JP5547067B2 - 治療組成物およびその使用 - Google Patents

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Description

（発明の背景）
化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（本化合物）を包含する一連の４−オキソキノリンは、抗ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）剤として同定されている。米国特許出願公開番号２００５／０２３９８１９（特許文献１）として公開された２００３年１１月２０日出願の米国特許出願第１０／４９２，８３３号を参照されたい。具体的に、本化合物は、ＨＩＶのインテグラーゼタンパク質に対して阻害活性を有していると記載されている。同文献。ＨＩＶは、レトロウイルスファミリーに属し、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。したがって、体内でＨＩＶのウイルス量、ウイルスゲノム、または複製を低減する薬剤は、ＡＩＤＳの治療または予防に有効であると考えられる。
米国特許出願公開第２００５／０２３９８１９号明細書
治療費と望ましくない副作用の可能性は共に、薬物の必要投与量が増加するために増加することがある。したがって、低減投与量の本化合物を使用して許容できる抗ウイルス効果を達成するのに有用である方法および組成物が必要である。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
ヒトにおいてウイルス感染を予防的または治療的に処置するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物の使用。
（項目２）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩８５±１０ｍｇが上記ヒトに投与される、項目１に記載の使用。
（項目３）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩１７５±２５ｍｇが上記ヒトに投与される、項目１に記載の使用。
（項目４）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇが上記ヒトに投与される、項目１に記載の使用。
（項目５）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇが上記ヒトに投与される、項目１に記載の使用。
（項目６）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、リトナビル、または薬学的に許容できるその塩である、項目１に記載の使用。
（項目７）
リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇが上記ヒトに投与される、項目６に記載の使用。
（項目８）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与される、項目１に記載の使用。
（項目９）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、互いに１５分以内に投与される、項目１に記載の使用。
（項目１０）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形が投与される、項目１に記載の使用。
（項目１１）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与される、項目６に記載の使用。
（項目１２）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、互いに１５分以内に投与される、項目６に記載の使用。
（項目１３）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形が投与される、項目６に記載の使用。
（項目１４）
上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および上記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与される、項目６に記載の使用。
（項目１５）
上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および上記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、互いに１５分以内に投与される、項目６に記載の使用。
（項目１６）
上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および上記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形が投与される、項目６に記載の使用。
（項目１７）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が、経口的に投与される、項目１から１６のいずれか一項に記載の使用。
（項目１８）
上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるそれらの塩が経口的に投与される、項目１から１７のいずれか一項に記載の使用。
（項目１９）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物または上記薬学的に許容できるその塩が経口的に投与される、項目１から１８のいずれか一項に記載の使用。
（項目２０）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、下式の化合物：
Figure 0005547067

または薬学的に許容できるその塩である、項目１に記載の使用。
（項目２１）
上記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、項目１から２０のいずれか一項に記載の使用。
（項目２２）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
（項目２３）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩８５±１０ｍｇを含む、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩１７５±２５ｍｇを含む、項目２２に記載の組成物。
（項目２５）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇを含む、項目２２から２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇを含む、項目２２から２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）
シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物をさらに含む、項目２２から２６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２８）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、リトナビルである、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇを含む、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、下式の化合物：
Figure 0005547067

または薬学的に許容できるその塩である、項目２７に記載の組成物。
（項目３１）
ヒトにおいてウイルス感染を治療するための医薬品を製造するための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、該化合物または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物を該ヒトに投与することを含む使用。
（項目３２）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩８５±１０ｍｇが投与される、項目３１に記載の使用。
（項目３３）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩１７５±２５ｍｇが投与される、項目３１に記載の使用。
（項目３４）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇが投与される、項目３１から３３のいずれか一項に記載の使用。
（項目３５）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±２５ｍｇが投与される、項目３１から３３のいずれか一項に記載の使用。
（項目３６）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、リトナビル、または薬学的に許容できるその塩である、項目３１から３５のいずれか一項に記載の使用。
（項目３７）
リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇが上記ヒトに投与される、項目３６に記載の使用。
（項目３８）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、下式の化合物：
Figure 0005547067

または薬学的に許容できるその塩である、項目３１から３５のいずれか一項に記載の使用。
（項目３９）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、共投与される、項目３１から３８のいずれか一項に記載の使用。
（項目４０）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、互いに１５分以内に投与される、項目３９に記載の使用。
（項目４１）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形が投与される、項目３１から３８のいずれか一項に記載の使用。
（項目４２）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が共投与される、項目３１から４１のいずれか一項に記載の使用。
（項目４３）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、互いに１５分以内に投与される、項目４２に記載の使用。
（項目４４）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物を含む単一剤形が投与される、項目３１〜２７〜３７のいずれか一項に記載の使用。
（項目４５）
上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が共投与される、項目２７〜４４のいずれか一項に記載の使用。
（項目４６）
上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、互いに１５分以内に投与される、項目４５に記載の使用。
（項目４７）
上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物を含む単一剤形が投与される、項目３１から４５のいずれか一項に記載の使用。
（項目４８）
上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が、経口的に投与される、項目３１から４７のいずれか一項に記載の使用。
（項目４９）
上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、経口的に投与される、項目３１から４８のいずれか一項に記載の使用。
（項目５０）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、経口的に投与される、項目３１から４９のいずれか一項に記載の使用。
（項目５１）
上記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、項目３１から５０のいずれか一項に記載の使用。
（項目５２）
（１）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩；（２）ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩；（３）１つまたは複数の容器；および（４）上記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、上記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含むキット。
（項目５３）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩８５±１０ｍｇを含む、項目５２に記載のキット。
（項目５４）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩１７５±２５ｍｇを含む、項目５２に記載のキット。
（項目５５）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇを含む、項目５２から５４のいずれか一項に記載のキット。
（項目５６）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇを含む、項目５２から５４のいずれか一項に記載のキット。
（項目５７）
シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物をさらに含む、項目５２から５６のいずれか一項に記載のキット。
（項目５８）
リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩をさらに含む、項目５２から５６のいずれか一項に記載のキット。
（項目５９）
リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇを含む、項目５８に記載のキット。
（項目６０）
シトクロムＰ−４５０を阻害する上記化合物が、下式の化合物：
Figure 0005547067

または薬学的に許容できるその塩である、項目５７に記載のキット。
（項目６１）
ヒトへの投与後に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の薬物動態を改善するのに有用な医薬品を調製するための、シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物または薬学的に許容できるその塩との組合せの、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
（項目６２）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物をヒトに投与することを含む該ヒトにおいてウイルス感染を治療する方法。
（項目６３）
組合せで、（ａ）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；（ｂ）ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；および（ｃ）シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物を含む１つまたは複数の抗ウイルス剤。
（項目６４）
（ｂ）ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および（ｃ）シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物との組合せで使用される（ａ）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む１つまたは複数の抗ウイルス剤。
（項目６５）
ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物との組合せで使用される、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩。
（発明の概要）
ヒトにおける本化合物への全身的暴露は、本化合物が、リトナビルでブーストしたロピナビル（ＬＰＶ／ｒ）と一緒に投与された場合に改善することが判明した。リトナビルでブーストしたロピナビルと一緒に投与される本化合物の８５±１０ｍｇの投与量は、本化合物単独の１５０ｍｇ投与量に等しい全身的暴露を有することが計算された。
したがって、一実施形態において、本発明は、ヒトにおいてウイルス感染を治療する方法であって、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物（例えば、リトナビル）をヒトに投与することをさらに含む。
一実施形態において、本発明は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおいてウイルス感染を治療するための医薬品を製造するための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、本化合物または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物（例えば、リトナビル）をヒトに投与することを含む使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトへの投与後に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の薬物動態を改善するのに有用な医薬品を調製するための、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトへの投与後に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の薬物動態を改善するのに使用するためのロピナビルを提供する。
一実施形態において、本発明は、（１）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩、（２）ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、（３）１つまたは複数の容器、および（４）ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含むキットを提供する。
一実施形態において、本発明は、（１）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩８５±１０ｍｇを含む単位剤形、（２）ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、（３）１つまたは複数の容器、および（４）ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩と一緒に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含むキットを提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおいてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するための医薬品を製造するための、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、本化合物または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物（例えば、リトナビル）をヒトに投与することを含む使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおいてレトロウイルスインテグラーゼの活性を阻害するのに使用するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトへの投与後に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の約４０〜６０％の投与量を低減するのに有用なヒト用の医薬品を調製するための、シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物（例えば、リトナビル）または薬学的に許容できるその塩との組合せの、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトへの投与後に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の約４０〜６０％の投与量を低減するのに使用するための、シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物（例えば、リトナビル）または薬学的に許容できるその塩との組合せの、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおいてウイルス感染を予防的または治療的に処置するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物の使用を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおいてウイルス感染を予防的または治療的に処置するのに使用するための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおいてウイルス感染を予防的または治療的に処置するのに使用するための、（ｂ）ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩および（ｃ）シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物との組合せで使用される（ａ）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む１つまたは複数の抗ウイルス剤を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおいてウイルス感染を予防的または治療的に処置するのに使用するためのロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物との組合せで使用される、化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、ヒトへの投与後に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩の薬物動態を改善するのに有用な医薬品を調製するための、シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物（例えば、リトナビル）、または薬学的に許容できるその塩との組合せの、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用する「共投与する」（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）という用語は、例えば、臨床的治療レジメンの一部として、互いに２４時間以内の２つ以上の薬剤の投与を指す。他の実施形態において、「共投与する」は、互いに２時間以内の投与を指す。他の実施形態において、「共投与する」は、互いに３０分以内の投与を指す。他の実施形態において、「共投与する」は、互いに１５分以内の投与を指す。他の実施形態において、「共投与する」は、単一製剤の一部または同じかまたは異なる経路により投与される複数の製剤のどちらかとして同時の投与を指す。
「ロピナビル」という用語は、（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）アセチル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン−２−イル］−３−メチル−２−（２−オキソ−１，３−ジアジナン−１−イル）ブタンアミドを指す。
「リトナビル」という用語は、１，３−チアゾール−５−イルメチル［３−ヒドロキシ−５−［３−メチル−２−［メチル−［（２−プロパン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］カルバモイル］アミノ−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニル−ヘキサン−２−イル］アミノホルメートを指す。
「単位剤形」という用語は、ヒト患者のための単一用量として適しているカプセル、錠剤、または溶液などの物理的に分離した単位を指し、各単位は、少なくとも１つの薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体、またはそれらの組合せと併せて、治療効果を生ずるように計算された所定量の１つまたは複数の活性成分を含有する。
望ましい場合、本化合物の有効１日投与量は、場合により、単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６またはそれ以上の部分投与量として投与されることがある。
血流中の本化合物の濃度は、血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）として測定することができる。血漿濃度を決定するための薬物動態パラメーターは、最高実測血漿濃度（Ｃｍａｘ）、投与間隔の最後における実測血漿濃度または「トラフ」濃度（ＣｔａｕまたはＣｍｉｎ）、時間０から最終定量化可能時点までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０〜ｌａｓｔ）、時間０から無限までのＡＵＣ（ＡＵＣ０〜ｉｎｆ）、投与後の最高実測血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）、および血漿における本化合物の半減期（ｔ１／２）を包含するが、これらに限定されるものではない。
本発明の方法に従って食物と一緒に本化合物を投与することも、本化合物の吸収を増加させることがある。本化合物の吸収は、本化合物の投与後に時間と共に血流中で達成される濃度により測定することができる。食物と一緒に本化合物を投与することによる吸収の増加も、本化合物が食物なしに投与された場合の値と比較すると、本化合物のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣ０〜ｉｎｆの増加により証明することができる。典型的には、プロテアーゼ阻害剤が食物と一緒に投与される。
シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物
本明細書で使用する「シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物」は、シトクロムＰ４５０による化合物１の代謝、特に、シトクロムＰ４５０ ３Ａによる化合物１の代謝を減少させる化合物を包含する。したがって、この用語は、シトクロムＰ４５０の阻害剤、ならびにシトクロムＰ４５０の基質およびシトクロムＰ４５０による化合物１の代謝を減少させる他の化合物を包含する。多くのそのような化合物が知られており、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｎｐｕｉ．ｅｄｕ／ｆｌｏｃｋｈａｒｔ／ｔａｂｌｅ．ｈｔｍ；および国際特許出願公開番号ＷＯ２００８／０１０９２１を参照されたい。
代表的な化合物は、シメチジン、フルオロキノロン、フルボキサミン、チクロピジン、チオテパ、チクロピジン、ゲムフィブロジル、モンテルカスト、フルオキセチン、フルボキサミン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、チクロピジン、アミオダロン、フルコナゾール、イソニアジド、アミオダロン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、クロルフェニラミン、シメチジン、クロミプラミン、デュロキセチン、フルオキセチン、ハロペリドール、メサドン、ミベフラジル、パロキセチン、キニジン、リトナビル、ジスルフィラム、インディナビル、ネルフィナビル、アミオダロン、シメチジン、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルボキサミン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、トロレアンドマイシン、およびベラパミルを包含する。
本発明の方法において有用であるシトクロムＰ−４５０阻害剤の具体的なサブセットは、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インディナビル、ネルフィナビル、サキナビル、ネファザドン（ｎｅｆａｚａｄｏｎｅ）、エリスロマイシンおよびリトナビル、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩を包含する。
本発明の方法において有用であるシトクロムＰ−４５０阻害剤の別の具体的なサブセットは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるインディナビル、ネルフィナビル、サキナビル、およびリトナビルを包含する。
シトクロムＰ−４５０活性をブロックし、本発明の方法において有用である１つの具体的薬剤は、リトナビル、または薬学的に許容できるその塩である。本発明に従って使用することができるリトナビルの具体的投与量は、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇである。本発明に従って使用することができるリトナビルの具体的投与量は、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±２５ｍｇである。本発明に従って使用することができるリトナビルの具体的投与量は、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±１０ｍｇである。
シトクロムＰ−４５０活性をブロックし、本発明の方法において有用である他の具体的薬剤は、国際特許出願公開番号ＷＯ２００８／０１０９２１に報告されている。本発明の１つの具体的実施形態において、シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物は、下式の化合物：
Figure 0005547067
または薬学的に許容できるその塩である。
方法
一実施形態において、本発明は、疾患、障害、および状態を治療または予防するための方法を提供する。疾患、障害、および状態の例は、レトロウイルス感染、またはレトロウイルス感染に関係している疾患、障害、および状態を包含するが、これらに限定されるものではない。レトロウイルスは、ＲＮＡウイルスであり、一般的に、アルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、レンチウイルス、およびスプマウイルスファミリーに分類される。レトロウイルスの例は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴ−リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）、およびトリ白血病ウイルスを包含するが、これらに限定されるものではない。一般に、レトロウイルスゲノムの３つの遺伝子、すなわちウイルスのコアタンパク質および構造タンパク質をコードするｇａｇ（群特異抗原）遺伝子、逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼを包含するウイルスの酵素をコードするｐｏｌ（ポリメラーゼ）遺伝子、ならびにレトロウイルス表面タンパク質をコードするｅｎｖ（エンベロープ）遺伝子が、成熟ウイルスのタンパク質をコードする。
レトロウイルスは、ＲＮＡとｐｏｌ産物の複合体を、とりわけ、宿主細胞中に放出することにより、宿主細胞に付着して侵入する。次いで、逆転写酵素は、ウイルスＲＮＡから二本鎖ＤＮＡを産生する。二本鎖ＤＮＡは、宿主細胞の核内に取り込まれ、ウイルスインテグラーゼにより宿主ゲノムに組み入れられる。組み入れられたＤＮＡ由来の新生ウイルスは、組み入れられたウイルスＤＮＡが宿主細胞ポリメラーゼによりｍＲＮＡに変換され、ウイルス形成に必要なタンパク質がウイルスプロテアーゼの作用により産生される場合に形成される。ウイルス粒子は、発芽を起こし、宿主細胞から放出されて成熟ウイルスを形成する。
一実施形態において、本発明は、本化合物約８５ｍｇ（例えば、±１０ｍｇ、５ｍｇ、または２ｍｇ）を投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、本化合物約１７５ｍｇ（例えば、±２５ｍｇまたは１０ｍｇ）を投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、本化合物約１７０ｍｇ（例えば、±２５ｍｇまたは１０ｍｇ）を投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩約４００ｍｇ（例えば、±１５０ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇ、または１０ｍｇ）を投与することを含む。
一実施形態において、本発明は、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩約８００ｍｇ（例えば、±１５０ｍｇ、１００ｍｇ、５０ｍｇ、または１０ｍｇ）を投与することを含む。
組成物
活性剤は、いかなる従来の方法でもヒトに投与することができる。活性剤を原料のままの化合物として投与することは可能であるが、医薬組成物として投与されることが好ましい。「本化合物を含む医薬組成物」は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤および、場合により、他の治療剤および／または成分と一緒に、本化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を指す。塩、担体、または希釈剤は、他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害でないという意味において許容できるものでなければならない。経口投与のための担体または希釈剤の例は、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微結晶性セルロース、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン、二塩基性リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）、およびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
医薬組成物は、薬学の技術分野においてよく知られているものなどの任意の適当な方法、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０年）、特にＰａｒｔ ８： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅに記載されているものなどの方法により調製することができる。そのような方法は、本化合物を、担体または希釈剤、場合により、１つまたは複数の副成分と結び付けるステップを包含する。そのよう副成分は、充填剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、甘味料、保存剤（例えば、抗菌性保存剤）、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、および／または湿潤剤などの当技術分野における従来のものを包含する。
医薬組成物は、ある期間にわたって、薬剤（例えば、本化合物）の制御された徐放、または持続放出を提供することができる。薬剤（例えば、本化合物）の制御された徐放、または持続放出は、従来の製剤についてよりも長期間にわたってヒトの血流中に薬剤を維持することができる。医薬組成物は、被覆錠剤、ペレット剤、液剤、散剤、およびカプセル剤、ならびに生理液に溶けない媒質中か、または治療用化合物の放出が、機械的、化学的、または酵素的活性による医薬組成物の崩壊の後に起きる本化合物の分散剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物は、例えば、丸剤、カプセル剤、液剤、散剤、または錠剤の形態であってよく、各々は、所定量の本化合物を含有する。本発明のある実施形態において、医薬組成物は、本化合物および本明細書の実施例で利用されかつ記載されている錠剤の成分を含む錠剤の形態である。
経口投与の場合、細かい散剤または顆粒剤は、希釈剤、分散剤、および／または界面活性剤を含有することができ、例えば、水の中もしくはシロップの中に、乾燥状態でカプセル剤の中もしくはサシェ剤の中に、または懸濁化剤が包含されていることがある非水溶液または懸濁液の中に、または結合剤および滑沢剤が包含されていることがある錠剤の中に存在することができる。
溶液または懸濁液の形態で投与される場合、製剤は、本化合物および精製水を含有することができる。溶液または懸濁液における任意選択の成分は、適当な甘味料、矯味剤、保存剤（例えば、抗菌性保存剤）、緩衝剤、溶媒、およびそれらの混合物を包含する。製剤の成分は、２つ以上の機能を果たすことができる。例えば、適当な緩衝剤は、矯味剤ならびに甘味料としても作用することができる。
適当な甘味料は、例えば、サッカリンナトリウム、スクロース、およびマンニトールを包含する。２つ以上の甘味料の混合物を使用することができる。甘味料またはその混合物は、典型的には、全組成物の約０．００１重量％〜約７０重量％の量で存在する。適当な矯味剤は、医薬組成物中に存在してチェリー味、綿菓子味、または他の適当な味を提供し、医薬組成物をヒトが摂取しやすくすることができる。矯味剤またはその混合物は、典型的には、全組成物の約０．０００１重量％〜約５重量％の量で存在する。
適当な保存剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムを包含する。２つ以上の保存剤の混合物を使用することができる。保存剤またはその混合物は、典型的には、全組成物の約０．０００１重量％〜約２重量％の量で存在する。
適当な緩衝剤は、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、ならびに様々な他の酸および塩を包含する。２つ以上の緩衝剤の混合物を使用することができる。緩衝剤またはその混合物は、典型的には、全組成物の約０．００１重量％〜約４重量％の量で存在する。
溶液または懸濁液に適している溶媒は、例えば、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、および水を包含する。２つ以上の溶媒の混合物を使用することができる。溶媒または溶媒系は、典型的には、全組成物の約１重量％〜約９０重量％の量で存在する。
医薬組成物は、アジュバントと共投与することができる。例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤を、医薬組成物と一緒に投与するかまたは医薬組成物に組み込んで腸壁の透過性を人為的に増加させることができる。酵素阻害剤も、医薬組成物と一緒に投与するかまたは医薬組成物に組み込むことができる。
一実施形態において、本発明は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩８５±１０ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩８５±５ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩８５±２ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩１７５±２５ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩１７５±１０ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩４００±１００ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩４００±５０ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩４００±１０ｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩８００±２０ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±２５ｍｇを含む。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±１０ｍｇを含む。
キット
一実施形態において、本発明は、（１）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩、（２）ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、（３）１つまたは複数の容器、および（４）ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含むキットを提供する。
一実施形態において、キットは、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩８５±１０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩８５±５ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩８５±２ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩１７５±２５ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩１７５±１０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１００ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±５０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±２０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物（例えば、リトナビル）または薬学的に許容できるその塩をさらに含む。
一実施形態において、キットは、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±２５ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±１０ｍｇを含む。
一実施形態において、本発明は、（１）６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩を含む単位剤形、（２）ロピナビル、または薬学的に許容できるその塩、（３）１つまたは複数の容器、および（４）ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含むキットを提供する。
一実施形態において、単位剤形は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩８５±１０ｍｇを含む。
一実施形態において、単位剤形は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩８５±５ｍｇを含む。
一実施形態において、単位剤形は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩８５±２ｍｇを含む。
一実施形態において、単位剤形は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩１７５±２５ｍｇを含む。
一実施形態において、単位剤形は、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩１７５±１０ｍｇを含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇを含む単位剤形を含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１００ｍｇを含む単位剤形を含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±５０ｍｇを含む単位剤形を含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１０ｍｇを含む単位剤形を含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇを含む単位剤形を含む。
一実施形態において、キットは、ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±２０ｍｇを含む単位剤形を含む。
一実施形態において、キットは、シトクロムＰ−４５０を阻害する化合物（例えば、リトナビル）または薬学的に許容できるその塩を含む単位剤形をさらに含む。
一実施形態において、キットは、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇを含む単位剤形を含む。
一実施形態において、キットは、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±２５ｍｇを含む単位剤形を含む。
一実施形態において、キットは、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±１０ｍｇを含む単位剤形を含む。
次に、以下の非限定的な実施例により本発明を例示する。
（実施例１）
ロピナビル／ｒと本化合物の間の薬物動態学的相互作用
ロピナビル／ｒ（ＬＰＶ／ｒ）と本化合物の共投与の効果を決定した。この試験は、共投与された本化合物およびＬＰＶ／ｒの安全性および定常状態薬物動態を評価した。
方法
２群の中で、健常被験者は、２つの連続した１４日の処置期間：群１における本化合物／ｒ（１２５／１００ｍｇＱＤ）および本化合物（１２５ｍｇＱＤ）＋ＬＰＶ／ｒ（４００／１００ｍｇＢＩＤ）または群２におけるＬＰＶ／ｒ（４００／１００ｍｇＢＩＤ）および本化合物（１２５ｍｇＱＤ）＋ＬＰＶ／ｒ（４００／１００ｍｇＢＩＤ）に従うように無作為化された。幾何平均比（ＧＭＲ）（共投与：単独）に関する９０％信頼区間（ＣＩ）についてのＰＫ変動境界の欠如は、本化合物については７０〜１４３％およびＬＰＶについては８０〜１２５％とした。
結果
３２名の組み入れた被験者のうちの２７名が試験を終了した。最も頻度の高い処置関連有害事象は、ＧＩ障害（ＬＰＶ／ｒ±本化合物において約６２％）および頭痛（本化合物／ｒ処置において約４４％）であった。薬物動態学的結果は以下の通りであった。
Figure 0005547067
本化合物の暴露は、本化合物がグルクロン酸化ならびに酸化的代謝を介する生体内変換を受けることから、おそらくＵＧＴ１Ａ１／３代謝のＬＰＶ仲介性阻害を介して、ＬＰＶ／ｒとの共投与で実質的に上昇した。
本化合物の低減投与量は、上記の結果からのロピナビルについて実測された薬物−薬物相互作用データを組み込んだＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）におけるコンパートメントモデル化を使用して様々な投与量をモデル化することによって選択された。薬物動態学的（生物学的）同等性比較（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用してアタザナビルを服用した患者および服用していない患者において等しい化合物暴露を達成することに考慮した。（低いかまたは高い）暴露における極端な外れ値の個体数を最小限に抑えることにも考慮した。したがって、ロピナビル／ｒと併せた本化合物の８５ｍｇおよび１５０ｍｇ投与量は、ロピナビルなしにリトナビルでブーストした投与量１５０ｍｇおよび３００ｍｇと類似した全身的暴露（ＡＵＣ）を提供すると予想される。ＬＰＶおよびＲＴＶ暴露は、本化合物と共投与された場合に変化せず、ＬＰＶトラフ濃度は、推奨される目標トラフより上に維持された。したがって、本化合物の投与量における４０〜６０％の低減を、等しい暴露を維持しながらアタザナビルと一緒に投与することができる。
結論
本化合物の低減投与量（例えば、８５±１０ｍｇ）を一緒に投与し、本化合物がロピナビルのみと一緒に投与される場合に匹敵する全身的暴露を達成することができる。ロピナビルは、本化合物のＵＧＴ１Ａ１／３代謝経路をブロックすることにより本化合物の薬物動態学的暴露を改善すると考えられる。
類似の試験を行い、本化合物の薬物動態に対する５つのプロテアーゼ阻害剤の効果を決定した。これらの試験は、様々な投与量のリトナビル（１００ｍｇＱＤ〜２００ｍｇＢＩＤ）を用いた。テストされた５つのプロテアーゼ阻害剤のうち、３つが、本化合物の薬物動態に対する効果を有してないことが分かった。５つのうちの２つ（アタザナビルを包含する）のみが、本化合物に対する改善された薬物動態学的効果を有することが分かった。
（実施例２）
６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の製剤の代表例
Figure 0005547067
まず、本化合物をジェットミルで微粉化した。微粉化した化合物を、ポリエチレン（ＰＥ）袋中でマンニトール、クロスポビドン、およびコロイド状二酸化ケイ素と混ぜ、次いで、５００μｍの篩に３回通した。別に、ヒプロメロース２９１０を、撹拌することにより精製水に溶かし、ラウリル硫酸ナトリウムを加え、溶かした。マンニトール／クロスポビドン／コロイド状二酸化ケイ素／本化合物混合物を、流動床造粒機に入れ、ヒプロメロース／ラウリル硫酸ナトリウム溶液を使用して造粒した。造粒後、湿った顆粒を、同じ造粒機中で乾燥した。乾燥した顆粒を、５００μｍの篩に通した。
次いで、篩にかけた顆粒を、ブレンダー中でクロスカルメロースナトリウムと混ぜ、ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、混ぜた。顆粒を、回転打錠機を使用して錠剤に圧縮した。
本明細書で引用されている、刊行物、特許出願、および特許を包含するすべての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明（以下の特許請求の範囲を包含する）について記載するという文脈における「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書で別途指摘されていないかまたは文脈により明確に否定されていない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、別途言及されていない限り、オープンエンドな用語（すなわち、「包含するが、限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書で別途指摘されていない限り、単に、その範囲内にある各々の個別の値を個々に参照する簡単な方法としての役割を果たすことが意図されており、各々の個別の値は、あたかもそれが本明細書で個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれるものとする。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書で別途指摘されていないかまたは文脈により明確に否定されていない限り、任意の適当な順序で行うことができる。本明細書において提供される任意のおよびすべての実施例、または例示的言語（例えば、「などの（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に、本発明をより良く明らかにすることが意図されており、別途特許請求の範囲に記載されていない限り、本発明の範囲に対する制限を提示するものではない。本明細書におけるどの言語も、任意の特許請求の範囲に記載されていない要素を本発明の実施に不可欠であると指摘していると解釈されるべきではない。
本明細書内の実施形態は、本発明の実施形態の例示を提供するものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。当業者は、多くの他の実施形態が、特許請求の範囲に記載されている本発明により包含されること、ならびに本明細書および実施例が、例示に過ぎないと見なされることが意図され、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲により指摘されることを認識している。

Claims (52)

  1. ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を予防的または治療的に処置するための薬物であって、該薬物は、１日あたり８５±１０ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；１日あたり４００±１５０ｍｇまたは１日あたり８００±５０ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；およびリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む、薬物。
  2. １日あたりロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇが前記ヒトに投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  3. １日あたりロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇが前記ヒトに投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  4. １日あたりリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇが前記ヒトに投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  5. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  6. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、互いに１５分以内に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  7. 前記薬物が、前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形中にあることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  8. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  9. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、互いに１５分以内に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  10. 前記薬物が、前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形中にあることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  11. 前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が共投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  12. 前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、互いに１５分以内に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  13. 前記薬物が、前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む単一剤形中にあることを特徴とする、請求項１に記載の薬物。
  14. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が、経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬物。
  15. 前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるそれらの塩が経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の薬物。
  16. 前記リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩が経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の薬物。
  17. ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を予防的または治療的に処置するための薬物であって、該薬物は、１日あたり８５±１０ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；１日あたり４００±１５０ｍｇまたは１日あたり８００±５０ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；および下式の化合物：
    Figure 0005547067

    または薬学的に許容できるその塩を含む、薬物。
  18. １日あたり８５±１０ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；１日あたり４００±１５０ｍｇまたは１日あたり８００±５０ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩；および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するための医薬組成物。
  19. １日あたりロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇを含む、請求項１８に記載の組成物。
  20. １日あたりロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇを含む、請求項１８に記載の組成物。
  21. １日あたりリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇを含む、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. １日あたり８５±１０ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；１日あたり４００±１５０ｍｇまたは１日あたり８００±５０ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；下式の化合物：
    Figure 0005547067

    または薬学的に許容できるその塩；および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するための医薬組成物。
  23. ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を治療するための医薬品を製造するための、１日あたり８５±１０ｍｇの化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、該医薬品は、該化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または該薬学的に許容できるその塩が、１日あたり４００±１５０ｍｇまたは１日あたり８００±２５ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物であって、該化合物は、リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩である、化合物と一緒に該ヒトに投与されることを特徴とする、使用。
  24. １日あたりロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇが投与される、請求項２３に記載の使用。
  25. １日あたりロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±２５ｍｇが投与される、請求項２３に記載の使用。
  26. １日あたりリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇが前記ヒトに投与される、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の使用。
  27. ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を治療するための医薬品を製造するための、１日あたり８５±１０ｍｇの化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、該医薬品は、該化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または該薬学的に許容できるその塩が、１日あたり４００±１５０ｍｇまたは１日あたり８００±５０ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する化合物であって、該化合物は、下式の化合物：
    Figure 0005547067

    または薬学的に許容できるその塩である、化合物と一緒に該ヒトに投与されることを特徴とする、使用。
  28. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、共投与される、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の使用。
  29. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、互いに１５分以内に投与される、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、単一剤形に含まれている、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の使用。
  31. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する前記化合物が共投与される、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の使用。
  32. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する前記化合物が、互いに１５分以内に投与される、請求項３１に記載の使用。
  33. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する前記化合物が、単一剤形に含まれている、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の使用。
  34. 前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する前記化合物が共投与される、請求項２６〜３３のいずれか一項に記載の使用。
  35. 前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する前記化合物が、互いに１５分以内に投与される、請求項３４に記載の使用。
  36. 前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、およびシトクロムＰ−４５０を阻害する前記化合物が、単一剤形に含まれている、請求項２３から３４のいずれか一項に記載の使用。
  37. 前記６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩が、経口的に投与される、請求項２３から３６のいずれか一項に記載の使用。
  38. 前記ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩が、経口的に投与される、請求項２３から３７のいずれか一項に記載の使用。
  39. シトクロムＰ−４５０を阻害する前記化合物が、経口的に投与される、請求項２３から３８のいずれか一項に記載の使用。
  40. （１）１日あたり８５±１０ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩；（２）１日あたり４００±１５０ｍｇまたは１日あたり８００±５０ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；
    （３）リトナビルまたは薬学的に許容できるその塩；（４）１つまたは複数の容器；および（５）該ロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩および該リトナビルまたは該薬学的に許容できるその塩と一緒に、該６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するためのキット。
  41. １日あたりロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩４００±１５０ｍｇを含む、請求項４０に記載のキット。
  42. １日あたりロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩８００±５０ｍｇを含む、請求項４０に記載のキット。
  43. １日あたりリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩１００±５０ｍｇを含む、請求項４０から４２のいずれか一項に記載のキット。
  44. （１）１日あたり８５±１０ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩；（２）１日あたり４００±１５０ｍｇまたは１日あたり８００±５０ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；（３）下式の化合物：
    Figure 0005547067

    または薬学的に許容できるその塩；（４）１つまたは複数の容器；および（５）該ロピナビルまたは該薬学的に許容できるその塩および下式の該化合物
    Figure 0005547067
     または該薬学的に許容できるその塩と一緒に、該６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するためのキット。
  45. １日あたり８５ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩、および１日あたり１００ｍｇのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩と組み合わせて、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するための医薬品を調製するための、１日あたり４００ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
  46. 組合せで、（ａ）１日あたり８５ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；（ｂ）１日あたり４００ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；および（ｃ）１日あたり１００ｍｇのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するための１つまたは複数の抗ウイルス剤。
  47. （ｂ）１日あたり４００ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および（ｃ）１日あたり１００ｍｇのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される（ａ）１日あたり８５ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するための１つまたは複数の抗ウイルス剤。
  48. １日あたり４００ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩、および１日あたり１００ｍｇのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩との組合せで使用される、１日あたり８５ｍｇの量での化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を含む、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するための組成物。
  49. ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を予防的または治療的に処置するための薬物であって、該薬物は、１日あたり８５ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；１日あたり４００ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；および１日あたり１００ｍｇのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩を含む、薬物。
  50. １日あたり８５ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩；１日あたり４００ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；１日あたり１００ｍｇのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩；および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するための医薬組成物。
  51. ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を治療するための医薬品を製造するための、１日あたり８５ｍｇの化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容できる塩の使用であって、該医薬品は、該化合物６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または該薬学的に許容できるその塩が、１日あたり４００ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩および１日あたり１００ｍｇのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩と一緒に該ヒトに投与されることを特徴とする、使用。
  52. （１）１日あたり８５ｍｇの６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、または薬学的に許容できるその塩；（２）１日あたり４００ｍｇのロピナビルまたは薬学的に許容できるその塩；（３）１日あたり１００ｍｇのリトナビルまたは薬学的に許容できるその塩；（４）１つまたは複数の容器；および（５）該ロピナビルまたは該薬学的に許容できるその塩および該リトナビルまたは該薬学的に許容できるその塩と一緒に、該６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩を投与することに関する処方情報を含む、ヒトにおいてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染を処置するためのキット。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160074018A (ko) * 2005-12-30 2016-06-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
RS54237B9 (sr) 2006-07-07 2019-07-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
WO2008033836A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
AR065439A1 (es) * 2007-02-23 2009-06-10 Gilead Sciences Inc Derivados de tiazoles 1,3 no condensados,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antivirales, en particular anti hiv.
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
ES2553897T3 (es) 2008-05-02 2015-12-14 Gilead Sciences, Inc. El uso de partículas de vehículo sólido para mejorar la procesabilidad de un agente farmacéutico
US20130203759A1 (en) * 2010-04-09 2013-08-08 Faranak Nikfar ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT
WO2012088178A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450 (cyp3a4)
BR112014013224B1 (pt) 2011-11-30 2023-03-07 Emory University Inibidores de jak antivirais úteis no tratamento ou prevenção de infecções retrovirais e outras infecções virais
CA2865491A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 Gilead Sciences, Inc. Spray dried formulations
PT2880017T (pt) 2012-08-03 2016-12-14 Gilead Sciences Inc Processo e intermediários para preparar inibidores da integrase
SG11201504857SA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
NO2865735T3 (ja) 2013-07-12 2018-07-21
CA2916993C (en) 2013-07-12 2019-01-15 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ja) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
PL3277691T3 (pl) 2015-04-02 2019-07-31 Gilead Sciences, Inc. Policykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
US11331331B2 (en) 2017-12-07 2022-05-17 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
DE60329318D1 (de) * 2002-11-20 2009-10-29 Japan Tobacco Inc 4-oxochinolinverbindungen und deren verwendung als hiv-integrase-inhibitoren
US20060111933A1 (en) * 2003-10-09 2006-05-25 Steven Wheeler Adaptive medical decision support system
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP2229945A1 (en) * 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
US20060058286A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
KR20160074018A (ko) * 2005-12-30 2016-06-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
WO2007092802A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gs 9137
RS54237B9 (sr) * 2006-07-07 2019-07-31 Gilead Sciences Inc Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
WO2008033836A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
US20100331331A1 (en) * 2007-06-29 2010-12-30 Therapeutic Compositons And Use Thereof Therapeutic compositions and the use thereof
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
ES2553897T3 (es) * 2008-05-02 2015-12-14 Gilead Sciences, Inc. El uso de partículas de vehículo sólido para mejorar la procesabilidad de un agente farmacéutico
US20110000941A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Volk J Patrick Apparatus and System for Carrying a Digital Media Player

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