JP2021522210A - アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対するペプチド大環状分子 - Google Patents

アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対するペプチド大環状分子 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１〜Ｒ６およびＡは本明細書に記載される通りである）、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造、それらを含む医薬組成物、ならびに細菌によって引き起こされる疾患および感染症を治療するための医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、細菌、特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などのグラム陰性菌に対して活性を示す化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに細菌によって引き起こされる疾患および感染症を治療するための医薬としてのそれらの使用を提供する。
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、過去数十年にわたって、治療選択肢が非常に限られた新興病原体として認識されてきた、グラム陰性、好気性、非発酵性細菌である。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、米国疾病管理予防センターによって深刻な脅威であるとみなされており、現在、院内感染症の大部分を引き起こし、抗微生物薬の活性から有効に「逃れる（ｅｓｃａｐｅ）」、いわゆる「エスケープ（ＥＳＫＡＰＥ）」病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ならびにエンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））に属する。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）には、集中治療室および外科病棟で最も頻繁に遭遇し、ここでの広範囲な抗生物質の使用が、全ての既知の抗微生物薬に対する耐性の選択を可能にし、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を含む感染症を引き起こす。
Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、耐性決定因子（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｓ）を上方制御および獲得する並み外れた能力を有し、院内設定におけるその生存および伝播を可能にする環境持続性を示し、このことがこの生物を感染症および風土性、ヘルスケア関連病原体の大発生の頻繁な原因にしている。
全てではないとしてもほとんどの利用可能な治療選択肢に対する抗生物質耐性増加により、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）感染症、特にカルバペネム耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされるものは、高い死亡率ならびに罹病率および集中治療室における滞在期間の増加により、治療することが極めて困難または不可能でさえある。
アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）は、米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の抗微生物薬利用可能性タスクフォース（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ）（ＡＡＴＦ）に従って、「アンメットメディカルニーズと現在の抗微生物研究および開発パイプラインとの間のミスマッチの主要例」と定義されてきており、依然としてそのままである。よって、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる疾患および感染症の治療に適した化合物を同定する、高い需要および必要性がある。
国際公開第２０１７／０７２０６２号は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対して活性のペプチド大環状分子を開示している。しかしながら、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる疾患および感染症の治療に適した改善された化合物に対する高い未だ対処されていないニーズが依然としてある。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2021522210
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＣＨまたはＮであり；
Ａは
Figure 2021522210
から選択され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルコキシおよびＣ１〜６−アルキルから選択され；
Ｒ２は水素またはＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜６−アミノアルキルであり；
Ｒ４はＣ１〜６−アミノアルキルまたはカルバモイル−Ｃ１〜６−アルキルであり；
Ｒ５はカルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ２〜６−アルケニルから選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシおよびＣ１〜６−アルキルスルホニルから選択される）
であって、
但し、
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−安息香酸
ではない、化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１およびＸ２は本明細書に定義される通りである）中に存在する全てのアミノ−、インドール−およびカルボキシ保護基を切断して、
Figure 2021522210
前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）を製造する方法であって、
Figure 2021522210
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）を均一系触媒の存在下で不斉水素化して、
Figure 2021522210
前記式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物を得るステップ
を含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって得られる、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、抗生物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防する方法であって、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物を、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様のまたは同等の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例と合わせて記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の付随する特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示される特徴の全て、ならびに／あるいはそのように開示される任意の方法またはプロセスのステップの全ては、このような特徴および／またはステップのうちの少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせられ得る。本発明は、いずれの前記実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の付随する特許請求の範囲、要約書および図面を含む）に開示される特徴の任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせ、またはそのように開示される任意の方法もしくはプロセスのステップの任意の新規な１つもしくは任意の新規な組み合わせに及ぶ。
本明細書に言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願で使用される命名法は、別段の指示がない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
ＩＵＰＡＣ化学名を作り出すために、ＯｐｅｎＥｙｅ Ｌｅｘｉｃｈｅｍバージョン１．２．０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅ−Ｎｏｔｅｂｏｏｋ ｆｏｒ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙまたはＩｎｓｉｇｈｔ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ ２０１７ Ｒ２が使用された。
本明細書における構造において、炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に現れる任意の開いた原子価は、別段の指示がない限り、水素原子の存在を示す。
「部分」という用語は、１つまたは複数の化学結合によって別の原子または分子に結合して、それによって、分子の一部を形成する、原子または化学的に結合した原子の群を指す。例えば、式（Ｉ）の可変基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、共有結合によって式（Ｉ）のコア構造に結合した部分を指す。
置換基の数を示す場合、「１つまたは複数の」という用語は、１つの置換基から可能な限り最大数の置換の範囲、すなわち、置換基による、１個の水素原子の置き換えから最大で全ての水素原子の置き換えを指す。
「任意選択の」または「場合により」という用語は、後に記載される事象または状況が起こり得るが起こる必要がないこと、ならびに該記載が、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを表す。
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置き換える原子または原子の群を表す。
「置換された」という用語は、指定された基が１つまたは複数の置換基を有することを表す。任意の基が複数の置換基を担持することができ、多様な考えられる置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。「場合により置換された」という用語は、指定された基が非置換である、または考えられる置換基の群から独立に選択される、１つもしくは複数の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「１つまたは複数の」という用語は、１つの置換基から可能な限り最大数の置換の範囲、すなわち、置換基による、１個の水素原子の置き換えから最大で全ての水素原子の置き換えを意味する。
「この発明の化合物（複数可）」および「本発明の化合物（複数可）」という用語は、本明細書に開示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物および塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物ならびにその溶媒和物および塩が、異なる固体形態、特に異なる結晶形態で存在してよく、それらの全てが、本発明および指定された式の範囲内にあることを意図されていることが、当業者に理解される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない塩を表す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）などの脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択される有機酸で形成された薬学的に許容される塩を表す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機または無機塩基で形成された薬学的に許容される塩を表す。許容される無機塩基の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩を含む。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂の塩を含む。
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に準拠する。光学活性化合物を記載する場合、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を表すために、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが使用される。検討中のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従ってランク付けされる（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６、５、３８５；正誤表５１１）。接頭辞ＤおよびＬまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために使用され、（−）またはＬは、化合物が左旋性であることを指定する。（＋）またはＤの接頭辞が付いた化合物は右旋性である。
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。ハロの特定の例は、フルオロおよびクロロである。
「シアノ」という用語は、基−ＣＮ（ニトリル）を指す。
「カルボキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の一価直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。特定の実施形態では、アルキルが、１〜６個の炭素原子、さらに特定の実施形態では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、最も特にメチルおよびエチルである。
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’の基（式中、Ｒ’はアルキル基である）を表す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。アルコキシの特定の例は、メトキシ（−ＯＣＨ３）である。
「保護基」という用語は、合成化学におけるそれに従来関連する意味で、別の保護されていない反応性部位において選択的に化学反応を行うことができるように、多官能性化合物で反応性部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基を保護することを意図された基を表し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）およびトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１、第７章；Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７３、第５章、ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８１に見られる。「保護されたアミノ基」という用語は、アミノ保護基によって置換されているアミノ基を指す。
「インドール窒素のための保護基」という用語は、インドールＮＨを保護することを意図された基を表す。インドール窒素のための保護基は、当技術分野で一般的に知られており、本明細書に記載されるアミノ保護基と大きく重複する。インドール窒素のための保護基の特定の、非限定的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
「カルボキシ保護基」という用語は、カルボキシ基を保護することを意図された基を表し、エステル基およびヘテロシクロアルキル基を含む。このようなエステル基の例は、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルなどの置換ベンジルを有するエステル、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリルまたはｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イルなどのアルキルまたは置換アルキルを有するエステル、ｔ−ブチルチオエステルなどのチオエステル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、および１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イルなどのシリルエステルを含む、置換アリールアルキルエステルを含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニルなどのヘテロシクロアルキル基である。これらの基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９１、第５章；Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、第５章、ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８１、第５章に見られる。「保護されたカルボキシ基」という用語は、カルボキシ保護基によって置換されているカルボキシ基を表す。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基を保護することを意図された基を表し、エステルおよびエーテル形成基、特に、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、およびシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基を含む。これらの基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１、第２〜３章；Ｅ．Ｈａｓｌａｍ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９７３、第５章、ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８１に見られる。「保護されたヒドロキシ基」という用語は、ヒドロキシ保護基によって置換されているヒドロキシ基を指す。
「脱保護」または「脱保護すること」という用語は、選択的反応が完了した後に保護基が除去されるプロセスを表す。脱保護試薬は、酸、塩基または水素、特に、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、または三臭化ホウ素を含む。
「カップリング試薬」という用語は、アミド結合形成を促進するためにペプチド合成に使用される試薬を指す。ペプチド合成に使用するためのカップリング試薬は、当技術分野で周知である。カップリング試薬のいくつかの非限定的な例は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ならびにアミニウム／ウロニウムおよびホスホニウム塩、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）および（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）である。カップリング試薬の特定の例は、向山試薬およびＨＡＴＵである。
「樹脂」という用語は、ペプチド鎖がその上に構築され得る、反応性「リンカー」基（アミノ基またはヒドロキシル基など）で官能化されたポリマーマトリックスからなるペプチド合成用の固体支持体を指す。固相ペプチド合成用の樹脂は当技術分野で周知である。適切なポリマーマトリックスの非限定的な例は、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、スチレンジビニルベンゼンまたはスチレン−ＤＶＢコポリマー（１００〜２００メッシュ）としても公知のポリ（スチレン−コ−ジビニルベンゼン）である。リンカー基の非限定的な例は、２−クロロ−トリチルクロリド、アミノおよびヒドロキシ基である。
「医薬品有効成分」（または「ＡＰＩ」）という用語は、特定の生物学的活性を有する医薬組成物中の化合物または分子を表す。
「医薬組成物」および「医薬製剤」（または「製剤」）という用語は、互換的に使用され、治療上有効量の医薬品有効成分を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、混合物または溶液を表す。
「薬学的に許容される」という用語は、概して安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない、獣医学ならびにヒトの医薬用に許容される、医薬組成物を調製する際に有用な材料の属性を表す。
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される担体」および「治療上不活性な賦形剤」という用語は、互換的に使用され、医薬品を製剤化する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤または滑沢剤などの、治療活性を有さず、投与される対象に対して非毒性である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容される成分を表すことができる。
「治療上有効量」という用語は、対象に投与された場合に、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を、軽減する、改善するまたは除外する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防するまたは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を表す。治療上有効量は、化合物、治療されている疾患状態、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、投与の経路および形態、担当の医師または獣医師の判断、ならびに他の因子に応じて変動すると予想される。
疾患状態の「治療すること」または「治療」という用語は、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の発生を停止させること、または疾患状態を和らげること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的退行を引き起こすことを含む。
疾患状態の「予防すること」または「予防」という用語は、疾患状態に曝露され得るまたはかかりやすいが、疾患状態の症状を未だ経験しても示してもいない対象で、疾患状態の臨床症状を発生させないことを表す。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、カルボキシル基に対してα位に位置するアミノ部分を保有する有機分子を表す。アミノ酸の例は、アルギニン、グリシン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリンおよびプロリンを含む。使用されるアミノ酸は、場合により、各場合でＬ−形態である。
「塩基」という用語は、概説される反応ステップに適した任意の塩基を指す。本発明の方法に使用され得る塩基のいくつかの特定の、非限定的な例は、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。カルボン酸とアミンとの間のカップリング反応のためには、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が好ましい。カルボン酸エステルを加水分解するためには、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が好ましい塩基である。鈴木・宮浦カップリングなどの遷移金属触媒クロスカップリング反応のためには、炭酸ナトリウムおよびリン酸カリウムなどの塩基が好ましい。
「均一系触媒」という用語は、反応物質として同じ相中にある触媒を指す。特に、均一系触媒は、反応が起こる溶媒に可溶性の触媒である。均一系触媒の例は、［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン］［（２Ｓ，２’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−１，１’−（１，２−フェニレン）ビス［２，５−ジエチルホスホラン−κＰ］］−ロジウム（１＋）トリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ−ＲＮ１４２１８４−３０−３）である。
不斉水素化という用語は、水素の２個の原子を、アルケンなどの不飽和基質分子の２つの面の一方に優先的に付加する化学反応を指す。
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2021522210
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＣＨまたはＮであり；
Ａは
Figure 2021522210
から選択され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルコキシおよびＣ１〜６−アルキルから選択され；
Ｒ２は水素またはＣ１〜６−アルキルであり；
Ｒ３はＣ１〜６−アミノアルキルであり；
Ｒ４はＣ１〜６−アミノアルキルまたはカルバモイル−Ｃ１〜６−アルキルであり；
Ｒ５はカルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ２〜６−アルケニルから選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシおよびＣ１〜６−アルキルスルホニルから選択される）
であって、
但し、
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−安息香酸
ではない、化合物を提供する。
本明細書に開示される具体的なＸ１、Ｘ２、Ｒ１〜Ｒ６およびＡに関する全ての実施形態が、本明細書に開示される別のＸ１、Ｘ２、Ｒ１〜Ｒ６およびＡに関する任意の他の実施形態と組み合わせ得ることを理解されたい。
一実施形態では、本発明は、Ｘ１がＣＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｘ１がＮである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ａが
Figure 2021522210
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ａが
Figure 2021522210
（式中、
波線は式（Ｉ）の残りとの結合点を示し；
＊はＲ５の結合点を示し；
＊＊はＲ６の結合点を示す）
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ａが
Figure 2021522210
から選択され；
Ｒ５がカルボキシおよびカルボキシメチルから選択され；
Ｒ６が水素である、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ａがフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が水素およびハロゲンから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１が水素およびクロロから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ２が水素またはメチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３がＣ２〜４−アミノアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３がＣ４−アミノアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３が４−アミノブチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ３が２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび４−アミノブチルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ４がＣ１〜６−アミノアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ４がＣ２〜３−アミノアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４がＣ３−アミノアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４が３−アミノプロピルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ４が２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび３−アミノ−３−オキソ−プロピルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ５がカルボキシ、カルボキシメチルおよび（Ｚ）−２−カルボキシビニルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシメチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５がカルボキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５がカルボキシメチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ６が水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｒ６が水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２がＣＨまたはＮであり；
Ａが
Figure 2021522210
から選択され；
Ｒ１が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＣ２〜４−アミノアルキルであり；
Ｒ４がＣ２〜３−アミノアルキルであり；
Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシ−Ｃ１〜６−アルキルであり；
Ｒ６が水素である、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２がＣＨまたはＮであり；
Ａが
Figure 2021522210
から選択され；
Ｒ１が水素またはハロゲンであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＣ４−アミノアルキルであり；
Ｒ４がＣ３−アミノアルキルであり；
Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシ−Ｃ１〜６−アルキルであり；
Ｒ６が水素である、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２がＣＨまたはＮであり；
Ａが
Figure 2021522210
から選択され；
Ｒ１が水素またはクロロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が４−アミノブチルであり；
Ｒ４が３−アミノプロピルであり；
Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシメチルであり；
Ｒ６が水素である、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、
Ｘ１がＣＨまたはＮであり；
Ｘ２がＣＨまたはＮであり；
Ａが
Figure 2021522210
から選択され；
Ｒ１が水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ２が水素またはメチルであり；
Ｒ３が２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび４−アミノブチルから選択され；
Ｒ４が２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび３−アミノ−３−オキソ−プロピルから選択され；
Ｒ５がカルボキシ、カルボキシメチルおよび（Ｚ）−２−カルボキシビニルから選択され；
Ｒ６が水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される、
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、基
Figure 2021522210
が
Figure 2021522210
である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
２−クロロ−４−［ｒａｃ−（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−フルオロ−安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−メチルスルホニル−安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
５−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３（８），４，６，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−ヒドロキシ−安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
２−メトキシ−４−［ｒａｃ−（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
５−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（２−アミノエチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２−アミノエチル）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９，２４−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；
（Ｅ）−３−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパ−２−エン酸；および
５−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸；
またはその薬学的に許容される塩から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；および
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９，２４−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
またはその薬学的に許容される塩から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物の薬学的に許容される塩、特に塩酸塩を提供する。さらなる特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物を提供する。
製造方法
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製され得る。これらの化合物を合成するための適切な方法ならびにそれらの出発物質は、以下のスキームおよび実施例で提供される。全ての置換基、特にＸ１、Ｘ２、Ｒ１〜Ｒ４およびＡは、別段の指示がない限り、上に定義される通りである。さらに、別段の明示的な言及がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
１．テザーの一般的合成
式（ＩＩＩ）のテザー中間体は、当技術分野で公知の標準的な方法に準拠して、特に実施例に記載される方法に従って、調製され得る。
Figure 2021522210
化合物（ＩＩＩ）中、ＰＧは９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの適切なアミノ保護基であり、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩであり、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は本明細書に定義される通りである。
２．トリペプチドの一般的合成
式（ＩＶ）のトリペプチド（式中、Ｒ３０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕであり；Ｒ４０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕまたは−Ｃ１〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＰｈ３であり、Ｒ２は本明細書に定義される通りである）は、当技術分野で知られている標準的な方法に準拠して調製され得る。
Figure 2021522210
トリペプチド配列（ＩＶ）は、例えば、以下の通り先行技術の固相ペプチド合成プロトコルを介して合成され得る：
ａ）固体支持体としての樹脂（例えば、２−クロロ−トリチル樹脂）に、第１のＮ−保護アミノ酸およびジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）をロードし、引き続いて保護基を切断する。
ｂ）第２のＮ−保護アミノ酸を、カップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンを用いてカップリングし、引き続いて保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル）を切断する。
ｃ）第３のＮ−保護アミノ酸を、カップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンを用いてカップリングし、引き続いて保護基を切断する。
特定の実施形態では、Ｎ−保護アミノ酸が、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで保護されている。
特定の実施形態では、樹脂に、ステップａ）で、ジクロロメタン中、０．１〜１．０当量の第１のアミノ酸および過剰なジイソプロピルエチルアミンをロードする。
特定の実施形態では、樹脂を、ステップａ）でのカップリング反応後、ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）およびジクロロメタン（ジクロロメタン）で徹底的に洗浄する。
特定の実施形態では、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を、ステップａ）で、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中５０％ピペリジンの混合物により切断する。
特定の実施形態では、樹脂を、ステップａ）での脱保護後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびメタノールで徹底的に洗浄し、引き続いて真空下で乾燥させ、秤量する。
特定の実施形態では、ステップｂ）のカップリング試薬が２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドである。
特定の実施形態では、ステップｂ）の第２のアミノ酸を、カップリング試薬としての４当量の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドおよび６当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン（１：１）中ジイソプロピルエチルアミンを用いてカップリングする。
特定の実施形態では、樹脂を、ステップｂ）でのカップリング反応後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄する。
特定の実施形態では、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を、ステップｂ）で、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中５０％ピペリジンの混合物により切断する。
特定の実施形態では、樹脂を、ステップｂ）での脱保護後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄し、引き続いて真空下で乾燥させ、秤量する。
特定の実施形態では、ステップｃ）のカップリング試薬がＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートである。
特定の実施形態では、ステップｃ）の第３のアミノ酸を、カップリング試薬としての４当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートおよび６当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン（１：１）中ジイソプロピルエチルアミンを用いてカップリングする。
特定の実施形態では、樹脂を、ステップｃ）でのカップリング反応後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄する。
特定の実施形態では、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を、ステップｃ）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンの混合物により切断する。
特定の実施形態では、樹脂を、ステップｃ）での脱保護後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄し、引き続いて真空下で乾燥させ、秤量する。
３．トリペプチドをテザーとカップリングするための一般的手順
式（Ｖ）の中間体を、例えば、式（ＩＩＩ）のおよび式（ＩＶ）の化合物から出発して、スキーム１に従って得ることができる。Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩであり、Ｒ３０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕであり；Ｒ４０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕまたは−Ｃ１〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＰｈ３であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義される通りである。
Figure 2021522210
式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒドと式（ＩＶ）のトリペプチドのカップリング（スキーム１、ステップａ）は、例えば、前記式（ＩＩＩ）のテザーアルデヒドを、１−メチル−２−ピロリドン、オルトギ酸トリメチルおよび酢酸の混合物に溶解し、式（ＩＶ）のトリペプチドを含む樹脂を溶液に添加することによって達成され得る。混合物の攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加して、式（ＩＩ）の化合物を得る。
スキーム１、ステップｂでは、テザーの保護基（ＰＧ）を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンの混合物により切断する。トリペプチド上の樹脂を、例えばジクロロメタン中２０％ヘキサフルオロイソプロパノールの添加により切断し、濾別することができる。式（Ｖ）の中間体は、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンを使用する式（ＩＩ）の切断された化合物の環化を通して最終的に得られる。
４．カルボン酸サブユニットを取り付けるための一般的手順
式（Ｉ）の化合物は、例えば式（Ｖ）の化合物から出発して、スキーム２に従って得ることができる。Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩであり；Ｒ３０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕであり；Ｒ４０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕまたは−Ｃ１〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＰｈ３であり、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２は本明細書に定義される通りである。
Figure 2021522210
ステップａ、スキーム２では、ハロ大環状分子（Ｖ）を、ボロン酸（ＶＩＩＡ）またはジオキソボロラン（ＶＩＩＢ）と反応させて、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ３０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕであり；Ｒ４０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕまたは−Ｃ１〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＰｈ３であり；Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は本明細書に定義される通りであり、Ｒ５’はＲ７、−Ｃ１〜６−アルキル−Ｒ７およびＣ２〜６−アルケニル−Ｒ７から選択され、Ｒ７はカルボキシおよび保護されたカルボン酸から選択される）を得る。保護されたカルボン酸の特定の、非限定的な例は、メチルエステルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの、アルキルおよびアリールアルキルエステルである。
Figure 2021522210
この反応を、場合によりマイクロ波照射下、２０℃〜１５０℃の温度で、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下、水、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの溶媒中、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下で実施する。
ステップｂ、スキーム２では、当技術分野で知られている方法および試薬を使用して、保護基を切断する。例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して全体的脱保護を行い、引き続いて溶媒を蒸発させ、室温で、水または塩酸水溶液中で加水分解を行うことができる。この順序により、例えば以下の保護基が除去され得る：
・Ｒ３０のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
・Ｒ４０のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはトリチル基
・インドールサブユニットのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
・Ｒ５’のｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップａで使用されるホウ素試薬（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）のＲ５’がメチルエステルである特定の実施形態では、中間体（ＶＩ）を、最初に２０℃〜１００℃の温度で、適切な溶媒混合物、例えば水／テトラヒドロフランまたは水／エタノール中、塩基、例えば水酸化ナトリウムで加水分解する。この手順はまた、インドール窒素からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を切断する。第２のステップでは、残っている保護基を、０℃〜５０℃の温度で、適切な溶媒混合物、例えば水／テトラヒドロフラン中塩酸を使用して切断する。この脱保護反応順序により、式（Ｉ）の化合物が製造される。
したがって、一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ｂ）式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１およびＸ２は本明細書に定義される通りである）中に存在する全てのアミノ−、インドール−およびカルボキシ保護基を切断して、
Figure 2021522210
前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む方法を提供する。
本発明による方法の一実施形態では、Ｒ５’がＲ７、−Ｃ１〜６−アルキル−Ｒ７および−Ｃ２〜６−アルケニル−Ｒ７から選択され、Ｒ７がカルボキシおよび保護されたカルボン酸から選択される。
本発明による方法の好ましい実施形態では、Ｒ５’がＲ７、−Ｃ１〜６−アルキル−Ｒ７および−Ｃ２〜６−アルケニル−Ｒ７から選択され、Ｒ７がカルボキシおよび保護されたカルボン酸から選択され、前記保護されたカルボン酸がアルキル−またはアリールアルキルエステルである。
本発明による方法の特に好ましい実施形態では、Ｒ５’がＲ７、−Ｃ１〜６−アルキル−Ｒ７および−Ｃ２〜６−アルケニル−Ｒ７から選択され、Ｒ７がカルボキシおよび保護されたカルボン酸から選択され、前記保護されたカルボン酸がメチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
本発明による方法の一実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物が、
ｃ）式（Ｖ）のハロ大環状分子（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１およびＸ２は本明細書に定義される通りである）
Figure 2021522210
をボロン酸（ＶＩＩＡ）
Figure 2021522210
またはジオキソボロラン（ＶＩＩＢ）（式中、Ｒ５’およびＲ６は本明細書に定義される通りである）
Figure 2021522210
と反応させるステップ
によって得られる。
本発明による方法の一実施形態では、前記式（Ｖ）のハロ大環状分子が、
ｄ）塩基の存在下、カップリング試薬を使用して、式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１およびＸ２は本明細書に定義される通りである）を環化するステップ
Figure 2021522210
によって得られる。
本発明による方法の一実施形態では、前記式（ＩＩａ）の化合物が、
ｅ）式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１、Ｘ２およびＰＧは本明細書に定義される通りである）から保護基（ＰＧ）および樹脂を除去するステップ
Figure 2021522210
によって得られる。
本発明による方法の一実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物が、
ｆ）式（ＩＩＩ）のアルデヒド（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＰＧは本明細書に定義される通りである）
Figure 2021522210
を式（ＩＶ）のアミン（式中、Ｒ２、Ｒ３０およびＲ４０は本明細書に定義される通りである）
Figure 2021522210
で還元的アミノ化するステップ
によって得られる。
特に好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＰＧは本明細書に定義される通りである）を式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３０およびＲ４０は本明細書に定義される通りである）で還元的アミノ化して、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１、Ｘ２およびＰＧは本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
Figure 2021522210
ｂ）式（ＩＩ）の化合物から保護基（ＰＧ）および樹脂を除去して、式（ＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１およびＸ２は本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
Figure 2021522210
ｃ）塩基の存在下、カップリング試薬を使用して、式（ＩＩａ）の化合物を環化して、式（Ｖ）のハロ大環状分子（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１およびＸ２は本明細書に定義される通りである）を得るステップと；
Figure 2021522210
ｄ）前記式（Ｖ）ハロ大環状分子をボロン酸（ＶＩＩＡ）
Figure 2021522210
またはジオキソボロラン（ＶＩＩＢ）（式中、Ｒ５’およびＲ６は本明細書に定義される通りである）
Figure 2021522210
と反応させて、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｘ１およびＸ２は本明細書に定義される通りである）
Figure 2021522210
を得るステップと；
ｅ）式（ＶＩ）の化合物中に存在する全てのアミノ−、インドール−およびカルボキシ保護基を切断して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
保護基の切断は、一般的に、当技術分野で知られている方法および試薬を使用して達成される（例示的な保護基および有機合成へのそれらの適用は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されている）。
特定の実施形態では、第一級または第二級アミンを、場合によりカルボカチオン捕捉剤、例えばトリイソプロピルシランまたはトリエチルシランの存在下、ジクロロメタン、水、１，４−ジオキサン、２−プロパノール、アセトニトリルまたはこれらの混合物などの溶媒中で、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素と反応させることによって、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート誘導体から製造する。これらの条件下で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドール、Ｎ−（トリメチルフェニル）−アミドおよびＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテルをそれぞれ遊離インドール、アミドおよびアルコールに同時に変換する。
特定の実施形態では、カルボン酸を、水／エタノールまたは水／テトラヒドロフランなどの溶媒系中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基を使用したけん化によって、そのアルキルエステル誘導体から製造する。
式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ１〜６−アルキルである）を合成するための構築ブロックとして使用されるトリペプチドを合成するための重要な中間体である（中間体４、ステップ３参照）。
Figure 2021522210
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ１〜６−アルキルである）を製造する方法であって、
ａ）均一系触媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）を不斉水素化して、
Figure 2021522210
式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）
Figure 2021522210
を得るステップと；
ｂ）前記式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物を本明細書に記載されるようにさらに反応させて、前記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２はＣ１〜６−アルキルである）を得るステップと
を含む方法が提供される。
一実施形態では、前記均一系触媒が［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン］［（２Ｓ，２’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−１，１’−（１，２−フェニレン）ビス［２，５−ジエチルホスホラン−κＰ］］−ロジウム（１＋）トリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ−ＲＮ１４２１８４−３０−３）である。
好ましい実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物の不斉水素化が、式（ＩＸａ）の化合物をもたらす。
適切なアミノ保護基は当業者に周知であり、いくつかの非限定的な例は本明細書に記載される。
一実施形態では、ＰＧ１の各出現がＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である。
一実施形態では、ＰＧ２の各出現がＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）である。
一実施形態では、Ｒ８の各出現がメチルである。
一実施形態では、Ｒ２０の各出現がメチルである。
一態様では、本発明は、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）を製造する方法であって、
Figure 2021522210
均一系触媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）を不斉水素化して、
Figure 2021522210
前記式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物を得るステップ
を含む方法を提供する。
医薬組成物
本発明の別の態様は、本発明の化合物と、治療上不活性な担体、希釈剤または薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
組成物は、医学行動規範と一致する様式で、製剤化、投薬および投与される。この文脈で考慮すべき因子は、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリングおよび医療従事者に公知の他の因子を含む。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、経直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに、局所治療のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を含む。
好ましい実施形態では、１つまたは複数の本発明の化合物を含む医薬組成物であって、静脈内投与に適した医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、乳剤、パッチ等で投与され得る。このような組成物は、医薬調製物で慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤およびさらなる活性剤を含み得る。これらはまた、さらに他の治療的に価値のある物質を含むこともできる。
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ Ｈ．Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（２００４）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０００）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ；およびＲｏｗｅ Ｒ．Ｃ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２００５）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｈｉｃａｇｏに詳細に記載されている。製剤は、１つまたは複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および整った外見の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するまたは医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤も含み得る。
本発明の化合物が投与され得る投与量は、広い範囲内で変動することができ、当然、各特定の場合で個々の要件に適合することになる。概して、静脈内投与の場合、１人当たり約１〜１０００ｍｇの一般式（Ｉ）の化合物の１日投与量が適切となるはずであるが、必要な場合には、上限を超えてもよい。
適切な静脈内剤形の例は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含む無菌水溶液である。このような静脈内投与用の無菌水溶液は、例えば１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を水（例えば、約５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨを４〜８、好ましくは約７に調整することによって得ることができる。この手順は、当技術分野で知られている方法を使用した最終滅菌によって完了される。
エアゾール製剤の例は、例えば１０〜１００ｍｇの本発明の化合物を、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。例えば０．２μｍのフィルターを使用して溶液を濾過して、不純物および汚染物質を除去してよい。
使用
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、病原体によって、特に細菌によって、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための価値のある薬理学的特性を保有する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、抗生物質として、特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種に対する抗生物質として、さらに特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する抗生物質として、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）に対する病原体特異的抗生物質として、活性を示す。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染症の治療および予防、特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって引き起こされる細菌感染症の治療および予防、さらに特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる細菌感染症の治療および予防に適した抗菌医薬成分として使用され得る。
本発明の化合物は、単独でまたは他の薬物と組み合わせてのいずれかで、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するために使用され得る。
本発明の一態様は、上に定義される式（Ｉ）の化合物または上に定義されるそれらの薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、治療活性物質として使用するための、特に、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための治療活性物質として使用するための、上に定義される式（Ｉ）化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症の治療または予防に使用するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防する方法であって、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、対象に投与するステップを含む方法に関する。
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明のさらなる態様は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、さらに特にアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種によって、最も特にアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患、特に菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症および創傷感染症を治療または予防するための医薬を調製するための、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。このような医薬は、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態では、本発明は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、「エスケープ（ＥＳＫＡＰＥ）」病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ならびにエンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））またはその組み合わせによって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、院内感染症の治療に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、多剤耐性（ＭＤＲ）細菌、特にＭＤＲ Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、カルバペネム耐性細菌、特にカルバペネム耐性Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療に使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
以下の実施例を参照することによって、本発明がより完全に理解されるだろう。しかしながら、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
全ての実施例および中間体は、別段の指定がない限り、窒素雰囲気下で調製した。
使用される略語
ａｑ．＝水性；ＣＡＳ−ＲＮ＝ケミカルアブストラクトサービス登録番号；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量スペクトル；ｓａｔ．＝飽和。
実施例１
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１；２．１５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ−ＲＮ８５０５６８−５４−６；６７５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５２１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水６：１（２２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、超音波浴中で容器を超音波処理しながら、アルゴンで２分間スパージングした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５９ｍｇ、３９３μｍｏｌ）を添加し、脱気をさらに２分間続け、次いで、管を密封し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗物質（１．９５ｇ、淡橙色泡）を得た。物質を、固定相としてＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８ Ｒｅｖｅｒｓｅｄ Ｐｈａｓｅ（１００ｇカラム、２０〜４０μＭ粒径）および溶離液として水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）からアセトニトリルまでの勾配を使用するＭＰＬＣによって精製した。凍結乾燥後、淡黄色生成物２．２１ｇが得られた。この物質をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解し、室温で、トリフルオロ酢酸（２２ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、９０分後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣を水（２２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌し、次いで、凍結乾燥させた。残渣を水／アセトニトリル１０：１に溶解し、Ｃ１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５ｕ １１０Ａ、１００×３０ｍｍ）および溶離液として水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）からアセトニトリルまでの勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分の凍結乾燥により、標記化合物がテトラキス（トリフルオロアセテート）塩（１．６５ｇ、６７％）として得られた。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−メチルスルホニル安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸をｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９４−１８−１］およびｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（中間体６）によってそれぞれ置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：９０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを適切なホウ素試薬によって置き換えて、実施例２と同様に製造した：
Figure 2021522210
Figure 2021522210
実施例３
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３（８），４，６，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−ヒドロキシ−安息香酸
Figure 2021522210
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１７−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９４−１８−１；２５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、次いで、メチル２−ヒドロキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ＣＡＳ−ＲＮ１０７３３７１−９９−９；２５６ｍｇ、９２２μｍｏｌ）および炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、超音波浴中で容器を超音波処理しながら、アルゴンで２分間スパージングした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１．３ｍｇ、６９．２μｍｏｌ）を添加し、脱気をさらに２分間続けた。次いで、管を密封し、マイクロ波照射下、１００℃で９０分間加熱し、次いで、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−（酢酸エチル／メタノール９：１）勾配）によって精製して、標記化合物（１６０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
ステップ２：４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１７−（３−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物にアルゴンを流し、密封し、次いで、５０℃で１６時間加熱し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液を添加することによってｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン（酢酸エチル／メタノール９：１）勾配）により、標記化合物（３０ｍｇ、２１％）が白色固体として得られた。
ステップ３：４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３（８），４，６，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−ヒドロキシ−安息香酸
４−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１３−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１７−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（３０ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）、３７％塩酸水溶液（５００μＬ）およびテトラヒドロフラン（５００μＬ）の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、窒素を流して、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。凍結乾燥により、標記化合物（２３ｍｇ、９６％）が得られた。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０９）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−１１−｛２−［（トリフェニルメチル）カルバモイル］エチル｝−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０５）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１２）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１１）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７．０１
２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸
Figure 2021522210
標記化合物を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸を（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（中間体７）によって置き換えて、実施例７と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０１）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸を適切なホウ素試薬によって置き換えて、実施例８と同様に製造した：
Figure 2021522210
Figure 2021522210
実施例９
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−フルオロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０２）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の実施例を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸を適切なホウ素試薬によって置き換えて、実施例２と同様に製造した：
Figure 2021522210
実施例１０
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２，２０−ジメチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０６）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０．０１
２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸
Figure 2021522210
標記化合物を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸を（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（中間体７）によって置き換えて、実施例１０と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１０）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０３）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１３）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−フルオロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０４）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４．０１
５−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2021522210
標記化合物を、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸をｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート［ＣＡＳ−ＲＮ１３５４３５６−２４−３］によって置き換えて、実施例１４と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（２−アミノエチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０７）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：８１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２−アミノエチル）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．０８）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１４）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９，２４−ヘキサアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸
Figure 2021522210
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１］チア［５，８，１１，１４］テトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９，２４−ヘキサアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（中間体１．１５）によって置き換えて、実施例１と同様に製造した。白色凍結乾燥粉末、ＭＳ：７９２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体
ペプチド大環状分子合成の一般的手順
１．固相ペプチド合成
トリペプチド配列を、例えば：ＫａｔｅｓおよびＡｌｂｅｒｉｃｉｏ編、「Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｇｕｉｄｅ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、Ｂａｓｅｌ、２０００によって言及される先行技術の固相合成プロトコル（Ｆｍｏｃ化学）を介して手動で合成した。
固体支持体として、２−クロロ−トリチルクロリド樹脂（１．６ｍｅｑ／ｇ、１００〜２００メッシュ）を使用した。この樹脂に、無水ジクロロメタン中第１のアミノ酸（０．６当量）およびジイソプロピルエチルアミン（８当量）を室温で一晩ロードした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄した後、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｍｅｔｈａｎｅ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中５０％ピペリジンの混合物により室温で３０分間切断した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびメタノールによる洗浄後、樹脂を真空下、室温で一晩乾燥させた。重量増加を介して、樹脂ローディングを決定した。
カップリング試薬としての４当量の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、６当量のジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて室温で一晩、第２のアミノ酸をカップリングした。樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで徹底的に洗浄し、試験−切断によってカップリング速度を制御した。
ジペプチドの９−フルオレニルメトキシカルボニル基を、ピペリジン／ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１：１）の混合物で最大５分間切断し、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した。試験−切断によって切断速度も制御した。
カップリング試薬としての４当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートおよび６当量のジイソプロピルエチルアミンを使用して、第３のアミノ酸をカップリングした。試験−切断によって再度カップリング速度を制御して、室温で２〜４時間、完全なカップリングを達成した。
トリペプチドの９−フルオレニルメトキシカルボニル基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンの混合物により室温で２×１５〜２０分間切断し、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した（試験−切断）。
２．還元的アミノ化：
トリペプチドを含む樹脂をジクロロメタンで洗浄し、対応するテザーを１−メチル−２−ピロリドン／オルトギ酸トリメチル／酢酸（４９．７／４９．７／０．６）の混合物に溶解し、溶液を樹脂に添加した。混合物を室温で３０分〜最大３時間振盪し、次いで、１０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で一晩振盪した。最後に、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン（１：１）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。
テザー上の９−フルオレニルメトキシカルボニル基を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンの混合物により室温で２×１５〜２０分間切断し、引き続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した（試験−切断）。
３．切断：
ジクロロメタン中２０％ヘキサフルオロイソプロパノールの切断カクテルを樹脂に添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。樹脂を濾別し、溶液を蒸発乾固させた。残渣を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥させた。
４．環化：
粉末をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解することによって、得られた粗直鎖化合物を環化した。１．２当量のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートおよび５当量のジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を室温で攪拌した。ＨＰＬＣによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘプタン−酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、粗生成物を得た。
５．精製：
固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５ｕ １１０Ａカラム（１００×３０ｍｍ）および溶離液として水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）からアセトニトリルまでの勾配を使用した逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって粗生成物を精製した。画分を回収し、ＬＣ／ＭＳによって分析した。純粋な生成物試料を合わせ、凍結乾燥させた。質量分析を介して生成物を同定した。
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート（中間体２）を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピラジノ［２，３−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−（３−ホルミルピラジン−２−イル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバメート（中間体３）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：１０８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０２
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−フルオロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−ホルミルピリジン−２−イル）チオ）ベンジルカルバメート（中間体２．０１）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：１０６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０３
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン（ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０）およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０４
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−フルオロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−ホルミルピリジン−２−イル）チオ）ベンジルカルバメート（中間体２．０１）によって置き換えて、中間体１．０３と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：１０５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０５
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−１１−｛２−［（トリフェニルメチル）カルバモイル］エチル｝−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン（ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９）、第３のアミノ酸としてＮ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−（トリフェニルメチル）−Ｌ−グルタミン［ＣＡＳ−ＲＮ１３２３２７−８０−１］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１２，２０−ジメチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−３−メチル−フェニル］メチル］カルバメート（中間体２．０２）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：１０６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０７
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９］、第３のアミノ酸として（Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１２５２３８−９９−５］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０８
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］、第３のアミノ酸として（Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１２５２３８−９９−５］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．０９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−１７−ブロモ−１０−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジフルオロブチル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−２０−クロロ−１２−メチル−８，１１，１４−トリオキソ−５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［３，２−ｐ］［１，５，８，１１，１４］チアテトラアザシクロヘプタデシン−１３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸として（２Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸（中間体５）、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．１０
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメートを９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−３−メトキシ−フェニル］メチル］カルバメート（中間体２．０３）によって置き換えて、中間体１と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：１０７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．１１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として（２Ｓ）−２−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−［２−メチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］インドール−３−イル］プロパン酸（中間体４）、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．１２
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として（２Ｓ）−２−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−［２−メチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］インドール−３−イル］プロパン酸（中間体４）、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート（中間体２）を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．１３
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸として（Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１２５２３８−９９−５］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．１４
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１１，１４−ビス（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２９０−４８−５］を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１．１５
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−２２−ブロモ−１４−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９，２４−ヘキサアザトリシクロ［１９．４．０．０＾｛３，８｝］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−１７−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Figure 2021522210
標記化合物を、第１のアミノ酸として１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン［ＣＡＳ−ＲＮ１９７６３２−７５−０］、第２のアミノ酸としてＮ６−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジン［ＣＡＳ−ＲＮ７１９８９−２６−９］、第３のアミノ酸としてＮ５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン［ＣＡＳ−ＲＮ１０９４２５−５５−０］およびテザーとして９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［３−ブロモ−５−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］−４−ピリジル］メチル］カルバメート（中間体２．０４）を使用して、ペプチド大環状分子合成の一般的手順に従って製造した。白色固体、ＭＳ：１０５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート
Figure 2021522210
ステップ１：メチル２−（３−ブロモ−２−ホルミル−フェニル）スルファニルピリジン−３−カルボキシレート
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（３７．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（４０．９ｇ、３６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を２５℃で３０分間攪拌した。次いで、２−メルカプトニコチン酸（ＣＡＳ−ＲＮ３８５２１−４６−９；３１．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、炭酸カリウム（７５．５ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてヨードメタン（７７．６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１６時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ジクロロメタン８５：１５）により、標記化合物（２７．５ｇ、４３％）が得られた。黄色固体、ＭＳ：３５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル２−［３−ブロモ−２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］フェニル］スルファニルピリジン−３−カルボキシレート
メチル２−（３−ブロモ−２−ホルミル−フェニル）スルファニルピリジン−３−カルボキシレート（２７．０ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）中攪拌溶液に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（ＣＡＳ−ＲＮ１４６３７４−２７−８；９．２９ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（７３．９ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物をブラインで処理し、次いで、珪藻土を通した濾過によって、不溶性物質を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物（２８．５ｇ、７９％）を黄色ガムとして得た。
ステップ３：Ｎ−［［２−ブロモ−６−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
エチル２−［３−ブロモ−２−［（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノメチル］フェニル］スルファニルピリジン−３−カルボキシレート（２８．４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８４ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ、４８．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加し、反応混合物を−４０℃で２時間攪拌し、次いで、飽和硫酸ナトリウム水溶液の添加により、過剰な試薬を破壊した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２２．６ｇ、８７％）を黄色半固体として得た。
ステップ４：［２−［２−（アミノメチル）−３−ブロモ−フェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール塩酸塩
Ｎ−［［２−ブロモ−６−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（５８．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６７．５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、２時間後、反応混合物を濃縮して、標記化合物（４６．１ｇ、９４％）を灰白色固体として得た。
ステップ５：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート
［２−［２−（アミノメチル）−３−ブロモ−フェニル］スルファニル−３−ピリジル］メタノール塩酸塩（４６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中（フルオレニルメトキシカルボニル）ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＣＡＳ−ＲＮ８２９１１−６９−１；５１．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、１５時間後、反応混合物を水とジクロロメタン／メタノール９：１に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル１９：１）により、標記化合物（３４．３ｇ、収率４９％）が灰白色固体として得られた。
ステップ６：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［（３−ホルミル−２−ピリジル）スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［２−ブロモ−６−［［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジル］スルファニル］フェニル］メチル］カルバメート（１６．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ−ＲＮ８７４１３−０９−０；１８．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を１時間にわたって室温に到達させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル１９：１）により、標記化合物（１１．９ｇ、収率６８％）が得られた。灰白色固体、ＭＳ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の中間体を、２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドを適切なアルデヒドによって置き換えて、中間体２と同様に製造した。
Figure 2021522210
中間体３
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［［６−ブロモ−３−クロロ−２−（３−ホルミルピラジン−２−イル）スルファニル−フェニル］メチル］カルバメート
Figure 2021522210
標記化合物を、ステップ１の２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドを６−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドによって、またステップ１の２−メルカプトニコチン酸を３，４−ジヒドロ−３−チオキソ−２−ピラジンカルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ３６９３１−８１−４］によって置き換えて、中間体２と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：５８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４
（２Ｓ）−２−［９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−［２−メチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］インドール−３−イル］プロパン酸
Figure 2021522210
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
（±）−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（ＣＡＳ−ＲＮ８８５６８−９５−０；２８．７ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中攪拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３．２ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＣＡＳ−ＲＮ８８５５２４−９２−５；１５．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を添加し、次いで、１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（２２ｇ、８１％）が得られた。灰白色固体、ＭＳ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−３−オキソ−プロピル］−２−メチル−インドール−１−カルボキシレート
グローブボックス（２ｐｐｍ Ｏ２未満）中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１０．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン］［（２Ｓ，２’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−１，１’−（１，２−フェニレン）ビス［２，５−ジエチルホスホラン−κＰ］］−ロジウム（１＋）トリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ−ＲＮ１４２１８４−３０−３；１０７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を鋼オートクレーブ中で合わせた。橙−黄色溶液に水素（１８ｂａｒ）を３回流し、次いで、水素雰囲気（５０ｂａｒ）下、３０℃で２４時間攪拌し、次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、活性炭（１．５ｇ）で処理し、１時間攪拌し、次いで、シリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物（１０．５ｇ、１００％；エナンチオマー比９７．１：２．９）が得られた。淡黄色粘性油、ＭＳ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８．３ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中脱気溶液に、パラジウム（活性炭上１０％、３．５ｇ）を２５℃で添加し、反応混合物を水素雰囲気（１ｂａｒ）下で６時間攪拌し、次いで、珪藻土を通して濾過した。濾液を蒸発させて、標記化合物（１２．５ｇ、９５％）を得た。無色粘着性油、ＭＳ：３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホンアミド］−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１３．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）とジオキサン（３００ｍＬ）の混合物中の溶液に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０．４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、０．５Ｍ塩酸水溶液を使用して水溶液のｐＨを７．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し；硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（１７．５ｇ、８６％）が得られた。黄色粘着性固体、ＭＳ：５１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［Ｎ−メチル（２−ニトロベンゼン）スルホンアミド］−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（２−ニトロベンゼン）スルホンアミド］−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヨウ化メチル（２４．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、これを冷水に注ぎ入れ、得られた固体を濾過し、水、引き続いてヘキサンで繰り返し洗浄し、最後に、高真空下で乾燥させて標記化合物（１５ｇ、８３％）を得た。淡黄色固体、ＭＳ：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［Ｎ−メチル（２−ニトロベンゼン）スルホンアミド］−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中の溶液に、チオフェノール（３．４８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル１：３）により、標記化合物（７．３ｇ、８０％）が得られた。無色液体、ＭＳ：３４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（２Ｓ）−３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−（メチルアミノ）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１４．２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０ｍｇ）および水（９０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、０．５Ｍ塩酸水溶液を使用して水溶液のｐＨを３．０に調整した。沈殿を濾過によって回収し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１３．５ｇ、９９％）を得た。白色固体、ＭＳ：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（２Ｓ）−３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
（２Ｓ）−３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−（メチルアミノ）プロパン酸（１３．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）オキシスクシンイミド（ＣＡＳ−ＲＮ Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ ＣＡＳ ８２９１１−６９−１；１６．５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性部分を、０．５Ｍ塩酸水溶液を使用して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（１３．５ｇ、６０％）が得られた。白色固体、ＭＳ：５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５
（２Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５，５−ジフルオロ−ヘキサン酸
Figure 2021522210
ステップ１：（Ｓ）−メチル６−アジド−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサノエート
（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロ−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサノエート（ＣＡＳ−ＲＮ６６７４６４−８９−３；１．３９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（５８５ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。溶液を３０℃で２０時間攪拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（６５０ｍｇ、６１％）、ＭＳ：３２９［Ｍ−Ｎ２＋Ｈ］＋が得られた。
ステップ２：（Ｓ）−メチル６−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサノエート
（Ｓ）−メチル６−アジド−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（１．３０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）中の溶液に、水（１０．５ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１．２１ｇ、１００％）、ＭＳ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
ステップ３：（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサノエート
（Ｓ）−メチル６−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（９９１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（１９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（１．１０ｇ、８５％）が得られた。
ステップ４：（Ｓ）−メチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサノエート
（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（１．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム（活性炭上１０％、０．４０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（１ｂａｒ）下、室温で４時間攪拌し、次いで、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２９５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および９−フルオレニルメチルクロロホルメート（９３８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、石油エーテル／酢酸エチル１：１で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｃ．混合物をＰＥ／ＥＡ＝２／１で抽出し、ブラインで洗浄した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（１．００ｇ、６９％）、ＭＳ：４１９［Ｍ−イソブテン−ＣＯ２＋Ｈ］＋が得られた。
ステップ５：（２Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−５，５−ジフルオロ−ヘキサン酸
（Ｓ）−メチル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサノエート（１．００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ塩化カルシウム溶液（２−プロパノール／水６：５中１Ｍ；２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１９３ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を３２℃で３時間攪拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（８００ｍｇ、８２％）、ＭＳ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
Figure 2021522210
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート
４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）安息香酸（ＣＡＳ−ＲＮ１４２９９４−０２−３；０．８９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（４．６８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に２時間加熱し、次いで、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（６９８ｍｇ、６５％）が得られた。淡黄色固体、ＭＳ：２８０．９［Ｍ＋Ｈ−イソブテン］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
圧力管中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾエート（０．６９８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１５ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（７０１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５．９５ｍｌ）中淡黄色懸濁液を、超音波浴中で容器を超音波処理しながら、アルゴンで５分間スパージングした。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７６．２ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を添加し、脱気を３分間続け、管を密封し、反応物を８０℃に３時間加熱した。冷却後、不溶性物質を濾過によって除去し、反応混合物を酢酸エチルとブラインに分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物が白色固体（６０２ｍｇ、７６％）として得られた。
中間体６．０１
ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
Figure 2021522210
標記化合物を、４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸［ＣＡＳ−ＲＮ７２１３５−３６−５］から、中間体６と同様に製造した。
中間体７
［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−４−ピリジル］ボロン酸
Figure 2021522210
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（ＣＡＳ−ＲＮ１６３０１９２−２５−４；１．２８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液を排気し、アルゴンで５分間パージし、引き続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２５ｍｇ、４４４μｍｏｌ）を添加した。アルゴンでさらに２分間パージした後、反応容器を密封し、１００℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過した。濾液を酢酸エチルと水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、溶離液として水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）からアセトニトリルまでの勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（９３７ｍｇ、８３％）を得た。白色固体、ＭＳ：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８
［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ボロン酸
Figure 2021522210
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート
標記化合物を、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ１３６３３８１−１０−５］から、中間体６、ステップ１と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ボロン酸
標記化合物を、４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）安息香酸をｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートによって置き換えて、中間体７と同様に製造した。白色固体、ＭＳ：２０７．２［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋。
中間体９
（Ｅ）−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸
Figure 2021522210
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アクリレート
炭酸カリウム（４７７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ−ＲＮ１３４６６−３８−１；３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロパノエート（４３３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液に添加し、混合物を６０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、固定相としてＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ：Ｃ１８カラムおよび溶離液として水（＋０．０５％トリフルオロ酢酸）からアセトニトリルまでの勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（３２０ｍｇ、６２％）を得た。白色固体、ＭＳ：３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｅ）−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸
標記化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートをｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アクリレートによって置き換えて、中間体７と同様に製造した。灰白色固体、ＭＳ：２６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。本発明は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されるだろう。しかしながら、これらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１９
抗微生物薬感受性試験：
５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）決定
化合物のインビトロ抗微生物活性を、代替として、下記の手順に従って決定した：
アッセイは、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１７９７８に対する化合物のインビトロ活性を定量的に測定するために、１０ポイントＩｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用した。
ＤＭＳＯ中のストック化合物を、３８４ウェルマイクロタイタープレート内で連続２倍希釈（例えば、５０〜０．０９７μＭまたは１０〜０．０２０μＭ最終濃度の範囲）し、Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地中に４９μｌの細菌懸濁液と共に接種して、５０μｌ／ウェルの最終体積／ウェルで約５×１０（５）ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度とした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
細菌細胞増殖を、２０分毎にλ＝６００ｎｍにおける光学濃度の測定により１６時間の時間経過にわたって決定した。
増殖阻害を、細菌細胞の対数増殖中に、増殖の５０％（ＩＣ５０）および９０％（Ｉ
Ｃ９０）を阻害する濃度の決定によって計算した。
表１は、Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株ＡＴＣＣ１７９７８に対して得られた本発明の化合物の５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）（マイクロモル／リットル）を提供する。
本発明の特定の化合物は、１０μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ５０（ＡＴＣＣ１７９７８）を示す。
本発明のより特定の化合物は、１μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ５０（ＡＴＣＣ１７９７８）を示す。
本発明の最も特定の化合物は、０．５μｍｏｌ／ｌ以下のＩＣ５０（ＡＴＣＣ１７９７
８）を示す。
Figure 2021522210
Figure 2021522210
表１．（ｉ）Ａ．バウマンニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株ＡＴＣＣ１７９７８に対して得られた本発明の化合物の５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０）（マイクロモル／リットル）；（ｉｉ）血漿沈殿最小効果濃度（ＭＥＣ）（μｍｏｌ／ｌ）；（ｉｉｉ）ＢＩＯＶＩＡ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ ２０１７ Ｒ２によって計算した、ＡＬｏｇＰ、原子分配係数。
実施例２０
血漿沈殿スクリーニングアッセイ
原理
生理学的緩衝液に可溶化した化合物またはインビボでのその非経口投与に使用される製剤、およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のその種々の希釈液のアリコート（１０μＬ）を、ラット血漿と１：１混合する。室温で１０分間のインキュベーション後、混合物のＵＶ吸収を測定し、ブランク血漿またはビヒクル溶液の血漿と比較する。吸収の有意な（通常は濃度依存的）増加は、沈殿を示す。
材料および方法
ペントバルビタール溶液の腹腔内注射後、終末麻酔下で、ＷＩＳＴＡＲラット（Ｈａｎｂｒｌ：Ｗｉｓｔ ＳＰＦ）から全血を得る（他の実験目的については組織を回収するために安楽死させた動物から）。血液を、ヘパリン血漿を調製するために１．２ｍＬのＨｅｐａｒｉｎ Ｓ−Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ管（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に回収する。
次いで、管を室温において５２００ｇで５分間遠心分離して、血漿上清を単離する。血漿を回収４８時間以内にアッセイに使用する（４℃で貯蔵）。
試験化合物を粉末として受け取るまたは製剤化する。粉末として得た場合、試験する最高の指示濃度を得るために、これらを０．９％塩化ナトリウム水溶液に可溶化する。可溶性を視覚的に確認し、０．４５ＰＶＤＦ親水性フィルター（Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を使用して溶液を濾過して、考えられる固体不純物を除去する。この初期溶液のｐＨを、化合物のＰＢＳ中希釈系列（１：１希釈ステップ）の調製に進む前に、濾過ストック溶液で測定することができるだろう。
アッセイを３８４ウェルプレートで行う。ラット血漿１０μＬを、種々の化合物溶液１０μＬに添加する。アッセイは２連で実施する。血漿に添加したビヒクル１０μＬ（０．９％塩化ナトリウム水溶液、ＰＢＳ）を陰性対照として使用する。吸収を３６２ｎｍで測定する。
血漿中での沈殿を誘導することが知られている、（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２２，２５−ジクロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−１２，１５，１８−トリオン［ＣＡＳ−ＲＮ２０９７２８４−１１−０］を、陽性対照および比較物質（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）として全てのアッセイ実行に含める。
得られる生データは吸光度データである。試料の吸光度とビヒクルの平均吸光度の差を計算する。最小効果濃度（ＭＥＣ）を、吸光度差、ＯＤ３６２≧０．０５を与える最低濃度として定義する。
結果は上記表１に提供される。
一実施形態では、本発明は、４７０μＭ超、好ましくは７６０μＭ超、より好ましくは８７０μＭ超、特に１０００μＭ超の血漿沈殿の閾値濃度を有する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、４７０μＭ超、好ましくは７６０μＭ超、より好ましくは８７０μＭ超、特に１０００μＭ超の血漿沈殿の閾値濃度を有し、前記血漿沈殿の閾値濃度が、本実施例２０のアッセイに準拠して決定される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
比較実施例
Figure 2021522210
Figure 2021522210
実施例２１
雄ラットでの単回投与薬物動態試験
３匹の雄ラットに化合物製剤（０．９％生理食塩水中３ｍｇ／ｍＬ）を６ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与として投与した。
血液を投与０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、７および２４時間後に採取し、採血管を室温において５２００ｇで５分間遠心分離して血漿上清を単離した。
１〜２５００ｎｇ／ｍＬの較正範囲で、ＬＣ−ＭＳ法を使用して血漿中の化合物の濃度を分析した。当技術分野で記載される方法を使用してクリアランス値を計算し、実施例２３に要約する。
実施例２２
雄カニクイザルでの単回投与薬物動態試験
３匹の雄サルに化合物製剤（０．９％生理食塩水中２ｍｇ／ｍＬ）を１ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与として投与した。
血液を投与０．０８、０．２５、０．５、１、２、４、７および２４時間後に採取し、採血管を室温において５２００ｇで５分間遠心分離して血漿上清を単離した。
０．５〜２５００ｎｇ／ｍＬの較正範囲で、ＬＣ−ＭＳ法を使用して血漿中の化合物の濃度を分析し、実施例２３に要約する。
実施例２３
インビボクリアランスを予測するための肝細胞取り込みデータのスケーリング
原理
本発明の化合物は肝取り込みを通して取り除かれ、これを当技術分野で記載される方法を使用してインビトロで実験的に決定することができる（例えば、Ｋ．Ｍｅｎｏｃｈｅｔ、Ｋ．Ｅ．Ｋｅｎｗｏｒｔｈｙ、Ｊ．Ｂ．Ｈｏｕｓｔｏｎ、Ａ．Ｇａｌｅｔｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２０１２、３４、２）。スケーリングされたインビトロ肝細胞取り込みクリアランスデータが動物で観察されるクリアランスに対応する場合、インビトロヒト肝細胞取り込みデータに基づいて、ヒトクリアランスの有意義な予測を行うことができる。
材料および方法
（ａ）肝細胞取り込みアッセイ
肝細胞取り込みアッセイを、文献（Ｋ．Ｍｅｎｏｃｈｅｔ、Ｋ．Ｅ．Ｋｅｎｗｏｒｔｈｙ、Ｊ．Ｂ．Ｈｏｕｓｔｏｎ、Ａ．Ｇａｌｅｔｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２０１２、３４、２）に記載されるプロトコルと同様に、２４ウェルプレートにおいて手動で実施した。手短に言えば、様々な種（ラット、ヒト、サル）から単離した初代培養肝細胞をマルチウェルプレートに蒔き、ここでこれらの細胞が、３７℃でのインキュベーション下、数時間以内に各ウェルの底で付着し、単層を形成した。アッセイのために、細胞をインキュベーションから取り出し、取り込み緩衝液（ＨＢＳＳカルシウムマグネシウム［Ｇｉｂｃｏ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ １４０６５０５６］、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３７℃）中で洗浄し、数分間順化させた。全ての主要な薬物輸送経路を遮断することができる全阻害剤カクテルの存在／非存在下で、試験化合物を添加した取り込み緩衝液を添加することによって取り込みを開始し、設定時間（典型的には１〜３分間）インキュベートした。活発な取り込みを直ちに停止し、投与化合物を希釈する過剰の氷冷緩衝液（ＨＢＳＳカルシウムマグネシウム＋０．２％ウシ血清アルブミン）を添加して取り込みを停止した。これに続いて、２回の急速な温緩衝液（ＨＢＳＳカルシウムマグネシウム＋０．２％ウシ血清アルブミン、３７℃、次いで、ＨＢＳＳカルシウムマグネシウム、３７℃）による洗浄サイクルを行った。後者のステップは、ウェルからの非特異的結合および結合していない過剰な化合物を最小化するためのものであった。次に、アセトニトリル／水３：１を使用して細胞単層を溶解し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して細胞内濃度を測定した。
（ｂ）肝細胞取り込みデータのスケーリング
阻害剤の存在および非存在下で、初期取り込み速度から、総（ＣＬ取り込み）および受動（ＣＬ受動）取り込みクリアランス値を測定した。細胞濃度対時間プロットの線形回帰の勾配から、３７℃で１０分間にわたって取り込み速度を計算した。勾配を初期基質濃度で割ることによって、総および受動取り込みクリアランス値を計算し、タンパク質含有量について正規化した。
肝臓全タンパク質（２００ｍｇ／ｇ肝臓）および４０ｇ肝臓／ｋｇ体重の平均肝臓重量を掛け、全体重２５０ｇと仮定することによって、μＬ／分／ｍｇタンパク質として表されるラットインビトロ固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ，Ｈ）を、インビボ当量全肝臓にスケーリングした。
１ｍｇタンパク質が１５０万個の細胞に等しいと仮定することによって、μＬ／分／ｍｇタンパク質として表されるカニクイザルおよびヒトＣＬｉｎｔ，ＨをμＬ／分／１０６細胞に変換し、肝細胞量（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）（１億２０００万個細胞／ｇ肝臓）ならびにカニクイザルおよびヒトでそれぞれ３０および２１．４ｇ肝臓／ｋｇ体重の平均肝臓重量を掛けることによって、インビボ当量全肝臓にスケーリングした。
十分攪拌された肝臓モデル（Ｋ．Ｓ．Ｐａｎｇ、Ｍ．Ｒｏｗｌａｎｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １９７７、５、６２５）を使用してインビボＣＬｉｎｔ，ｈを推定した；
Figure 2021522210
（式中、Ｑｈは、ラット（５５．２ｍＬ／分／ｋｇ）、サル（４３．６ｍＬ／分／ｋｇ）またはヒト（２１ｍＬ／分／ｋｇ）の血流量を表し；ｆｕは１と仮定された）。ラット、カニクイザルおよびヒトについてのスケーリングクリアランス値は以下の表に報告される。
結果
以下の表は、ラットおよびサルについてのスケーリングインビトロおよびインビボクリアランス値を要約している。分かるように、ラットおよびカニクイザルについてのインビボクリアランスを、スケーリングインビトロクリアランス値から２倍以内で予測することができる。実施例１についてのスケーリングヒトクリアランスは、以前開示された構造的に類似の分子のものと遜色がなく、ヒトで低い予測クリアランス（０．４６ｍＬ／分／ｋｇ）をもたらす。
Figure 2021522210

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2021522210
     またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
    Ｘ２はＣＨまたはＮであり；
    Ａは
    Figure 2021522210
     から選択され；
    Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１〜６−アルコキシおよびＣ１〜６−アルキルから選択され；
    Ｒ２は水素またはＣ１〜６−アルキルであり；
    Ｒ３はＣ１〜６−アミノアルキルであり；
    Ｒ４はＣ１〜６−アミノアルキルまたはカルバモイル−Ｃ１〜６−アルキルであり；
    Ｒ５はカルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキルおよびカルボキシ−Ｃ２〜６−アルケニルから選択され；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシおよびＣ１〜６−アルキルスルホニルから選択される）
    であって、
    但し、
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−ブチル）−１１−（３−アミノ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタアザ−トリシクロ［１９．４．０．０＊３，８＊］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−安息香酸
    ではない、化合物。
  2. Ｘ１がＣＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ａが
    Figure 2021522210
     から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が水素またはハロゲンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が水素またはクロロである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３がＣ４−アミノアルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が４−アミノブチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４がＣ３−アミノアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４が３−アミノプロピルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシ−Ｃ１〜６−アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシメチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ６が水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. ４７０μＭ超の血漿沈殿の閾値濃度を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｘ１がＣＨであり；
    Ｘ２がＣＨまたはＮであり；
    Ａが
    Figure 2021522210
     から選択され；
    Ｒ１が水素またはハロゲンであり；
    Ｒ２が水素であり；
    Ｒ３がＣ４−アミノアルキルであり；
    Ｒ４がＣ３−アミノアルキルであり；
    Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシ−Ｃ１〜６−アルキルであり；
    Ｒ６が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｘ１がＣＨであり；
    Ｘ２がＣＨまたはＮであり；
    Ａが
    Figure 2021522210
     から選択され；
    Ｒ１が水素またはクロロであり；
    Ｒ２が水素であり；
    Ｒ３が４−アミノブチルであり；
    Ｒ４が３−アミノプロピルであり；
    Ｒ５がカルボキシまたはカルボキシメチルであり；
    Ｒ６が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノ−３−オキソ−プロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ２−クロロ−４−［ｒａｃ−（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−メチルスルホニル−安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノ−３，３−ジフルオロ−ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ５−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３，５，７，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３（８），４，６，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−ヒドロキシ−安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ２−メトキシ−４−［ｒａｃ−（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２５−メトキシ−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ５−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１，１４−ビス（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    ２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（２−アミノエチル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（２−アミノエチル）−１４−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６，２５−ジメチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９，２４−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１６−メチル−１７−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；
    （Ｅ）−３−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−フルオロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］プロパ−２−エン酸；および
    ５−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸；
    から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    ２−［４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−２５−クロロ−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９−ペンタザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２１），３，５，７，２２，２４−ヘキサエン−２２−イル］−２−オキソ−１−ピリジル］酢酸；および
    ４−［（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（４−アミノブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−１７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１６−メチル−１２，１５，１８−トリオキソ−２−チア−４，１０，１３，１６，１９，２４−ヘキサザトリシクロ［１９．４．０．０３，８］ペンタコサ−１（２５），３（８），４，６，２１，２３−ヘキサエン−２２−イル］安息香酸；
    から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
    ａ）式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘ１およびＸ２は請求項１から１８のいずれか一項に定義される通りであり、
    Ｒ５’はＲ７、−Ｃ１〜６−アルキル−Ｒ７およびＣ２〜６−アルケニル−Ｒ７から選択され、Ｒ７はカルボキシおよび保護されたカルボン酸から選択され；
    Ｒ３０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕであり；
    Ｒ４０は−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕまたは−Ｃ１〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＰｈ３である）中に存在する全てのアミノ−、インドール−およびカルボキシ保護基を切断して、
    Figure 2021522210
     前記式（Ｉ）の化合物を得るステップ
    を含む方法。
  20. 請求項１９に記載の方法によって得られる、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
  21. 請求項１から１８および２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  22. 治療活性物質として使用するための、請求項１から１８および２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  23. 抗生物質として使用するための、請求項１から１８および２０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患の治療または予防に使用するための、請求項１から１８および２０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２１に記載の医薬組成物。
  25. アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防する方法であって、請求項１から１８および２０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２１に記載の医薬組成物を、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法。
  26. アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防するための、請求項１から１８および２０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
  27. アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる感染症および結果として生じる疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１から１８および２０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
  28. 式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）を製造する方法であって、
    Figure 2021522210
     均一系触媒の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ１はインドール窒素のための適切な保護基であり、ＰＧ２は適切なアミノ保護基であり、Ｒ８およびＲ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１〜６−アルキルである）を不斉水素化して、
    Figure 2021522210
     前記式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物を得るステップ
    を含む方法。
  29. 上に記載される発明。
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