RO107942B1 - 2-[3(S)-[(L-ASPARANGINIL) AMINO]-2-(R)-HIDROXI-4-FENIL BUTIL]-N-TERT-BUTIL-DECAHIDRO-(4a S, 8 a S)- -IZOCHINOLIN-3-(S)-CARBOXAMIDE SI INTERMEDIARI - Google Patents

2-[3(S)-[(L-ASPARANGINIL) AMINO]-2-(R)-HIDROXI-4-FENIL BUTIL]-N-TERT-BUTIL-DECAHIDRO-(4a S, 8 a S)- -IZOCHINOLIN-3-(S)-CARBOXAMIDE SI INTERMEDIARI Download PDF

Info

Publication number
RO107942B1
RO107942B1 RO146474A RO14647490A RO107942B1 RO 107942 B1 RO107942 B1 RO 107942B1 RO 146474 A RO146474 A RO 146474A RO 14647490 A RO14647490 A RO 14647490A RO 107942 B1 RO107942 B1 RO 107942B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
acid
decahydro
carboxamide
amino
general formula
Prior art date
Application number
RO146474A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Joseph Armstrong
Sally Redshaw
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RO107942B1 publication Critical patent/RO107942B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

în care R reprezintă benzii oxicarbonil sau 2-chinoIil carbonil și sărurile lor de adiție cu acizi, farmaceutic acceptabile. 15
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie compușii intermediari 2-[3-(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil] -N-terțbutil-decahidro-(4a S, 8a S) - izochinolin3(S)-carboxamidă și 2-[3(S)-[L-asparaginil) amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil] N-ter/-butil-decahidro-(4a S,8a S)-izochinolin -3(S)-carboxamidă, utilizată în sinteza derivaților cu formula generală I.
Invenția prezintă avantajul obținerii unor noi compuși cu proprietăți superioare de inhibare a proteazelor de origine virală, lărgind astfel gama produselor active împotriva infecțiilor provocate de virusul HIV și alte virusuri retroide.
Produșii, conform invenției, pot fi utilizați ca atare sau sub forma sărurilor lor cu acizi anorganici, cum sunt acidul sulfuric, acizii halogenhidrici, acidul azotic, acidul fosforic sau cu acizi organici aleși dintre acidul acetic, acidul citric, acidul maleic, acidul fumărie, acidul tartric, acidul nsulfonic, acidul p-toluen-sulfonic.
Compușii cu formula generală I conform invenției pot fi obținuți prin trei variante de procedeu:
a) reacționarea 2-{(3-(S)-amino 2(R)hidroxi-4-fenilbutil]-N-n?r/-butil-decahidro(4aS, 8aS)-izochinolin 3(S)-carboxamidei cu formula II:
(Π) cu un acid cu formula generală III:
(III) în care R are semnificația de mai sus, sau a unui derivat reactiv al acestuia;
b) Reducerea unui compus cu formula generală IV:
în care R are semnificația de mai sus și separarea izomerului 2(R)-hidroxi dorit, din amestecul obținut;
c) Reacționarea 2 - (3(S) - [(L-aspara ginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil}-N ter/-butil-decahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin 3(S)-carboxamidei cu formula V:
(V) cu o substanță care produce o grupă benziloxicarbonil sau 2-chinolilcarbonil.
Varianta (d) de procedeu prevede transformarea unui compus cu formula generală I într-o sare de adiție cu acizi, accep- 15 tabilă farmaceutic.
Reacția unui compus cu formula generală II cu un acid cu formula generala ΠΙ, conform variantei (a) de procedeu, se poate efectua prin metode în sine cunoscute în 20 chimia peptidelor. Astfel, când se folosește un acid cu formula generală III, reacția se realizează de preferință în prezența unui agent de condensare, ales dinte hidroxibenztriazol și diciclohexilcarbodiimidă. 25
Această reacție se efectuează convenabil într-un solvent organic inert, ales dintre un eter, cum sunt dietileterul sau tetrahidrofuranul sau dimetilformamida, la o temperatură joasă, de preferința la aproximativ 10°C până la + 5°C și în special la aproximativ 0°C. Derivații reactivi corespunzători și acizilor cu formula III care se pot utiliza sunt halogenurile acide corespunzătoare, ca, de exemplu, clorurile acide, anhidridele acide, anhidridele mixte, esterii activați. Când se folosește un derivat reactiv, reacția se efectuează convenabil într-un solvent organic inert, cum este o hidrocarbură alifatică halogenată, ca, de exemplu^diclor107942 metanul sau un eter, ca, de exemplu, dietileter, tetrahidrofuran, și atunci când este cazul, în prezența unei baze organice, ca, de exemplu, N-etilmorfolina, diizopropiletilamina, la o temperatură scăzută, de 5 preferință la aproximativ - 10°C până la + 5°C și mai ales la circa 0°C.
Reducerea unui compus cu formula generală IV, conform variantei (b) de procedeu, se poate efectua prin metode în sine cunoscute pentru reducerea unei grupări carbonil la o grupare hidroxi. Astfel, reducerea se poate efectua folosind o hidrură metalică complexă, cum este o borohidrură de metal alcalin, de preferință borohedrura de sodiu, într-un solvent organic adecvat, cum este un alcanol, ca, de exemplu, metanol, etanol, propanol, izopropanol. In mod convenabil, reducerea se efectuzază la temperatura camerei. Separarea izomerului 2(R)-hidroxi dorit din amestecul obținut se poate face printr-una din metodele cunoscute, de exemplu prin cromatografie.
Conform cu varianta (c) de procedeu, agentul corespunzător care produce o grupă benziloxicarbonil este cloroformiatul de benzii iar ca agenți corespunzători care produc grupa 2-chinolilcarbonil sunt acizii corespunzători sau derivații lor reactivi, cum sunt halogenurile acide corespunzătoare, ca, de exemplu, clorurile acide, anhidridele acide, anhidridele mixte, esterii activați. Reacția compusului cu formula V cu agenții sus-menționați se efectuează în aceeași manieră cu cea descrisă mai sus la varianta (a) de procedeu.
Transformarea unui compus cu formula I într-o sare de adiție acceptabilă farma10
R1ceutic, cu acizii, conform cu varianata (d) de procedeu, se poate realiza prin tratarea compusului într-o manieră cunoscută, cu un acid anorganic, de exemplu, cu un acid halogen hidric, ca, acidul clorhidric sau acidul bromhidric, cu acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic sau cu un acid organic, ales dintre acidul acetic, acidul citric, acidul maleic, acidul fumărie, acidul tartric, acidul metansulfonic, acidul p-toluensulfonic.
Compusul cu formula II, care se întrebuințează ca materie primă în varianta (a) de procedeu, este nou și constituie unul din obiectele prezentei invenții. Compusul cu formula II se poate prepara, de exemplu, prin reacționarea unui compus cu formula generală VI:
în care R1 reprezintă o grupă protectoare a grupei amine, ca, de exemplu, ierț-butoxicarbonil sau benziloxicarbonil și X reprezintă un atom de clor sau brom, cu N-ier/butil-decahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)carboxamida având formula VII:
NH-C(CH3h urmată de reducerea compusului obținut cu formula generală VIII:
ÎS
'N'
H (VIII) în care R1 are semnificația de mai sus, separarea izomerului 2(R)-hidroxi dorit din amestecul obținut și desprinderea grupei R1 din compusul obținut cu formula generală IX:
în care R1 are semnificația de mai sus, pentru a da compusul cu formula generală II. Reacția unui compus cu formula generală VI, de preferință unul în care R1 este benziloxicarbonil, cu un compus cu formula generală VII se poate efectua prin procedee cunoscute; de exemplu, într-un solvent organic inert, cum este o hidrocarbură alifatică halogenată, ca, de exemplu, diclormetan și în prezența unei baze, ca, de exemplu, trietilamina, de preferință, la temperatura camerei. Reducerea unui compus cu formula generală VIII peutru a da compusul cu formula generală IX și separarea ulterioară a izomerului 2(R)-hidroxi dorit se pot face așa cum s-a descris mau sus la varianta (b) a procedeului conform invenției, adică la reducerea unui compus cu formula IV și separarea izomerului 2(R)-hidroxi dorit din amestecul obținut.
Desprinderea grupei R' din compusul cu formula generală IX-poate fi efectuată, de asemenea, prin metode cunoscute, de exemplu, folosind un acid anorganic puternic, cum este un acid halogenhidric sau un acid organic puternic, de exemplu, acidul trifluoracetic, de preferință la aproximatuv 0°C până la temperatura camerei. O altă variantă este de îndepărtare a grupei amino-protectoare R1 pe cale hidrogenolitică, folosind hidrogen în prezența unui catalizator de tip metal nobil, cum este paladiu-pe cărbune, într-un solvent organic inert sau un amestec de solvenți, care este inert în condițiile de reacție, ca, de exemplu, un alcanol precum etanul, izopropanol, un ester de acid alcanocarboxilic, cum este acetatul de etil, de preferință la temperatura camerei.
O altă metodă de preparare a compușilor cu formula generală II constă mai întâi în reacționarea unui compus cu formula generală X:
în care R1 are semnificația de mai sus, cu compusul cu formula VII de mai sus, de preferință într-un solvent organic inert, cum este un alcanol, ca, de exemplu, metanol sau dimetilformatidă, la o temperatură ridicată, de preferință de la aproximativ 60°C până la aproximativ 120°C și apoi desprinderea lui R1 din produsul de reacție (un compus cu formula generală IX de mai sus) cum s-a descris anterior.
Compușii cu formula generală IV care se folosesc ca materie primă în varianta (b) a procedeului conform invenției se pot prepara, de exemplu, prin desprinderea grupei amino-protectoare R1 dintr-un compus cu formula generală VIII și reacționarea produsului obținut cu un acid cu formula generală III sau cu un derivat reactiv al acestuia. Această reacție se poate efectua în mod analog cu cea descrisă mai sus la varianta (a) de procedeu.
Compusul cu formula V care se întrebuințează ca materie primă în varianta (c) a procedeului este nou și formează, de asemenea, un obiect al prezentei invenții. Compusul cu formula V se poate prepara, prin desprinderea grupei benziloxicarbonil R din-tr-un compus cu formula generală I, în care R reprezintă benziloxicarbonil sau a grupei ter/-butoxicarbonil dintr-un compus cu formula generală I, în care R reprezintă terț-butoxicarbonil. Acest ultim compus se poate prepara, de exemplu, prin reacția compusului cu formula II cu N-(ier/-butoxicarbonil-L-asparagină, conform cu varianta (a) de procedeu. Această desprindere se face într-o manieră analogă cu cea descrisă în cazul îndepărtării grupei R1 din compusul cu formula generală VIII.
Materiile prime cu formula generală III și derivații lor reactivi, precum și compușii cu formulele VI, VII și X de mai sus, în măsura în care nu sunt compuși cunoscuți sau analogi de compuși cunoscuți, se pot prepara într-o manieră similară cu compușii cunoscuți sau așa cum se descrie în exemplele care urmează sau prin analogie cu acestea. în plus, agenții folosiți în varianta (c) a procedeului sunt, în general, compuși cunoscuți.
Așa cum s-a menționat mai înainte, compușii cu formula generală I și sărurile lor de adiție cu acizii acceptabile farmaceutic inhibă proteazele de origine virală și sunt folositori în tratamentul sau profilaxia infecțiilor virale, mai ales al infecțiilor virale, mai ales al infecțiilor provocate de HIV sau alte virusuri retroide.
Inhibarea in vitro a proteazei HIV de către compușii conform cu prezenta invenție se poate demonstra cu ajutorul următorului test: Proteaza HIV a fost exprimată în E. coli și parțial purificată din extractele solubile de bacterie prin fracționarea cu sulfat de amoniu (0 ... 30%). Activitatea proteazei se măsoară folosind ca substrat hexapeptida protejată succinil-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-izobutilamidă (S1) sau heptapeptida protejată succinil-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ileizobutilamidă (S2). Desprinderea substratului a fost evaluată prin măsurarea pro10 ducerii de H-Pro-Ile-izobutilamidă, prin măsurarea spectrofotometrică a prolinei Nterminale.
Astfel, au fost dizolvați 1,25 mM de substrat în 125 mM tampon citrat (pH = 5,5) conținând 0,125 mg/ml Tween 20. Se adaugă 10 μΐ soluție de diferite concentrații de compus de testat dizolvat în metanol sau în dimetilsulfoxid și diluat cu apă conținând 0,1% Tween 20 și 10 μΐ protează la 80 μΐ substrat tamponat de mai sus. Digestia se desfășoară la 37°C pe o perioadă fixată de timp și se termină prin adăugarea a 1 ml reactiv de culoare (30 μΐ/ml izatină și 1,5 mg/ml acid 2-(4-clorbenzoil)-benzoic în 10% acetonă în etanol volum/volum.
Soluția se încălzește într-o baie de apă și apoi reziduul pigmentat se redizolvă la 1 ml pirogalol în 33% apă în acetonă (greutate/volum/volum). Se măsoară spectrofotometric densitatea optică a soluției Ia 599 nm. Formarea H-Pro-Ileizobutilamidei în prezența compusului de testat se compară cu probele martor și concentrația compusului testat necesară pentru a da 50% inhibare (I50) se determină cu ajutorul unei diagrame trasate din variațiile concentrațiilor compusului de testat utilizate.
Activitatea antivirală in vitro a compușilor cu formula generală I se poate demonstra în încercarea descrisă mai jos.
Activitatea împotriva HIV. Acest test folosește HTLV-III (tulpina RF) crescută în celulele C8166 (o linie limfoblastoidă umană CD^) întrebuințând mediul RPM1 1640 cu tampon bicarbonat, antibiotice și ser fetal de bovine 10%. O suspensie de celule se infectează cu de 10 ori TCD50 de virus și se lasă să aibă loc adsorbția timp de 90 minute la 37°C. Celulele se spală de trei ori cu mediul. Testul se efectuează în tuburi de 6 ml pentru culturi de țesuturi, fiecare tub conținând 2 x 105 celule infectate în 1,5 ml mediu. Compușii de testat se dizolvă în mediu apos sau în dimetilsulfoxid, în funcție de solubilitatea lor și li se adaugă 15 μΐ soluție de substanță. Culturile se incubează la 37°C timp de 72 h într-o atmosferă umedă, care conține 5% dioxid de carbon în aer. Culturile sunt apoi centrifugate și o parte alicotă din supematant se solubilizează cu Nonidet P40 și se pune unei încercări de capturare de antigen care folosește un antiser primar cu o reactivitate deosebită împotriva proteinei virale 24 și un sistem de detectare a peroxidazei de hrean. Generarea culturii se măsoară cu spectrofotometrul și se trasează o diagramă raportat la concentrația de substanță testată. Se determină concentrația care produce 50% protecție (I50).
Odată cu încercarea de mai sus se efec5 tuează și o încercare de citotoxicitate bazată pe preluarea colorantului și de metabolism sau incorporarea aminoacidului marcat radioactiv, pentru a determina selectivitatea antivirală. Rezultatele obținute în 10 testele de mai sus cu folosirea compușilor cu formula generală I drept compuși de testat sunt cuprinse în tabelul ce urmează.
Compusul I
R
Activitatea contra HIV (nM)
Inhibarea proteazei HIV (gm)
S1 S2
benziloxicarbonil 0,024 0,0027 20
2-chinolilcarbonil 0,033 0,00037 2
Compușii cu formula generală I și sărurile lor de adiție cu acizii, acceptabile farmaceutic, se pot întrebuința ca medicamente, de exemplu, sub formă de preparate farmaceutice. Preparatele farmaceutice se pot administra enteral, cum ar fi oral, de exemplu, sub formă de tablete, tablete acoperite, drajeuri, capsule gelatinoase tari și moi, soluții, emulsii sau suspensii, nazal, de exemplu, sub formă de sprayuri nazale sau rectal, de exemplu, sub formă de supozitoare. Administrarea se poate face și parenteral, cum ar.fi, intramuscular sau intravenos, de exemplu, sub formă de soluții injectabile.
Pentru fabricarea de tablete, tablete acoperite, drajeuri și capsule gelatinoase tari, compușii cu formula generală I și sărurile lor de adiție cu acizii, acceptabile farmaceutic, pot fi prelucrați cu excipienți anorganici sau organici, inerți din punct de vedere farmaceutic. Lactoza, amidonul de porumb sau derivații acestuia, talcul, acidul stearic sau sărurile sale, se pot întrebuința, de exemplu, ca excipienți pentru tablete, drajeuri și capsule gelati15 noase tari. Pentru capsulele gelatinoase moi excipienții corespunzători sunt, de exemplu, uleiurile vegetale, cerurile, grăsimile, poliolii semisolizi și lichizi.
Excipienții corespunzători pentru fabri20 carea soluțiilor și siropurilor sunt, de exemplu, apa, poliolii, zaharoza, zahărul invertit, glucoza. Pentru soluțiile injectabile excipienții corespunzători sunt de exemplu, apa, alcoolii, glicerina, uleiurile vegetale. Pentru 25 supozitoare excipienții corespunzători sunt, de exemplu, uleiurile naturale sau hidrogenate, cerurile, grăsimile, poliolii semilichizi sau lichizi.
Preparatele farmaceutice mai pot să 30 conțină agenți de păstrare, de solubilizare, substanțe de creștere a viscozității, agenți de stabilizare, agenți de umectare, agenți emulsionanți, agenți de îndulcire, agenți de colorare, agenți de parfumare, săruri pentru 35 variația presiunii osmotice, agenți tampon, agenți de acoperire sau antioxidanți. Ele mai pot conține, de asemenea, alte substanțe cu valoare terapeutică.
Conform cu prezenta invenție, compușii cu formula generală I și sărurile lor de adiție cu acizii acceptabile farmaceutic se pot întrebuința în tratamentul sau profilaxia infecțiilor virale, mai ales a infecțiilor retrovirale. Doza poate să varieze în limite largi și va fi desigur corelată cu cerințele individuale în fiecare caz în parte. în general, în cazul administrării orale va fi suficientă o doză zilnică de aproximativ 3 mg până la 3 g, de preferință aproximativ 10 mg până la aproximativ 1 g (de exemplu, aproximativ 300 mg pe persoană), împărțită de preferință în 1...3 unități de doză, care pot fi, de exemplu, de aceeași cantitate. Desigur, se înțelege că limita superioară menționată mai sus poate fi depășită atunci când este indicat.
Se dau în continuare 3 exemple de realizare a prezentei invenții.
Exemplul 1. O soluție de 561 mg 2[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-NZer/-butil-decahidro-(4aS,8aS)-izochinolin3(S)-carboxamidă și 372 mg N-(benziloxicarbonil)-L-asparagină în 20 ml tetrahidrofuran anhidru se răcește într-un amestec de gheață și sare. Se adaugă 189 mg hidroxibenztriazol, 161 mg N-etilmorfolină și 317 mg diciclohexilcarbodiimidă și amestecul se agită timp de 16 h. Amestecul este apoi diluat cu acetat de etil și filtrat. Filtratul se spală cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și soluție de clorură de sodiu. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se cromatografiază pe silicagel folosind diclormetan/metanol (9:1) pentru eluare când se obțin 434 mg 2-{3(S)-[N-(benziloxicarbonil)]-Lasparaginil[-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil }-N-ier/-butil-decahidro-(4aS,8aS)izochinolin-3(S)-carboxamida sub formă de solid alb din metanol/dietileter; MS: m3e 650/Μ+ΗΓ; RMN δ(ά4 CH,OH, 400 MHz): 7,33 (5R, m, PhCH,O), 7,25 (2H,m), 7,18 (2H, m), 7,09 (IH, m), 5,05 (2H, s, PhCH2O), 4,42 (IH, dd, Asn a J=7,8, 6,1), 4,22 (IN, m, -CH2CH CH (OH)-J=10,7, circa 4, circa 4), 3,85 (IH, m, -CHCH(CH)CH2-J=8,0, 6,2, circa 4), 3,02 (IH, dd, PhCH(H)CH J=-13,9, circa 4), 3,02 (IH, dd, leq J=-12,0, mic), 2,69 (IH, dd, PhCH(H)H- J=-13,9, 10,7), 2,63 (IH, dd, -CH(OH)CH(H)N-J=-12,6, 8,0), 2,62 (IH, dd, H3ax J=circa 11, mic), 2,57 (IH, dd, Asn βΛ, 1=-15,2, 7,8), 2,19 (IH, dd, CH(OH)CH(H)N-J=-12,6, 6,2) 2,17 (IH, dd, lax J=-12,0, 3,2), 2,07 (IH, m, H4ax J= 12,7, circa 11, circa 11,5), 1,78 (IH, m, H4a J4a^ax=circa 11,5, J4a^q=mic, J4a.8a= mic), 1,63 (IH, m, H8a J8a.Iax=3,2, J8a.leq= mic, J8a.4a=mic), 1,35 (IN, m, H4eq J=-12,7, mic, mic), 1,30 (9H, s, t-butil), 2,0-1,2 (8H, m).
2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-Nterf-butil-decahidro (4aS, 8aS)-izocinolin3(S)-carboxamida folosită ca materie primă se prepară după cum urmează:
(i). O suspensie de 12,676 g (71,6 mmoli) acid 1,2,3,4-tetrahidro-3(S)-izochinolincarboxilic (Chem.Pharm.BullA9S3,3l, pag. 312) în 200 ml acid acetic 90% se hidrogenează la 80°C sub presiunea de 140 at pe catalizator de 5% rodiu pe cărbune, timp de 24 h. Amestecul se lasă să se răcească la temperatura camerei și se separă catalizatorul prin filtrare. Filtratul se evaporă pentru a da o gumă care se dizolvă în 10 ml acetat de etil și se adaugă încet la 100 ml diizopropileter agitat energetic. Se obține un precipitat rășinos. Lichidele supematante se îndepărtează prin decantare și precipitatul se extrage cu acetat de etil fierbinte. Această soluție fierbinte se toarnă într-un amestec agitat energic de 150 ml dietileter/diizopropileter (1:1), pentru a da o substanță solidă slab cenușie care se colectează prin filtrare, se spală cu eter dietilic și se usucă. Se obțin 5,209 g amestec de acizi decahidroizochinolin-3(S)carboxilici care conțin predominant (circa 65%) izomerul 4aS, 8aS împreună cu izo107942 merul 4aR,8aR (circa 25%) și circa 10% izomeri trans; MS: m/e 184/Μ+ΗΛ (ii) 9,036 g (49,4 mmoli) din amestecul de mai sus de acizi decahidroizochinolin3(S)-carboxilici se dizolvă în 50 ml (50 mmoli) soluție de hidroxid de sodiu IM și soluția obținută se răcește la 0°C. Se adaugă în picături 7,40 ml (51,87 mmoli) cloroformiat de benzii și 58,7 ml (58,7 mmoli) soluție de hidroxid de sodiu IM în interval de o oră, menținând în acest timp temperatura la 0...5°C prin răcire. Amestecul se agită apoi încă timp de 2 h, perioadă în care se lasă să se încălzească la temperatura camerei. Se adaugă 100 ml dietileter și amestecul se filtrează, când izomerul -R,R insolubil se îndepărtează. Stratul apos de filtrat se separă și i se aduce pH-ul la 1,5...2 prin adăugarea de acid clorhidric concentrat, când precipită un ulei. Amestecul se extrage de două ori cu 100 ml acetat de etil de fiecare dată.
Extractele organice combinate se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se evaporă pentru a da un ulei. Acest ulei se dizolvă în 35 ml acetat de etil și i se adaugă 2,85 ml (25 mmoli) ciclohexilamină. Precipitatul alb se colorează prin filtrare pentru a da, după câteva recristalizări fracționate din metanol/acetat de etil, 2,38 g sare cu ciclohexilamina a acidului 2-(benziloxicarbonil)-decahidro-(4a8,8aS)-izochinolin-3(S)carboxilic; MS: m/e 3Ι8/Μ+ΗΛ (iii) -2,334 g din sarea cu ciclohexilamina a acidului 2-(benziloxicarbonil)decahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)carboxilic se împart între 50 ml acetat de etil și 50 ml soluție 10% de acid citric.
Faza organică se separă, se spală cu apă, se filtrează și se evaporă pentru a da 1,87 g acid 2-(benziloxicarbonil)-decahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-carboxilic sub forma unei gume incolore; MS: m/e 318/Μ+ΗΛ (iv) O soluție de 0,634 g (2,0 mmoli) acid 2-(benziloxicarbonil)-decahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin-3(S)-carboxilic în 6 ml dimetoxietan se tratează cu 0,23 g (2,0 mmoli) N-hidroxisuccinimidă și 0,412 g (2,0 mmoli) diciclohexilcarbodiimidă. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul se filtrează și filtratul se evaporă pentru a da 0,879 g ester N-hidroxisuccinimidic al acidului respectiv sub forma unui ulei galben-pal. O soluție de 0,828 g (2,0 mmoli) din acest ester N-hidroxisuccinimidic în 5 ml diclormetan se agită, se răcește la 0°C și se tratează cu 0,219 g (3,0 mmoli) ier/-butilamină. Amestecul se agită la 0°C, timp de 2 h, și apoi la temperatura camerei timp de 4,5 ore. După aceea amestecul este spălat cu acid clorhidric 2M, soluție de carbonat de sodiu și soluție de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se evaporă. Reziduul se dizolvă în 20 ml dietileter și se filtrează. Filtratul se evaporă pentru a da 0,712 g de 2-(benziloxicarbonil)-N-ter/-butil-decahidro-(4aS,8aS), izochinolin-3(S)-carboxamidă sub forma unui solid alb; MS: m/e 373/Μ+ΗΛ (v) O soluție de 0,689 g (1,85 mmoli) 2(benziloxicarbonil)-N-ier/-butil-decahidro(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-carboxamidă în 20 ml etanol se hidrogenează în prezența a 0,01 g paladiu 10% pe cărbune la temperatura camerei și presiunea atmosferică, timp de 18 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și solventul se îndepărtează prin evaporare, pentru a da un randament cantitativ, N-ter/-butil-decahidro-(4aS,8aS)izochinolin-3(S)-carboxamida ca ulei limpede; MS: m/e 239/Μ+ΗΛ care se utilizează în etapa următoare fără a se purifica.
(vi) O soluție de 440 mg N-terJ-butildecahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-carboxamidă și 549 mg 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenilbutan în 6 ml etanol se agită la 60°C timp de 7 h.
Se mai adaugă încă 54 mg3 (S)-(benzil107942 oxiformamido)-l,2(S)-epoxi~4-fenilbutan și soluția se agită la 20°C, timp de 16 h. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se cromatografiază pe silicagel folosind dietileter/n-hexan/metanol (47,5; 47,5:5) pentru eluare și obținerea a 771 mg de 2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil-N-ter/-butil-decahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-carboxamidă] ca solid alb; MS: m/e 536/Μ+ΗΛ (vii) O soluție de 747 mg 2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R) hidroxi-4-fenilbutil-N-ter/-butil-decahidro-(4aS, 8aS)izochinolin-3(S) carboxamidă în 40 ml etanol se hidrogenează pe paladiu 10% pe cărbune la 20°C și sub presiune atmosferică, timp de 5 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și filtratul se evaporă, pentru a da 561 mg de 2-[3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-ier/butil-decahidro-(4aS,8aS)-izochinolin3(S)-carboxamidă ca solid galben închis, care se utilizează în etapa următoare fără o purificare prealabilă.
Exemplul 2. O soluție de 154 mg 2{3(S)-[(L-asparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil}-N-ter/-butil-decahidro(4aS,8aS)-izochinolin-3(8)-carboxamidă și 52 mg acid chinaldic în 6 ml tetrahidrofuran anhidru se răcește într-un amestec de gheață cu sare. I se adaugă 41 mg hidroxibenztriazol, 35 mg N-etilmorfolină și 68 mg diciclohexilcarbodiimidă și amestecul se agită timp de 64 h. Amestecul se diluează cu acetat de etil și se filtrează. Filtratul se spală cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și cu soluție de clorură de sodiu și apoi se evaporă. Reziduul se cromotografiază pe silicagel folosind diclormetan metanol (9:1) pentru eluare și se obțin 50 mg butil-decahidro-2-{2(R)-hidroxi-4-fenil3(S)-J [N-(2-chinolilcarbonil)-L-asparaginil] [-amino]-butil}- (4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-carboxamidă ca solid alb; MS: m/e 671 /M+H+; RMN δ (d4 CH3OH)
400MHz): 8,52 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,84 (1H, m) 7,69 (1H, m), 7,18 (2H, m) 6,90 (2H, m), 6,72 (1H, m), 4,93 (1H, dd, Asn a CH J = 6,6,
6.8) , 4,27 (1H, m, -CH2CHCH(OH)- J =3,8, 3,8 11,0), 3,89 (lH,m, -CHCH(OH)CH2 J=7,2, 6,4, 3,8), 3,06 (lH,dd, HleqJ = -12,0, 3,0), 3,02 (1H, dd, PhCh (H)CH- J = -14,0,
3.8) , 2,77 (1H, dd, Asn β) J = -15,6, 6,6),
2,68 (1H, dd, Asn β2 J =-15,6, 6,8), 2,68 (1H, dd, PhCH(H)CH-J = -14,0, 11,0), circa 2,68 (1H, dd, -CH (OH)CH(H)N-J = 12,0, 7,2), 2,63 (1H, dd, H3axJ = 11,0, 2,2), 2,22 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 6,4), 2,18 (1H, dd, HlaxJ=-=12,0, 2,2), 2,06 (1H, m, H4ax J = -11,0, 11,0, 11,0), 1,78 (1H, m, 4a J = 11,0, J4a^q = circa 4, Ea-Sa = circa 4), 1,65 (1H, m, 8a Jga.lax = 2,2, J8a.leq = 3,0, = circa 4), 1,37 (1H, m, H4eq J= -11,0, 2,2, circa 4), 1,30 (9H, s, to?-butil), 2,0-1,2 (8H, m).
2-{3(S)- [L-asparaginil)-amino]2(R)hidroxi-4-fenilbutil} -N- rerț-butil-decahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin-3(S)-carboxamida folosită ca materie primă se prepară după cum urmează: o soluție de 195 mg2-{3(S)-[/N-(benziloxicarbonil)-L-asparaginil]-amino]-2(R,-hidroxi-4-fenil-butil}Nter/-butil-decahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin3(S)-carboxamidă în 20 ml etanol se hidrogenează la temperatura camerei și presiunea atmosferică, timp de 18 h, peste 10 mg paladiu 10% pe cărbune. Catalizatorul se separă prin filtrare și filtratul se evaporă la presiune redusă, pentru a da 154 mg de 2-{3(S)-[(L-asparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil}N-ter/-butil-decahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin-3(S)-carboxamidă care se folosește în etapa următoare fără o purificare prealabilă.
Exemplul 3. O soluție de 287 mg N-(2chinolilcarbonil)-L-asparagină și 401 mg 2[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-Nierf-butil decahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin3(S)-carboxamidă (preparată așa cum s-a descris în exemplul 1 ((i) -(vii)) în 3 ml tetrahidrofuran se răcește la - 10°C și i se adaugă 163 mg 3-hidroxi-l,2,3-benztriazin-4(3H)-onă și 220 mg diciclohexilcarbodiimidă. Amestecul se agită la - 10°C timp de 2 h și la 20°C timp de 16 h, apoi 5 se diluează cu acetat de etil și se filtrează. Filtratul se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și soluție saturată de clorură de sodiu și apoi se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel, 10 folosind 4% în volum metanol în diclormetan pentru eluare, când se obțin 537 mg N-rcr/-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi4-fenil-3(S)-][N-(2-chinolilcarbonil)-Lasparaginil]-amino[-butil]-(4aS,8aS)-izo- 15 chinolin-3(S)-carboxamidă, care este identică cu produsul obținut în primul paragraf al exemplului 2.
N-(2-chinolilcarbonil)-L-asparagina folosită ca materie primă se prepară 20 după cum urmează: un amestec de 540 mg ester succinamidic al acidului chinaldic și 300 mg L-asparagină monohidrat în 2 ml dimetilformamidă se agită la 20° C, timp de 96 h. Solventul se îndepărtează 25 prin evaporare, pentru a da un reziduu solid alb, care se agită energic în 10 ml diclormetan, se prepară prin filtrare și se spală cu diclormetan. Se obțin 431 mg N(2-chinolilcarbonil)-L-asparagină ca solid alb; MS: m/e 288/Μ+ΗΛ
Exemplul următor arată fabricarea unui preparat farmaceutic care conține un compus cu formula generală I sau o sare de adiție cu acizii a sa acceptabilă farmaceutic, drept ingredient activ.
Exemplul 4. O soluție de ingredient activ se filtrează steril și se amestecă în timp ce se încălzește cu o soluție sterilă de gelatină, care conține fenol ca agent de păstrare, folosind cantitățile astfel încât 1 ml soluție rezultată să conține 3,0 mg ingredient activ, 150,0 mg gelatină, 4,7 mg fenol și apă distilată până la 1,0 ml. Amestecul se introduce în fiole cu capacitatea de 1,0 ml în condiții aseptice.

Claims (4)

  1. Revendicări
    1. 2-[3(S)-[(L-asparaginil)amino]-2-(R)hidroxi-4-fenilbutil]-N-/er/-butil-decahidro(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-carboxamide, caracterizate prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
    (I) în care R reprezintă benziloxicarbonil sau 2-chinolilcarbonil și sărurile lor de adiție cu acizi, acceptabile farmaceutic.
  2. 2. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este N-ierfbutil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil- 35
    30 3(S)-[(N-2-chinolilcarbonil)-L-asparaginil] amino] butiI]-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)carboxamidă.
  3. 3. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că este 2-[3(S)-amino-2(R)hidroxi-4-feniIbutil]-N-ier/-butil-decahidro107942 (4aS, 8aS)-izochinolin-3(S)-carboxamidă.
  4. 4. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că, este 2-[3(S)-[L-aspara ginil)amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-NZer/-butil-decahidro-(4aS,8aS)-izochinolin3(S)-carboxamidă.
    Grupa 12
RO146474A 1989-12-11 1990-12-04 2-[3(S)-[(L-ASPARANGINIL) AMINO]-2-(R)-HIDROXI-4-FENIL BUTIL]-N-TERT-BUTIL-DECAHIDRO-(4a S, 8 a S)- -IZOCHINOLIN-3-(S)-CARBOXAMIDE SI INTERMEDIARI RO107942B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927913A GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1989-12-11 Amino acid derivatives
SG120493A SG120493G (en) 1989-12-11 1993-11-02 N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO107942B1 true RO107942B1 (ro) 1994-01-31

Family

ID=26296345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO146474A RO107942B1 (ro) 1989-12-11 1990-12-04 2-[3(S)-[(L-ASPARANGINIL) AMINO]-2-(R)-HIDROXI-4-FENIL BUTIL]-N-TERT-BUTIL-DECAHIDRO-(4a S, 8 a S)- -IZOCHINOLIN-3-(S)-CARBOXAMIDE SI INTERMEDIARI

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5196438A (ro)
EP (1) EP0432695B1 (ro)
JP (1) JP2807093B2 (ro)
KR (1) KR970005912B1 (ro)
CN (2) CN1066329C (ro)
AT (1) ATE122661T1 (ro)
AU (1) AU634319B2 (ro)
BG (1) BG51452A3 (ro)
BR (1) BR9006264A (ro)
CA (1) CA2030433C (ro)
CU (1) CU22305A3 (ro)
CZ (1) CZ280558B6 (ro)
DE (2) DE19675051I2 (ro)
DK (1) DK0432695T3 (ro)
DZ (1) DZ1467A1 (ro)
EG (1) EG19722A (ro)
ES (1) ES2072959T3 (ro)
FI (2) FI100883B (ro)
GB (2) GB8927913D0 (ro)
GR (1) GR3017114T3 (ro)
HK (1) HK129093A (ro)
HR (1) HRP930341B1 (ro)
HU (2) HU207298B (ro)
ID (1) ID1018B (ro)
IE (1) IE67523B1 (ro)
IL (1) IL96550A (ro)
IN (1) IN172553B (ro)
IS (1) IS1803B (ro)
LT (1) LT3682B (ro)
LU (1) LU90014I2 (ro)
LV (1) LV5738B4 (ro)
MA (1) MA22014A1 (ro)
MC (1) MC2195A1 (ro)
MT (1) MTP1075B (ro)
MW (1) MW8890A1 (ro)
MX (1) MX173630B (ro)
NL (1) NL970013I2 (ro)
NO (1) NO176566C (ro)
OA (1) OA09334A (ro)
PL (1) PL165225B1 (ro)
PT (1) PT96145B (ro)
RO (1) RO107942B1 (ro)
RU (1) RU2071470C1 (ro)
SG (1) SG120493G (ro)
SI (1) SI9012315B (ro)
SK (1) SK280249B6 (ro)
ZA (1) ZA909743B (ro)
ZW (1) ZW17490A1 (ro)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) * 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5693815A (en) * 1993-01-17 1997-12-02 Schering Corporation Peptides
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DE59407243D1 (de) * 1993-07-15 1998-12-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids
PT746320E (pt) * 1994-02-02 2001-05-31 Lilly Co Eli Intermediarios e inibidores da protease de hiv
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5470979A (en) * 1994-07-01 1995-11-28 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
BR9610842A (pt) * 1995-06-06 1999-07-13 Hoffmann La Roche Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
ATE299707T1 (de) 1995-11-13 2005-08-15 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolate von blutegeln
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
EP0823424A1 (de) * 1996-08-09 1998-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Chinargin
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ES2194145T3 (es) 1996-12-11 2003-11-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos.
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
KR100277723B1 (ko) 1998-12-14 2001-01-15 남창우 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6765019B1 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
US6642237B1 (en) 1999-11-24 2003-11-04 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof
IT1313682B1 (it) * 1999-11-25 2002-09-09 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
AU2001259817A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
EP1463807A4 (en) 2001-12-19 2006-04-12 Bristol Myers Squibb Co FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
KR100767271B1 (ko) * 2003-07-11 2007-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
WO2006134612A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
BRPI0922508A8 (pt) * 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2392926A1 (en) 2011-02-09 2011-12-07 Roche Diagnostics GmbH Urinary biomarkers in HIV infected subjects
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US9233943B2 (en) 2012-01-10 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933968A (en) * 1960-10-26 1963-08-14 May & Baker Ltd New phthalimide derivatives
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US3901897A (en) * 1972-10-05 1975-08-26 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
US4851387A (en) * 1986-10-14 1989-07-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4033062A1 (de) * 1990-10-18 1992-04-23 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034805C (zh) 1997-05-07
AU6787690A (en) 1991-06-13
HK129093A (en) 1993-12-03
KR910011894A (ko) 1991-08-07
US5196438A (en) 1993-03-23
AU634319B2 (en) 1993-02-18
MX23619A (es) 1993-10-01
NL970013I2 (nl) 1997-09-01
LTIP862A (en) 1995-03-27
HU207298B (en) 1993-03-29
SG120493G (en) 1994-01-21
MTP1075B (en) 1991-07-31
CN1052482A (zh) 1991-06-26
CN1066329C (zh) 2001-05-30
FI905983A0 (fi) 1990-12-04
IN172553B (ro) 1993-09-25
FI100883B (fi) 1998-03-13
DE19675051I2 (de) 2001-04-12
SI9012315B (sl) 1998-06-30
LU90014I2 (fr) 1997-01-31
ID1018B (id) 1996-10-18
FI973895A0 (fi) 1997-10-06
ZA909743B (en) 1991-08-28
PT96145B (pt) 1998-04-30
GB2239016A (en) 1991-06-19
NL970013I1 (nl) 1997-05-01
EP0432695A3 (en) 1991-12-18
MC2195A1 (fr) 1992-10-05
GB9026776D0 (en) 1991-01-30
LV5738B4 (lv) 1996-12-20
FI905983A (fi) 1991-06-12
MW8890A1 (en) 1991-03-13
MA22014A1 (fr) 1991-07-01
ES2072959T3 (es) 1995-08-01
GB2239016B (en) 1993-08-04
IS1803B (is) 2002-02-26
FI973895A (fi) 1997-10-06
BR9006264A (pt) 1991-09-24
CN1138983A (zh) 1997-01-01
NO905322D0 (no) 1990-12-10
IL96550A0 (en) 1991-09-16
IE904453A1 (en) 1991-06-19
NO176566B (no) 1995-01-16
GB8927913D0 (en) 1990-02-14
BG51452A3 (en) 1993-05-14
JPH03255076A (ja) 1991-11-13
JP2807093B2 (ja) 1998-09-30
CU22305A3 (es) 1995-01-31
GR3017114T3 (en) 1995-11-30
IE67523B1 (en) 1996-04-03
RU2071470C1 (ru) 1997-01-10
IS3651A7 (is) 1991-06-12
OA09334A (fr) 1992-09-15
PT96145A (pt) 1991-09-30
HUT56073A (en) 1991-07-29
LT3682B (en) 1996-01-25
DK0432695T3 (da) 1995-09-11
EG19722A (en) 1996-01-31
CA2030433C (en) 1997-10-21
HU908076D0 (en) 1991-06-28
KR970005912B1 (en) 1997-04-22
PL288201A1 (en) 1991-09-09
CZ576590A3 (en) 1995-11-15
HRP930341B1 (en) 1998-12-31
SI9012315A (en) 1997-10-31
ATE122661T1 (de) 1995-06-15
CZ280558B6 (cs) 1996-02-14
CA2030433A1 (en) 1991-06-12
LV5738A4 (lv) 1996-08-20
ZW17490A1 (en) 1992-06-17
SK576590A3 (en) 1999-10-08
DE69019481D1 (de) 1995-06-22
IL96550A (en) 1995-03-15
NO176566C (no) 1995-04-26
EP0432695B1 (en) 1995-05-17
HU211342A9 (en) 1995-11-28
HRP930341A2 (en) 1994-10-31
DZ1467A1 (fr) 2004-09-13
EP0432695A2 (en) 1991-06-19
SK280249B6 (sk) 1999-10-08
NO905322L (no) 1991-06-12
DE69019481T2 (de) 1995-11-09
PL165225B1 (pl) 1994-11-30
MX173630B (es) 1994-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO107942B1 (ro) 2-[3(S)-[(L-ASPARANGINIL) AMINO]-2-(R)-HIDROXI-4-FENIL BUTIL]-N-TERT-BUTIL-DECAHIDRO-(4a S, 8 a S)- -IZOCHINOLIN-3-(S)-CARBOXAMIDE SI INTERMEDIARI
AU2009202389B2 (en) Perindopril
EP0665215A1 (en) 1,4-Diamino-2,3-dihydroxybutanes
CA2182192A1 (en) Protease inhibitors
DK166881B1 (da) 1,5-benzoxazepinforbindelser, farmaceutisk praeparat indeholdende dem samt forbindelserne og praeparatet til anvendelse ved terapeutisk behandling af pattedyr
EP0068173B1 (en) Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
CZ281393A3 (en) Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
RO109540B1 (ro) Derivati de aminoacizi, procedee pentru prepararea lor, intermediari si compozitii farmaceutice, care ii contin
KR20030022270A (ko) 아미노이소퀴놀린기를 함유하는 트롬빈 저해제
US5798382A (en) 2,3-dihydrobenzofuran derivatives, method for producing the same, and use thereof
WO1996029333A1 (en) Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
SA90110168B1 (ar) مشتقات الاحماض الامينية.
KR0161139B1 (ko) 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 hiv 프로테아제 억제제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
KR0125104B1 (ko) 신규 인간 면역 결핍 바이러스(hiv) 프로테아제 억제 화합물 및 그의 제조방법
CN118026997A (en) Protein degradation targeting chimeric taking STAT3 as target point, preparation method and medical application thereof
KR0138603B1 (ko) 인간 면역결핍 바이러스(hiv)프로테아제 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물(human hiv protease inhibitor, process for the preparation thereof and composition containing same)
BG60367B2 (bg) аминокиселинни производни
UA57772C2 (uk) Інгібітори протеази віл, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб інгібування протеази реплікації віл