン酸塩が挙げられる。

式（ＩＶ）のＸにおけるＲのアルキル基は、炭素原子数
１〜３０の直鎖状又は分枝鎖状のものモあり、炭素原子
数１〜２１の直鎖状のものが好ましく、そしてアルケニ
ル基は、１〜４個の二重結合を有する炭素原子数２〜３
０の直鎖状又は分枝鎖状のものであり、１〜２個の二重
結合を有する炭素原子数２〜２１の直鎖状のものが好ま
しい。ＸのＲＣ〇−で表される基の具体例としては、例
えばアセチル；プロピオニル；ブチリル；イソブチリル
；バレリル；イソバレリル；ヘキサノイル；ヘプタノイ
ル；オクタノイル；２−エチルヘキサノイル；テカノイ
ル；ラウロイル；ミリストイル；バルミトイル；ステア
ロイル；エイコサノイル；ドコサノイル；テトラコサノ
イル；ヘキサコサノイル；オクタコサノイル；トリアコ
ンタノイル；アクリロイル；メタクリロイル；クロトノ
イル・イソクロトノイル；４−ドデセンイル；９−テト
ラデセノイル；９−へキサデセノイル；オレオイル；エ
ライドイル；　９．１２−オクタデカジェノイル・１３
．１６−ドコサジェノイル；１７，２ｏ−へキサコサジ
ェノイル等が挙げられるが、パルミトイルステアロイル
又はエイコサノイルが好ましい。

本明細書において「アミノ酸残基」なる用語は、特にア
ミノ酸のアミノ基から水素原子１個が除かれた形のもの
を意味する。Ｙで表らゎされるアラニルを除くアミノ酸
残基には動植物ならびに魚介類等の中に含まれるタンパ
ク質の構成成分は勿論のこと合成アミノ酸残基をも包含
する。ここにおけるアミノ酸残基には光学異性体、すな
わちＤ一体及びＬ一体も含まれるが、発熱性の観点がら
すればＤ一体が好ましい。Ｙで表わされるアラニルを除
くアミノ酸残基の具体例としては、グリシル（ＧＪｙ）
、メチオニル（Ｍｅｔ）ｐスレオニル（Ｔｈｒ）ｐフェ
ニルアラニル（Ｐｈｅ）、リジル（Ｌｙｓ）。

プロリル（Ｐｒｏ）、グルタミル（Ｇ７ｕ）、、シトバ
リル（Ｃｉｔ）、ｏイシル（Ｌｅｕ）、セリル（Ｓｅｒ
）　＋バリル（Ｖａ７７）　、イソロイシル（Ｉｚｅｕ
）　ｒチロニル（Ｔｈｙ）、グルタミニル（Ｇｊ？ｕ−
ＮＩ−Ｉ２）　、アスパラギニル（Ａｓ　ｐ　Ｎ　Ｈ２
）　ｔアスパルチル（Ａｓｐ）。

システニル（ＳＹＳＨ）　、　）リブトファニル（Ｔ　
ｒ　ｙ　）　ｚ及びヒスチジル（Ｈｉｓ）等が挙げられ
る。

なお上記の（）はアミノ酸残基の略号を表わす。上記の
略号のほかに、記載の簡略化のために次の略号を使用す
ることもある。

ＧｌｃＮＡｃ　：β−Ｎ−アセチルグルコサミニルＭＤ
Ｐ：Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミニル ＭＤＰ−６−Ａｃ　：　Ｎ　、　６−０−ジアセチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ ルタミニル この略号を用いた場合、例えばＧＭＰ３−　Ａ　及びＧ
ＭＰ３−　Ｂは次のように表わされる。

ＭＰ−Ａ β−Ｎ−７セチルグルコサミニルー（１→４）−Ｎ−ア
セチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ーａ、）−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）
−アミド ２ｐｍ ＧＭＰ３−Ｂ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−Ｎ、６
＝Ｏ−ジアセチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミニルー但）−メソ−２，６−ジアミノピメリン酸
−（ｌＤ）−アミド ＧＩｃＮＡｃ　−ＭＤＰ　−６−Ａｃ ２　ｐ　ｍ Ｈ−一上−ＮＨ２ 本発明化合物（ＴＶ）の内でも、ＹがＴｈｒ、Ｍｅｔ　
。

Ｌｙｓ　、　Ｃｉｔ　、　Ｐｈｅ　、　Ｇｌｙ　、　Ｐ
ｒｏ　、　ＧｌｕのいずれかでありＸがバルミトイル、
ステアロイル、エイコサノイル、なかんずくステアロイ
ルである化合物が好ましい。

式（ＩＶ）で表される本発明の化合物は、ＧＭＰ３−Ａ
又はＧＭＰ３−Ｂをペプチド合成分野における常法に従
って処理することにより得ることができる。

すなわち本発明化合物（ＩＶ）は次のアミド化反応を、
又はアミド化反応とアシル化反応を組み合せた反応をＧ
ＭＰ３−Ａ又はＧＭＰ３−Ｂに適用することにより得ら
れる。

（１）　ＲＣＯＯＨ（式中Ｒは前掲と同じ）又はそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体でアシル化する反応 （２）　アラニンを除くアミノ酸でアミド化する反応 例えば、Ｚが水素原子である本発明化合物（ＴＶ）はＧ
ＭＰ３−Ａを原料とする次の反応式に従って製造できる
。

以下余白 Ｇ］’ｃＮＡｃ　−ＭＤＰ ２ｐｍ ■−−上−ＮＨ２ （ＧＭＰ３−Ａ） Ｇｌ　ｃＮＡｃ−ＭＤＰ　ＧｌｃＮＡｃ−ＭＤＰＡｚｐ
ｍＡ２ｐｍ ＧＩｃＮＡｃ−ＭＤＰ Ａ　２　ｐ　ｍ ＲＣＯ−一一り−Ｎ　Ｈ （ＩＶ） ＧＭＰ３−Ｂを原料とすれば、上記反応式に準じてＺが
アセチル基である本発明化合物（ＩＶ）が得られる。化
合物（ＩＶ）’ならびにＧＭＰ３−Ｂがら誘導され、る
化合物（■）′に対応する化合物、すなわちＺがアセチ
ル基でＸが水素原子である化合物（以下化合物（■）′
の６−０−アセチル体という）は、それら自体非特異的
感染防御作用ならびに免疫増強作用を有するが、はがの
本発明化合物（ＩＶ）の中間体としても有用である。

次にアシル化工程及びアミド化工程について更に詳細に
説明する。

アシル化工程 アシル化工程は、ＧＭＰ　−Ａ　、ＧＭＰ３−Ｂ、化合
物（■）′又は化合物（■）′の６−０−アセチル体と
、次の一般式（ＶＩ） ＲＣＯＯＨ（ＶＩ） （式中Ｒは前掲と同じ。） で表わされるカルボン酸又はそのカルボキシ基における
反応性誘導体とを反応させることにより実施できる。

式（ＶＩ）の化合物のカルボキシ基における反応性誘導
体としては、例えば活性エステル、酸無水物。

酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。

活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、　２，４．５−　）　ＩＪ　クロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチル
エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステ
ル　Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒドロキ
シキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステル
、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエステル
。

２−ヒドロキシピリジンエステル、２−ピリジルチオー
ルエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としては、炭酸エチル、炭酸イソブチルのような炭
酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物、炭酸フェニ
ルのような炭酸モノアリールエステルとの混合酸無水物
、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合
酸無水物等が挙げられる。

式（ＶＩ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール、１−エトキシカルボニル−２−＝トキシー１，２
−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存在下に反応させ
ることができる。縮合剤としてジシクロへキシルカルボ
ジイミドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾト
リアジン　Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。

本反応は通常、溶媒中で行われる。使用する溶媒は、原
料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが
、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、水が挙げられ、こ
れらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混合し
て用いられる。

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われる。

塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン
、トリーｎ−ブチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基が挙げられる
。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが
、通常約−４０℃ないし約５０℃の範囲である。

アミド化工程 アミド化工程はＧＭＰ３−Ａ、ＧＭＰ３−Ｂ、化合物（
Ｖ）　、ＧＭＰ３−Ｂから誘導される化合物（Ｖ）に対
応する化合物（以下化合物（ｖ）の６−０−アセチル体
という）又はこれらのカルボキシ基における反応性誘導
体と次の一般式（ＶＩ） ｙ　−Ｈ（ＶＩ） （式中、Ｙは前掲と同じ。） で表わされるアミノ酸とを反応させることにより実施で
きる。ＧＭＰ３−Ａ、ＧＭＰ３−ＬＢ又はこれらのカル
ボキシ基における反応性誘導体を原料とする場合には、
これらに含まれるＡ２ｐｍ部分のアミ７基を保護し、そ
してアミド化後に該保護基を脱離するのが好ましい。ま
た弐Ｙ−Ｈで表わされるアミノ酸のカルボキシ基をベン
ジルエステルの如きエステルの形で保護し、そしてアミ
ド化後に該保護基を脱離してもよい。

原料化合物のカルボキシ基における反応性誘導体として
は、例えば活性エステル、酸無水物（特に混合酸無水物
）が挙げられる。これら反応性誘導体の具体例としては
、アシル化工程の項で述べたものが挙げられる。アミノ
基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ早ル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基
が挙げられる。

本アミド化工程の反応は前記アシル化工程の反応の場合
と同様な条件下で行なわれる。生成物中にアミノ基の保
護基が存在する場合には、常法、例えば臭化水素／トリ
フルオロ酢酸、無水フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸等
で処理することによ、す、保護基を除去することができ
る。この際、反応系中にアニソールを加えてもよい。目
的物（ＩＶ）を得るためには、アミド化工程又はアシル
化工程のいずれを先に行なってもよいが、まずアシル化
工程を行ない、続いてアミド化工程を行なう方が、アミ
７基を保護する必要がないので好都合である。

また、カルボキシ基におけるベンジルエステル型の保護
基は、例えば加水素分解により除去することができる。

上記各製法により生成する本発明化合物（ＩＶ）の単離
、精製及び塩形成は常法に従って行われる。

本発明化合物（ＩＶ）は通常、塩基との塩の形で得られ
るが、常法により遊離カルボン酸に変換することができ
る。

以下に、本発明の代表的化合物についての感染防御効果
及び発熱性試験の結果を示す。

動物として体重的２３２の５ｔｃｌ−ｄｄＹ系雄性マウ
スを使用した。感染前３，２及び１０目に試験化合物の
生理食塩水溶液を静脈内投与した。最終投薬２４時間後
に緑膿菌Ａ１２株（２×１０６菌／マウスを腹腔内注射
）を感染させ、感染後７日目に生存マウス数を観察し、
生存率より感染防御効果を判定した。

結果を表１に示す。表中の数値は、生存マウス数／試験
マウス数を表し、カッコ内の数値は生存率（％）を表す
。

表１　マウスにおける感染防御効果 （２）発熱性 日本薬局方の発熱性物質試験法に準じて試験した。１群
３匹のウサギを使用し、試験化合物の生理食塩水溶液を
耳静脈に注射した。注射３時間後までの最高体温と注射
前の対照体温との差を体温上昇とした。体温上昇０．６
℃以上の試験動物が２匹以上のときを（＋）、１匹のと
きを（±）、０匹のときを（−）・とじた。結果を表２
に示す。

表２　ウサギにおける発熱性 本発明化合物及びその生理的に許容される塩は通常、製
剤用担体と混合して調製した製剤の形で、経口的、非経
口的あるいは直腸的に投与されるが、非経口投与が好ま
しい。これらの化合物は合成抗微生物剤、抗生物質ある
いは他の制ガン剤とともに投与してもよい。

本発明化合物及びその生理的に許容される塩の臨床投与
量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年令等に
より異なるが、０．００１〜５０　ｍｇＡｇ／日である
。

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。なお、化合物の同定は元素分析値、ＩＲスペ
クトル等により行った。実して実施例１〜１１及び２４
．２５ではクロロボルム／メタノール／水（１５：１０
：２）を、そノ他の実施例ではｎ−プロパノ−ｙｖ／水
（７：　３）を用いて測定したものである。

実施例１ ＧＩｃＮＡｃ−ＭＤＰ Ｄ 〔化合物（Ｖ）−１１ ×ステアロイノペ以下同シ ＧＭＰ３−Ａ１８Ｐを水５ｍｅに溶解し、これ（（ジメ
チルホルムアミド１００　ｍｅと後記参考例１で得たス
テアリン酸のＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，
３−ジカルボキシイミドエステル５．４ｇを加え一夜撹
拌する。反応液に酢酸エチルを加えて生じる沈殿を戸数
し１１．４６９の化合物（Ｖ）　−１を得る。

ＧＩｃＮＡｃ−ＭＤＰ Ｓｔｅ　−一土−ＮＨ２ 〔目的物〕 前項で得た化合物（ロ）−１の１．１３９を乾燥ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｅに溶解し、これにＮ−ハイドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
（以下ＨＯＮＢと略す）　２１５　ｍｇ及びＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略す）
　２０６　ｍｙを加え、室温で一夜撹拌し析出物を戸別
する。Ｌ−リジン１４６　ｍｇを含む水溶液１　ｍｅを
Ｐ液て滴下し室温で一夜撹拌した後酢黛エチルを加え生
じる沈殿を枦取する。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−水（１
５：１０：２）（以下混合溶媒という）で溶出する。目
的物を含む分画を集め、混合溶媒を留去した後、残留物
を混合溶媒に溶かし、セファデックスＬ　Ｈ−２０のカ
ラム（２，５Ｘ８０σ）クロマトグラフィーに付す。混
合溶媒で溶出し目的物を含む分画を集め、溶媒を留去し
た後、残留物を少量のメタノールに溶かし、これに酢酸
エチルを加え生じる沈殿を乾燥し目的物（粉末）５４５
りを得る。ｍ、ｐ、１７５〜１９５℃（分解）、Ｒｆ：
ｏ、２７ 参考例１ ステアリン酸２５グをテトラヒドロフラン１２５ｍｅに
溶解し、酢酸エチル１−２５ｍｅとＨＯＮ　Ｂ　１７．
０８９及ヒＤ　ｅ　ｃ　１ｇ、１ｓｐ　ｉを加えて一夜
撹拌する。

析出物を戸別し、ｐ液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶
出し、目的物を含む分画を集め、減圧下濃縮乾固して白
色粉末のステアリン酸のＮ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２，３−ジカル］ζギシイミドエステル３６グを
得る。

実施例２ ＧＩｃＮＡｃ−ＭＤＰ （化合物（ロ）−１〕−〉　Ａ２ｐｍ Ｓｔｅ　Ｎｌ２ 〔目的物〕 実施例１（１）で得られた化合物（Ｖ）−１の１．１：
ｌとＬ−シトルリン２７０　ｆｎｆとを実施例１（２）
記載の方法に準じて反応せしめ、反応物につｌ／１て前
記実施例１（２）記載と同様なシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー及びセファデックスＬＨ−２０カラムクロ
マトグラフィーを行なう。主分画を集め、溶媒を留去し
た後、残留物を水酸化す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ７に
調節する。減圧下濃縮乾固し、残留物を少量のメタノー
ルに溶解し、酢酸エチルを加え、生じる沈殿を戸数し乾
燥して目的物（粉末）５４５■を得る。ｍ、ｐ、　１７
２〜１８３℃（分解）、Ｒｆ：０．２１ 実施例３〜５ 実施例２に準じて次表に示す化合物を得た。なおこれら
の化合物はすべて分解をともなって融解した。

Ｇ　ｌ　ｃＮＡｃ　−Ｍ　Ｄ　Ｐ ２ｐｍ Ｓｔｅ　Ｎｌ２ 実施例　ｙ　、ｍ、ｐ、（℃）　’　Ｒｆ３　Ｌ−Ｍｅ
ｔ　１８９〜１９３　０．３６４　Ｄ−Ｎｅｔ　１９３
〜１９７　０．３６５’　Ｄ−Ｐｈｅ　１８９〜１９３
０．３８実施例６ ＧｌｃＮＡｃ−ＭＤＰ ２ｐｍ Ｓｔｅ−４−ＮＨ２ 〔目的物〕 実施例１（１）で得た化合物（Ｖ）−１の１．１３グを
乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｆ！に溶解し゛、ＨＯ
ＮＢ２１５ｆｉｌｌ及びＤＣＣ２０６ｍｙを加え、室温
で一夜撹拌する。析出物を戸別し、Ｆ液にＬ−スレオニ
ンベンジルエステル・トシルｍ　塩５７２　ｍｇ　及ｉ
Ｊ　Ｎ−メチルモルホリン０．２−を−加えて一夜撹拌
する。

反応液に酢酸エチルを加え生じた沈殿を戸数し、これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−エタノール−水（１５，：１２：２）で溶出する
。主分画を集め、減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
え生じる沈殿物を戸数し目的物のベンジルエステル１３
７５　ｍｇを得た。このうちの５００■をエタノール−
水（７：３）混液Ｓ。

ｍｅに溶解し、５％バラジュウムーカーボン２５０　ｍ
ｆｌの存在下、常温常圧で１時間接触還元する。触媒を
戸別した後、溶媒を留去し水酸化す）　ＩＪウム水溶液
でｐＨ７に調節する。減圧下濃縮し、残留物を混合溶媒
に溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２，５
Ｘ８０ｃｍ）に付す。混合溶媒で溶出し主分画を集める
。溶媒を留去した後、残留物を少量のメタノール知溶か
し、酢酸エチルを加えて生じる沈殿を沢取し乾燥して目
的物４１８ｍｇ　を得る。ｒｎ、ｐ、１６２〜１６６°
Ｃ（分解）、Ｒｆ：０．２５実施例７〜１１ 実施例６に準じて次表に示す化合物を得た。なおこれら
の化合物はすべて分解をともなって融解した。

Ａ　２　ｐ　ｍ Ｓ　ｔ　ｅ　ＮＨ２ ７Ｄ−Ｔｈｒ　１８８〜１９３　０．２５８　ＧＩ！７
　１８８〜１９２　０．２２９　Ｌ−Ｐｒｏ　１８８〜
１９２　０．３０１１　Ｌ−Ｐｈｅ　１８６〜１８９　
０．３８実施例１２ 〔化合物（■）〕 ＧＭＰ３−Ａ　１０　ｉＦをジメチルホルムアミド５０
　ｍｅに懸濁し、５−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６
−シメチルー２−メルカプトピリミジン３．５７を加え
、室温で４日間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、
生じる沈殿を沢取する。これを水１００ｒｎｅに溶解し
、ダウエックス５０Ｗ×８（Ｈ＋型）のカラムに通じ、
水で溶出し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下
に濃縮乾固する。残渣を少量のジメチルホルムアミドに
溶解し、酢酸エチルを加え生じる沈殿を沢取し、９．７
！ｉｌの化合物（■）を得る。

（ＣＨ３）　３Ｃ−０−Ｃｏ　−’−−’　ＮＨ２〔化
合物（■）−１〕 前項で得た化合物（■）の９７０　ｆｎ（ｌとＬ　−Ｉ
Ｊジン１４６ｆｎｇとを実施例１（２）記載の方法に準
じて反応処理して１．０９の化合物（■）−１を得る。

（３）アミン保護基脱離工程 〔化合物（■）−１）−−−→　Ａ２ｐｍＨ−一−Ｌ−
ＮＨ２ 〔目的物〕 ※トリフルオロ酢酸塩 前項で得た化合物（■）−１の１．０２にアニソール１
ｍＲリフルオロ酢酸１０ｍｅを加え、０℃、２時間撹拌
する。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、残渣を混合
溶媒に溶解し、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２
，５ｘ８０ｃｍ）に付す。混合溶媒で溶出した主分画区
を集める。溶媒を留去した後、残留物を少量のメタノー
ルに溶かし、これに酢酸エチルを加え生じる沈殿を乾燥
し目的物（粉末）６０７ｔｎｇを得る。ｍ、ｐ、１４５
〜１４９℃（分解）、Ｒｆ：０．０１ 実施例１３ （化合物（■）−２）　（目的物） 実施例１２（＋）で得た化合物（■）の９７０　ｒｎｇ
とＬ−シトルリン２７０ｍｇとを実施例１（２）記載の
方法に準じて反応処理して５ｏｏｆｎｆ／の化合物（■
）−２を得る。これを実施例１２ｉ３＋記載の方法に準
じて反応処理して目的物（粉末）４８８ｆｎｇを得る。

ｍ、ｐ。

１６６〜１７２℃（分解）、Ｒｆ：０．１８実施例１４
〜１６　。

実施例１３に準じて次表に示す化合物を得る。

なおこれらの化合物はすべて分解をともなって融解した
。

Ｇ　Ｉ　ｃＮＡｃ　−Ｍ　Ｄ　Ｐ ２ｐｍ Ｈ−一旦〜ＮＨ２ 、実施例　Ｙ　ｍ−ｐ、（ＩＣ）　Ｒｔ１４　Ｌ−Ｍｅ
ｔ　１５６〜１７０　０．２８１５　Ｄ−Ｍｅｔ　１５
６〜１６８　０．２８１６　Ｄ−Ｐｈｅ　１６５〜１７
２　０．３５実施例１７ 実施例１２（ｌ）で得た化合物（■）の９７０■とＬ−
スレオニンベンジルエステルのトシル酸塩５７２ｆｎ９
とを実施例６記載の方法に準じて反応処理して化合物（
■）−３を得る。これを実施例１２１３１記載の方法に
準じて反応処理して目的物（粉末）６２８ｍｇを得る。

ｍ、ｐ、１６７〜１７４℃（分解）、Ｒｆ：０．２０ 実施例１８〜２３ 実施例１４に準じて次表に示す化合物を得る。

なおこれらの化合物はすべて分解をともなって融解した
。

２ｐｍ １８　Ｄ−Ｔｈｒ　１６９〜１７８　０．２０１９　Ｇ
ｚｙ　１６４〜１７５　０．１６２０　、Ｌ−Ｐｒｏ　
１７３〜１８１　０．１７２１　Ｌ−Ｇｌｕ　−０Ｎａ
　１５６〜１７６　０．２２２２　Ｄ−Ｇｌｕ　−０Ｎ
ａ　１５６〜１７０　０．２２２３　Ｌ−Ｐｈｅ　１６
７〜１７４　０．３５実施例２４ Ａ２ｐｍ　−ンＡ２ｐｍ 実施例２１で得た化合物９９６■とステアリン酸のＮ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシ
イミドエステル２７０ｑとを実施例１（１）記載の方法
に準じて反応せしめ、反応物について実施例１（２）記
載と同様なシリカゲルカラムタウマドグラフィー及びセ
ファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーを行
なう。主分画を集め、溶媒を留去した後、残留物を水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節する。減圧下濃縮乾
固し、残留物を少量のメタノールに溶解し、酢酸エチル
を加え、生じる沈殿を戸数し乾燥して目的物（粉末）５
７４■を得る。ｍ、ｐ、１９２〜ｂＲｆ：０．１４ 〔化合物（Ｖ）−２〕　Ｃ目的物〕 実施例１（１）に準じてＧＭＰ３−Ｂとステアリン酸−
２を得る。次いで実施例１（２）に準じて化合物（ロ）
−２とＬ−リジンとを反応させて目的物を得る。

ｍ、ｐ、１７４〜１９８℃（分解）、Ｒｆ：０．２９特
許出願人　大日本製薬株式会社 代理人　坪井有四部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％） ）（２ （） （式中、Ｘは水素原子又は基ＲＣＯ−を意味し、Ｙはア
   ラニルを除くアミノ酸残基を意味し、Ｚは水素原子又は
   アセチル基を意味し、（Ｄ）及び（Ｌ＞は立体配置を意
   味する。Ｒはアルキル基又はアルケニル基を意味する。 ） で表されるグルコサミニルムラミルテトラペプチド誘導
   体及びその塩。