BG60367B2 - Аминокиселинни производни - Google Patents
Аминокиселинни производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG60367B2 BG60367B2 BG096639A BG9663992A BG60367B2 BG 60367 B2 BG60367 B2 BG 60367B2 BG 096639 A BG096639 A BG 096639A BG 9663992 A BG9663992 A BG 9663992A BG 60367 B2 BG60367 B2 BG 60367B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- benzyloxycarbonyl
- pharmaceutical composition
- quinolylcarbonyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- -1 2-quinolylcarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 24
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 6
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IMTUBZOIPOXUTD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) quinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IMTUBZOIPOXUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEINOXRFIYQSFV-ZPGRZCPFSA-N (3s)-n-[(2s)-6-amino-1-(2,2-diphenylethylamino)-1-oxohexan-2-yl]-2-(4-oxo-4-phenylbutanoyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 LEINOXRFIYQSFV-ZPGRZCPFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N D-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940033655 asparagine monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Аминокиселинните производни намират приложение като фармацевтични средства, които при лечение или профилактика на вирусни инфекции у хора и животни инхибират протеазата от вирусен произход. Съединенията и техните фармацевтично приемливи соли са нови и имат формула в която r означава бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил. 17 претенции
Description
АМИНОКИСЕЛИННИ ПРОИЗВОДНИ
Изобретението се отнася до аминокиселинни производни. Аминокиселинните производни, получени съгласно изобретението, са съединения с формула в която означава бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил, както и техни фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли са нови и притежават ценни фармакологични свойства. По-специално те инхибират протеаза _ от вирусен произход и могат да се използват за профилактика и лечение на вирусни инфекции, особено на инфекции, предизвикани от HIV И други ретровируси при млекопитаещи животни и хора.
Аминокиселинните производни, получени съгласно изобретението, са съединения с формула
в която R означава бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил, и техни фармацевтично приемливи киселиннии адиционни соли.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли са нови и притежават ценни фармакологични свойства. По-специално те инхибират протеазата от вирусен произход и могат да се използват при профилактиката и лечението на вирусни инфекции, особено на инфекции, предизвикани от HIV и други ретровируси при млекопитаеши животни и хора.
Предмет на изобретението са съединенията с формуяа I и техните горепосочени соли, използването им като терапевтично-активни вещества, методът за получаване на тези съединения и соли, междинните съединения, използвани в този метид, лекарствените средства, съдържащи тези съединения и солите им, използването на тези съединения и солите им за лечение и профилактика на заболявания, по-специално за лечение и профилактика на вирусни инфекции, и използването на тези съединения и солите им при производството на лекарствени срества за лечение и профилактика на вирусни инфекции.
Фармацевтично приемливите киселинно-адий^онни соли на съединенията с формула I са соли, образувани с неорганични киселини, 2 ···-··.
например халогеноводородни киселини като хлороводородна киселина или бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и т.н., или с органични киселини, например оцетна киселина, ябълчена киселина, фумарова киселина, винена киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и т.н.
По метода съгласно изобретението съединенията с формула I, посочени по-горе, и техните фармацевтично ириемливи киселинни присъединителни соли се получават по следния начин:
А. При взаимодействие на 2-1]з(&)-амино-2(Ю-хидрокси-4-фенилбутил -1*к-трет. -бутил-декахидро-(4а s,8aS)-изохинолид-3(6)-карбок-
в която R има значения»®. , описани по-горе, или нейно реактивоспособно производно,
Б. При редуциране на съединение с формула
в която има значенията, посочени по-гере, и отделяне на желания 2(Ц)-хидрокси-изомер от получената смес.
В. При взаимодействие на 2^3(5)-[_(1^аспарагинил)амино]-2{R) -хидрокси-4-фенилбутил]-М-трет-бутил-декахидро-(4aS,8aS) -изохинолин-З(Ь)-карбоксамид с формула
със средство, което.' отдава бензилоксикарбонилна или 2-хинолилкарбонилна група.
Г. В даден случай превръщане на съединение с формула I в негова фармацевтично приемлива киселинно адиционна сол.
Взаимодействието на съединение с формула II с киселина с формула III по метода А. съгласно изобретението може да се осъществи чрез известни от пептидната химия методи. Когато се изполвва киселина с формула III, за предпочитане е реакцията да се осъществи в присъствие на кондензиращо средство като хидроксибензотриазол и дициклохексилкарбодиимид. Тази реакция най-добре протича в среда от инертен органичен разтворител, например етер, като диетилов етер, тетрахидрофуран и др., или диметилформамид при ниска температура. Предпочитана температура е от -10°С до +5°С и особено около 0°С. Подходящи реактивоспособни производни на киселините с формула III са съответните киселинни халогениди, например хлориди, киселинни анхидриди, смесени анхидриди, активирани естери и др. Когато се използва реактивоспособно производно, реакцията се провежда най-често в среда на инертен органичен разтворител като халогениран алифатен въглеводород,например дихлорометан и др., или етер, например диетилов етер, тетрахидрофуран и др., и когато е необходимо в ррисъствие на органична база, например N-етилморфолин, диизопропиламин и др. при ниска температура. Подходяща температура е около -10°С до +5°С, по-специално около 0°С.
Редуцирането на съединение с формула IV по метод Б съгласно изобретението може да се осъществи по добре известни методи от нивото на техниката за редуциране на карбонилна гпупа до хидроксигрупа. Например, редукцията може да се проведе при използване на комплевсен метален хидрид като алкалнометалин борохидрид, поспециално натриев борохидрид в подходящ органичен разтворител, като алканол, например метанол, етанол, пропанол, изопропанол и др. Обикновено редукцията протича при стайна ®емпература около 20°С. Отделянето на желания 2(Ю-хидроксиизомер от получената смес може да се осъществи по известни начини, например чрез хроматография и други подобни.
В съответствие с подточка В на метода подходящо средство, което води до получаването на бензилоксикарбонилна група и бензил хлороформиат. Подходящи средства, които водят до получаване на 2-хинолилкарбонилна група са съответната киселина или нейно реак5 тивоспособно производно, например съответните киселинни халогениди като киселинен хлорид, киселинен анхидрид, смесени анхидриди, активирани естери и др. Взаимодействието на съединение с формула V с посоченото по-горе средство се провежда по същия начин, както е описано в подточка А на метода.
Превръщането на съединение с формула I във фармацевтично приемлива киселинно адиционна сол съгласно подточка Г на метода може да се извърши чрез третиране на съединението по известен начин с неорганична киселина, например халогеноводородна киселина, като хлороводородна, бромоводородна, сярна, азотна, фосфорна киселина и др., или с органична киселина като оцетна, лимонена, ябълчена, фумарова, винена и метансулфонова киселина и др.
Използваното като изходен продукт съединение с формула II, съгласно подточка А на метода,е ново и също е предмет на изобретението.
Съединението с формула II може да се получи, например при вдаимодействие на съединение с формула
VI в която R, ϊ представлява аминозащитна група и X означава хлоран или бромен атом, с 1М-трет-бутил-декахидро-(4а5,8а5)изохинолинкарбоксамид и формула и редуциране на полученото съединение с формула
в която j има значенията, посочени по-горе, отделяне на желания 2(Ц)-хидроксиизомер от получената смес и отцепване на групата от полученото съединение с формула
съединение с формула II.
Терминът аминозащитна група означава аминозащитна група, която обикновено се използва и е добре известна от нивото на техниката в пептидната химия, например трет.-бутоксикарбонилна или бензоилоксикарбонилна.
Взаимодействието на съединение с формула VI за предпочитане такова, в което К j θ бензилоксикарбонилна група, със съединение с формула VII може да се осъществи по известен начин, например в среда от инертен органичен разтворитер като халогенирани алифатни въглеводороди, например дихлорометан и др., и в присъствие на база, например триалкиламин като триетиламин и др., обикновено при около 20°С.
Редуцилането на съединение с формула VIII, за да се получи съединение с формула IX, и последващото отделяне на 2(Н)-хидроксиизомера може да се осъществи по начина, описан в подточка Б на метода от изобретението, при редуциране на съединение с формула IV и отделянето на 2(1^)-хидроксиизомера от получената смес.
Отцепването на групата от съединението с формула IX може също да се осъществи по познат начин като се използва силна неорганична киделина като халогеноводородна или силна органична киселина, например трифлуорооцетна киселина и др., обикновено при около 0°С до стайна температура около 20°С. В даден случай аминозащитната група може да се отцепи като се използва водород в присътвието на катализатор от благороден метал, например паладиев катализатор, като паладий-въглерод, в среда от органичен разтворител или смес от разтворители, които са инертни при условията на реакцията, например алканоли като етанол, изопропанол и др., алканкарбонов естер като етилацетат и др., обикновено при температура около 20°С.
Друг метод да получаване на съединение с формула II включва първо реакция на съединение с формула
в която J има значенията, посочени по-горе, със съединение с формула VII, описано по-горе, обикновено в среда от инертен органи чен разтворител като алканол, например метанол и др, диметилформамид или друг подобен разтворител при повишена температура, обикновено при около 60°С до около 120°С, и след това се отцепва групата Ц I в реакционния продукт - описаното по-горе съединение с формула IX.
Съединенията с формула IV, използвани като изходни продукти в метода, описан в подточка Б, могат да се получат чрез отцепване на аминозащитната група j от съединение с формула VIII и при взаимодействие на продукта с киселина с формуда. III или нейно производно. Реакцияаа може да протече както е описано в подточка А.
Съединението с формула V, използвано в подточка В на метода, също е предмет на изобретението.
Съединението с формула V може да се получи например чрез отцепване на бензилоксикарбонилната група Р от съединението с формула I, в което Р означава бензилоксикарбонилна или трет-бутоксикарбонилна група от съединение с формула I, в което Р е трет-бутоксикарбонил. Последното съединение може да се получи например при взаимодействие на съединение с формула II с 1М-(трет-бутоксикарбонил)-^аспарагин, както е описано в подточка А. Горепосоченото отцепване протича аналогично на описаното отцепване на групата | от съединение с формула VIII.
Изходните продукти с формула III и техните реактивоспособни производни, както и съединенията с формули VI, VII и X, могат да се получат,уакто са получени известните съединения или както в описано в примерите по-нататък, или по аналогичен начин. Реагентите, използвани в метода, описан в подточка В, са известни съединения.
Съединениата с формула I и техните фармацевтично приемливи киселинно-адиционни соли, както беше споменато, инхибират протеазата от вирусен произход и могат да се използват при лечението и профилактиката на вирусни инфекции, потспециално на инфекции, предидиз викани от HIV и други ретровируси при млекопитаещи животни и хора. Инхибирането in vitro на HIV протеаза от съединенията съгласно изобретението може да се поясни със следния тест:
HIV протеаза се експресира в Е. coli и частично се пречиства от разтворими екстракти от бактерията чрез фракциониране ( 0- 30%) с амониев сулфат. Протеазната активност се преценява при използването на защитен хексапептиден сукцинил-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-lle изобутиламид ( S1) или защитен хептапептид-сукцинил- Val-Ser-Gln-Asn2
Phe-Pro-lle изобутиламид (S ) като субстрат. Отцепването на субстрата се определя количествено чрез измерване продуцирането на Н-РгоИе изобутиламид посредством спектрофотометрично определяне на N-терминалния пролин.
Разтварят се 1.25 мМ субстрат в 125 мМ цитратен буфер с рН
5.5, съдържащ 0.125 мг/мл Твин 20. 10 л разтвор с различни концен трации на изпитваното съединение, разтворено в метанол или диметилсулфоксид и разредено с 0.1% Твин 20, съдържащ вода, и се прибавят 10 ^л протеаза към 80 улл от горния буфериран субстрат.Разграждането се провежда при 37°С за определен период от време и приключва чрез прибавяне на 1 мл багрилен реактив ( ЗО^Ьаг/мл изатин и 1.5 мг/мл 2-(4-хлоробензоил)-бензоена киселина в 10% ацетон в етанол(обем/обем№ Полученият разтвор се загрява^на водна баня и после оцветеният остатък отново се разтваря в 1 мл 1%-ов пирогалол в 33% вода в ацетон (тегло/обем/обем). Оптичната плътност на разтвора се измерва спектрофотометрично при 599 нм. Образуването на н-рго-11е изобутиламид в присъствие на изпитваното съединение се сравнява с контролите и концентрацията на изпитваното съединение, необходима за да се получи
50%-но инхибиране (Ι^θ), се определя чрез графика, получена от различните концентрации на използваните опитни съединения.
Антивирусната активност in vitro на съединенията с формула I се пояснява със следващия опит.
Активност срещу HIV
Използва се НТ V-III (щам rf ), култивиран в С8166 клетки от човешка CD4+ Т лимфобластоидна линия, при използване на 1640 среда с бикарбонатен буфер, антибиотици и 10%-ен фетален говежди серум.
Суспензия от клетки се инфектира с десетократна ТСД^д на вируса и адсорбцията протича н продължение на 90 минути при 37°С. Клетките се промиват три пъти. Опитът се извършва в 6 мл тъканни културални тръбички, като всяка съдържа 2 х 10 инфектирани клетки в 1.5 мл среда. Изпитваните съединения се разтварят или във водна среда или в диметил сулфоксид, в зависимост от разтворимостта им, и се прибавят 15 л разтвор от прибавената субстанция. Културите се инкубират при 37°C в продължение на 72 ч във влажна атмосфера, съдържаща 5% въглероден двуокис. След това културите се центрофугират и аликвотно количество от описаната течност се солюбилизира с Нонидет Р40 и се подлага на количествено определяне на антигените, при което се използва първичен антисерум със специална реактивоспособност срещу вирусния протеин 24 и проследяваща система на база пероксидаза от хрян. Оцветяването се проследява спектрофотометрично и резултатите се нанасят графично в зависимост от концентрацията на изпитваните съединения. Определя се концентрацията, която дава 50%-на защита (Ι^θ).
Успоредно с теста, описан по-горе, се провежда цитотоксичен опит, основаващ се на поглъщане на багрило за проследяване на метаболизма на радиоактивни аминовиселини, за да се определи антивирусната им селективност.
Резултатите, получени от гореописаните опити, при използването на съединения с формула I като опитни вещества, са посочени в следващата таблица.
Таблица
| 1 50 инхибиране на активност |
Съединение I
| HIV протеаза(|АгМ) срешу HIV (нМ) | |
| бензилоксикарбонил | £ 0.024 z. 0.0027 S0 |
2-хинолилкарбонил £ 0.033 £0.0037
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи киселинно-адиционни соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат ентерално или перорално като таблети, филм таблети, драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии и суспензии, назално под формата на назален спрей, или ректално под форма на супозитории. Приложението може също да бъде и парентерално чрез мускулно или венозно инжектиране под форма на инжекционни разтвори.
За получаването на етделни дозирани форми като таблети,филм таблети, дражета и твърди желатинови капсули съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли могат да се смесят с фармацевтично инертни, неорганични или органични пълнители. За приготвянето на таблети, дражета и твърди желатинови капсули могат да се използват като пълнители лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли.
Подходящи пълнители за единични дозирани форми на меки желатинови капдули са растителни масла, восък, мазнини, полутвърди и течни полиоли и др.
Подходящи пълнители за получаване на дозирани форми на разтвори и сиропи са вода, полиоли, захароза, инвертна захар^люкоза и др. 12
Подходящи пълнители за инжекционни разтвори са вода, алкохоли, полиоли, глицерол, растителни масла и др.
Подходящи пълнители за супозитории са природни или втвърдени масла, восък, мазнини, полутечни или течни полиоли и др.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат и консерванти, солубилизи)ращи агенти, вещества, повишаващи вискодитета, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за променяне на осмотичното налягане, буфериращи вещества, филмообразуващи агенти и антиоксиданти. Фармацевтичните препарати могат също да включват и други терапевтично-активни вещества.
Съгласно изобретението съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи киселинно-адиционни соли могат да се използват за лечение и профилактика на вирусни инфекции, по-специално на ретровирусни инфекции. Дозите могат да се изменят в широки граници съобразени с индивидуалните особености на пациента, в зависимост от всеки отделен случай.При перорално приложение се счита за достатъчна дневната доза от около 3 мг до около 3 г, за предпочитане около 10 мг до около 1 г, или приблизително 300 мг на пациент, разделена за предпочитане на 1 до 3 единични дози, които могат да са еднакви по количество. Горната доза може да бъде превишена, когато се прецени, че е необходимо.
Следващите примери поясняват по-подробно изобретението ббз да го ограничават.Ако не е посочено друго температурата е в Целзиеви градуси, а съотношенията са обем/обем.
ПРИМЕР 1.
Разтвор на 561 мг 2-[3($)-амино-2(Ю-хидрокси-4-фенилбутил]N-трет-бутил-декахидро-(4aS,8 aS)-изохинолин-3(5)-карбоксамид и 372 мг М-(бензилоксикарбонил)-Ь -аспаргин в 20 мл сух тетрахидрофуран се охлажда в смес от лед и сол. Към сместа се прибавят 189 мг 13 хидроксибензотриазол, 161 мг N-етилморфолин и 317 мг дициклихексилкарбодиимид и се бърка в продължение на 16 ч. Сместа се разрежда с етилацетат и се филтрува. Фиртратът се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и натриев хлорид. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира върху силикагел, като за елуиране се използва дихлорометан/метанол (9:1), при което се получава 434 мг 2-|3(£)-Цк[-(бензилоксикарбонил)-17аспарагинил}аминоП -2- (R) -хидрокси-4-фенилбутил} -N-трет-бутил-декахидро- (4aS, 8aS) изохинолин-3( S)-карбоксамид като бяло твърдо вещество из метанол/ диетилов етер; M£:vn/e 6501М+Н|+ , ЯМР СН^ОН, 400 MHZ);
7.33 (5Н, tn, PhCH2O), 7.25 (2Н, т), 7.18 (2Н, т), 7.09 (1Н, т) 5.05 (2Н, s, PhCH2O), 4.42 (1Н, dd, Asn a J«7.8, 6.1), 4.22 (1H, m, -CH2CH(OH)- Ле10.7,около 4, около 4), 3.85 (1H, m, -CHCH(OH)CH2- J-8.0, 6.2, около 4), 3.02 (1H, dd, PhCH(H)CH-J—13.9 ОКОЛО 4), 3.02 (1H, dd, 1 J—12.0, малък ), 2.69 (1H, dd,PhCH(H)CHeC]
J —13.9, 10.7), 2.63 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J—12.6, 8.0),
2.62 (1H, dd, H3 J- ОКОЛО 11, малък ),2.57(1H, dd,Asn 8.3=-15.2 8X A
6.1), 2.38 (1H, dd, Asn B2 J—15.2, 7.8), 2.19 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N-, J—12.6, 6.2), 2.17 (1H, dd, lflXJ= -12.0, 3.2), 2.07 (1H, m, H4 J= -12.7,около 11
X
J, . - около 11.5,
4a-4ax ’
ОКОЛО 11.5), 1.78 (1H, m, H4a малък, Зда_8а “Малък ), 1.63(lH,m, H8a J8a-lax3·2 ’J8a-leq’ малък· J8a-4a‘MaJlbK) > l-35(lH,m, H4eqJ-12.7, малък, малък ),1.30 (9H,s,t- бутил), 2.0-1.2(8H,m)
Използваният като изходен продукт 2-|^3(*)-амино-2(1<)-хидрокси4-фенилбутил7-М-трет-бутил-декахидро-(4а1,8а5)-изохинолин-ЗС$)карбоксамид се получава по следния начин.
1. Суспензия от 12.676 г (71.6 ммола) 1,2,3,4-тетрахидро-3(Я)изохинолинкарбонова киселина ( Chem. Pharm.Bull., 1983,31,312) в 200 мл 90%-на оцетна киселина се хидрира при 80°С при налягане 140 атмосфери върху 5%-ен родий върху въглен в продължение на 24 чь
Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и катализаторът се отфилтрува, Филтратът се изпарява и се получава продукт под форма на смола, който се разтваря в 10 мл етилацетат, и бавно се прибавя към 100 мл диизопропилов етер при енергично разбъркване. Отделя се смолиста утайка. Супернатантната течност се отстранява чрез декантиране и утайката се екстрахира с горещ етилацетат.Този горещ разтвор се излива при енергично бъркане в смес от 150 мл диетилов етер/диизопропилов етер (1:1), при което се получава светлосива твърда фаза, която се отделя чрез филтруване, промива се с диетилов етер и се суши. Така се получават 5.209 г смес от декахидроизохинолин-3(5)-карбоновикиселини, състоящи се предимно от около 65% 4аЗ,8а0 изомера, заедно с 4а£,8аЗизомера, около 25%, и около 10% от транс изомера; M5:W»/e 184 |М+Н|+.
II» 9.036 г (49.4 ммола) от описаната в точка I смес от декахидроизохинолин-3($)-карбонови киселини се разтварят в 50 мл (50 ммола) 1М разтвор на натриев хидроксид и полученият разтвор се охлажда до 0°С. В продължение на 1 час при охлаждане и поддържане на температура 0-5°С се прибавят на капки 7.40 мл (51.87 ммола) бензил хлороформиат и 58.7 мл (58.7 ммола) 1М разтвор на натриев хидроксид. След това сместа се бърка оше 2 часа, като през това време се оставя сместа да се затопли до стайна температура.Прибавят се 100 мл диетилов етер и сместа се филтрува, при което неразтворимият R,R -изомер се отстранява. Водният слой на филтрата се отделя и се нагласява на pH 1.5-2 чрез прибавяне на концентрирана хлороводородна киселина, при което се отделя масло. Сместа се екстрахира двукратно с по 100 мл етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с вода, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до получаване на масло. То се разтваря в 35 мл етилацетат и се прибавят 2.85 мл(25 ммола) циклохексиламин. Бялата утайка се отделя чрез филтруване и след неколкократно фракционно прекристали15 зиране от метанол/етилацетат се получават 2.38 г циклохексиламинова сол на 2- (бензилоксикарбонил)-декахидро- (4а5,8аЬ)-изохинолин-3 (£») карбонова киселина; MS : М /е 318 |М+Н|+.
III. Разделят се 2.334 г циклохексиламинова сол на 2-(бензилоксикарбонил )-декахидро-(4а5,8aS) -изохинолин-3 (S) -карбонова киселина между 50 мл етилацетат и 50 мл 10%-ен разтвор на лимонена киселина. Органичната фаза се отдрля, промива се с вода, филтрува се, изпарява се и се получават 1.87 г 2-(бензилоксикарбонил)-декахидро(4а5,8а^)-изохинолин-3(S)-карбонова киселина под форма на безцветно смолообразно вещество; М5: νΉ/θ 318 |М+Н|+.
IV. Към разтвор на 0.634 г (2.0 ммола) 2-(ббнзилоксикарбонил)3декахидро-(4а5,8а3}изохинолин-3(5)-карбонова киселина в 6 мл диметоксиетан се прибавят 0.23 г (2.0 ммола) N-хидроксисукцинимид и 0.412 г (2.0 ммола) дициклохексилкарбодиимид. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа, филтрува се и филтратът се изпарява,при което се получават 0.879 г Н-хидроксисукцинимиден естер на горната киселина под форма на бледожълто масло.Разтвор на 0.828 г (2.0 ммола) от М-хидроксисукцинимидния естер се разбърква в 5 мл дихлорометан, охлажда се до 0°С и към него се прибавят 0.219 г (3.0 ммола) трет-бутиламин. Сместа се разбърква при 0°С 2 часа и след това още 4.5 часа при стайна температура. Промива се с 2М хлороводородна киселина, с разтвор на натриев карбонат и на натриев хлорид, суши се над безвозен магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 20 мл диетилов етер и се филтрува. Филтратът се изпарява и се получават 0.712 г 2-(бензилоксикарбонил)-М-третбyτил-дeκaxидpo-(4aS,8aS)-изохинолин-3(5)-карбоксамид под форма на бяла твърда маса; М$: УИ/е 373 |М+Н| + .
V. Разтвор на 0.689 г (1.85 ммола) 2-(бензилоксикарбонил)-Нτpeτ-бyτил-дeκaxидpo-(4aS,8aS)-изохинолин-3(З)-карбоксамид в 20 мл етанол се хидрогенира в присъствие на 0.01 г 10% паладий-въглерод 16 при стайна температура и под атмосферно налягане за 18 часа.Катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтворителят се изпарява, при което се получава количествен добив от N-трет-бутил-декахидро-(4а5,8а5)-изохинолин-3(’$)-карбоксамид като бистро масло; М S : vn/e 239 |М+Н|+, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
VI. Разтвор от 440 мг Г5-трет-бутил-декахидро-(4а5,8аЗ)изохинолин-3(SO-карбоксамид и 549 мг 3(5)-(бензилоксиформамидо)1,2( 5)-епокси-4-фенилбутан в б мл етанол се разбърква при 60°С в продължение на 7 часа. Прибавят се допълнително още 54 мг 3(£)(бензилоксиформамидо)-1,2(5)-епокси-4-фенилбутан и разтворът се разбърква при 20°С още 16 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира със смее от диетилов етер/н-хексан/метанол (47.5:47.5:5), и се получават 771 мг 2- [3 (S) - (бензилоксиформамидо)-2(R)-хидрокси-4-фенилбутилΓί-трет-бутил-декахидро-(4aS,8а S) -изохинолин-3(S) -карбоксамид като бяла твърда маса; МS :γη/е 536 |М+Н|+.
VII. Разтвор на 747 мг 2-[3(3)-(бензилоксиформамидо)-2(Р)хидрокси-4-фенилбутил-И-трет-бутилдекахидро-(4а ,8а )-изохинолин3(5)-карбоксамид в 40 мл етанол се хидрира върху паладий-въглерод при 20°С и при атмосферно налягане в продължение на 5 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпарява, при което се получават 561 мг 2-|3(Ь)-амино-2(^)-хидрокси-4-фенилбутил|-Γί-трет-бутилдекахидро-(4а£, 8а S)-изохинолин-3(S)-карбоксамид като бежово оцветена твърда маса.
ПРИМЕР 2.
Разтвор на 154 мг 2-[3(5)-£(1у-аспарагинил)аминоТ-2(1:\)хидрокси-4-фенилбутил}-М-трет-бутилдекахидро-(4а5,8а^)-изохинолин3(5)-карбоксамид и 52 мг хиналдинова киселина в 6 мл сух тетрахидрофуран се охлаждат в смес от лед и сол. Прибавят се 41 мг хидрок17 сибензотриазол, 35 мг N-етилморфолин и 68 мг дициклохексилкарбодиимид и сместа се разбърква 64 часа. Разрежда се с етилацетат и се филтрува. Филтратът се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат и с разтвор на натриев хлорид и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като за елуиращо средство се използва смес от дихлорометан/метанол (9:1). Получават се 50 мг Γϊ-третбутил-декахидро-2[2(^)-хидрокси-4-фенил-3(5)-[]13^-(2-хинолилкарбонил) -Ц-аспарагинилТ амино*] бутил] - (4а 5,8а5) -изохинолин-3 (S) -карбоксамид като бяла.твърда маса. Ms .: .m /е 671 |М+Н|+, (d4 сн3он,4ОО
MHz); 8;52(1Н,т),8.18(1Н,т),8.14(1Н,т),8.02(lH,m),7.84(1Н,т),7.69 (1Н,т),7.18(2H,m),6.90(2H,m), 6.72(lH,m),4.93(lH,dd,Asn aCH J=6.6, 6.8),4.27(lH,m-CH2CHCH(OH)- J-3.8, 3.8, 11.0), 3.89(lH,m,-CHCH(OH)CH2J-7.2, 6.4, 3.8),3.06(lH,dd,Hl__J—12.0,3.0),3.02(lH,dd,PhCH(H)CHeq
J—14.0, 3.8),2.77(lH,dd, Asn βχ J—15.6, 6.6), 2.68 (1H, dd,Asn, fi2 J—15.6, 6.8), 2,68(1H, dd,PhCH(H)CH- J—14.0, 11.0) ;
ОКОЛО2.68(1H, dd,-CH(OH)CH(H)CHJ—12.0, 7.2),2.63(1H, dd,H3 J-ll.0,2.2), 2.22(1H, dd,-CH(OH)CH(H)NJ—12.0, 6.4) ,2.18(1H, dd, Hl J—12.0, 2.2) ,2.06(lH,m, H4 J—11.0, a X a X
11.0),1.78(lH, m, 4a J, . -11.0, J, . - 0К0ЛО4, J, o - ОКОЛО 4) ’ ’ 4a-4x ’ 4a-4eq ’ 4a-8a z
l. 65 (1H, m, Jga_|ax“2.2, Oga-leq“3,0’ J8a-4ae около> 1,37 m, H4eq 2.2, ОКОЛО 4), 1.30 (9H, s, t- бутил ),
2.0-1.2 (8H, m)
Използваният като изходно съединение 2-£з($)-[?(ь.;аспарагинил)аминоП -2(Г\)-хидрокси-4-фенилбутил]-Ь1-трет-бутил-декахидро-(4аХ 8аЬ)-изохинолин-3(5)-карбоксамид се получява по следния начин.
Разтвор на 195 мг 2-^3(з)-^(М-(бензилоксикарбонил)-1<7аспарагинил}амино}-2(ф-хидрокси-4-фенилбутил}-Н-трет-бутил-декахидро(4а?,8а S)-изохинолин-3(5)-карбоксамид в 20 мл етанол се хидрира при стайна температура и атмосферно налягане в продължение на 18 часа върху 10% паладий-въглерод. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява под намалено налягане и се получават 154 мг 2-f3(S)L-аспарагинил) амино] -2 (R) -хидрокси-4-фенилбутил | - М-трет-бутилдекахидро- (4аЗ, 8а^) -изохинолин-3 ($>) -карбоксамид.
ПРИМЕР 3
Разтвор на 287 мг М-(2-хинолилкарбонил )-1^аспарагин и 401 мг 2-f3(S)-амино-2(R) -хидрокси-4-фенилбутил]_-Г1-трет-бутил-декахидро(4aS,8aS)-изохинолин-3(3)-карбоксамид, получен, както е описано в пример 1 ,в 3 мл тетрахидрофуран се охлажда до -10°С и се прибавят 163 мг 3-хидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(ЗН)-он и 220 мг дициклохексилкарбодиимид. Сместа се разбърква при температура -10°С в продължение на 2 часа и още 16 часа при 20°С. Разрежда се с етилацетат и се филтрува. Филтратът се промива с наситен разтвор на натриев бикар бонат и на натриев хлорид и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като за елуиращ агент се използва 4%-ен разтвор на метанол в дихлорометан. Получават се 537 мг П-трет-бутилдекахидро-2[2(R) -хидрокси-4-фенил-З(S)-f[N-(2-хинолилкарбонил)-
I-аспарагинил)амино]бутил]-(4aS,8а S) -изохинолин-3-(S)-карбоксамид, който е идентичен със съединението, получено в точка А на пример 2.
Използваният като изходен продукт Ь1-(2-хитолинилкарбонил)-
I-аспарагин се получава по следния начин.
Смес от 540 мг хиналдинова киселина сукцинимиден естер и
300 мг I-аспарагин монохидрат в 2 мл диметилформамид се разбъркват при 20°С 96 часа. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване, при което се получава бял твърд остатък, който се разбърква енергично в 10 мл дихлорометан, филтрува се и се промива с дихлорометан. Получават се 431 мг N-(2-хинолилкарбонил)-1о-аспарагин като бяла твърда маса. М5 : ил/е 288 |М+Н|+.
Следващият пример пояснява получаването на фармацевтичен препарат, съдържащ като активно вещество съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива киселинно-адиционна сол.
ПРИМЕР А
Воден разтвор на активното вещество се филтрува стерилно и се смесва при сагряване със стерилен желатинов разтвор, който съдържа фенол като консервиращо средство. Използват се такива количества, че 1.00 мл от получения разтвор да съдържа 3.0 мг активно вещество, 150.0 мг желатин, 4.7 мг фенол и дестилирана вода до 1.0 мл. Сместа се пълни във флакони с обем 1.0 мл при асептични условия.
Claims (17)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение с формула в която е бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил, и неговите фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, което представлява П-третбутил-декахидро-2 (2 (-хидрокси-4-фенил-З (S) - fQM - (2-хинолиликарбонил) - ^аспарагинил] амино | бутил | - (4а^, 8aS) -изохинолин-3 (5) карбоксамид.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, което представлява N-третбутил-декахидро-212 (RJ -хидрокси-4-фенил-З (5) - QN-бензилоксикарбонил )-Х^аспарагинилДаминоДбутил]-(4aS,8а^)-изохинолин-3 (S)карбоксамид.
- 4. Съединение с формула
- 5. Съединение с формула
- 6. Фармацевтичен съсътав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединението с формула в която Р е бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил, или негова фармацевтично приемлива киселинно-адиционна сол, и терапевтично инертен носител.
- 7. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че във формула I R означава бензилоксикарбонил.
- 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че въвформула I 1\ означава 2-хинолилкарбонил.
- 9. Фармацевтичен съсътав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I в количество, достатъчно за лечение на вирусни инфекции.
- 10. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I в количество от около 3 мг до около 3000 мг.
- 11. Фармацевтичен състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е в количество от около 10 мг до около 1000 мг.
- 12. Фармацевтичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ де с това, че е формулиран като отделни дозирани единици.
- 13. Фармацевтичен състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че съединението с формула I е в количество от около 10 мг до около 1000 мг.
- 14. Фармацевтичен състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че отделните дозирани единици са таблети, филм таблети, драже, твърди-желатинови капсули, меки желатинови капсули, разтвори, емулсии, суспензии, сиропи, спрей или супозитории.
- 15. Метод за лечение на млекопитаещи, инфектирани с вируси, характеризиращ се с това, че се прилага съединение с формула означава бензилоксикарбонил или 2-хинолилкарбонил, или в която негова фармацевтично приемлива киселинно-адиционна сол, в количество, което е ефективно за лечение на вирусни инфекции.
- 16. Метод съгласно претенция15, характеризиращ се с това, че се прилага съединение с формулаI, в която R е бензилоксикарбонил.
- 17. Метод съгласно претенция15, характеризиращ се с това, че се прилага съединение с формулаI, в която R е 2-хинолилкарббнйл.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/615,534 US5196438A (en) | 1989-12-11 | 1990-11-19 | Amino acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60367B2 true BG60367B2 (bg) | 1995-01-30 |
Family
ID=24465808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG096639A BG60367B2 (bg) | 1990-11-19 | 1992-07-17 | Аминокиселинни производни |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG60367B2 (bg) |
-
1992
- 1992-07-17 BG BG096639A patent/BG60367B2/bg unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2071470C1 (ru) | Производные аминокислот и их кислотно-аддитивные соли | |
| KR960004858B1 (ko) | 프롤리날 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR100400507B1 (ko) | 치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제 | |
| EP0268190B1 (en) | Prolinal derivatives | |
| EP0330469A2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| JP2000507811A (ja) | マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤の同定のためのスクリーニング方法 | |
| RU2305679C2 (ru) | Пролекарства на основе d-пролина | |
| BG60367B2 (bg) | Аминокиселинни производни | |
| KR100429117B1 (ko) | 선택된용해성히드록실함유인돌로카르바졸의에스테르 | |
| TWI857553B (zh) | 艾杜糖醛酸酶穩定劑及其用途 | |
| US20070082922A1 (en) | Huperzine a prodrugs and uses thereof | |
| JPH08259532A (ja) | ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩 | |
| JPH0140827B2 (bg) | ||
| RU2109731C1 (ru) | Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью | |
| JPH07508046A (ja) | オルニチンデカルボキシラーゼを阻害する枝分れアミノオキシアミノアルカン誘導体 | |
| SA90110168B1 (ar) | مشتقات الاحماض الامينية. | |
| JPH075633B2 (ja) | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 | |
| JPH0543579A (ja) | フイソスチグミン誘導体 |