PT96145B - Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE AMINOAcidqs e de composiçqes FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
A presente invenção diz respeito a derivados de amino ácidos.
Os derivados de aminoácidos proporcionados pela presente invenção são compostos de formula geral I
na qual
R representa um grupo benziloxicarbonilo ou 2-quino 1ilcarbonilo, e os seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de formula geral I e os seus sais de ad;i ção de ãcido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são novos e possuem propriedades farmacológicas valiosas. Em especial, inibem as proteases de origem virai e podem ser utilizados na
2profilaxia e tratamento de infecções virais, particularmente nas infecções causadas por HIV e de outros retro vírus.
São objectivos da presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais já mencionados para a utilização como substâncias terapeuticamente activas, um processo para a preparação desses compostos e dos seus sais, os intermediãrios utilizados nesses processos, os medicamentos que contem os refe ridos compostos e os seus sais, o uso dos referidos compostos e dos seus sais para o controlo ou prevenção de doenças, especiaj_ mente para o tratamento ou profilaxia de infecções virais e a sua aplicação para a preparação de medicamentos.destinados ao tratamento ou ã profilaxia de infecções virais.
Os seus sais de adição de acido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I, são sais formados com ácidos inorgânicos, por exemplo os ácidos hidracidos tais como o acido clorídrico ou o ãcido bromTdrico, o acido sulfúrico, o acido nítrico, o acido fosfórico, etc., ou com os ácidos orgânicos como por exemplo, o acido acético, o acido cT trico, o acido maleico, o acido fumarico, o acido tartárico, o acido metanossulfonico, o acido p-toluenossulfónico, etc..
De acordo com o processo proporcionado pela presente invenção a preparação dos compostos de formula geral I consiste em:
a) em se fazer reagir a -> 2-[3(S)-amino-2-(R)-hidroxi-4-fenil_ butil]-N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida de fórmula , -3-
(II) com um ácido de formula geral
H
ESJ
C—-OH (ΠΙ)
NH, na qual
R tem os significados definidos antes ou um seu derivado reactivo, ou
b) em se reduzir um composto de formula geral
na qual
R tem os significados definidos antes, e de se separar o isomero 2(R)-hidrõxi pretendido da mistura resultante, ou
c) em se fazer reagir a 2[3(S)-[(L-asparaginil)amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil ]-N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoqu2 nolina-3(S)-carboxamida de formula
NHC(CH3) 3
com um agente capaz de introduzir grupos benziloxicarbonilo ou 2-quinolilcarbonilo, ou
d) em se converter, eventual mente, um composto de fórmula geral I obtido antes em um sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
A reacção de um composto de formula geral II com um ac^ do de fórmula geral III, de acordo com a descrição da alínea a) do processo, pode realizar-se de acordo com métodos convencionais da química dos peptidos. Assim, quando se utiliza um acido de formula geral III, realiza-se de preferência a reacção na preseri ça de um agente de condensação, designadamente hidroxibenzotriazol ou diciclo-hexi1carbodiimida. Esta reacção realiza-se de fo£ ma conveniente no seio de um éter, tal como o éter dietilico, ou o tetra-hidrofurano, ou em dimeti1formamida a temperatura baixa, de uma forma conveniente a cerca de -10°C até 5°C e especialmente a cerca de 0°C.
Derivados reactivos apropriados dos ácidos de formula geral III que se podem utilizar são, por exemplo, os halogenetos de ácido correspondentes, por exemplo os cloretos de ãcido, os anidridos mistos, os esteres activados, etc.. Quando se utiliza um derivado reactivo, a reacção realiza-se de forma conveniente num dissolvente orgânico inerte, tal como um hidrocarboneto al_£ fãtico halogenado, por exemplo o diclorometano, ou um éter (por exemplo éter dietilico, tetra-hidrofurano, etc.) e, se apropriado, na presença ou em uma base orgânica como por exemplo, a N-eti1morfolina, a diisopropi1eti1amina, etc., a baixa temperatura, de uma forma conveniente a uma temperatura entre cerca de -10°C e 5°C, em especial a uma temperatura de cerca de 0°C.
A redução de um composto de formula geral IV, de acor
do com o aspecto descrito na alínea b) do processo, pode reaH zar-se de acordo com métodos convencionais para a redução de um grupo earbonilo a um grupo hidroxi. Assim, por exemplo, a redução pode realizar-se utilizando-se um hidreto metálico complexo, designadamente um boro-hidreto de metal alcalino, especialmente o boro-hidreto de sódio, num dissolvente apropriado com um alcanol, por exemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.
De forma conveniente, a redução realiza-se a uma temperatura prÕ xima da temperatura ambiente. A separação do isómero 2(R)-hidrÕ xi pretendido a partir da mistura obtida pode realizar-se de acordo com métodos convencionais como por exemplo a cromatografia e outros.
De acordo com o aspecto descrito na alínea c) do processo, um agente apropriado para fornecer o grupo benzi 1oxicarbonilo é o cloroformato de benzilo. Agentes apropriados que pro porcionam o grupo 2-quinolilearbonilo são os ácidos corresponder^ tes ou os seus derivados reactivos, tais como os halogenetos de ãcido correspondentes, por exemplo um cloreto de ãcido, um anidrido de acido, um anidrido misto, esteres activados, etc.. A reacção de um composto de formula geral V com os agentes menci£ nados anteriormente realiza-se do mesmo modo do descrito antes em relação ao método da alínea a) do processo.
A conversão do composto de fórmula geral I num seu sal de adição de ãcido aceitável do ponto de vista farmacêutico, de acordo com o método descrito na alínea d) do processo pode realj_ zar-se mediante tratamento de um desses compostos numa forma co£ vencional com um acido inorgânico, por exemplo um ãcido halogena^ do, como o ãcido clorídrico ou o ãcido bromídrico, ou o ãcido sulfúrico, o acido nítrico, o acido fosfórico, etc., ou com um
ãcido orgânico como por exemplo, o ãcido aceptico, o ãcido cítrico, o ãcido maleico, o ãcido fumãrico, o ãcido tartãrico, o ãcido metanossulfonico, o ãcido p-tol uenossul fcíni co, etc.
Um composto de formula geral II que e utilizado como composto inicial no método descrito na alínea a) do processo e novo e constitui também um objectivo da presente invenção.
Pode preparar-se um composto de formula geral II, por exemplo, fazendo-se reagir um composto de formula geral VI
na qual
R^ representa um grupo de protecção amino (por exemplo, terc.butoxicarbonilo ou benzi 1oxicarboni1 o);
e
X representa um átomo de cloro ou bromo, com um composto N-terc.buti1-deca-hidro-(4aS,8aS)isoquinoiina-3(S)-carboxamida de formula VII
(VII) e de se reduzir o composto resultante de formula geral VIII
(VIII)
-8R^ tem o significado definido antes, separando-se isõmero 2(R)-hidroxi pretendido a partir da misti{ ra obtida e removendo-se o grupo representado por R^ por cisão do composto resultante de formula geral IX
(IX) na qual
R^ tem o significado definido antes, para se obter um composto de formula geral II.
A reacção de um composto de fórmula geral VI, de pre ferencia quando R^ representa um grupo benzi 1oxicarboni1 o, com um composto de formula geral VII pode realizar-se de forma conhecida como por exemplo, no seio de um dissolvente inerte tal como um hidrocarboneto alifãtico. halogénado, por exemplo de clorometano, e na presença de uma base (por exemplo uma trialquilamina, tal como a trietilamina, etc), de forma conveniente a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
A redução de um composto de formula geral VIII para se obter um composto de formula geral IX e subsequente separação do isõmero 2(R)-hidrÕxi pretendido, pode realizar-se como descrito anteriormente relativamente ao método da alínea b) do processo desta invenção, isto Ó, a redução do composto de formula geral IV e a separação do composto 2(R)-hidroxi isomérico pretendido a partir da mistura obtida.
A separação do grupo representado por R1 do composto de formula geral IX, também se pode realizar de um modo conhecj_ do, como por exemplo, utilizando-se um acido inorgânico forte , como por exemplo, um acido hidro-halogenado ou um ãcido orgânico forte, como por exemplo, o acido trif1uoroacético, etc., de forma conveniente a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente. Alternativamente, um grupo representa, do por R^ de protecção amina separável hidrogenoliticamente pode cindir-se utilizando-se hidrogénio na presença de um metal nobre catalisador, por exemplo um catalisador de paladio, tal como paládio sobre carvão, num dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes inertes sob as condições reaccionais (por exemplo um alcanol, designadamente o etanol, ou o isopropanol, ou um éster de um acido alcanocarboxílico, tal como acetato de etilo , etc.), e convenientemente a uma temperatura próxima da temperatu-10 ra ambiente.
Um outro método para a preparação dos compostos de fórmula geral II consiste em se fazer reagir primeiramente um composto de fórmula geral X
na qual tem o significado definido antes, com um composto de fórmula geral VII citado anteriormente, convenientemente no seio de um dissolvente orgânico.inerte, tal como o alcanol (por exemplo o metanol, etc.), dimetilformamida ou idêntico a uma temperatura elevada, convenientemente a uma temperatura compreendida entre cerca 60°C e 120°C e em seguida separar-se o grupo representado por R^ no produto da reacção (um composto de fÕrmula. geral IX referido antes) como descrito anteriormente .
Os compostos de formula geral IV que são utilizados co mo compostos iniciais no método descrito na alínea b) do processo podem preparar-se, por exemplo, por cisão de um grupo de protecção amino representado por R^ de um composto de fórmula geral VIII e fazendo-se reagir o produto com um acido de formula geral III ou com o seu derivado reactivo. Pode realizar-se esta reacção de um modo análogo ao descrito anteriormente relativamente ao método da alínea a) do processo.
composto de fórmula V que é utilizado como material
-11-..,
Λinicial nos métodos descritos na alínea c) do processo, e novo e constitui um outro objectivo da presente invenção.
composto de fórmula geraí V pode preparar-se, por exemplo por cisão do grupo benziloxicarbonilo representado por R de um composto de formula geral I, em que R representa um grupo benzj^
1oxicarbonilo ou terc.butoxicarbonilo de um composto de formula geral I correspondente, mas em que R representa um grupo terc.butoxicarbonilo. Este ultimo composto pode separar-se, por exem pio, fazendo-se reagir o composto de formula geral II com N-(terc. butoxi-carbonilo)-L-asparagina, de acordo com o método descrito na alínea a) do processo. A cisão realiza-se de um modo analogo a descrita anteriormente relativamente ã cisão do grupo represeii tado por a partir de um composto de formula geral VIII.
Os compostos in/icíais de formula geral III e os seus derivados reactivos assim como os compostos de formulas gerais VI, VIII e IX, citados antes, tanto quanto estes compostos não são conhecidos ou análogos de compostos conhecidos, podem preparar-se de um modo idêntico ao dos compostos conhecidos, ou como descrito nos exemplos posteriores, ou de modo anãlogo a estes. Alem disso, os agentes utilizados no método descrito na alínea c) do processo são compostos geralmente conhecidos.
Como citado anteriormente, os compostos de formula geral I e os seus sais de adição de acido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico inibem as proteases de origem virai e são úteis no tratamento e na profilaxia de infecções virais em particular as infecções causadas por HIV e por outros retro vírus.
A inibição in vitro da protease de HIV pelos compostos proporcionados pela presente invenção pode demonstrar-se através do teste seguinte.
Fez-se expressar protease HIV em E. coli e purificou12-.
-se parcialmente a partir dos estragos solúveis da bactéria por fraccionamento com sulfato de amónio entre 0 e 30%, A activida de protease foi determinada utilizando-se o hexapeptido protegj_ do, succinil-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile isobutilamida (S ) ou o heptapeptido protegido succinil-Vai-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Πe iso butilamida (S ) como substractos. A separação do substracto foi quantificada medindo-se a produção de H-Pro-Ile isobutilamida num ensaio espectrofotometrico da prolina N-terminal.
Dissolveram-se 1,25 mM de substracto em 125 mM de tampão de citrato pH 5,5 contendo 0,125 mg/ml de Tween 20.
A 80 yil deste substracto tamponado adicionaram-se 10 ml de uma solução com várias concentrações do composto de ensaio (dissolvido em metanol ou em dimetil sulfóxido e diluído com ãgua, contendo 1% de Tween 20) e 10 yj 1 de protease. Realizou-se a digestão à temperatura de 37°C durante um período determinado e cessou-se mediante a adição de 1 ml de reagente de coloração [30 yjg/ml de isatina e 1,5 mg/ml de ãcido 2-(4-clorobenzoi1)benzóico em acetona a 10% em etanol (v/v)]. Aqu.eceu-se a solução em banho de ãgua e, em seguida, redissolveram-se os resíduos pigmentados em 1 ml de pirogalol a 1% em acetona com 33% de ãgua (p/v/v). Mediu-se por espectrofotometria a 599 nm a densidade óptica da solução. Comparou-se a formação de H-Pro-Ile isobutil_ amina na presença do composto de estado com os controlos e a coji centração do composto em teste necessário para provocar uma inibição de 50% (I^q) foi determinada por meio de um gráfico formado pelas várias concentrações dos compostos utilizados no ensaio.
Pode demonstrar-se a actividade anti-viral in vitro dos compostos de fórmula geralT através do ensaio descrito seguidameji te:
Actividade sobre KIV
Este ensaio utiliza HTLV-III (estirpe RF) desenvolvido em células C8166 (uma linha de células 1infoblastoide T CD4+ humana) utilizando-se o meio RPM1 com tampão de bicarbonato , antibióticos e 10% de soro bovino fetal.
A suspensão de células foi infectada com dez.vezes a 50
TCD do vírus e ficou em absorção durante SO minutos S temperatura de 37°C. Lavaram-se as células três vezes com o meio. 0 teste realizou-se em tubos de cultura de tecidos de 6 ml contendo cada tubo 2 x 10 de células infectadas em 1,5 ml de meio. Di£ solveram-se os compostos para o teste em meio aquoso ou em dimetil sulfÓxi, de acordo com a solubilidade e adicionou-se 15 pl de uma solução da substância. Incubaram-se as culturas H temperatura de 37°C durante 72 horas numa atmosfera húmida contendo ar com 5% de dioxido de carbono. Em seguida, centrifugaram-se as culturas e solubi1izou-se uma aliquota do sobrenadante com Nonidet P40 e submeteu-se a um ensaio de captura de antigénio que usa um anti-soro primãrio com reactividade especial sobre a proteína 24 virai e um sistema de detecção de peroxidase de rãb£ no. Determinou-se a coloração por espectofotometria e colocou-se versus concentração da substancia testada. Ficou determinada a concentração que produz 50% de protecção (I ).
Conjuntamente com o ensaio citado anteriormente realizou-se um ensaio de citotoxicidade com base na captação de corari te e metabolismo ou na incorporação de um amino ãcido radioactivo a fim de se determinar a selectividade anti-viral.
Os resultados obtidos nos testes citados antes utilizan do-se os compostos de formula geral I como compostos de ensaio estão compilados no quadro seguinte.
Quadro
Composto I R lun
Inibição de HIV protease (juM) Acti vi dade sobre HIV (nM)
S1 S2 -
Benzi 1oxi carboni1 o <0,024 < 0,0027 20
2-Qui noli1carboni1 o <0,033 <0,00037 2
Os compostos de formula geral I e os seus sais de adição de acido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ut£ lizar-se com medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem administrar-se totalmente como composições orais, por exemplo sob a fo£ ma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole e de gelatina dura, soluções, emulsões ou suspensões, para administração nasal, por exemplo sob a forma de sprays nasais ou para aplicação rectal, por exemplo sob a forma de supositórios. Contudo a administração pode ainda efectuar-se por via parentêrica, tal como a via intramuscular ou endovenosa, por exem pio sob a forma de soluções injectãveis.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e capsulas de gelatina dura, os compostos de fÕrmjj la geral I e os seus sais de adição de acido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem processar-se com excipientes farmacêuticos inertes orgânicos ou inorgânicos. Podem-se utilizar lact£ se, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácidos setiãricos ou os seus sais, que são exemplos desses excipientes para com
/ ./ primidos, drageias ou cápsulas de gelatina dura.
Excipientes apropriados para as capsulas de gelatina mole são, por exemplo, os Óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os poliois semi-sólidos ou líquidos, etc.
Excipientes próprios para a preparação de soluções e xaropes são, por exemplo, a agua, os poliois, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose, etc.
Excipientes apropriados para soluções injectaveis são , por exemplo, a agua, os álcoois, os poliois, o glicerol, os Óleos vegetais, etc.
Excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, os Óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, os poliois líquidos ou semi-1iquidos, etc.
As composições farmacêuticas podem ainda conter agentes conservantes, agentes solubilizantes, substâncias que aumentam a viscosidade, agentes estabi 1 izantes, agentes humidificantes, ageii tes emulsificantes, agentes apaladantes, agentes de coloração, agentes aromatizantes, sais para a modificação da pressão osmÓtica, agentes tampão, agentes de revestimento e agentes antioxidantes. Podem conter também outras substancias com valor terapêutico.
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de acido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem utilizar-se para o tratamento e para a profilaxia das infecções virais em especial as infecções provei cadas por retro vírus. A dose pode variar dentro de grandes limites e dependera, evidentemente, das necessidades individuais de cada caso particular. Em geral, no caso da administração oral é suficiente a dosagem diária entre cerca de 3 mg e 3 g, de prefe rencia entre cerca de 10 mg e cerca de 1 g (aproximadamente 300 mg ζ
fΖ por pessoa) repartida de preferência entre 1 a 3 doses unitárias, que podem, por exemplo, ter a mesma quantidade. Deve entender-se contudo, que o limite máximo citado anteriormente pode exceder-se quando esteja indicado.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção.
Exemplo 1
Arrefeceu-se numa mistura degelo e sal uma solução de 561 mg de 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-feni1buti1]-N-terc.buti1-decahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida e 372 mg de N-(benzi 1oxicarboni1)-L-asparagina em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionaram-se 189 mg de hidroxibenzotriazol, 161 mg de M-etiImorfolina e 317 mg de diciclo-hexi1carbodiimida e agitou-se a mistura durante 16 horas. Em seguida, diluiu-se a mistura com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sodio e com solução de cloreto de sodio. Retir.ou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se para a eluj_ ção diclorometano/metanol a 9:1 para se obterem 434 mg de 2-[3(S)-[[N-(benziloxicarboni l)-L-asparagininil]amino]-2(R)-hidróxi-4-fenilbuti1]-N-terc.buti1-deca-hi dro-(4aS,8aS)-isoqui nolina-3(S) carboxamida, sob a forma de um sólido branco com metanol/eter die tTlico. MS: m/e 650 [M+H]+: RMN: £ (d4 CH30K, 400 MHz):
7,33 (5H, m, PhCH20), 7,25 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,09 (1H, m) , 5,05 (2H, s., PhCHgO), 4,42 (1H, dd, Asn <X J=7,8, 6,1), 4,22 (1H, m, -CH2CHCH(0H)- J= 10,7, cerca de 4, cerca de 4), 3,85 (1H, m, -CHCH(0H)CH2 - J= 8,0, 6,2, cerca de 4), 3,02 (1H, dd, PhCH(H)CHJ= = -13,9, cerca de 4), 3,02 (1H, dd, 1 J = -12,0, pequeno), 2,69 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = -13,9, 10,7), 2,63 (1H, dd, -CH(0H)CΗ(Η)N-17-
J = -12,6, 8,0), 2,62 (1H, dd, H3.v J = cerca de 11, pequeno),
2,57 (1H, dd, Asny$1 J = -15,2, 6,1), 2,38 (1H, dd, Asn β 2 J = = -15,2, 7,8), 2,19 (1H, dd, -CH(0H)CH(Η)N- J = -12,6, 6,2), 2,17 (1H, dd, 1ax J = -12,0, 3,2), 2,07 (1H, m, H4ax J = -12,7, cerca de 11, cerca de 11,5), 1,78 (1H, m, H4q Ó4a_4ax = cerca de 11,5, J4a_4eq = Pequeno, J4a_8a=pequeno), 1,63 (1H, m, H8a J8a.1ax = = 3,2, J8a_1eq = pequeno, Jga_4a = pequeno), 1,35 (1H, m, Η4θς J = -12,7, pequeno, pequeno), 1,30 (9H, s, t-butilo), 2,0-1,2 (8H, m).
A 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-feni1buti1]-N-terc.-buti 1-deca-hidro-(4aS,8aS)- isoquinolina-3(S)-carboxamida utilizada como substância .inicial, preparou-se do seguinte modo:
i) Uma suspensão de 12,676 g (71,6 mmoles) de acido 1,2,3,4-tetra-hidro-3(S)-isoquinolinocarboxTlico (Chem. Pharm. Buli. 1983, 31, 312) em 200 ml de ãcido acético a 90% foi hidrogenada à temperatura de 80°C sob uma pressão atmosférica de 140 e com rõdio sob carvão a 5% durante 24 horas. Deixou-se a mistura arrefecer â temperatura ambiente e retirou-se o catalisador por filtração. Evaporou-se o filtrado para se obter uma goma que se dissolveu em 10 ml de acetato de etilo e se adicionou lentamente a 100 ml de éter de diisopropTlico sob agitação vigorosa. Produziu-se um pre cipitado resinoso. Retiraram-se os líquidos sobrenadantes por d£ cantação e extraiu-se o precipitado com acetato de etilo aquecido. Esta solução aquecida foi vertida sobre uma mistura de 150 ml de eter dietTlico/eter de diisopropTlico a 1:1, sob agitação vigorosa, para se obter um solido cinzento pálido que se recolheu por filtração, se lavou com éter dietTlico e se secou. Obtiveram-se 5,209 g de uma mistura de ácidos deca-hidroisoquinolina-3(S)-carboxTlicos constituTdos predominantemente (cerca de 65%) pelo isómero 4aS,8aS conjuntamente com o isômero 4aR,8aR (cerca de 25%) e cerca de 10% dos isómeros trans: EM: m/e 184 EM+H1+,
ii) - Dissolveram-se 9,036 g (49,4 mmoles) da mistura anterior dos ácidos deca-hidroisoquinolina-3(S)-carboxTlicos em 50 ml de (50 mmoles) de solução de hidróxido de sódio 1M e recolheu-se a solução resultante a temperatura de 0°C. Adicionaram-se gota a gota 7,40 ml (51,87 mmoles) de cloroformato de benzilo e 58,7 ml (58,7 mmoles) de uma solução de hidróxido de sódio ΓΜ durante um perTodo de 1 hora mantendo-se a temperatura entre 0 e 50°C por arrefecimento. Em seguida agitou-se a mistura durante mais 2 horas deixando-se esta retomar a temperatura ambiente. Adicionaram-se 100 ml de éter dietílico, filtrou-se a mistura retirando-se deste modo o isõmero R,R insolúvel. A fase aquosa do filtrado se parou-se e corrigiu-se o pH para 1,5 - 2 por adição de acido clorídrico concentrado precipitando deste modo um óleo. Extraiu-se a mistura duas vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez.
Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com ãgua, secos com sulfato de sódio anidro e evaporados para se obter um Óleo. Dissolveu-se este Óleo em 35 ml de acetato de etilo e adicionaram-se 2,85 ml (25 mmoles) de ciclo-hexi1amida. Recolheu-se o precipita do branco por filtração para se obterem, após vãrias cristalizações fraccionadas com metanol/acetato de etilo, 2,38 g do sal de ciclo-hexi1amina do acido 2-(benzi 1oxicarboni1 o)-deca-hidro-(4aS , 8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxi1ico; EM: m/e 318 [M+H]+.
iii) - Partilharam-se 2,334 g do sal de ciclo-hexi1amina do ãcido 2-(benziloxicarboni1)-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxTlico entre 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de uma sol_u ção de acido cítrico a 10%. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com agua, filtrou-se e evaporou-se para se obterem 1,87 g do acido 2-(benzi 1 oxicarboni 1 )-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxTlico sob a forma de uma goma incolor; EM: m/e 318 [M+H)+.
-19*5 iv) - Uma solução de 0,8634 g (2,0 mmoles) de acido 2-benzi1oxica£ bonil)-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxílico em 6 ml de dimetoxietano foi tratada com 0,23 g (2,0 mmoles) de N-hidroxisuccinimida e 0,412 g (2,0 mmoles) de diciclo-hexilcarbodiimida . Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 18 horas. Fil^ trou-se a mistura, evaporou-se o filtrado para se obter 0,879 g do éster da N-hidroxisuccinimida do acido citado anteriormente sob a forma de um Óleo amarelo pálido. Agitou-se uma solução de 0,828 g (2,0 mmoles) deste éster de N-hidroxisuccinimida em 5 ml de diclorometano, arrefeceu-se para a temperatura de 0°C e tratou-se com 0,219 g (3,0 mmoles) de terc.buti1amina. Agitou-se a mistura a temperatura de 0°C durante 2 horas e em seguida a temperatura ambiente durante 4 horas e 30 minutos. Depois, lavou-se a mistura com ãcido clorídrico 2M, solução de carbonato de sódio e solução de cloreto de sodio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de éter dietí lico e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado para se obterem 0,712 g de 2-(benziloxicarbonil)-N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS9-isoquinolina-3(S)-carboxamida sob a forma de um solido branco; EM: m/e 373 [M+H]+.
v) - Uma solução de 0,689 g (1,85 mmoles) de 2-(benzi 1oxicarboni1) -N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoqui no 1 ina-3(S)-carboxami da em 20 ml de etanol foi hidrogenada na presença de 0,01 g de paládio sob carvão a 10%, a temperatura ambiente sob pressão atmosférica durante 18 horas. Retirou-se o catalisador por filtração e eliminou-se o dissolvente por evaporação para se obter com um reji dimento quantitativo N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolj_ na-3(S)-carboxamida sob a forma de um óleo límpido; EM: m/e 239 [M+H]+, que se utilizou na fase seguinte sem mais purificação.
vi) - Uma solução de 440 mg de N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida e de 549 mg de 3(S)-(benzi 1oxiformamido)-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano em 6 ml de etanol foi agitada â temperatura de 60°C durante 7 horas. Adicionaram-se mais 54 mg de 3(S)-(benziloxiformamido)-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano e agitou-se a solução a temperatura de 20°Ç durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se para a eluição a mistura de éter dietílico/n-hexano/metanol a (47,5:47,5:5) para se obterem 771 mg de 2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-feni1butil-N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinol ina-3(S)-carboxamida sob a for ma de um solido branco; EM: m/e 536 [M+H]+.
vii) - Hidrogenou-se uma solução de 747 mg de 2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-feni1butil-N-terc.butil-deca-hidro-(4aS, 8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida em 40 ml de etanol, sobre palã dio sobre carvão â temperatura de 20°Csob pressão atmosférica durante 5 horas. Retirou-se o cataiisador por filtração e evaporou-se o filtrado para se obterem 561 mg de 2-[3(S)-amino-2(R)-hidro xi-4-fenil-butil]-N-terc-butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida sob a forma de um solido de cor amarelada que se utilizou na fase seguinte sem purificação.
Exemplo 2
Arrefeceu-se numa mistura de sal e gelo uma solução de 154 mg de 2-[3($)-[(L-aspariginil)amino]-2(R)-hÍdroxi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxa mida e 52 mg de ãcido quinaldico em 100 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se 41 mg de hidroxibenzotriazol, 35 mg de N-etilmorfolina e 68 mg de diciclohexilcarbodiimida e agitou-se a mistura
durante 64 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo e fij_ trou-se. Lavou-se o filtrado com solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e com solução de cloreto de sódio e em seguida evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se para a eluição diclorometano/metanol a 9:1 para se obterem 50 mg de N-terc.butil-deca-hidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,
8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida sob a forma de um sólido branco; EM: m/e 671 [M+H]+; RMN : & (d4 CHgOH, 400 MHz):
8,52 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,90 (2H, m), 6,72 (1H, m), 4,93 (1H, dd, Asn (X CH J = 6,6, .6,8), 4,27 (1H, m, -CH2CHCH(0H)- J = = 3,8, 3,8, 11,0), 3,89 (1H, m, -CHCH(0H)CH2 - J = 7,2, 6,4, 3,8 ) 3,06 (1H, dd, Η1θς J = -12,0, 3,0), 3,02 (1H, dd, PhCH(H)CHJ = -14,0, 3,8), 2,77 (1H, dd, Asn J = -15,6, 6,6), 2,68 (1H, dd, Asn β J = -15,6, 6,8), 2,68 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = = -14,0, 11,0), cerca de 2,68 (1H, dd, -CH(OH)CH(Η)N- J = -12,0,
7.2) , 2,63 (1H, dd, H3aY J = 11,0, 2,2), 2,22 (1H, dd,
-CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 6,4), 2,18 (1H, dd, Hl v J = -12,0,
2.2) , 2,06 (1H, m, H4av J = -11,0, 11,0), 1,78 (1H, m, 4a J4a-4ax = ”’°> J4a-4eq = cerca de 4’ J4a-8a = cerca de 4> ·
1,6δ (1H, m, 8a J8a.1ax = 2,2, J8a-,eq = 3,0 J8a.4a - cerca de 4),
1,37 (1H, m H4q_ J = -11,0, 2,2, cerca de 4), 1,30 (9H, s, t-bueq tilo), 2,0-1,2 (8H, m).
Preparou-se 2-[3(S)-[(L-asparaginil)amino]-2(R)-hidrÓxi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)
-carboxamida, que se utilizou como substância inicial do seguinte modo:
Uma solução de 195 mg de 2-[3(S)-[[N-(benziloxicarbonil)-22-L-asparaginil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil butil]-H-terc.butil-de ca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida em 20 ml de eta nol foi hidrogenada ã temperatura ambiente e ã pressão atmosfeH -a durante 18 horas sobre 10 mg de paladio sobrecarvão a 10%. Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado sobre pressão reduzida., para se obterem 154 mg de 2 - [ 3 (S) - [ (L - a s paragi nil)amino]-2(R)-hidroxi-4-feni1butil]-N-terc-butil-deca-hi-ro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida que se utilizou na fase seguinte sem se purificar.
Exemplo 3
Uma solução de 287 mg de N-(2-quinol ilcarbonil )-L-asparJ_ gina e 401 mg de 2-[3(S)-amino-2(R)-hidrÕxi-4-fenilbutil]-N-terc.butil-deca-hidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida [preparada como descrito no Exemplo 1 alíneas de i) a vii)] em 3 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida para -10°C e adicionada com 163 mg de 3-hidrÕxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona e 220 mg de dicj_ clo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura a temperatura de -10°C durante 2 horas e ã temperatura de 20°C· durante 16 horas e em seguida diluiu-se com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sé dio e uma solução saturada de cloreto de sodio e em seguida evapci rou-se.
Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando-se metanol a 4% (em volume) em diclorometano para a eluição obtendo-se 537 mg de N-terc. bu ti 1 -deca-hi dro-2-[2 (R)-hi dróxi-4-f £ nil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]-butil-(4aS,8aS)-isoquinolina-3($)-carboxamida que era idêntica ao produto obtido de acordo com o método descrito no primeiro parágrafo //-23do Exemplo 2.
Utilizou-se como substância inicial N-(2-quinoli1carboni 1)-L-asparagina que se preparou como segue:
Uma mistura de 540 mg de éster succinamidico do acido quinãldico e 300 mg de mono-hidrato de L-asparagina em 2ml de dimetilformamida foi agitada S temperatura de 20°C durante 96 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação para se obter um resíduo solido branco que se agitou vigorasamente com 10 ml de diclorometano, filtrou-se e lavou-se com diclorometano. Deste mo do obteve-se 431 mg de N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparagina sob a forma de um solido branco; EM: m/e 288 [M+H]+.
Os Exemplos seguintes demonstram a preparação de uma com posição farmacêutica contendo o composto de formula geral I ou um seu sal de adição de acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como componente activo.
Exemplo A
Uma solução aquosa do componente activo foi submetida a filtração esteri1izante sob aquecimento com uma solução de gelat^ na estéril que continha como agente conservante fenol, utilizando se quantidades de 1,0 ml da solução resultante contendo 3,0 mg de composto activo, 150,0 mg de gelatina, 4,7 mg de fenol e agua destilada adicionada ate ao volume de 1,0 ml. A mistura foi distribuída por frascos ampola com a capacidade de 1,0 ml sob condições assépticas·.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmu la geral /-25.¾ na qual:
    R representa um grupo benziloxicarbonilo ou 2-quino lilcarbonilo, ou dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de· vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
    (a) de se fazer reagir a 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tert. butil-deca-hidro-(4aS, SaS)-isoçuinolina-3(S)-carboxamida de fórmula
    II com um ãcido de fórmula geral
    III na qual:
    R tem os significados definidos antes, ou um seu derivado reactivo, ou (b) de se reduzir um composto de fórmula geral na qual:
    R tem os significados definidos antes, e de se separar o isómero 2(R)-hidróxi pretendido da mistura resultante, ou (c) de se fazer reagir a 2-[3(S)-[L-asparaginil)amino] -2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tert. butil-deca-hidro-(4aS, 8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida de fórmula
    -Μ- T1 com um agente capaz de introduzir grupos benziloxicarbonilo ou 2-quinolilcarbonilo, ou (d) de se converter, eventualmente, um composto de fór mula geral I obtido antes em um sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N-tert. butil-deca-hidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil -3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS, 8aS)-isoquinolino-3(S)-carboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no tratamento ou profilaxia de infecções virais provocadas por retrovírus, caracterizado pelo fac to de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  4. 4. - Método para o tratamento de infecções virais pro vocadas por retrovírus, especialmente por HIV, caracterizado pelo facto de se administrar ao doente uma dose diária com-28preendida entre, aproximadamente, 3 mg e 3 g de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    Lisboa, 10 de Dezembro de 1990 O Oficial da Prcpr edcide Industrial
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