SA90110168B1 - مشتقات الاحماض الامينية. - Google Patents
مشتقات الاحماض الامينية. Download PDFInfo
- Publication number
- SA90110168B1 SA90110168B1 SA90110168A SA90110168A SA90110168B1 SA 90110168 B1 SA90110168 B1 SA 90110168B1 SA 90110168 A SA90110168 A SA 90110168A SA 90110168 A SA90110168 A SA 90110168A SA 90110168 B1 SA90110168 B1 SA 90110168B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- butyl
- hydroxy
- formula
- decahydro
- isoquinoline
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- KZKUQOJWPNFIQV-XYIZDEMUSA-N (3s,4as,8as)-1-butyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(CCCC)N[C@H](C(N)=O)C[C@@H]21 KZKUQOJWPNFIQV-XYIZDEMUSA-N 0.000 claims 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- -1 BENZYLOXYCARBONYL Chemical group 0.000 abstract description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- VSHYTRKWRSIOEV-NSHDSACASA-N (2s)-4-amino-4-oxo-2-(quinoline-2-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(O)=O)=CC=C21 VSHYTRKWRSIOEV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- CBNWIKFZCVXPMT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCCCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBNWIKFZCVXPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- FUCKRCGERFLLHP-VIFPVBQESA-N (2s)-4-amino-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FUCKRCGERFLLHP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SIGJLLRAYLHKKX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SIGJLLRAYLHKKX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWECCEXWKFHHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 241001492409 Retro-transcribing viruses Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMESJJCHPWBJHQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O LMESJJCHPWBJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YMYPSXPDOBIBRB-BHWOMJMDSA-N benzyl n-[(3s)-3-(2-phenylethyl)oxiran-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]1OC1NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YMYPSXPDOBIBRB-BHWOMJMDSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012909 foetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ULAHIHHGQVIRTO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ULAHIHHGQVIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخص: مركبات من الصيغة العامة:حيث تمثل benzyloxycarbonyl R أو 2- quinolylcarbonyl وأملاحها المضافة مع حمض والمقبولة صيدليا، ثبط إنزيمات تحليل البروتين proteases من أصل فيروسي ويمكن استخدامها كأدوية لعلاج أو الوقاية من الإصابات الفيروسية. يمكن صناعتها وفقا لعمليات معروفة بشكل عام.
Description
Y
مشتقات الأحماض الأمينية الوصف الكامل خلفية الاختراع هذا الاختراع يتعلق بمشتقات أحماض أمينية. مشتقات الأحماض الأمينية التي ْ يوفرها هذا الاختراع هي مركبات بالصيغة العامة: a 0 م احص 0 | 0 ! 0 12.
NH, NHC (CH) 5 ؛ وأملاحها بالإضافة 2-quinolylcarbonyl أو benzyloxycarbonyl R Jud حيث ٠ pharmaceutical accepteable acids addition مع الأحماض المقبولة صيدليا .salts مركبات الصيغة 1 وأملاحها- بالإضافة مع أحماض- المقبولة صيدليا هي مركبات protease جديدة ولها خواص قيمة. على وجه الخصوص فهي تثبط إنزيم تحليل البروتين ذو الأصل الفيروسي ويمكن استخدامها في الوقاية من أو علاج الالتهابات الفيروسية وعلى ٠ (فيروس نقص المناعة البشرية) وغيره من الفيروسات HIV الأخص الإصابات التي يسببها . retroid viruses الرجوعية 0 سالفة الذكر وأملاحها المذكورة آنقا T أغراض هذا الاختراع هي مركبات الصيغة بذاتها . واستخدامها بوصفها مواد فعالة علاجياء وعملية لتصنيع المركبات المذكورة ومركبات وسيطة تستخدم في العملية المذكورة؛ وأدوية تحتوي على المركبات deadly ٠ المذكورة والأملاح واستخدام المركبات والأملاح في ضبط أو منع المرض خاصة في علاج أو الوقاية من الإصابات الفيروسية واستخدام المركبات المذكورة وأملاحها لتصنيع أدوية للعلاج أو الوقاية من الإصابات الفيروسية. الأملاح المقبولة صيدليا- بالإضافة مع أحماض- لمركبات الصيغة 1 هي أملاح على سبيل المثال من ¢ inorganic acids تكونت مع أحماض غير عضوية © أو hydrobromic acid أو hydrochloric acid ~~ Jw hydrohalic acids
+ xl phosphoric acid sl nitric acid | sulphuric acid أو مع أحماض عضوية organic acids ¢ على سبيل المثال citric acid 4 acetic acid أو methanesulphonic acid J tartaric acid 4 fumaric acid 4 maleic acid p-toluene-sulphonic acid Jf الخ. ٠ الوصف العام للاختراع وفقا للعملية التي يوفرها هذا الاختراع تصنع مركبات الصيغة 1 سالفة الذكر وأملاحها المقبولة صيدليا- بالإضافة مع حامض- عن طريق. 0( تفاعل مركب: 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl- ; decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide Ve « بالصيغة: (s] ]8[ و 8 ENTS) OH 7 [s) is] 0 NHC (CH 3 ) 3 مع حامض بالصيغة العامة: i اقل a C~=—=0H 111 0 NE, حيث WR المعنى السابق أو مشتق متفاعل منه؛ Ve أو (ب) اختزال مركب بالصيغة العامة: es 9 © N 51 x [5] 3 3 11 i 5 ص Q 5 51 0 0 NHC(CH,) 5 وال
¢ حيث +1 لها المعنى السابق co S3 وفصل مشابه 2-(R)-hydroxy isomer المنشود من المزيج الناتج؛ أو Jeli (—) مركب 2-[(3(S)-[(L- asparaginyl) amino]-2(R)- hydroxy-4- phenylbutyl]-N- tert. butyl- decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)- carboxamide ٠ « بالصيغة: ddr aE )5[ )#805 i L TT v | o=="TsTTs 0 NH, NHC (CH) 5 Melis مع عامل مجموعة ١ 2-quinolylcarbonyl sl benzyloxycarbonyl و )3( حسب الرغبة تحويل مركب الصيغة آ الناتج إلى ملحه المقبول صيدليا بالإضافة مع حمض. الوصف التفصيلي . ٠١ يمكن إجراء تفاعل مركب الصيغة IT مع حامض ITT وفقا للتجسيد embodiment 0 من العملية ووفقا لطرق معروفة بذاتها في كيمياء الببتيد peptide chemistry من ثم عند استخدام حامض بالصيغة IT يفضل إتمام Jeli) في وجود عامل تكثيف hydroxy benzotriazole Jia و dicyclohexylcarbodiimide . يتم هذا التفاعل عادة في مذيب عضوي خامل ether Jie (مثل tetrahydrofuran diethyl ether ٠ _الخ) أو dimethylformamide .في درجة حرارة منخفضة ويفضل بين حوالي 5٠ مثوية تحت الصفر و** مئوية فوق الصفر وخاصة عند الصفر المئوية. المشتقات المتفاعلة من الأحماض Sad (I) deal ld استخدامها هي على dim المثال corresponding acid halides | (مثل acid anhydrides (acid chlorides و activated esters mixed anhydrides الخ. Ya عند استخدام مشتق متفاعل يتم التفاعل عادة .في cule عضوي خامل dichloromethan Ji) halogenated aliphatic hydrocarbon Jie )&( أر ether diethyl ether Ji) | أو tetrahydrofuran &( وحسب الضرورة في وجود قاعدة عضوية diisopropylethylamine § N-ethylmorpholin Ji) )3( في درجة
حرارة منخفضة ويفضل عند حوالي 5٠١ مثوية تحت الصفر إلى 20 مئوية وخاصة عند ial | المئوي. © يمكن إتمام اختزال مركبات الصيغة 17 وفقا للتجسيد (ب) من عملية الاختراع حسب طرق معروفة في حد ذاتها لاختزال مجموعة carbonyl إلى مجموعة hydroxy © ومن ثم يمكن إتمام الاختزال»؛ مثلا باستخدام alkali Jw complex metal hydride metal borohydride خاصة sodium borohydride 4 مذيب عضوي ملائم؛ Jia propanol i ethanol s methanol Ji) alkanol أو isopropanol الخ) وعادة يتم الاختزال في درجة حرارة الغرفة. تقريبا يمكن إتمام فصل المشابه المنشود 2(R)-hydroxy isomer } من المزيج الناتج وفقا لعمليات Lali مثل الامتزاز chromatography ٠ وما أشبه. © وفقا للتجسيد (ج) من عملية الاختراع فإن العامل الملائم الذي يعطي مجموعة benzyloxy carbonyl هو Jd sell .benzylchloroformate الملائمة التي تعطى a 2-quinolylcarbonyl ic sens الحمض المناظر corresponding acid أو مشتقاته المتفاعلة مثل (acid chlorides Jw) corresponding acid halides أر acid mixed anhydride anhydride ٠٠ أو esters 20072160 _الخ. يتم تفاعل مركب بالصيغة 7 مع العوامل سالفة الذكر بكيفية Pla ما سبق وصفه حسب التجسيد )1( من عملية الاختراع. يمكن تحويل مركب الصيغة 1 إلى ملح مقبول صيدليا بالإضافة مع حامض ly ض للتجسيد (د) من عملية الاختراع بمعالجة هذا المركب بطريقة تقليدية باستخدام حمض غير © © عضوي؛ Ja حمض hydrochloric acid Jw hydrohalic أى hydrobromic ا أو &I phosphoric acid sl nitric acid 4 sulphuric acid أو باستخدام حامض عضوي مثل fumaric maleic acid J citric acid 4 acetic acid tartaric acid J acid أو J methane sulphonic acid p-toluenesulphonic acid الخ. Yo مركب الصيغة ]1 المستخدم بوصفه مادة بادئة في التجسيد (أ) من عملية الاختراع هو مركب جديد ويشكل أيضا غرضا من أغراض هذا الاختراع.
: يمكن تحضير مركب الصيغة TT مثلا بتفاعل مركب بالصيغة العامة: vi ٍ 1 Nx 51 X 8 H 0 an تمثل dc gana Rl واقية للأمينو tert.butoxycarbonyl Ji) أو (benzyloxycarbonyl وتمثل X ذرة كلور أو بروم تفاعلا مع مركب N-tert.butyl- «decahydro-(4aS,8aS)isoquinoline-3(S)-carboxamide ٠ له الصيغة: ض NG) [STs] vii ) دن NHC (CH) 4 ض واختزال المركب الناتج بالصيغة العامة: / \ 1 R Ne) GE] | VIII : 0 . Omer” ]5[ > ]5[ NHC (CH, ) 3 ِ ّ cua | تمثل Rl المعنى السابق co S3 وفصل المشابه 2(R)-hydroxy المنشود من المزيج ٠ i الناتج؛ وفصم مجموعة RT من المركب الناتج بالصيغة العامة: Ra 1 [R] 6 51 Ix H i" . ome” Iss] NHC (CH 3 ) 3 حيث RI لها المعنى السابق ليعطي مركبا بالصيغة ]1. ويمكن إتمام تفاعل مركب بالصيغة VI ويفضل مركب حيث Rl تمثل cbenzyloxycarbonyl مع مركب بالصيغة VII بكيفية معروفة في مذيب عضوي (Jala v وفي (& dichloromethane J) halogenated aliphatic hydrocarbon >. الخ) وعادة في حرارة الغرفة. triethylamine مثل trialkylamine وجود قاعدة (مثلا ومن ثم الفصل TX يمكن اختزال مركب بالصيغة ]1711 ليعطي مركب بالصيغة ide فيما يتعلق بالتجسيد (ب) من SU المنشود كما سلف 2(R)-hydroxy لمشابه المنشود من 2(R)-hydroxy هباشم وفصل IV الاختراع؛ أي اختزال مركب الصيغة ٠ المزيج الناتج.
Mie بكيفية معروفة IX من مركب بالصيغة RD أيضا فصم مجموعة (Sa أو حمض عضوي قوى (مثل hydrohalic acid Jie باستخدام حمض غير عضوي قوي : في درجة حرارة صفره مئوية إلى درجة حرارة sale (&) trifloroacetic acid حمض _الغرفة. كبديل يمكن فصم مجموعة أ18 الواقية للأمينو القابلة للفصم بالتحليل بالهيدروجين ٠ باستخدام هيدروجين في hydrogenolytically-cleavable amino-protecting group “palladium (مثل حفاز البالاديوم nobel-metal catalyst فلزي نبيل Sls وجود في مذيب عضوي أو مزيج مذيب (palladium-on-carbon سبيل المثال Je catalyst أو «J isopropanol أو ethanol Ji alkanol خامل في ظروف التفاعل (مثل الخ) وعادة في حرارة الغرفة ethylacetate Ju alkane carboxylic acid ester ٠ تقريبا. بداية على تفاعل مركب بالصيغة IT تشتمل طريقة إضافية لتحضير مركب الصيغة العامة: ب x ye السالفة وعادة في مذيب VII نفس المجموعات السابقة مع مركب بالصيغة RI حيث تمثل vo أو ما dimethylformamide J الخ) methanol (مثل alkanol عضوي خامل مثل مئوية و١7١٠ مئوية تقريبا ومن ثم تقصم "٠١ أشبه في درجات حرارة مرتفعة؛ وعادة بين سالف الذكر) كما سلف. TX في ناتج التفاعل (مركب الصيغة 8! de sana المستخدمة بوصفها مواد بادئة في التجسيد (ب) TV يمكن تحضير مركبات الصيغة
R1 amino-protecting group عملية الاختراع مثلا بفصم المجموعة الواقية للأمينر (0 Yo
A
متفاعل منه. يمكن Fide من مركب بالصيغة 17111 وتفاعل الناتج مع حمض بالصيغة ¥ أو إتمام هذا التفاعل بكيفية مماثلة لتلك التي سبق وصنها فيما يتعلق بالتجسيد )( من عملية ض ٍ الاختراع. مركب الصيغة ؟ المستخدم كمادة بادئة في التجسيد (ج) من العملية مركب جديد على سبيل V تحضير مركب الصيغة (Kay من أغراض هذا الاختراع. AT ويشكل غرضا ٠
R من مركب الصيغة 1 حيث تمثل benzyloxycarbonyl (R) المثال بفصم مجموعة مركب tert.butoxycarbonyl de sess أو بفصم benzyloxycarbonyl مجموعة ويمكن تحضير المركب الأخير tert.butoxycarbonyl (R) يناظر الصيغة 1 ولكن تمثل وفقا N-(tert. butoxycarbonyl)-L-asparagine مع II بتفاعل مركب بالصيغة Ja د تلك سالفة الذكر عند الكلام Ba للتجسيد (أ) من عملية الاختراع. يتم الفصم السالف بكيفية ٠ 0 ٍ
VII من مركب الصيغة RI عن فقصم مجموعة يمكن تحضير المواد البادئة للصيغة ]11 ومشتقاتها المتفاعلة وكذلك مركبات الصيغة ول سالفة الذكر طالما أنها ليست مركبات معروفة أو مشابهات لمركبات معروفة VII «VI بكيفية مماثلة للمركبات المعروفة أو كما يوصف في الأمثلة التالية أو بطريقة تشبهها. علاوة على ذلك فإن العوامل المستخدمة في التجسيد (ج) من عملية الاختراع هي بصفة عامة ve مركبات معروفة. كما سلف الذكر تثبط مركبات الصيغة 1 وأملاحها بالإضافة مع أحماض المقبولة صيدلياء إنزيمات تحليل البروتين ذات الأصل الفيروسي وتفيد في علاج أو الوقاية من ٠ 1117 الإصابات الفيروسية وخاصة الإصابات التي تسببها فيروسات نقص المناعة البشرية
Aga) Clay a lags To
HIV يمكن إيضاح عملية التثبيط لإنزيم تحليل البروتين ذي الأصل الفيروسي معمليا بواسطة مركبات هذا الاختراع عن طريق الاختبار التالي: عن إنزيم تحليل البروتين ذو الأصل gene expression تم التعبير الجيني من الخلاصات البكتيرية بالتجزئة Wis ونقي 15. Coli في اي كولاي HIV الفيروسي عويرت فعالية إنزيم (ZY = sia) ammonium sulphate باستخدام كبريتات الأمونيوم ve succinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro- تحليل البروتين باستخدام الببتيد السداسي المحمي succinyl-Val-Ser-Gln-Asn- أو الببتيد السباعي المحمي Ile isobutylamide (S 1 وحدد فصم csubstrate بوصفها المادة المختبرة Phe-Pro-Ile- isobutylamide 82
المادة المختبرة تحديدا كميا (uly إنتاج isobutylamide -11-010-116 بمعايرة برولين N hall معايرة طيفية ضوئية .spectrophotometric assay أذيبت 09 مللي مول من المادة المختبرة في VYO مللي مول من محلول ليمونات منظم pH) citrate buffer 0,0( يحتوي على *"١,١٠مجم/ مل من توين Tween ٠١ © 20؛ أضيف ١٠ميكرولتر من محلول ذو تركيزات متنوعة من مركب الاختبار (مذابا في dimethyl sulphoxide si methanol ومخففا بماء به 70,1 توين (Yr و١٠ميكرولتر من إنزيم تحليل البروتين Ard ميكرولتر من المادة المختبرة ومنظمة الأس الهيدروجيني السالفة. : تم الخلط عند Agha OF لمدة محددة من الزمن وأنهي بإضافة ١مل من كاشف لونى Yr) Ve ميكروجرام/ مل من gisatin 5,٠مجم/ مل من حامض 2-(4-chlorobenzoyl) benzoic acid في 7٠١ أسيتون في إيثانول (حجم/ حجم))؛ سخن المحلول في حمام ماء ثم أعيد تذويب البقايا المصبوغة pigmented residues في Ja) من pyrogallol 7١ في 7277 ماء في أسيتون (وزن/ حجم/ حجم)؛ قيست الكثافة الضوئية للمحلول قياسا طيفيا ضوئيا عند 094 نانومتر (nm) قورن تكون H-Pro-lIle isobutylamide في وجود ٠ مركب الاختبار مع الضوابط controls وحدد تركيز مركب الاختبار المطلوب ليعطي نسبة تثبيط I 79٠ باستخدام رسم بياني مخطط للتراكيز المختلفة لمركب الاختبار المستخدم. يمكن إيضاح فعالية مركبات الصيغة 1 ضد الفيروسات في أنابيب الاختبار in vitro في المعايرة التالية: الفعالية ضد HIV إ: ْ v. تستخدم هذه المعايرة ]1111-17-11 (سلالة (RF والتي نميت في C8166 Wa (a human 0047 T lymphoblastoid line) | باستخدام وسط 1640 ‘gs RPM1 محلول bicarbonate buffer ومضادات حيوية و0٠79 مصل جنين البقر foetal bovine .serum ْ أصيب معلق من الخلايا بعشرة أمثال 101050 من الفيروس وسمح باستمرار ve الامتزاز adsorption لمدة 90 دقيقة عند 5١ مئوية. غسلت الخلايا ثلاث مرات بالوسط. تم الاختبار في أنابيب زراعة أنسجة سعة dal وتحتوي كل أنبوبة على ٠١7 خلية مصابة في da), من الوسط. أذيبت مركبات الاختبار إما في وسط مائي أو في dimethyl sulphoxide وفقا للقابلية للذوبان وأضيف محلول ١٠١ميكرولتر من المادة. q.
: ve ساعة في وسط جو رطب به 70 غاز و00 VY مئوية لمدة FY وحضنت المزارع عند من _السائل الطافي aliquot sds في هواء ثم طردت المزارع عندئذ طردا مركزيا وعرضت لمعايرة اصطياد مولد الأجسام المضادة Nonidet P40 باستخدام supernatant الفيروسي ونظام YE تستخدم مضاد أولي له تفاعلية خاصة ضد بروتين all; antigen قياسا طيفيا colour generation قيس تولد اللون . horseradish peroxidase اكتشاف ٠
LA 75٠ ضوئيا ورسم مقابل تركيز مركب الاختبار وحدد التركيز الذي يعطي dye على أساس أخذ الصبغة cytotoxicity assay أجريت معايرة سمية خلوية radio- أو إدماج الحامض الأميني المعلم إشعاعيا metabolism والأيض uptake . إلى جنب مع المعايرة السالفة لتحديد انتقائية Lis labelled amino acid incorporation ) الفعالية ضد الفيروس. ٠ يوضح الجدول التالي نتائج الاختبارات السابقة باستخدام مركبات الصيغة 1 كمركب اختبار. جدول ] ض مركب (ميكرومول) (نانومول) HIV protease ض . 0 استخدام مركبات الصيغة 1 وأملاحها المحضرة بالإضافة مع الأحماض (Sa كأدوية (مثلاء في شكل مستحضرات صيدلية). يمكن تقديم المستحضرات Waa المقبولة ve عن طريق الفم (في شكل أقراص أو أقراص مغطاة أو OMe الصيدلية عن طريق الأمعاء؛ حبوب أو كبسولات هلام صلب أو رخو أو محاليل أو مستحلبات أو معلقات) أو عن طريق الأنف (مثلا في شكل رذاذ للأنف) أو عن طريق المستقيم (في شكل تحاميل) بيد أنه يمكن التقديم عن طريق الحقن مثلا في العضل أو في الوريد (مثلا في شكل محاليل للحقن). ad Y. لتصنيع الأقراص أو الأقراص المغطاة أو الحبوب أو كبسولات الهلام الصلب؛ يمكن تصنيع مركبات الصيغة 1 وأملاحها المقبولة صيدليا بالإضافة مع أحماض مع سواغات عضوية أو غير عضوية خاملة مقبولة صيدليا. ويمكن استخدام lactose أو نشا الذرة أو
١١ بوصفها سواغات للأقراص أو Sle أو أملاحه الخ stearic acid أو tale مشتقاته أو : الحبوب أو كبسولات الهلام الصلب. والسواغات الملائمة لكبسولات الهلام الرخو هي على سبيل المثال زيوت نباتية شبه جامدة وسائلة الخ. polyols ودهون وعديدات كحول waxes وشموع هي على سبيل المثال الماء و syrups السواغات الملائمة للمحاليل والشراب ° والجلوكوز الخ. invert sugar والسكر المحول saccharose عديدات الكحول والسكروز © السواغات الملائمة لمحاليل الحقن هي على سبيل المثال الماء والكحولات وعديدات والزيوت النباتية الخ. السواغات الملائمة للتحاميل هي على glycerol الكحول والجليسرول : سائلة أو polyols سبيل المثال زيوت طبيعية أو مغلظة وشموع ودهون وعديدات الكحول ٍ شبه سائلة الخ. ٠ preserving إضافة إلى ذلك يمكن أن تحتوي المستحضرات الصيدلية على عوامل حافظة أو stabilizing أو مواد زيادة لزوجة أو عوامل مثبتة solubilizers أو مذوبات 5
Lai أو عوامل emulsifying أو عوامل استحلاب wetting Adan عوامل أو أملاح لتغيير flavouring أو عوامل نكهة colouring أو عوامل تلوين sweetening أو buffers أو محاليل منظمة للأس الهيدروجيني osmotic pressure الضغط التناضحي . ١ يجوز أن تحتوي antioxidants أو مضادات للأكسدة coating عوامل تغطية المستحضرات الصيدلية أيضا على مواد ذات قيمة علاجية أخرى. وفقا للاختراع يمكن استخدام مركبات الصيغة 1 وأملاحها بالإضافة مع الأحماض ٠ تاسوريفلا المقبولة صيدليا في علاج أو الوقاية من الإصابات الفيروسية وخاصة إصابات َ الراجعة ويمكن أن تتراوح الجرعة في مدى واسع وستتفق بالطبع مع المتطلبات الفردية في © يكفي جرعة يومية حوالي all بعينها. بصفة عامة في حالة التقديم عن طريق Ua كل تقريبا (مثلا حوالي ١٠*مجم للشخص) aa) "مجم إلى “جم ويفضل حوالي ١٠مجم إلى يمكن أن تكون على سبيل المثال بنفس (Dy وحدات جرعة 9-١ مقسمة على الأفضل إلى الكمية؛ بيد أنه من الواضح أن الحد الأعلى المذكور فيما سبق يمكن تجاوزه عند الضرورة. الأمثلة التالية لتوضيح الاختراع على سبيل المثال لا الحصر. Yo hy ١ مثال 2-[3(S)-amino-2(R)- hydroxy-4- برد محلول ١+#2مجم من phenylbutyl]-N- tert. butyl- decahydro-(4aS, 8aS)- isoquinoline-3(S)- في + "مل N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine من aaa¥VY و carboxamide ملح. أضيف 89٠١مجم من [mB .في مزيج lad tetrahydrofuran من ٠ مجم”١7و N-ethylmorpholine من asad), hydroxybenzotriazole ثم خفف المزيج عندئذ .ةعاس١١6 sad وقلب المزيج dicyclohexylcarbodiimide sodium bicarbonate الرشيح باستخدام محلول Jue ورشح. ethyl acetate باستخدام chromatographed وأزيل المذيب بالتبخير وامتزت sodium chloride ّآ المائي ومحلول 74 لينتزع (1:4) dichloro methane/methanol البقايا على هلام السلكيا باستخدام ٠ 2-[3-(S)-[[N- (benzyloxycarbonyl)-L- asparaginyl] amino]- مجم من مركب 2(R)- hydroxy-4-phenyl butyl]-N- tert. butyl- decahydro-(4aS,8aS)- methanol/ diethyl كمادة بيضاء صلبة من isoquinoline-3(S)-carboxamide «MS: m/e 650 [M+H] tether
NMR : ة (ds CH30H, 400 MHz ) : vo 7.33 (5H, m, PhCH,0 ) , 7.25 (2H, m) , 7.18 (2H, m) , 7.09 (1H, m ), 5.05 (2H, s, PhCH,0) , 4.42 (1H, dd, Asn a. J = 7.8, 6.1 ) , 422 (1H, m, -CH,CHCH(OH) - J = 10.7, about 4, about 4 ) , 3.85 (1H, m, - . CHCH(OH)CH, - 1 = 8.0, 6.2, about 4 ) , 3.02 (1H, dd, PhCH(H)CHJ = -13.9, about 4 ,ل 3.02 (1H, dd, le J = -12.0, small ) , 2.69 (1H, dd, ٠
PhCH(H) CH- J =-13.9, 10.7), 2.63 (1H, dd, -CH(OH) CH(H) N- J = -12.6, 8.0) , 2.62 (1H, dd, 113. J = about 11, small ) , 2.57 (1H, dd, Asn
B;J=-152,6.1),238(1H,dd, Asn B,J =-15.2,7.8),2.19 (1H, dd, -
CH(OH)CH(H) N- J = -12.6, 6.2 ) , 2.17 (1H, dd, 1 J = -12.0, 3.2), 2.07 (1H, m, H4,, J = -12.7, about 11, about 11.5 ), 1.78 (1H, m, H4a ٠
Jsadax = about 11.5, ومدوبا - small , Jyo8,= small ), 1.63 ( 1H, m, 1188 يول tax = 3.2, Jgarteq = small, جينوول small ( , 1.35 (1H, m, H4,q J = -12.7, small , small ( , 1.30 (9H, s, t-butyl ) , 2.0-1.2 (8H, m ) . q.
: VY 2-[3(S)-[(L-amino]-2(R)- حضرت كما يلي المادة المستخدمة كمادة بادئة hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline- 3(S)-carboxamide لمدة carbon على rhodium 76 فوق ٠40 هدرج عند 580 مئوية تحت ضغط جوي (V) : 1,2,3 4-tetrahydro- من حمض (dso معلق من 71,1776 اجم (1,1املي delat oo في (Chem. Pharm. Bull. 1983, 31,312) 3 (S)-isoquinolinecarboxylic acid ترك المزيج ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ومن ثم رشح . 9180 acetic acid مل من ethyl acetate لم٠١ أذيب في gum وبخر الرشيح ليعطي صمغ catalyst lial مقلب بشدة. نتج عن ذلك راسب diisopropyl ether وأضيف ببطء إلى ١٠٠مل من ethyl واستخلص الراسب باستخدام decantation راتنجي. أزيلت السوائل الطافية بالصفق ٠ من Jalon صب المحلول الساخن على مزيج مقلب بشدة من pals acetate ليعطي بالترشيح مادة صلبة ذات لون )٠:١( diethyl ether / diisopropyl ether وجففت. انتج ,جم من مزيج من diethyl ether ب Glues Cal gal) أساسا من )710 تقريبا) 58 decahydroisoquinoline-3(S)-carboxylic acids (Z¥e (حوالي 4aR (8aR isomer معا مع المشابه 42S 885؛ isomer _من المشابه ٠
MS: m/e 184 [M+H]T ¢trans isomers المشابهات المقابلة 7٠١ وحوالي مزيج أحماض oe (mmol) جرامي ia Gb £3,3) أذيب ,جم (Y) مللي جزثي or) Jeon السابق في decahydroisoquinoline-3(S)-carboxylic ٠ 0 وبرد المحلول الناتج إلى صفره (IM) مولار ١ وتركيزه NaOH جرامي) من محلول benzyl من كلوروفورمات البنزيل (se أضيف بالتنقيط 4./امل (1,87*ملي ge © ١ تركيزه NaOH ولاء/#دمل (7:/*مللى_ جزئ جرامي) من محلول chloroformat في مدة ساعة واحدة مع حفظ الحرارة بالتبريد بين صفر إلى 20 مئوية. من ثم (IM) مولار قلب المزيج لمدة ساعتين إضافيتين. خلال هذا الوقت ترك المزيج ليسخن إلى حرارة ورشح المزيج حيث أزيل المشابه-1808 غير diethyl ether الغرفة. أضيف ١٠٠مل من بإضافة حمض 7-١,* الذائب. فصلت الطبقة المائية للرشيح وضبطت للأس الهيدروجيني ve ethyl مرتين باستخدام ١٠٠مل من guid حيث ترسب زيت. أستخلص Xe HCI sodium في كل مرة. غسلت المستخلصات العضوية معا بالماء وجففت فوق acetate ethyl acetate مل من Yo لا مائي وبخرت لتعطي زيت. أذيب ذلك الزيت في © q.
V¢ الراسب gaa .cyclohexylamine جزئ جرامي) من Gl YO) Ja¥,A0 وأضيف fractional من إعادة التبلور التجزيئي Cie الأبيض بالترشيح ليعطي بعد عدة « methanol / ethyl acetate من 385 2-(benzyloxycarbonyl)- لحامض cyclohexylamine جم من ملح
MS: m/e 318 ¢decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxylic acid ٠
JMET
2-(benzyloxycarbonyl)- لحامض cyclohexylamine من ملح p2¥,¥VE قسم (Y) ethyl بين +© مل decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxylic acid فصلت الطبقة العضوية وغسلت بالماء .72٠١ citric acid من محلول Jeo + 5 acetate 1 2-(benzyloxycarbonyl)-decahydro- من حامض aa), AY ورشحت وبخرت لتعطي ٠
MS: m/e في شكل صمغ شفاف؛ (4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxylic acid 318 [M+H]* جرامي) من حامض Bi de Y) 174,.؛جم لولحم ae (§) 2-(benzyloxycarbonyl)-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)- جرامي) sia JLY) p20, YY مع diethoxyethane من Jal في carboxylic acid re جزئ جرامي) من JY) و0417 جم N-hydroxy sccinimide من ساعة. VA قلب المزيج في درجة حرارة الغرفة لمدة .dicyclohexylcarbodiimide من N-hydroxy sccinimide ester من ant, AY? رشح المزيج وبخر الرشيح ليعطي ٠ جزئ GY) pan ATA الحامض سالف الذكر في شكل زيت أصفر باهت. قلب محلول من في © مل من SA Gills N-hydroxy sccinimide ester جرامي) من “٠ وبرد إلى درجة الصفر المئوي وعولج باستخدام 719١جم (*مللي dichloromethane جزئ جرامي) من ©1.601010(7127(10:©. قلب المزيج عند درجة الصفر المئوي لمدة ساعتين تركيزه ؟ HCL ثم في حرارة الغرفة لمدة 0,£ ساعة ثم غسل المزيج باستخدام حامض لا مائية وبخر. أذيب MgSO4 وجفف فوق NaCl مولار ومحلول 1122003 ومحلول من aan IY ورشح. بخر الرشيح ليعطي diethyl ether المتبقي في ١٠مل_ من ve 2-(benzyloxycarbonyl)-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-
MS: m/e 373 [MHH]* .في شكل صلب أبيض؛ 3(S)-carboxamide q.
yo جزئ جرامي) من يللم٠,85( aA Ga محلول zm (0) 2-(benzyloxycarbonyl)-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline- palladium 7٠١ من ane) في وجود ethanol لم٠١ في 3(S)-carboxamide في حرارة الغرفة وتحت ضغط جوى لمدة 8١ساعة. أزيل الحفاز بالترشيح carbon على N-tert.butyl-decahydro- كمي ZU بمعدل (chad وأزيل المذيب بالتبخير ٠
MS: m/e 239 كزيت نقي؛ (4a8,8aS )-isoquinoline-3(S)-carboxamide - الذي استخدم في الخطوة التالية دون تتنقية أخرى. ([MHH]T
N-tertbutyl- اساعات محلول من 460 ؛مجم من sad قلب عند 10 مئوية (1) 3(S)- و9 © مجم من decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide ethanol في مل (benzyloxy-formamido)-1,2(S)-epoxy-4-phenylbutane ٠٠ 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-epoxy-4- أضيف 54 مجم أخرى من أزيل المذيب بالتبخير .ةعاس١١ sad مئوية oY وقلب المحلول عند phenylbutane diethyl على هلام سلكيا باستخدام chromatography وفصلت البقايا بواسطة الاستشراب 2-[3(S)- مجم من YY) لصة«عط-د/ععطا(7/,5:47,5؛:) _لانتزاع methanol (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl-N-tert.butyl- ٠٠ كمادة صلبة ذات لون decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide أبيض؛ MS: m/e 536 [M+H]" © 2-[3(S)-benzyloxyformamido)-2(R)- هدرج محلول من 7؛لامجم من (71 hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline- ٠ carbon على palladium 7٠١ فوق ethanol من Jef: في 3(S)-carboxamide مئوية تحت ضغط جوى لمدة © ساعات. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح oY عند 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- مجم من 501١ ليعطى كصلب tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide. دخاني اللون استخدم في الخطوة التالية دون تنقية. مثل ؟ : 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)-amino]-2(R)- برد محلول من 1594 مجم من hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-
. .في + مليلتر من quinaldic وا#مجم من حمض 3(S)-carboxamide 4١ ساعة Tf الجاف في مزيج ثلج/ ملح. أضيف وقلب مزيج لمدة tetrahydrofuran و46 مجم من N-ethylmorpholine مجم من Yo 5 hydroxybenzotriazole مجم من
Jue ورشح. ethyl acetate خفف المزيج باستخدام .dicyclohexylcarbodiimide ٠ البقايا بواسطة Glad ثم بخر. NaCl مائي وبمحلول NaHCO3 الرشيح بمحلول ٠ لانتزاع 00 مجم من (1:8) CH30H /0112012 الاستشراب على هلام سليكا باستخدام
N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2-quinolyl- carbonyl)-L-asparaginylJamino]-butyl}(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-
MS: m/e 671 [MAH] كمادة صلبة بيضاء؛ carboxamide :
NMR : 6 (d4 CH;OH, 400 MHz ) : 8.52 (1H, m ), 8.18 (1H, m ) ,8.14 ٠ (1H, m), 802 (1H,m),7.84 (IH, m), 7.69 (1H,m), 7.18 2H, m), 6.90 2H, m), 6.72 (1H, m), 4.93 (1H, dd, Asna CHJ = 6.6, 6.8 ( 4.27 ( 1H, m, -CH2CHCH(OH) - J = 3.8, 3.8, 11.0 ) , 3.89 (1H, m, -
CHCH(OH)CH,;-J=7.2,6.4,3.8),3.06 (1H, dd, Hleq J =-12.0,3.0) , 3.02 ( 1H, dd, PhCH(H) CH- J =-14.0,3.8 ) ,2.77 (1H, dd, Asn B; J = مد -15.6, 6.6 ) , 2.68 (1H, dd, Asn B, J = -15.6, 6.8 ) , 2.68 ( 1H, dd,
PhCH(H)CH- J =-14.0, 11.0 ) , about 2.68 (1H, dd, -CH(OH)CH(H) N-
J =-12.0,72), 2.63 (1H, dd, H3,, J = 11.0, 2.2 ) , 2.22 (1H,dd, - ~~ CH(OH)CH(H)N- J =-12.0, 6.4), 2.18 (1H, dd, Hl, J=-12.0,22), 2.06 (1H, m, H4,, J=-11.0,11.0,11.0), 1.78 (1H, m, 4a Jsauax= 11.0, ٠
Jiaaeq = about 4, J4og,= about 4) , 1.65 (1H, m, 8a سنوول = 2.2 Jgar1eq = 3.0 Jga4a= about 4), 1.37 (1H, m, H4,, J =-11.0, 2.2, about 4 ) , 1.30 (9H, s, t-butyl ( , 2.0-1.2 (8H, m ) . 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4- حضر المركب phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)- Yo المستخدم كمادة بادئة كما يلي: 0056
Ve مجم٠١ ساعة فوق ١8 هدرج في حرارة الغرفة وعند ضغط جوي لمدة 2-[3(S)-[[N-(benzyloxy- من ame}i¢ محلول من palladium-on-charcoal
لال carbonyl)-L-asparaginyl]Jamino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl- butyl]-N- tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide في ethanol ALLY. أزيل الحفاز بالترشيح وبخر الرشيح تحت ضغط منخفض ليعطي ا مجم من 2-[3(S)- [(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4- phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)- ٠ carboxamide الذي استخدم في الخطوة التالية دون تنقية. مثال ¥ برد إلى *٠٠- مئوية محلول من a2aYAY من N-(2-quinolylcarbonyl)-L- asparagine , و٠0 مجم من 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N- tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide ٠ [المحضر كما في مثال ])71-١(-١ في ؟ ملليلتر tetrahydrofuran وأضيف 167 مجم من 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one و١٠77 مجم من CB .dicyclohexylcarbodiimide المزيج عند *٠٠١- مثوية لمدة ساعتين وعند + oY مثوية لمدة ١١ ساعة. ثم خفف باستخدام ethyl actate ورشح. Jue الرشيح بمحلول NaHCO3 1 مشبع وبمحلول 1101 مشبع ومن ثم بخر. تم فصل البقايا باستخدام الاستشراب على هلام سليكا باستخدام 74 (حجما) methanol في 0112012 للانتزاع 57١7 مجم من N-tert.butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- quinolylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-butyl]-(4aS,8aS)-isoquinoline- 3(S)-carboxamide المشابه تماما لناتج الفقرة الأولى في مثال 7. Ye حضر N-(2-quinolylcarbonyl)-L-asparagine المستخدم كمادة بادئة كما يلي: قلب عند *٠١0 مئوية لمدة 976 ساعة مزيج من 5460 مجم من quinaldic acid succinamde ester و١٠”مجم من monohydrate عص0لع1-2808 .في Y ملليلتر .dimethylformamide أزيل المذيب بالتبخير ليعطي بقايا صلبة بيضاء؛ء قلبت بشدة في ٠ ملليلتر من 112012 ورشح وغسل باستخدام CHCl من ثم نتج ١7؛مجم من N- (2-quinolylcarbonyl)-L-asparagine ve كصلب أبيض؛ 7 [11+11] 288 MS: m/e يوضح المثال التالي تصنيع مستحضر صيدلي يحتوى على مركب بالصيغة 1 أو ملحه بالإضافة مع حمض المقبول صيدليا بوصفه المادة الفعالة:
YA
Po ض رشح مع التعقيم محلول مائي من المادة الفعالة ومزج مع التسخين مع محلول جيلاتين معقم ساخن يحتوى على phenol كعامل حفظ؛ باستخدام كميات بحيث يحتوي كل ١ ملليلتر من المحلول الناتج على *مجم من المادة الفعالة و568١ مجم من الجيلاتين 5 £,Y © مجم من phenol والباقي إلى ١ملليلتر ماء مقطر. عبئ المزيج في زجاجات سعة ١ملليلتر في ظروف معقمة.
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ مشتقات حمض أميني amino acid derivatives لها الصيغة العامة ض 1 8 ! 0 0 د لح NH, NHC (CH) 5 . R Cua r تمثل quinolylcarbonyl sl benzyloxycarbonyl -2 © وأملاح ¢ مضافة لحمض مقبولة صيدلانيا من ذلك. 7؟- N-tert.Butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[N-(2- quinolylcarbonyl)-L-aspraginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)- Y isoquinoline-3(S)-carboxamide Y . 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl[N-tert.-Butyl--¥ 1.decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide Y [3(S)-[(L.-Asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N--¢ -2 tert. Butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide Y ١ *#- مشتق حمض أمينى وفقا لعنصري الحماية ١ أو ؟ للإستعمال كمادة فعالة علاجيا. ١ “-مشتق حمض أمينى وفقا لعنصري الحماية ١ أو Y للإستعمال فى علاج أو وقاية Y العدوى الفيروسية .Viral infection Adee -7 ١ لتصنيع مشتق حمض أمينى وفقا لعنصري الحماية ١ أو ؟ تشمل: (3(S)- amino-2 (R)- hydroxy- 4-phenylbutyl] -N-tert. Jeli (0 [-2 butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)-carboxamide. v 4 الصيغة:٠ 7 ص (R] ]5( ] In : [75 ار oH {s] {s] 0 NHC (CH, ) 3 o 1 مع aes له الصيغة العامة: . أن a C=—=0H , 111 NH 2 v . A حيث ANA IR المذكورة سابقاء أو مشتق متفاعل من ذلك؛ أو 4 (ب) اختزال مركب له الصيغة العامة: 0 wv 51 8 ا [5] ب : 8 0 ان 09 0 NH, NHC (CH, ) 3 0 R Cua ١١ ٍ لها الدلالة المذكورة سابقاء وفصل المشابه 2-(R)-hydroxy المنشود ٍ "7" من المزيج الناتج؛ أو ٍ Vy (ج) تفاعل 2-[3(S)-[(L-asparaginyl) amino]-2(R)- hydroxy-4- phenyl butyl]-N- tert.butyl-decahydro- (4aS,8aS)-isoquinoline-3(S)- Ve carboxamide Vo بالصيغة:q.ل 1 0 ae 1 - )5[ 7 206 : o © siN~Ts NH, NHC (CH) 3 4 VY مع عامل ينتج benzyloxycarbonyl أو «2-quionlylcarbonyl ic seas YA و 08 (د) حسب الرغبة؛ تحويل مركب الصيغة T الناتج إلى ملح مضاف للحمض مقبول 79 صيدلانيا. ١ +-دواء يحتوي مشتق حمض أميني وفقا لعنصري الحماية ١ أو ١ وسواغ خامل.therapeutically inert excipient Ladle Y ١ 4-دواء لعلاج أو وقاية العدوى الفيروسية يحتوي على مشتق حمض أميني وفقا ٠ .لعنصري الحماية ١ أو ؟ وسواغ خامل علاجيا. ْ -٠١ ١ إستخدام Gide حمض أميني وفقا لعنصري الحماية ١ أو ١ لتصنيع دواء لعلاج ل أو الوقاية من العدوى الفيروسية.q.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898927913A GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1989-12-11 | Amino acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA90110168B1 true SA90110168B1 (ar) | 2003-09-02 |
Family
ID=47278033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA90110168A SA90110168B1 (ar) | 1989-12-11 | 1990-12-15 | مشتقات الاحماض الامينية. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| MD (1) | MD421C2 (ar) |
| MY (1) | MY111630A (ar) |
| PE (1) | PE27391A1 (ar) |
| SA (1) | SA90110168B1 (ar) |
| TN (1) | TNSN90147A1 (ar) |
| YU (1) | YU47871B (ar) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
-
1990
- 1990-12-07 YU YU231590A patent/YU47871B/sh unknown
- 1990-12-10 MY MYPI90002155A patent/MY111630A/en unknown
- 1990-12-10 PE PE1990178890A patent/PE27391A1/es not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 TN TNSN90147 patent/TNSN90147A1/fr unknown
- 1990-12-15 SA SA90110168A patent/SA90110168B1/ar unknown
-
1994
- 1994-12-30 MD MD95-0078A patent/MD421C2/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU47871B (sh) | 1996-02-19 |
| TNSN90147A1 (fr) | 1991-03-05 |
| PE27391A1 (es) | 1991-10-21 |
| YU231590A (sh) | 1992-12-21 |
| MD421C2 (ro) | 1996-07-31 |
| MY111630A (en) | 2000-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0432695B1 (en) | Amino acid derivatives | |
| JP2515019B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| BG64956B1 (bg) | Пептиди, инхибитори на хепатит с | |
| IE922245A1 (en) | Inhibitors of hiv protease useful for the treatment of aids | |
| US5212157A (en) | Enzyme inhibitors | |
| HUT61744A (en) | Process for producing renin inhibiting alkylaminocarbonyl group-substituted heterocyclic compounds | |
| CZ281693A3 (en) | Hiv protease inhibitor, suitable for aids treatment, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| EP0401675B1 (en) | Enzyme inhibiting peptide derivatives | |
| HU215520B (hu) | Eljárás HIV-proteáz inhibitor hatású szubsztituált pirrolidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| SA90110168B1 (ar) | مشتقات الاحماض الامينية. | |
| GB1582420A (en) | Phenylamino phenylacetic acid amide compounds and processes for their preparation | |
| IE55818B1 (en) | Pharmaceuticaly active n-acyl dipeptides | |
| JPH02501735A (ja) | 新規化合物 | |
| BG60367B2 (bg) | Аминокиселинни производни | |
| Gérardin et al. | Synthesis of potential γ-lactam antibiotics | |
| WO2004043911A2 (en) | N-cycloalkylglycines as hiv protease inhibitors | |
| JPS633000A (ja) | ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法 | |
| EP0234946A2 (en) | New compounds | |
| WO2004043355A2 (en) | Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as hiv protease inhibitors | |
| SA90100112B1 (ar) | مشتقات الأحماض الأمنية |