LT3682B - Method for preparing amino acid derivatives and pharmaceuthical compositions thereof - Google Patents

Method for preparing amino acid derivatives and pharmaceuthical compositions thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3682B
LT3682B LTIP862A LTIP862A LT3682B LT 3682 B LT3682 B LT 3682B LT IP862 A LTIP862 A LT IP862A LT IP862 A LTIP862 A LT IP862A LT 3682 B LT3682 B LT 3682B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
compound
acid
hydroxy
isoquinoline
Prior art date
Application number
LTIP862A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Sally Redshaw
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of LTIP862A publication Critical patent/LTIP862A/xx
Publication of LT3682B publication Critical patent/LT3682B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Aminorugščių dariniai, apie kuriuos yra kalbama šiame išradime, yra junginiai, turintys bendrą formulę I
kur R yra benziloksikarbonilas arba 2-chinolilkarbonilas, ir farmaciniu atžvilgiu priimtinos šių junginių prisijungimo druskos su rūgštimis.
Junginiai, turintys formulę I, ir jų farmaciniu atžvilgiu priimtinos druskos yra naujos ir turi vertingų farmakologinių savybių. Jie slopina virusinės kilmės proteazes ir gali būti naudojami virusinių infekcijų profilaktikai arba gydymui, pavyzdžiui, infekcijų, sukeltų HIV ir kitų retroidinių virusų. Pareikštų junginių struktūriniais analogais galima laikyti junginius pagal EP-A-0346847, kurie irgi pasižymi virusinės kilmės procesų slopinančiu poveikiu.
Šio išradimo tikslas yra patys junginiai pagal I formulę ir jų aukščiau minėtos druskos, o taip pat jų panaudojimas kaip terapiškai aktyvių medžiagų; be to, šių junginių ir druskų gamybos procesas, tarpiniai produktai, naudojami minėto proceso metu; šiuos junginius ir druskas turintys medikamentai; minėtų junginių ir druskų panaudojimas, gydant ligas arba nuo jų apsaugant, ypač virusinių infekcijų gydymui arba profilaktikai; taip pat minėtų junginių ir druskų panaudojimas medikamentų, skirtų virusinių infekcijų gydymui ir profilaktikai, gamybai.
Farmaciniu atžvilgiu priimtinos druskos, sudarytos I formulės junginiams prijungiant rūgštis, tai neorganinių rūgščių druskos, pavyzdžiui, halogenvandenilinių rūgščių, tokių, kaip druskos arba bromo rūgšties, sieros rūgšties, azoto rūgšties, fosforo rūgšties ir t.t., arba organinių rūgščių druskos, kaip acto rūgšties, citrinos rūgšties, maleino rūgšties, fumaro rūgšties, vyno rūgšties, metansulfoninės rūgšties, p-toluensulfoninės rūgšties ir kt.
Pagal šį išradimą, junginius, turinčius minėtą I formulę ir jų druskas, tinkamas farmaciniam panaudojimui, galima gauti sekančiu būdu:
a) reaguojant junginiui 2-[(3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin3(S)-karboksamidui formulės II
su bendros formulės III rūgštimi
kur R turi aukščiau minėtą reikšmę, arba su tokios rūgšties reaktyviu dariniu, arba
b) redukuojant junginį pagal bendrą formulę IV
kur R turi aukščiau minėtą reikšmę, bei atskiriant norimą 2(R)-hidroksiizomerą iš gauto mišinio, arba
c) atliekant reakciją 2-[3(S)-[(L-asparaginil)amino]2(R)-hidroksi- 4 - fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamido, turinčio formulę V
su agentu, atskiriančiu benziloksikarbonilo, arba 2chinolilkarbonilo grupę; ir
d) jei to reikia, gautą junginį pagal formulę I paverčiant į farmaciniu požiūriu priimtiną druską.
Junginio, turinčio formulę II, reakciją su rūgštimi, turinčia formulę III, pagal siūlomą būdą (a) galima atlikti, taikant žinomus baltymų chemijoje metodus.
Naudojant III formulės rūgštį, reakciją geriau atlikti, dalyvaujant kondensavimo agentui, tokiam, kaip hidroksibenzotriazolas ir dicikloheksilkarbodiimidas. Reakcija yra atliekama inertiniame organiniame tirpiklyje, kaip eteris (pavyzdžiui, dietilo eteris, tetrahidrofuranas ir kt.) arba dimetilformamidas, esant žemoms temperatūroms nuo -10°C iki +5°C, ypač tinka 0°C. Reakcijai tinka III formulės rūgščių dariniai, pavyzdžiui, atitinkami rūgštūs halogenidai (pvz., rūgštūs chloridai), rūgščių anhidridai, mišrūs anhidridai, aktyvuoti esteriai ir pan. Kai yra naudojami reaktyvūs dariniai, reakciją geriau atlikti inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip halogenintas alifatinis angliavandenilis (pvz., dichlormetanas ir pan.) arba eteris (pvz., dietilo eteris, tetrahidrofuranas ir pan.) ir, jei tai galima, dalyvaujant organinei bazei (pvz., N-etilmorfolinas, diizopropiletilaminas ir kt.), esant žemoms temperatūroms nuo -10°C iki +5°C, ir ypač 0°C.
Junginio, turinčio formulę IV, redukcija pagal šio išradimo (b) procesą yra atliekama, redukuojant karbonilinę grupę žinomais metodais iki hidroksilo grupės. Redukcija gali būti atlikta, pavyzdžiui, panaudojus kompleksinius metalo hidridus, kaip šarminio metalo borhidridą, ypač natrio borhidridą, atitinkamame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip alkanolis (pvz., metanolis, etanolis, propanolis, izopropanolis ir kt.). Paprastai redukcija yra atliekama kambario temperatūroje. Reikalingo 2 (R)-hidroksi—-izomero išskyrimas iš gauto mišinio gali būti atliekamas įprastiniais metodais, pavyzdžiui, chromatografija ir pan.
Atliekant išrasto būdo procesą (c), tinkamas agentas, turintis benziloksikarbonilo grupę, yra benzilo chlorformiatas. Tinkamais 2-chinolilkarbonilo grupę turinčiais agentais gali būti atitinkamos rūgštys arba jų reaktyviniai dariniai, kaip atitinkami rūgštiniai halogenidai (pvz., rūgštus chloridas), rūgščių anhidridai, mišrūs anhidridai, aktyvuoti esteriai ir kt. Junginio, turinčio formulę V, reakcija su nurodytais reagentais yra atliekama taip pat, kaip tai buvo aprašyta anksčiau apie (a) proceso įgyvendinimą.
Junginių pagal formulę I pavertimas į farmaciškai priimtinas druskas su rūgštimis pagal būdo (d) procesą gali būti atliekamas, apdorojant tokį junginį įprastiniu būdu neorganine rūgštimi, pavyzdžiui, halogenvandeniline rūgštimi, kaip druskos arba bromo rūgštimis, sieros rūgštimi, azoto rūgštimi, fosforo rūgštimi ir kt., arba organine rūgštimi, kaip acto rūgštimi, citrinos rūgštimi, maleino rūgštimi, fumaro rūgštimi, vyno rūgštimi, metansulfonine rūgštimi, p-toluensulfonine rūgštimi ir kt.
Junginys pagal formulę II, kuris yra naudojamas, kaip (a) proceso pradinis junginys, yra naujas ir taip pat sudaro šio išradimo objektą.
Junginys, kurio formulė yra II, gali būti paruoštas, pavyzdžiui, atliekant junginio, turinčio bendrą formulę,
VI kur R1 yra amino-apsauganti grupė (pvz., tretinis butoksikarbonilas arba benziloksikarbonilas), o X yra bromo arba chloro atomas, reakciją su N-tret-«-butildekahidro-(4aS, 8aS)izochinolin-3(S)-karboksamidu, kurio formulė yra Vl|
ir gautą junginį VIII
kur R1 turi anksčiau nurodytą reikšmę, redukuojant ir išskiriant norimą 2 (R)-hidroksiizomerą iš gauto mišinio. Grupė Rl nuskeliama nuo junginio, kurio bendra formulė yra
IX kur Rl turi anksčiau nurodytą reikšmę, ir gaunamas junginys, kurio formulė yra II.
Formulės VI' junginio, ypač tokio, kuriame grupė Rl yra benziloksikarbonilas, reakcija su junginiu VII gali būti atliekama žinomu būdu; pvz., inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame, kaip halogenintas alifatinis angliavandenilis (pvz., dichlormetanas ir pan.), dalyvaujant bazei (pvz.,trialkilaminui, tokiam kaip trietilaminas ir pan.), paprastai kambario temperatūroje.
Junginio pagal formulę VIII redukcija iki junginio IX ir po to atskyrimas norimo 2-(R)-hidroksiizomero, gali būti atliktas taip, kaip tai buvo aprašyta anksčiau, aprašant (b) procesą, t.y., redukuojant junginį IV ir norimą 2(R)-hidroksiizomerą išskiriant iš gauto mišinio.
Grupės Rl nuskelimas nuo junginio IX gali būti atliekamas taip pat žinomu būdu; pvz., naudojant stiprią neorganinę rūgštį, kaip halogenvandenilinę rūgštį arba stiprią organinę rūgštį (trifluoracto ir pan.), paprastai, temperatūrų intervale nuo 0°C iki kambario temperatūros. Hidrogenolitinė amino-apsauganti grupė Rl dar gali būti nuskelta, naudojant vandenilį, dalyvaujant tauraus metalo katalizatoriui (pvz., paladžio katalizatoriui, kaip paladžiota anglis) organiniame tirpiklyje, arba tirpiklių mišinyje, kuris yra inertinis reakcijos sąlygomis (t.y., alkanolis, kaip etanolis, izopropanolis ir kt., alkankarboksilinės rūgšties esteris, kaip etilo acetatas ir kt.) Reakcija paprastai atliekama kambario temperatūroje.
Sekantis metodas gauti II formulės junginį yra X
kur Rl turi anksčiau nurodytą reikšmę, reakcija su junginiu, kurio formulė yra VII, paprastai inertiniame organiniame tirpiklyje, kaip alkanolis {pvz., metanolis ir kt.), dimetilformamidas ar pan., ir aukštesnėje temperatūroje paprastai nuo 60°C iki 120°C, po to reakcijos produkte nuskeliant grupę R1 (formulės IX junginys), kaip buvo anksčiau aprašyta.
Formulės IV junginiai, kurie yra naudojami, kaip (b) proceso pradiniai junginiai, gali būti pagaminti, pavyzdžiui, nuskeliant amino apsauginę grupę nuo junginio, turinčio formulę VIII, ir gautą junginį veikiant III formulės rūgštimi arba jos reaktyviniu dariniu. Ši reakcija gali būti atlikta analogiškai toms, kurios buvo anksčiau aprašytos ryšium su šio proceso punktu (a).
Formulės, V junginys, kuris yra naudojamas, kaip pradinis junginys pagal punktą (c) , yra naujas ir sudaro sekantį šio išradimo objektą.
Junginys, kurio formulė yra V, gali būti pagamintas, pavyzdžiui, nuskeliant benziloksikarbonilo grupę R nuo junginio, turinčio formulę I, kur R yra benziloksikarbonilas arba tretinis butoksikarbonilas, susidarant junginiui, atitinkančiam formulę I, tačiau kurioje R reiškia tretinį butoksikarbonilą. Pastarasis junginys gali būti gautas, pavyzdžiui, II formulės junginį veikiant N-(tretbutoksikarbonil)-L-asparaginu pagal proceso (a) punktą. Aukščiau nurodytas nuskelimas yra atliekamas analogiškai tam, kas buvo nurodyta anksčiau sąryšyje su grupės R^ nuskaidymu iš VIII formulės junginio.
Pradinės III formulės medžiagos ir jų reaktyviniai dariniai, taip pat ir junginiai, turintys formules VI, VII ir X, kadangi jie nėra žinomi ir nėra žinomų medžiagų analogai, gali būti pagaminti tokiu pačiu būdu, kaip ir žinomi junginiai arba taip, kaip yra aprašyta čia pateikiamuose pavyzdžiuose, arba analogiškai.
Be to, agentai, naudojami pagal punktą (c), yra plačiai žinomi junginiai.
Kaip buvo minėta anksčiau, junginiai pagal formulę I ir jų druskos, tinkamos farmakologiniam panaudojimui, inhibuoja virusinės kilmės proteazes ir gali būti naudojami virusinių infekcijų gydymui ir profilaktikai, ypač infekcijų, sukeltų HIV viruso ir kitų retroidinių virusų.
Sekančiu bandymu galima pademonstruoti HIV proteazės inhibiciją in vitro medžiagomis, aprašytomis šiame išradime.
HIV proteazė buvo ekspresuota E.coli, ir iš dalies išvalyta, frakcionuojant amonio sulfatu (0-30%) iš bakterinių tirpių ekstraktų. Proteazinis aktyvumas buvo nustatomas, naudojant apsaugotą heksapeptido sukcinilSer-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile izobutilamidą (S^) arba apsaugotą heptapeptido sukcinil-Vai-Ser-Gln-Asn-Phe - Pro Ile izobutilamidą (S^), kaip substratą.
Substrato skaidymasis buvo kiekybiškai įvertintas, matuojant H-Pro-Ile izobutilamido susidarymą, panaudojant N-termininio prolino spektrinę analizę.
1,25 mM substrato buvo ištirpinta 125 mM citratinio buferio (pH 5,5), turinčio 0,125 mg/ml Tween 20. Į 80 ml minėto užbuferuoto substrato buvo įpilta 10 ml proteazės ir 10 ml tirpalo įvairių koncentracijų bandomo junginio (ištirpinto metanolyje arba dimetilsulfokside ir atskiesto vandeniu, turinčiu 0,1% Tween 20). Apdorojimas buvo atliekamas 37°C temperatūroje fiksuotą laiko tarpą ir buvo nutrauktas, pridėjus 1 ml spalvoto reagento [30 mg/ml izatino ir 1,5 mg/ml 2-(4-chlorbenzoil)-benzoinės rūgšties 10% acetono etanolyje (tūrio/tūrio)]. Tirpalas buvo šildomas vandens vonioje, o po to nudažytos nuosėdos buvo iš naujo ištirpintos 1 ml 1% pirogalolio tirpale 33%' vandeniniame acetone (svorio/tūrio/tūrio). Tirpalo optinis tankis buvo išmatuotas spektro fotometriniu būdu, esant 599 nm. H-Pro-Ile izobutilamido susiformavimas, esant bandomam junginiui, buvo palygintas su kontroliniais bandiniais. Bandomo junginio koncentracija, reikalinga 50% inhibicijai (I5q) buvo nustatyta grafiniu būdu, nubraižant naudotų bandomo junginio įvairių koncentracijų grafikus.
Junginių, kurių formulė yra I, antivirusinis aktyvumas in vitro gali būti iliustruotas toliau pateikiamoje analizėje.
Aktyvumas prieš HIV
Šioje analizėje buvo panaudoti HTLV-III (RF štamas), išaugintas C8166 ląstelėse (žmogaus CD4+ T limfoblastoidine linija), naudojant RPM1 1640 terpę su bikarbonatiniu buferiu, antibiotikais ir 10% karvės embriono serumu.
Ląstelių suspensija buvo infekuojama 10 kartų didesniu TCD5q viruso kiekiu ir adsorbcija buvo atliekama 90 min 37°C temperatūroje. Ląstelės buvo tris kartus praplautos terpe. Bandymas buvo atliekamas 6 ml audinio kultūros mėgintuvėliuose, kiekvienam iš kurių buvo 2 x 10^ infekuotų ląstelių 1,5 ml terpės.
Bandomi junginiai buvo ištirpinami arba vandens terpėje, arba dimetilsulfokside, priklausomai nuo jų tirpumo, ir buvo įpilama 15μ1 substancijos. Kultūros buvo inkubuojamos 72 vai 37°C temperatūroje drėgnoje aplinkoje, kur ore buvo 5 % anglies dioksido. Po to kultūros buvo centrifūguojamos, o supernatanto alikvota ištirpinama su Nonidet P40 ir paveikiama antigeno bandiniu, kuriame naudojama pirminio antiserumo, pasižyminčio reaktyvumu prieš viruso baltymą 24, ir krienų peroksidazės aptikimo sistema. Nuspalvintas produktas buvo išmatuotas spektrofotometriškai ir nubraižytas' grafikas, rodantis priklausomybę nuo substancijos koncentracijos. Buvo nustatyta koncentracija, kuri užtikrina 50 % apsaugą (I50) ·
Antivirusiniam selektyvumui nustatyti buvo atlikta citotoksinė analizė, pagrįsta dažų įsisavinimu ir metabolizmu, arba radioaktyviai pažymėtos amino rūgšties prisijungimu.
Žemiau pateiktoje lentelėje pateikiami rezultatai, gauti atlikus bandymus, panaudojant I formulės junginius.
Lentelė
Junginys I R T50
HIV proteazės inhibicija (μΜ) Aktyvumas prieš HIV (nM)
S1 S2
Benziloksikarbonilas <0,024 <0,0027 20
2-chinolilkarbonilas <0,033 <0,00037 2
I formulės junginiai ir jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos su rūgštimis gali būti naudojamos, kaip vaistiniai preparatai (pvz. farmacinių preparatų pavidalu).'Farmaciniai preparatai gali būti įvedami per burną (pvz., tablečių, apvilktų tablečių, dražė, kietų ir minkštų želatininių kapsulių, tirpalų, emulsijų ir suspensijų pavidalu), per nosį (pvz., įpurškiamų per nosį) arba per rectum (žvakučių pavidalu). Tačiau vartojimas gali taip pat būti ir parenteralinis, į raumenis arba į veną (pvz., tirpalų injekcijoms pavidalu).
Tablečių, apvilktų tablečių, dražė, kietų želatininių kapsulių gamybai I formulės junginiai ir jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos su rūgštimis gali būti paruošiami su farmaciniu požiūriu inertiniais organiniais arba neorganiniais užpildais. Tablečių, dražė ir kietų želatininių kapsulių gamybai tokiais užpildais gali būti, pvz., laktozė, kukurūzų krakmolas ar jų dariniai, talkas, stearino rūgštis bei jos druskos.
Tinkamais minkštų želatininių kapsulių užpildais gali būti, pavyzdžiui, augmeniniai aliejai, vaškai, riebalai, pusiau kieti ir skysti polioliai ir pan.
Tinkama terpe tirpalų ir sirupų gamybai gali būti, pavyzdžiui, vanduo, polioliai, sacharozė, invertiuotas cukrus, gliukozė ir pan.
Tinkama terpe injekciniu tirpalų paruošimui gali būti, pavyzdžiui, vanduo, alkoholiai, polioliai, glicerolis, augmeniniai aliejai ir pan.
Tinkamais užpildais žvakutėms yra, pavyzdžiui, natūralūs arba sukietinti aliejai, vaškai, riebalai, pusiau skysti ir skysti polioliai ir pan.
Be to, farmaciniai preparatai gali turėti konservavimo agentų, tirpiklių, klampumą didinančių medžiagų, stabilizatorių, drėkinimo agentų, emulguojančių agentų saldintojų, dažančių ir kvėpinančių agentų, osmosinį spaudimą keičiančių druskų, buferių, apvalkalą sudarančių agentų arba antioksidantų. Jie taip pat gali turėti kitų terapiniu požiūriu vertingų medžiagų.
Pagal šį išradimą I formulės junginiai ir jų farmaciškai tinkamos druskos su rūgštimis gali būti naudojamos, gydant arba profilaktiškai nuo virusinių infekcijų, ypač, retrovirusinių injekcijų atveju. Dozavimas gali kisti plačiame diapazone ir turi būti pritaikomas pagal individualius poreikius kiekvienu atveju. Bendru atveju, vartojant per burną, pakankama dienos dozė yra nuo 3 mg iki 3 g, geriausiai nuo 10 mg iki 1 g (t.y., apytikriai 300 mg asmeniui), padalinta į 1-3 vienetines dozes, kurios gali būti, pvz., vienodos. Tačiau, reikia pažymėti, kad viršutinė riba gali būti viršyta, kai yra skiriama pagal parodymus.
Šis išradimas yra iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais.
Pavyzdys
561 mg . 2 -[(3(S)- amino - 2(R)-hidroksi-4 - fenilbutil ]-Ntretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3 (S)-karboksamido ir 372 mg N-(benziloksikarbonil)-L-asparagino tirpalas 20 ml sauso tetrahidrofurano buvo ataušintas ledo/druskos mišinyje. Buvo pridėta 189 mg hidroksibenztriazolo, 161 mg N-etilmorfolino ir 317 mg dicikloheksilkarbodiimido, ir mišinys buvo maišomas 16 valandų. Po to mišinys buvo atskiestas etilacetatu ir filtruojamas. Filtratas buvo praplautas natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir natrio chlorido tirpalu. Tirpiklis buvo pašalintas išgarinant, o likusi dalis buvo chromatografuojama per silikagelį, naudojant eliucijai dichlormetaną/metanolį (9:1). Kristalinant iš metanolio/dietilo eterio gauta 434 mg 2-[ (3(S)-[[Nbenziloksikarbonil)-L-asparaginil] amino - 2(R)-hidroksi4 - fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro- (4aS, 8aS) izochinolin-3(S)-karboksamido baltos kietos medžiagos pavidale, ; MS: m/e 650 [M+H]+; NMR:5(d4 ΟΗβΟΗ, 400MHz): 7.33 (5H, m, PhCH2O), 7.25 (2H, m), 7.18 (2H, m), 7.09 (1H, m), 5.05 (2H, s PhCH2O, 4.42 (1H, dd, Asn a J =
7.8, 6.1), 4.22 (1H, m, -CH2CHCH(OH) - J = 10.7, apie 4, apie 4), 3.85 (1H, m, -CHCH_(OH) CH2 * J = 8.0, 6.2, apie 4), 3.02 (1H, dd PhCH(H)CH -J = -13.9, apie 4), 3.02 (1H, dd, legJ = -12.0, s), 2.69 (1H, dd, PhCH(H)CH-J =
13.9, 10.7), 2.63(1H, dd, - CH (OH) CH (H) N- J = -12.6,
8.0), 2.62 (1H, dd, H3ax J = apie 11, s), 2.57 (1H, dd, Asn β-Į J = -15.2, 6.1), 2.38 (1H, dd, Asn β2 = -15.2, 7.8), 2.19 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N - J = -12.6, 6.2), 2.17 (1H, dd, lax J = -12.0, 3.2), 2.07 (1H, m, H4ax J = -12.7, apie 11, apie 11.5), 1.78 (1H, m, H4a J4a-4ax = apie 11.5, J4a-4eq = s' J4a-8a = s), 1.63 (1H, m, H8a ^8a-lax = 3.2, Jsa-leq ~ s < J8a-4a ~ ' 1·35, (1H, m, H4eq J = '12.7, s, s), 1.30 (9H, s, t-butil), 2,0 - 1,2 (8H, m).
-[(3(S)-amino-2(R)-hidroksi- 4 -fenilbutilJ-N-tretbutildekahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin-3 (S)-karboksamidas, naudotas kaip pradinė medžiaga, gaunamas šiuo būdu:
(i) 12,676 g (71,6 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-3(S)izochinolin-karboksilinės rūgšties suspensija (Chem.Pharm. Bull. 1983, 31, 312) 200 ml 90% acto rūgštyje buvo hidrogenizuota 24 vai 80°C temperatūroje ir esant 140 atm slėgiui ant 5% rodžiotos anglies. Mišinys buvo paliktas ataušti iki kambario temperatūros, o katalizatorius po to buvo nufiltruotas. Filtratas buvo išgarintas, kol buvo gauta derva, kuri buvo ištirpinta 10 ml etilacetato ir lėtai įpilta į 100 ml diizopropilo eterio, stipriai maišant pastarąjį. Buvo gautos dervos pavidalo nuosėdos. Skystis nuo nuosėdų buvo nupiltas, o nuosėdos ekstrahuotos karštu etilo acetatu. Šis karštas tirpalas buvo išpiltas į stipriai maišomą 150 ml dietilo eterio/diizopropilo eterio (1:1) mišinį ir gauta šviesiai pilka kieta medžiaga, kuri buvo nufiltruota, perplauta dietilo eteriu ir išdžiovinta. Tokiu būdu buvo gauta·5,209 g dekahidroizochinolino - 3(S)-karboksilinių rūgščių mišinio, kurio sudėtyje buvo daugiausiai (apie 65%) 4aS,8aS izomero su 4aR,8aR izomeru (apie 25%) ir apie 10% transizomerų: MS: m/e 184 [M+H]+.
(ii) 9,036 g (49,4 mmol) dekahidroizochinolino -3(S)karboksilinių rūgščių mišinio buvo ištirpinta 50 ml (50 mmol) 1 M natrio hidroksido tirpale, gautas tirpalas ataušintas iki 0°C temperatūros. Per 1 vai buvo pridėta lašais 7,40 ml (51,87 mmol) 1M benzilchlorformiato ir
58,7 ml (59,7 mmol) 1M natrio hidroksido tirpalo, aušinimu palaikant temperatūrą 0-5°C. Mišinys dar 2 vai buvo toliau maišomas, per tą laiką mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Pridėdama 100 ml dietilo eterio, mišinys filtruojamas, o neištirpęs R,R izomeras pašalinamas. Filtrato vandeninis sluoksnis atskiriamas ir parūgštinamas iki pH 1,5-2, pridedant koncentruotos druskos rūgšties, ko pasėkoje nusodinamas aliejus. Mišinys buvo dukart ekstrahuotas, kiekvieną kartą su 100 ml etilacetatu. Sujungti organiniai ekstraktai praplauti vandeniu, nusausinti bevandeniu natrio sulfatu ir išgarinti, gaunant aliejų. Šis aliejus ištirpintas 35 ml etilo acetato, ir pridėta 2,85 ml (25 mmol) cikloheksamino. Filtravimo būdu surinktos baltos nuosėdos; po keleto dalinių perkristalinimų iš metano/etilo acetato gauta 2,38 g 2-(benziloksikarbonil)-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksilinės rūgšties cikloheksilamino druskos; MS: m/e 318 [M+H]+.
(iii) 2,334 g 2 -(benziloksikarbonil)-dekahidro-(4aS, 8aS)-izochinolin-3(S)-karboksilinės rūgšties cikloheksilamino druskos buvo paskirstyta tarp 50 ml etilacetato ir 50 ml 10% citrinos rūgšties tirpalų. Organinė fazė atskirta, perplauta vandeniu, nufiltruota ir išgarinta, gauta 1,87 g 2-(benziloksikarbonil)dekahidro-(4aS,8aS) - izochinolin-3(S)-karboksilinės rūgšties bespalvės dervos pavidalu: MS; m/e 318 [M+H]+.
(iv) 0,634g (2,0 mmol) 2-(benziloksikarbonil)-dekahidro(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksilinės rūgšties tirpalo 6 ml dimetoksietano buvo apdorota su 0,23g (2,0 dichlormetano buvo temperatūros ir tretbutilamino.
mmol) N-hidroksisukcinimido ir 0,412g (2,0 mmol) dicikloheksilkarbodiimido. Mišinys maišomas 18 vai kambario temperatūroje, filtruojamas ir filtratas išgarinamas; gauta 0,879g minėtos rūgšties Nhidroksisukcinimido esterio blyškiai geltonos spalvos aliejaus pavidalu. 0,828g (2,0 mmol) Nhidroksisukcinimido esterio tirpalas 5,0 ml maišomas, ataušinamas iki 0°C apdorojamas
Mišinys vėl temperatūroje, o po to 4,5 vai kambario temperatūroje. Po to mišinys perplautas 2M druskos rūgštimi, natrio karbonato tirpalu ir natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas bevandeniu magnio sulfatu ir išgarintas. Likutis ištirpintas 20 ml dietilo ataušinamas iki su 0,219g (3,0 mmol) maišomas 2 vai 0°C ir perfiltruotas. Filtratas išgarintas, gauta 0,712 g 2(benziloksikarbonil)-N-tretbutil-dekahidro-(4aS, 8aS) izochinolin-3(S)-karboksamido baltos kietos medžiagos pavidalu; MS: m/e 373 [M+H]+.
eterio (v) 0,689g (1,85 mmol) tirpalo 2 -(benziloksikarbonil)-Ntretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamido su 20 ml etanolio buvo 18 vai hidrogenizuota, esant 0,01 g 10% paladžiotos anglies, kambario temperatūroje ir esant atmosferiniam slėgiui. Katalizatorius buvo pašalintas filtravimu, o tirpiklis pašalintas išgarinant, gauta kiekybinė išeiga Ntretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3 (S)-karboksamido, skaidraus aliejaus pavidalo; MS: m/e 239 [M+H]+, kuris buvo naudojamas kitame etape be tolesnio gryninimo.
(vi) 440 mg N-tretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin 3(S)-karboksamido tirpalas su 549 mg 3(S)-(benziloksiformamid)-1,2(S)-epoksi- 4 -fenilbutano ir 6 ml etanolio buvo maišomas 7 vai, 60°C temperatūroje. Dar pridėjus 54 mg 2-(benziloksiformamid)-1,2(S)-epoksi-4 fenilbutano ir 6 ml etanolio buvo maišoma 7 vai 60°C temperatūroje. Dar pridėdama 54 mg 3(S)-(benziloksif ormamid) - 1 , 2 (S) -epoksi - 4 - f enilbutano, ir mišinys maišomas 16 valandų 20°C temperatūroje. Tirpiklis buvo pašalintas išgarinant, o likusi dalis buvo chromatografuojama per silikagelį, naudojant eliucijai dietilo eterį/n-heksaną/metanolį (47,5:47,5:5). Gauta 771 mg 2-[3(S)-benziloksiformamid)- 2(R)-hidroksi-4 fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS, 8aS)izochinolin-3(S)-karboksamido baltos kietos medžiagos pavidale; MS: m/e 536 [M+H]+.
(vii) 747 mg 2-[3(S)-benziloksiformamid)-2(R)-hidroksi4-fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro- (4aS, 8aS)-izochinolin-3 (S)-karboksamido tirpalas 40 ml etanolio buvo 5 vai hidrogenizuotas ant 10% paladžiotos anglies 20°C temperatūroje ir esant atmosferiniam slėgiui. Katalizatorius buvo pašalintas filtravimu, o filtratas išgarintas; gauta 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin3(S)-karboksamido, tamsiai geltonos spalvos medžiagos pavidalu, kuri buvo naudojama sekančiame etape be tolesnio gryninimo.
Pavyzdys
154 mg 2 -[(3(S)-[(L-asparaginil)- amino-2(R)-hidroksi-4 fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin3(S)-karboksamido su 52 mg chinaldino rūgšties tirpalo 6 ml sauso tetrahidrofurano buvo ataušinta ledo/druskos mišinyje. Buvo pridėta 41 mg hidroksibenzotriazolo, 35 mg N-etilmorfolino ir 68 mg dicikloheksilkarbodiimido, ir mišinys buvo maišomas 64 valandas. Po to mišinys atskiedžiamas etilo acetatu ir filtruojamas. Filtratas praplaunamas natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir natrio chlorido tirpalu, po to tirpalas nugarinamas, o likusi dalis chromatografuojama per silikagelį, naudojant eliucijai dichlormetaną/metanolį (9:1). Gauta 50 mg N-tretbutil-dekahidro-2-[2(R)-hidroksi-4-fenil3(S)- [ [N-(2-chinolilkarbonil)- L-asparaginil]-amino] 18 butil]-(4aS, 8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamido baltos kietos medžiagos pavidale; MS: m/e 671 [M+H] + ; NMR:6(d4 CH3OH, 400MHz):
8.52 (1H, m) , 8.18 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.02 (1H, m),
7.84 (1H, m) , 7.69 (lH,m), 7.18 (2H, m), 6.90 (2H, m),
6.72 (1H, m) , 4.93 (1H, dd, Asn a CH J = 6.6, 6. 8), 4.27
(1H, m) , -CH2CHCH(0 H) - J = 3.8, 3.8, 11.0), 3.89 (1H, m,
-chc: H(OH)< 3H2- J = ”i '.2, 6.4, 3.8), 3.06 (1H, dd Hlgg J =
-12. 0, 3. 0) , 3.02 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = -14. 0, 3.8),
2.77 (lH,dd, Asn β^ J =-15.6,6.6), 2.68 (1H, dd, Asn β2 J
= -15 . 6, 6 .8) , 2.68 (1H, dd, PhCH(H)CH- J =-14.0 , 11.0),
apie 2.68 (1H , dd,- CH (OH) CH (H) N - J = -12.0, 7. 2), 2.63
(1H, dd, H3ax J=ll. 0, 2.2), 2.22 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N-
J = -12.0, 6.4), 2. 18 (1H, dd. Hlax J = -12.0, 2.2),
2.06 (1H, m, H4ax J = -11.0, 11 .0, 11.0), 1.78 (1H, m,
H4a J4a-4ax _ 11.0, J4a-4eq apie 4, J4a-8a apie 4) , 1.65 (1H, m, 8a Jga-iax = 2.2, J8a-leq ~ 3.0, J8a-4a ~ apie 4), 1.37, (1H, m, H4eq J = -11.0, 2.2, apie 4), 1.30 (9H, s, t-butil), 2.0 - 1.2 (8H, m).
Pradinė medžiaga 2-[ (3 (S)- [L-asparaginil)amino]-2(R)hidroksi-4-fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro- (4aS, 8aS) izochinolin-3(S)-karboksamidas gaunama sekančiu būdu:
195 mg 2-[(3(S)-[[N-(benziloksikarbonil)-L-asparaginil]amino]-2(R)-hidroksi-4-fenilbutil-N-tretbutil-dekahidro(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamido tirpalas 20 ml etanolio buvo hidrogenizuotas 18 vai ant 10 mg 10% paladžiotos anglies kambario temperatūroje ir esant atmosferiniam slėgiui. Katalizatorius buvo pašalintas filtravimu, o filtratas pašalintas išgarinimu, esant sumažintam slėgiui; gauta 154 mg 2- [ (3(S)-[(Lasparaginil) amino] - 2 (R) -hidroksi - 4 - f enilbutiįj·N tretbutil-dekahidro- (4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamido, kuris buvo naudojamas sekančioje stadijoje be tolesnio gryninimo.
Pavyzdys.
287 mg N-(2-chinolilkarbonil)-L-asparagino ir 401 mg 2[3(S)- amino-2(R)-hidroksi- 4 - fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamido, gauto, kaip aprašyta 1 pavyzdyje (i)-(vii), tirpalas 3ml tetrahidrofurano ataušinamas iki -10°C ir pridėdama 163 mg 3-hidroksi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ono ir 220 mg dicikloheksilkarbodiimido. Mišinys 2 vai maišomas -10°C temperatūroje ir 16 vai 20°C temperatūroje. Po to mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir filtruojamas. Filtratas perplaunamas natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir natrio chlorido tirpalu ir išgarinamas. Likusi dalis chromatografuojama per silikagelį, naudojant eliucijai 4% (pagal tūrį) metanolį dichlormetane. Gauta 537 mg N-tretbutil-dekahidro-2 [2(R)-hidroksi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-chinolinkarbonil)-Lasparaginil]amino]-butil]-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)karboksamido, kuris yra identiškas produktui, gautam 2 pavyzdžio pirmame paragrafe.
(N-(2-chinolilkarbonil)-L-asparaginas, naudojamas kaip pradinė medžiaga, buvo gautas sekančiu būdu.
540 mg chinaldino rūgšties sukcinamido esterio mišinys ir 300 mg L-asparagino monohidrato mišinys 2 ml dimetilformamido maišomi 96 vai 20°C temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas garinimu, ir gaunamos baltos kietos nuosėdos, kurios stipriai maišomos su 10 ml dichlormetano, po to nufiltruojamos ir perplaunamos dichlormetanu. Tokiu būdu buvo gauta 431 mg N-(2chinolilkarbonil)-L-asparagino kietų baltų nuosėdų pavidalu; MS: m/e 671 [M+H]+.
Sekančiame pavyzdyje yra parodytas farmacinio preparato, turinčio kaip aktyvų ingredientą I formulės junginį arba farmaciniu požiūriu tinkamą jo druską, paruošimas.
A Pavyzdys
Aktyvaus ingrediento vandeninis tirpalas yra steriliai filtruojamas ir šildant maišomas su steriliu želatinos tirpalu, turinčiu konservanto - fenolo, tokiu santykiu, kad 1,00 ml gauto tirpalo būtų 3,0 mg aktyvaus ingrediento, 150,0 mg želatinos, 4,7 mg fenolo ir iki 1,0 ml distiliuoto vandens. Mišinys yra supilamas į 1,0 ml ampules antiseptinį se sąlygose.

Claims (7)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Aminorugščių dariniai bendros formulės I kurioje R yra benziloksikarbonilas arba 2-chinolilkarbonilas, arba farmaciniu požiūriu priimtinos jų prisijungimo druskos su rūgštimis.
  2. 2. N-tretbutil-dekahidro-2[2(R)-hidroksi- 4 - fenil- 3(S)[[N-(2-chinolilkarbonil)-L-asparaginil]amino]butil](4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamidas.
  3. 3.2-[3(S)-amino-2(R)-hidroksi-4 -fenilbutil]-N-tretbutildekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamidas.
  4. 4 . 2- [3 (S)-[(L-asparaginil)amino]-2(R)-hidroksi- 4 - fenil butil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)karboksamidas.
  5. 5. Aminorugščių darinių bendros formulės I kurioje R yra benziloksikarbonilas arba 2-chinolilkarbonilas, arba farmaciniu požiūriu priimtinų jų druskų su rūgštimis gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad
    a) 2-[(3(S)-amino-2(R)-hidroksi- 4 - fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboksamidą, turintį formulę II veikia bendros formulės III rūgštimi kurioje R turi aukščiau nurodytas reikšmes, arba jos reaktyviu dariniu, arba kur R turi aukščiau nurodytas reikmes, redukuoja ir iš gauto mišinio išskiria norimą 2 (R) hidroksiizomerą, arba
    c) 2-[3(S)-[(L-asparaginil)amino]-2(R)-hidroksi-4fenilbutil]-N-tretbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izochinolin3(S)-karboksamidą, turintį formulę V veikia agentu, išskiriančiu benziloksikarbonilo arba 2chinolilkarbonilo grupę; ir
    d) jej to reikia, gautą I formulės junginį paverčia farmaciniu požiūriu priimtina jo druska.
  6. 6. Medikamento, skirto virusinių infekcijų gydymui ir profilaktikai,gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad paruošia I formulės junginio pagal 1 punktą arba šio junginio farmaciniu požiūriu priimtinos druskos veksmingos dozės vaistinę formą.
  7. 7. I formulės junginio pagal 1 punktą arba jo farmaciniu požiūriu priimtinos druskos panaudojimas medikamentų, skirtų virusinių infekcijų gydymui ir profilaktikai, gamybai.
LTIP862A 1989-12-11 1993-08-16 Method for preparing amino acid derivatives and pharmaceuthical compositions thereof LT3682B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927913A GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1989-12-11 Amino acid derivatives
SG120493A SG120493G (en) 1989-12-11 1993-11-02 N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP862A LTIP862A (en) 1995-03-27
LT3682B true LT3682B (en) 1996-01-25

Family

ID=26296345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP862A LT3682B (en) 1989-12-11 1993-08-16 Method for preparing amino acid derivatives and pharmaceuthical compositions thereof

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5196438A (lt)
EP (1) EP0432695B1 (lt)
JP (1) JP2807093B2 (lt)
KR (1) KR970005912B1 (lt)
CN (2) CN1066329C (lt)
AT (1) ATE122661T1 (lt)
AU (1) AU634319B2 (lt)
BG (1) BG51452A3 (lt)
BR (1) BR9006264A (lt)
CA (1) CA2030433C (lt)
CU (1) CU22305A3 (lt)
CZ (1) CZ280558B6 (lt)
DE (2) DE19675051I2 (lt)
DK (1) DK0432695T3 (lt)
DZ (1) DZ1467A1 (lt)
EG (1) EG19722A (lt)
ES (1) ES2072959T3 (lt)
FI (2) FI100883B (lt)
GB (2) GB8927913D0 (lt)
GR (1) GR3017114T3 (lt)
HK (1) HK129093A (lt)
HR (1) HRP930341B1 (lt)
HU (2) HU207298B (lt)
ID (1) ID1018B (lt)
IE (1) IE67523B1 (lt)
IL (1) IL96550A (lt)
IN (1) IN172553B (lt)
IS (1) IS1803B (lt)
LT (1) LT3682B (lt)
LU (1) LU90014I2 (lt)
LV (1) LV5738B4 (lt)
MA (1) MA22014A1 (lt)
MC (1) MC2195A1 (lt)
MT (1) MTP1075B (lt)
MW (1) MW8890A1 (lt)
MX (1) MX173630B (lt)
NL (1) NL970013I2 (lt)
NO (1) NO176566C (lt)
OA (1) OA09334A (lt)
PL (1) PL165225B1 (lt)
PT (1) PT96145B (lt)
RO (1) RO107942B1 (lt)
RU (1) RU2071470C1 (lt)
SG (1) SG120493G (lt)
SI (1) SI9012315B (lt)
SK (1) SK280249B6 (lt)
ZA (1) ZA909743B (lt)
ZW (1) ZW17490A1 (lt)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) * 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5693815A (en) * 1993-01-17 1997-12-02 Schering Corporation Peptides
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DE59407243D1 (de) * 1993-07-15 1998-12-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids
PT746320E (pt) * 1994-02-02 2001-05-31 Lilly Co Eli Intermediarios e inibidores da protease de hiv
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5470979A (en) * 1994-07-01 1995-11-28 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
BR9610842A (pt) * 1995-06-06 1999-07-13 Hoffmann La Roche Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
ATE299707T1 (de) 1995-11-13 2005-08-15 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolate von blutegeln
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
EP0823424A1 (de) * 1996-08-09 1998-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Chinargin
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ES2194145T3 (es) 1996-12-11 2003-11-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos.
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
KR100277723B1 (ko) 1998-12-14 2001-01-15 남창우 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6765019B1 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
US6642237B1 (en) 1999-11-24 2003-11-04 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof
IT1313682B1 (it) * 1999-11-25 2002-09-09 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
AU2001259817A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
EP1463807A4 (en) 2001-12-19 2006-04-12 Bristol Myers Squibb Co FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
KR100767271B1 (ko) * 2003-07-11 2007-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
WO2006134612A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
BRPI0922508A8 (pt) * 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2392926A1 (en) 2011-02-09 2011-12-07 Roche Diagnostics GmbH Urinary biomarkers in HIV infected subjects
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US9233943B2 (en) 2012-01-10 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0346847A2 (en) 1988-06-13 1989-12-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Amino acid derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933968A (en) * 1960-10-26 1963-08-14 May & Baker Ltd New phthalimide derivatives
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US3901897A (en) * 1972-10-05 1975-08-26 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
US4851387A (en) * 1986-10-14 1989-07-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
DE4033062A1 (de) * 1990-10-18 1992-04-23 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0346847A2 (en) 1988-06-13 1989-12-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034805C (zh) 1997-05-07
AU6787690A (en) 1991-06-13
HK129093A (en) 1993-12-03
KR910011894A (ko) 1991-08-07
US5196438A (en) 1993-03-23
AU634319B2 (en) 1993-02-18
MX23619A (es) 1993-10-01
NL970013I2 (nl) 1997-09-01
LTIP862A (en) 1995-03-27
HU207298B (en) 1993-03-29
SG120493G (en) 1994-01-21
MTP1075B (en) 1991-07-31
CN1052482A (zh) 1991-06-26
CN1066329C (zh) 2001-05-30
RO107942B1 (ro) 1994-01-31
FI905983A0 (fi) 1990-12-04
IN172553B (lt) 1993-09-25
FI100883B (fi) 1998-03-13
DE19675051I2 (de) 2001-04-12
SI9012315B (sl) 1998-06-30
LU90014I2 (fr) 1997-01-31
ID1018B (id) 1996-10-18
FI973895A0 (fi) 1997-10-06
ZA909743B (en) 1991-08-28
PT96145B (pt) 1998-04-30
GB2239016A (en) 1991-06-19
NL970013I1 (nl) 1997-05-01
EP0432695A3 (en) 1991-12-18
MC2195A1 (fr) 1992-10-05
GB9026776D0 (en) 1991-01-30
LV5738B4 (lv) 1996-12-20
FI905983A (fi) 1991-06-12
MW8890A1 (en) 1991-03-13
MA22014A1 (fr) 1991-07-01
ES2072959T3 (es) 1995-08-01
GB2239016B (en) 1993-08-04
IS1803B (is) 2002-02-26
FI973895A (fi) 1997-10-06
BR9006264A (pt) 1991-09-24
CN1138983A (zh) 1997-01-01
NO905322D0 (no) 1990-12-10
IL96550A0 (en) 1991-09-16
IE904453A1 (en) 1991-06-19
NO176566B (no) 1995-01-16
GB8927913D0 (en) 1990-02-14
BG51452A3 (en) 1993-05-14
JPH03255076A (ja) 1991-11-13
JP2807093B2 (ja) 1998-09-30
CU22305A3 (es) 1995-01-31
GR3017114T3 (en) 1995-11-30
IE67523B1 (en) 1996-04-03
RU2071470C1 (ru) 1997-01-10
IS3651A7 (is) 1991-06-12
OA09334A (fr) 1992-09-15
PT96145A (pt) 1991-09-30
HUT56073A (en) 1991-07-29
DK0432695T3 (da) 1995-09-11
EG19722A (en) 1996-01-31
CA2030433C (en) 1997-10-21
HU908076D0 (en) 1991-06-28
KR970005912B1 (en) 1997-04-22
PL288201A1 (en) 1991-09-09
CZ576590A3 (en) 1995-11-15
HRP930341B1 (en) 1998-12-31
SI9012315A (en) 1997-10-31
ATE122661T1 (de) 1995-06-15
CZ280558B6 (cs) 1996-02-14
CA2030433A1 (en) 1991-06-12
LV5738A4 (lv) 1996-08-20
ZW17490A1 (en) 1992-06-17
SK576590A3 (en) 1999-10-08
DE69019481D1 (de) 1995-06-22
IL96550A (en) 1995-03-15
NO176566C (no) 1995-04-26
EP0432695B1 (en) 1995-05-17
HU211342A9 (en) 1995-11-28
HRP930341A2 (en) 1994-10-31
DZ1467A1 (fr) 2004-09-13
EP0432695A2 (en) 1991-06-19
SK280249B6 (sk) 1999-10-08
NO905322L (no) 1991-06-12
DE69019481T2 (de) 1995-11-09
PL165225B1 (pl) 1994-11-30
MX173630B (es) 1994-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3682B (en) Method for preparing amino acid derivatives and pharmaceuthical compositions thereof
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
US4294832A (en) Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
AU606901B2 (en) Novel phosphinic acid derivatives
EP0643072B1 (en) 2-Piperazinone compounds and their use
RU2232760C2 (ru) Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе
DE60221508T2 (de) Aminosäurederivate als hiv-protease-inhibitoren
KR20000016700A (ko) 뎁시 펩티드 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
US4216209A (en) Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors
US4587250A (en) Thiazaspirane derivatives, process for their preparation, and medicaments
KR870001239B1 (ko) 테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법
FR2594831A1 (fr) Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d&#39;inhibition de l&#39;enzyme transformant l&#39;angiotensine
BG60367B2 (bg) аминокиселинни производни
JPH08259532A (ja) ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩
JPH075633B2 (ja) アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤
RU2109731C1 (ru) Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью
SA90110168B1 (ar) مشتقات الاحماض الامينية.
EP0279750A2 (en) Aminoacid derivatives as antihypertensives
JPH07126286A (ja) 新規なペプチド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing an spc

Free format text: PRODUCT NAME: (S)-N-((ALFAS)-ALFA-((1R)-2-((3S,4AS,8AS)-3-(TRET-BUTILKARBAMOIL)OKTAHIDRO-2(1H)-IZOCHINOLIL)-1-HIDROKSIETIL)-2-CHINALDAMIDO SUKCINAMIDAS, MEZILATAS (SAQUINAVIR); REGISTRATION NO/DATE: EU/1/96/026/001 19961004

Spc suppl protection certif: PA2004003

Filing date: 20040730

Expiry date: 20130816

SPCR Rejection of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: (S)-N-((ALFAS)-ALFA-((1R)-2-((3S,4AS,8AS)-3-(TRET-BUTILKARBAMOIL)OKTAHIDRO-2(1H)-IZOCHINOLIL)-1-HIDROKSIETIL)-2-CHINALDAMIDO SUKCINAMIDAS, MEZILATAS (SAQUINAVIR); REGISTRATION NO/DATE: EU/1/96/026/001 19961004

Spc suppl protection certif: PA2004003

Filing date: 20040730

Expiry date: 20130816

Effective date: 20050927

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130816