JPH07126286A - 新規なペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される新規なペプチド
誘導体又はその塩。 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、
カルボキシル基、又は、１〜３個の酸素原子で中断され
てもよい炭素数が１〜１０のアルコキシカルボニル基で
あり；Ｒ³は、水素原子、又は低級アルキル基であり；
Ｒ⁴は、低級アルキル基であり；Ｒ⁵は、環骨格の炭素数
が４〜８のシクロアルキル基であり；Ｒ⁶は、ヒドロキ
シ基で置換されてもよい低級アルキル基であり；Ｒ
⁷は、低級アルキル基である。） 【効果】 カンジダ・アルビカンスが生産する酸性プロ
テアーゼに対して阻害作用を有し、酸性プロテアーゼ阻
害剤として有用である。従って、抗真菌剤として有用で
あるのみならず、抗炎症剤、降圧剤、抗潰瘍剤、抗ウィ
ルス剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】 本発明
は、酸性プロテアーゼ阻害作用を有する新規ペプチド誘
導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】真菌症の起因菌の代表として、カンジダ
・アルビカンスが挙げられる。このカンジダ・アルビカ
ンスが生産する酸性プロテアーゼは、真菌培養用のサブ
ロー培地での培養では分泌されないが、ヒト皮膚角質や
血清アルブミンを唯一の窒素源として加えて培養すると
菌体外に誘導生産されることが知られている（小川秀興
ら、日皮会誌、９３巻、４号、４６３頁、１９８３
年）。なお、酸性プロテアーゼは、アスパラギン酸プロ
テアーゼともいい、ｐＨが２〜７の酸性で最適なｐＨを
もち、活性中心にアスパラギン酸が存在する。

【０００３】しかもヒト皮膚角質を窒素源とする培地で
培養したとき、酸性プロテアーゼの非特異的阻害物質で
あるペプスタチンＡがアゾール系抗真菌剤より強力な抗
真菌活性を示すことも報告され（坪井良治ら、真菌誌、
２５巻、４号、３８７頁、１９８４年）、カンジダ・ア
ルビカンスの酸性プロテアーゼの特異的な阻害物質が新
しい作用機作を持った抗真菌剤となり得ることが期待さ
れる。

【０００４】さらに腎性高血圧症の起因酵素であるレニ
ン、炎症の起因酵素の一つであるカテプシンＡ、胃液中
に存在するペプシンＡ、ＨＩＶのウィルス粒子形成に、
ひいてはＨＩＶの感染に重要なプロテアーゼも酸性プロ
テアーゼなので、酸性プロテアーゼ阻害物質は新たな作
用機作の降圧剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤、抗ウィルス剤と
しての開発の可能性も期待される。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、カ
ンジダ・アルビカンスの酸性プロテアーゼを阻害作用を
作用機作とする抗真菌剤に有用な物質を提供することを
目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は下記一般
式（Ｉ）で示される新規なペプチド誘導体又はその塩に
関する。

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なっ
て、水素原子、カルボキシル基、又は、１〜３個の酸素
原子で中断されてもよい炭素数が１〜１０のアルコキシ
カルボニル基であり、Ｒ³は、水素原子、又は低級アル
キル基であり、Ｒ⁴は、低級アルキル基であり、Ｒ⁵は、
環骨格の炭素数が４〜８のシクロアルキル基であり、Ｒ
⁶は、ヒドロキシ基で置換されてもよい低級アルキル基
であり、Ｒ⁷は、低級アルキル基である。）また、本発
明は、上記ペプチド誘導体又はその塩を有効成分とする
カンジダ・アルビカンスの酸性プロテアーゼ阻害剤を提
供する。

【０００９】更に、本発明は、上記のペプチド誘導体又
はその塩を油中水型乳剤の油相に含ませたことを特徴と
する注射用乳剤を提供する。また、油成分として脂肪酸
トリグリセリドを用いることが好ましい。

【００１０】更に、油成分として中鎖脂肪酸トリグリセ
リドを用いてもよい。更にまた、主要な乳化剤としてリ
ン脂質を用いることが好ましい。

【００１１】以下、本発明を更に詳述する。本発明化合
物（Ｉ）において、Ｒ¹及びＲ²は、水素原子、カルボキ
シル基、又はアルコキシカルボニル基である。カルボキ
シル基とは、−ＣＯＯＨを意味する。また、Ｒ¹の置換
基と、Ｒ²の置換基とは同一でもよければ、異なってい
てもよい。しかし、Ｒ¹及びＲ²の両者が水素原子でない
ことが好ましい。

【００１２】また、アルコキシカルボニル基とは、−Ｃ
Ｏ−ＯＲ（Ｒはアルキル基を意味する。）を意味し、直
鎖状であっても又は分枝状であってもよい。アルコキシ
カルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、１−メ
チルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、１
−メチルプロポキシカルボニル基、２−メチルプロポキ
シカルボニル基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル
基；ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシ
カルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、３−
メチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルプロポ
キシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボ
ニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、１
−エチルプロポキシカルボニル基、２−エチルプロポキ
シカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基、１−メ
チルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチル
オキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボ
ニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、１，
１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチル
ブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカル
ボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、
２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、３，３−ジメ
チルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボ
ニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、３−エチル
ブトキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポ
キシカルボニル基、１，２，２−トリメチルプロポキシ
カルボニル基、１−エチル−１−メチルプロポキシカル
ボニル基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニ
ル基、２−エチル−１−メチルプロポキシカルボニル
基、２−エチル−２−メチルプロポキシカルボニル基；
ヘプチルオキシカルボニル基、メチルヘキシルオキシカ
ルボニル基、ジメチルペンチルカルボニル基、エチルペ
ンチルオキシカルボニル基、トリメチルブトキシカルボ
ニル基、メチルエチルブトキシカルボニル基、プロピル
ブトキシカルボニル基；オクチルオキシカルボニル基、
メチルヘプチルオキシカルボニル基、ジメチルヘキシル
カルボニル基、エチルヘキシルオキシカルボニル基、ト
リメチルペンチルオキシカルボニル基、メチルエチルペ
ンチルオキシカルボニル基、プロピルペンチルオキシカ
ルボニル基、テトラメチルブトキシカルボニル基；ノナ
ニルオキシカルボニル基、メチルオクチルオキシカルボ
ニル基、ジメチルヘプチルカルボニル基、エチルヘプチ
ルオキシカルボニル基、トリメチルヘキシルオキシカル
ボニル基、メチルエチルヘキシルオキシカルボニル基、
プロピルヘキシルオキシカルボニル基、テトラメチルペ
ンチルオキシカルボニル基；デカニルオキシカルボニル
基、メチルノナニルオキシカルボニル基、ジメチルオク
チルカルボニル基、エチルオクチルオキシカルボニル
基、トリメチルヘプチルオキシカルボニル基、メチルエ
チルヘプチルオキシカルボニル基、プロピルヘプチルオ
キシカルボニル基、テトラメチルヘキシルオキシカルボ
ニル基、ペンタメチルペンチルオキシカルボニル基等が
挙げられる。

【００１３】低級アルコキシカルボニル基は、１〜３個
の酸素原子で中断されてもよい。１個の酸素原子で中断
された低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、
メトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカル
ボニル基、プロポキシメトキシカルボニル基、イソプロ
ポキシメトキシカルボニル基、ブトキシメトキシカルボ
ニル基、２−メチルプロピルメトキシカルボニル基、１
−メチルプロポキシメトキシカルボニル基、１，１−ジ
メチルエトキシメトキシカルボニル基、ペンチルオキシ
メトキシカルボニル基、イソペンチルオキシメトキシカ
ルボニル基、ネオペンチルオキシメトキシカルボニル
基、メチルブトキシメトキシカルボニル基、ヘキシルオ
キシメトキシカルボニル基、ヘプチルオキシメトキシカ
ルボニル基、オクチルオキシメトキシカルボニル基、ノ
ナニルオキシメトキシカルボニル基；メトキシエトキシ
カルボニル基、エトキシエトキシカルボニル基、プロポ
キシエトキシカルボニル基、ブトキシエトキシカルボニ
ル基、メチルプロポキシエトキシカルボニル基、ペンチ
ルオキシエトキシカルボニル基、メチルブトキシエトキ
シカルボニル基、ヘキシルオキシエトキシカルボニル
基、ヘプチルオキシエトキシカルボニル基、オクチルオ
キシエトキシカルボニル基；メトキシプロポキシカルボ
ニル基、エトキシプロポキシカルボニル基、プロポキシ
プロポキシカルボニル基、ブトキシプロポキシカルボニ
ル基、ペンチルオキシプロポキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシプロポキシカルボニル基、ヘプチルオキシプロ
ポキシカルボニル基；メトキシブトキシカルボニル基、
エトキシブトキシカルボニル基、プロポキシブトキシカ
ルボニル基、ブトキシブトキシカルボニル基、ペンチル
オキシブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシブトキシ
カルボニル基；メトキシペンチルオキシカルボニル基、
エトキシペンチルオキシカルボニル基、プロポキシペン
チルオキシカルボニル基、ペンチルオキシペンチルオキ
シカルボニル基、ペンチルオキシペンチルオキシカルボ
ニル基；メトキシヘキシルオキシカルボニル基、エトキ
シヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。

【００１４】２個の酸素原子で中断された低級アルコキ
シカルボニル基としては、例えば、メトキシメトキシメ
トキシカルボニル基；エトキシメトキシメトキシカルボ
ニル基、メトキシエトキシメトキシカルボニル基、メト
キシメトキシエキシカルボニル基；プロポキシメトキシ
メトキシカルボニル基、メトキシプロポキシメトキシカ
ルボニル基、メトキシメトキシプロポキシカルボニル
基；エトキシエトキシメトキシカルボニル基、エトキシ
メトキシエトキシカルボニル基、メトキシエトキシエキ
シカルボニル基；ブトキシメトキシメトキシカルボニル
基、メトキシブトキシメトキシカルボニル基、メトキシ
メトキシブトキシカルボニル基；プロポキシエトキシメ
トキシカルボニル基、プロポキシメトキシエトキシカル
ボニル基、エトキシプロポキシメトキシカルボニル基、
エトキシメトキシプロポキシカルボニル基、メトキシプ
ロポキシエトキシカルボニル基、メトキシエトキシプロ
ポキシカルボニル基；エトキシエトキシエトキシカルボ
ニル基；ペンチルオキシメトキシメトキシカルボニル
基、メトキシペンチルオキシメトキシカルボニル基、メ
トキシメトキシペンチルオキシカルボニル基；ブトキシ
エトキシメトキシカルボニル基、ブトキシメトキシエト
キシカルボニル基、エトキシブトキシメトキシカルボニ
ル基、エトキシメトキシブトキシカルボニル基、メトキ
シブトキシエトキシカルボニル基、メトキシエトキシブ
トキシカルボニル基；プロポキシエトキシエトキシカル
ボニル基；ブトキシエトキシメトキシカルボニル基、ペ
ンチルオキシエトキシメトキシカルボニル基、ヘキシル
オキシエトキシメトキシカルボニル基等を包含する。

【００１５】３個の酸素原子で中断された低級アルコキ
シカルボニル基としては、例えば、メトキシメトキシメ
トキシメトキシカルボニル基；エトキシメトキシメトキ
シメトキシカルボニル基、メトキシエトキシメトキシメ
トキシカルボニル基、メトキシメトキシメトキシエトキ
シカルボニル基；プロポキシメトキシメトキシメトキシ
カルボニル基、メトキシプロポキシメトキシメトキシカ
ルボニル基、メトキシメトキシメトキシプロポキシカル
ボニル基等が挙げられる。

【００１６】本明細書において、低級アルキル基とは、
炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味
する。低級アルキル基としては、具体的には例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−
メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジ
メチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−
ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エ
チルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリ
メチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−
２−メチルプロピル基等が挙げられる。

【００１７】Ｒ³の低級アルキル基では、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの
炭素数が１〜４のアルキル基が好ましく、メチル基及び
エチル基がより好ましく、メチル基が更に好ましい。

【００１８】一方、Ｒ⁴、Ｒ⁶、及びＲ⁷の低級アルキル
基では、炭素数が２〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル
基が好ましい。

【００１９】Ｒ⁶の低級アルキル基は、ヒドロキシ基
（−ＯＨ）で置換されてもよい。ヒドロキシ基で置換す
るとき、当該ヒドロキシ基は、低級アルキル基の１位の
炭素と結合することが好ましい。ヒドロキシ基で置換さ
れた低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチ
ル基、ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル
基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロ
キシブチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル
基、１−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシ−１−
メチルブチル基、１−ヒドロキシ−１−エチルプロピル
基、１−ヒドロキシヘキシル基、１−ヒドロキシ−１−
メチルペンチル基、１−ヒドロキシ−１−エチルブチル
基が挙げられる。

【００２０】Ｒ⁵は、環骨格の炭素数が４〜８のシクロ
アルキル基であり、具体的には、シクロブチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が
挙げられる。

【００２１】さらに、本発明化合物は、塩を形成するこ
とができる場合があり、それらの塩も同様にカンジタ・
アルビカンスの酸性プロテアーゼを阻害する作用を有す
る。例えば、薬学的に許容されるナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、又は、マグネシウム、カルシウム等
のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、ジメチル
アミン、トリエチルアミン等との有機アミンとの塩、ア
ルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられ
る。

【００２２】本発明化合物（Ｉ）のペプチド誘導体に
は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、光学異性体
及びジアステレオ異性体が存在する。本発明には、これ
らの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混
合物が含まれる。

【００２３】また、本発明化合物は、各種の水和物、各
種溶媒和物、互換異性体、結晶多形等も存在するが、本
発明化合物には、これら化合物の単離されたもの及びそ
の混合物全ての化合物が含まれる。

【００２４】（製造法）本発明化合物及びその塩の製造
法を以下説明する。まず、第一工程を次式に示す。

【００２５】

【化３】

【００２６】（式中、Ｐａは、アミンの保護基を意味
し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷は、前記の意味を有
する。）アミノ基が保護基Ｐａで保護されたアミン（Ｉ
ＩＩ）を脱保護し、次いで、カルボン酸（ＩＩ）と反応
させ、アミド化することにより、ペプチド（ＩＶ）を製
造できる。なお、アミン（ＩＩＩ）において、アミンが
保護されていることは必ずしも必須ではない。次に、第
二工程を次式に示す。

【００２７】

【化４】

【００２８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｒ⁷、及びＰａは、前記の意味を有する。）第二工程で
は、アミノ基が保護基Ｐａで保護されたペプチド（Ｉ
Ｖ）を、第一工程と同様に脱保護し、次いで、カルボン
酸誘導体（Ｖ）と反応させ、アミド化することにより、
本発明のペプチド誘導体（Ｉ）を製造できる。

【００２９】また、カルボン酸誘導体（Ｖ）をアミン
（ＩＩ）とまず縮合させ、次いで、アミン（ＩＩＩ）と
縮合させて、本発明化合物（Ｉ）を合成してもよい。

【００３０】カルボン酸誘導体（Ｖ）の代わりに、活性
エステルを用いて縮合してもよい。ｐ−ニトロフェノー
ル等のフェノール系、Ｎ−ヒドロスクシンイミド、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシルア
ミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭
酸モノアルキルエステル、又は有機酸と反応させて得ら
れる混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メ
チルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸
無水物；エステルをヒドラジン、亜硝酸アルキルと反応
させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロマイド
等の酸ハライド；対称型酸無水物、等のＣ端活性体を用
いるＣ端活性化法を適用して製造できる。

【００３１】また、縮合剤の存在下で反応させるカップ
リング法を適用してもよく、この場合のカップリング試
薬としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピル）カルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
やジエチルホスホリルシアニド等が好適である。

【００３２】反応は、通常溶媒中冷却下乃至室温下に行
われる。用いられる溶媒は、反応に関与しない有機溶
媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアミド、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタン、
ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒など
が挙げられるが、これらの有機溶媒は適用される方法に
応じて適宜選択される。また、Ｃ端活性体の種類によっ
ては、無水の条件下に実施しなければならない場合があ
る。

【００３３】また、適用される方法によっては、Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン
等の塩基の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行さ
せる上で好ましい場合がある。

【００３４】Ｐａは、ペプチド分野で通常用いられる保
護基がよい。例えば具体的には、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベン
ジルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、ｐ−ビ
フェニルイソプロピルオキシカルボニル基、３，５−ジ
メトキシ−α、α−ジメチルベンジルオキシカルボニル
基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、メチ
ルスルホニルエトキシカルボニル基等が挙げられる。

【００３５】本発明では、ペプチド誘導体（Ｉ）がエス
テル残基を有する場合には、好ましくは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム若しくはこれらのアルコラート、又
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ条件下で
加水分解することにより、対応するカルボン酸を得るこ
とができる。

【００３６】このようにして製造された本発明に従う化
合物は、遊離のまま又はその塩として単離され、精製さ
れる。単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロ
マトグラフィー等の通常の化学操作を適宜適用して行わ
れる。

【００３７】また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を
用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法（例
えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレ
オマー塩に導き、光学分割する方法等）により、立体化
学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアス
テレオマー混合物は常法、例えば分別結晶化又はクロマ
トグラフィー等により分離できる。

【００３８】カルボン酸誘導体（Ｖ）は、ビス（アルコ
キシカルボニル）安息香酸誘導体（ＶＩＩＩ）を包含す
る。この安息香酸誘導体（ＶＩＩＩ）は、下記反応式で
示される方法に従って製造することができる。

【００３９】

【化５】

【００４０】（式中、Ｒ⁸は、酸素原子で中断されても
よい低級アルキル基を意味し、Ｐｃは、カルボキシル基
の保護基を意味する。）ベンゼントリカルボン酸無水物
（ＶＩ）を所望によりカルボン酸保護基で保護し、NaHC
O₃，NaOH等のアルカリ性で加水分解をした後、Ｒ⁸と置
換反応をすることにより、保護された安息香酸誘導体
（ＶＩＩ）を製造することができる。更に保護基Ｐｃを
脱保護し、安息香酸誘導体（ＶＩＩＩ）を製造すること
ができる。Ｐｃは、ペプチド分野で通常用いられる保護
基がよい。例えば具体的にはベンジル基、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル
基、ベンズヒドリル基等の置換ベンジル基類、ｔｅｒｔ
−ブチル基、メチル基、エチル基、フェナシル基、トリ
クロロエチル基等が挙げられる。

【００４１】

【実施例】以上、本発明化合物及びその製造法について
説明したが、以下、実施例により更に詳細に説明する。
但し、本発明化合物はこれらの実施例により何等制限さ
れるものではない。まず、実施例で用いる出発原料の合
成方法を参考例で示す。

【００４２】（参考例）アミノ基が保護されたアミンで
ある、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−６−シクロヘキシル−４
−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミドは、ジ
ャーナル・オヴ・オーガニック・ケミストリー(J. Org.
Chem.) 51 4823〜4833(1986)、ケミストリー・レター
(Chem. Lett.) 1993〜1996 (1989)、及び、テトラヒド
ロン・レター(Tetrahedron Lett.)30(4) 415〜418 (198
9)の合成方法に従って、合成することができる。

【００４３】（実施例１）

【００４４】

【化６】

【００４５】第一工程 前記参考例で得られた（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチ
ル−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−シク
ロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサ
ンアミド１ｇに、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液４
０ｍｌを加え、０℃で１．５時間撹拌した。反応液を減
圧留去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ
と、トリエチルアミン０．４９ｍｌと、Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシン８１４ｍｇと、１−エ
チル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩６７７ｍｇと、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール３１７ｍｇとを加え、室温で５
時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエ
ン酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗
い、酢酸エチル層に存在する沈澱を濾過し、白色固体の
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５−［Ｎ（.alph
a.）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ノルロイ
シルアミノ］−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−
２−イソプロピルヘキサンアミド５２９ｍｇを得た。さ
らに濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、エーテルより再結晶して５１５ｍｇの目的化合物
（ＸＶＩ）を得た。

【００４６】質量分析値（ｍ／ｚ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）
⁺，５６２（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．７５〜２．１（５０Ｈ，
ｍ），２．４５（１Ｈ，ｂｓ），３．１２〜３．２（１
Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｂ
ｓ），４．０２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝４．８），５．０３
（１Ｈ，ｂｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｓ），６．３４
（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４７】第二工程 上記第一工程で得た（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル
−５−［Ｎ（.alpha.）−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−６−シクロヘキシル−
４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミド（Ｘ
ＶＩ）４７１ｍｇに、ジクロロメタン１２ｍｌとアニソ
ール６００μｌとトリフルオロ酢酸１２ｍｌとを加え、
０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、ヘキ
サンを加え、ヘキサンに溶解する化合物を除いた。酢酸
エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物
に、ジクロロメタン２０ｍｌと、モノメチルテレフタレ
ート１８６ｍｇと、１−エチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩１
９８ｍｇと、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１６
ｍｇとを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸
エチル６０ｍｌを加え、１０％クエン酸水溶液と飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で順次洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル
−メタノールより再結晶し、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ
−ブチル−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−５−［Ｎ（.alpha.）−（４−メトキシ
カルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ヘ
キサンアミド３９０ｍｇを得た。

【００４８】質量分析値（ｍ／ｚ）：６０２（Ｍ＋１）
⁺，６２４（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆，ＴＭＳ内部標準）：δ：０．６５〜１．８５（３
８Ｈ，ｍ），２．０〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．９〜
３．１（２Ｈ，ｍ），３．１５〜３．２５（１Ｈ，
ｍ）、３．７〜３．８（１Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．５
（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），７．６〜７．６５（１Ｈ，ｍ），８．００（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），８．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）。

【００４９】（実施例２）

【００５０】

【化７】

【００５１】実施例１で得た（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ
−ブチル−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−
イソプロピル−５−［Ｎ（.alpha.）−（４−メトキシ
カルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ヘ
キサンアミド２５ｍｇに、メタノール５ｍｌと、１，４
−ジオキサン５ｍｌと、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
０．５ｍｌとを加え、室温で２日間撹拌した。水１０ｍ
ｌを加え、反応液を約１０ｍｌまで減圧留去した。１Ｎ
塩酸を添加して反応液を酸性にした後、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し（２
Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５−［Ｎ（.alpha.）
−（４−カルボキシベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルア
ミノ］−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルヘキサンアミド２１ｍｇを得た。

【００５２】質量分析値（ｍ／ｚ）：５８６（Ｍ−Ｈ）
^- 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．７５〜１．８５（３７Ｈ，
ｍ），１．８５〜１．９８（１Ｈ，ｍ），２．１２〜
２．２（１Ｈ，ｍ），３．０８〜３．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．１７〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．３７〜
３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８７〜３．９５（１Ｈ，
ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，８．６
Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．
７Ｈｚ），８．１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６．
７Ｈｚ）。

【００５３】（実施例３）

【００５４】

【化８】

【００５５】第一工程 １−ブチルアミン１４ｍｇの無水ジクロロメタン溶液１
ｍｌにトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液９７ｍｌ
をゆっくりと加え、室温で１５分間撹拌した。反応液
に、（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（１Ｓ）−１−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチル）
−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ジヒドロ
フラン−２−オン（ＸＩＩ）６０ｍｇの無水ジクロロメ
タン溶液１ｍｌを加え、室温で１７時間撹拌した。反応
液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン−酢
酸エチル（７０：３０）で溶出される画分より、（２
Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキ
シ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ヘキサ
ンアミド５９ｍｇを得た。

【００５６】質量分析値（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）
⁺，４６５（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．７５〜１．９（３７Ｈ，
ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．
９６（２Ｈ，ｂｓ），３．１５〜３．２５（２Ｈ，
ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０），３．４８
（１Ｈ，ｂｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ）。 第二工程 第一工程で得た（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−シクロヘキ
シル−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）ヘキサンアミド５８ｍｇに４Ｎ塩酸−１，
４−ジオキサン溶液１ｍｌを加え、０℃で１時間撹拌し
た。反応液を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド０．５ｍｌとＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシン４５ｍｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル２１ｍｇと１−エチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）プロピル）−カルボジイミド塩酸塩７５ｍｇ
とを、０℃で残留物に加え、次いで室温で１３時間撹拌
した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
ジエチルエーテルより沈澱させ、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）
−Ｎ−ブチル−５−［Ｎ（.alpha.）−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−６−シ
クロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）ヘキサンアミド５１ｍｇを得た。

【００５７】質量分析値（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋Ｈ）
⁺ 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．７５〜１．９（４６Ｈ，
ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．９Ｈ
ｚ），３．１〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．４
（１Ｈ，ｍ），３．８５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），３．
９５〜４．０（１Ｈ，ｍ）。

【００５８】第三工程 上記第二工程で得た（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル
−５−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−６−シクロヘ
キシル−４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）ヘキサンアミド４５ｍｇに４Ｎ塩酸−
１，４−ジオキサン溶液２ｍｌを加え室温で３０分撹拌
した。反応液を留去した後、ジクロロメタン１ｍｌとト
リエチルアミン２７ｍｌとテレフタル酸モノメチルエス
テルクロライド２０ｍｇとを加え、室温で１８時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌを加え、１０％クエ
ン酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留
物にジエチルエーテルを加え、沈澱物をさらに分取ＴＬ
Ｃで精製した。クロロホルム−メタノール（９：１）で
展開し、Ｒｆ値が０．３６の画分より、（２Ｓ，４Ｓ，
５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シクロヘキシル−４−ヒドロ
キシ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）５−
［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（４−メトキシカルボニルベ
ンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ヘキサンアミド
２９ｍｇを得た。

【００５９】質量分析値（ｍ／ｚ）：６１９（Ｍ＋Ｈ）
⁺，６４１（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．７〜２．０（３７Ｈ，ｍ），
２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．５Ｈｚ），
３．１〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．３５〜３．４（１
Ｈ，ｍ），３．９〜３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９３
（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，
８．６Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

【００６０】（実施例４）

【００６１】

【化９】

【００６２】第一工程 １，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物１．９２ｇ
ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに、ベンジルブロマ
イド１．７８ｍｌとセシウムフルオライド２．２８ｇを
加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、２時間撹拌した後、
反応液を酢酸エチルで洗い、１Ｎ塩酸を反応液に加えて
酸性にし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物に、ジクロロメタン
８０ｍｌと２−メトキシエトキシメチルクロリド５．７
１ｍｌとジイソプロピルエチルアミン１０．４５ｍｌと
を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧留去
し、酢酸エチル１００ｍｌを加え、１０％クエン酸水溶
液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗った後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトで精製した。ヘキサン
−酢酸エチル（７５：２５）で溶出された画分より、ベ
ンジル−３，４−ビス（２−メトキシエトキシメトキシ
カルボニル）ベンゾエート２．１５ｇを得た。

【００６３】質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）
⁺，４９９（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：３．３６〜３．４０（６Ｈ，
ｍ），３．５５〜３．５９（４Ｈ，ｍ），３．８６〜
３．８９（４Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），５．５
６（２Ｈ，ｓ），５．５７（２Ｈ，ｓ），７．３５〜
７．４６（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２４，
１．４７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈ
ｚ）。

【００６４】第二工程 上記第一工程で得たベンジル−３，４−ビス（２−メト
キシエトキシメトキシカルボニル）ベンゾエート１６０
ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、水素雰囲気下１５分
間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液から溶媒を留
去し、３，４−ビス（２−メトキシエトキシメトキシカ
ルボニル）安息香酸の粗品１１５ｍｇを得た。得られた
３，４−ビス（２−メトキシエトキシメトキシカルボニ
ル）安息香酸を、実施例１の第二工程と同様に縮合させ
て、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５−［Ｎ（.a
lpha.）−［３，４，−ビス（２−メトキシエトキシメ
トキシカルボニル）ベンゾイル］−Ｌ−ノルロイシルア
ミノ］−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−イ
ソプロピルヘキサンアミドを得た。

【００６５】質量分析値（ｍ／ｚ）：８０８（Ｍ＋Ｈ）
⁺，８３０（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．７５〜２．１５（３９Ｈ，
ｍ），３．１５〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．３８（６
Ｈ，ｓ），３．５５〜３．６５（５Ｈ，ｍ），３．８５
〜３．９（４Ｈ，ｍ），３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），
３．７５〜３．８（１Ｈ，ｍ）５．５５（２Ｈ，ｓ），
５．５６（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｓ），６．
８４（１Ｈ，ｂｓ），７．４０（１Ｈ，ｂｓ），７．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８），８．１９（１Ｈ，ｓ）。

【００６６】（実施例５）

【００６７】

【化１０】

【００６８】実施例４で得た（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ
−ブチル−５−［Ｎ（.alpha.）−［３，４，−ビス
（２−メトキシエトキシメトキシカルボニル）ベンゾイ
ル］−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−６−シクロヘキシル
−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミド４
０ｍｇに４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加
え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去後、０．１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を加え、次いで、酢酸エチルで洗
った。水層を１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とした後、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去し（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シク
ロヘキシル−５−［Ｎ（.alpha.）−［３，４−ジカル
ボキシベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−
ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミド１８ｍｇ
を得た。

【００６９】質量分析値（ｍ／ｚ）：６３０（Ｍ−Ｈ）
^- 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．７〜２．０（３８Ｈ，ｍ），
２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．１５（１
Ｈ，ｍ），３．１５〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５
〜３．４（１Ｈ，ｍ），３．８５〜３．９５（１Ｈ，
ｍ），４．５〜４．５５（１Ｈ，ｍ）７．８０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．９，１．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ）。

【００７０】実施例１の第二工程と同様の方法により以
下の実施例６〜７の化合物を得た。 （実施例６）

【００７１】

【化１１】

【００７２】（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５−
［Ｎ（.alpha.）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
Ｌ−ノルロイシルアミノ］−６−シクロヘキシル−４−
ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミドと２，５
−ジメトキシカルボニル安息香酸とを縮合させ、（２
Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シクロヘキシル−
５−［Ｎ（.alpha.）−［２，５−ジメトキシカルボニ
ルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−ヒド
ロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミドを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：６６０（Ｍ＋Ｈ）⁺，６８２
（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．８〜１．９５（３８Ｈ，
ｍ），２．１５〜２．２５（１Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．４５（１Ｈ，
ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），
４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．６Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（１
Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【００７３】（実施例７）

【００７４】

【化１２】

【００７５】（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５−
［Ｎ（.alpha.）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
Ｌ−ノルロイシルアミノ］−６−シクロヘキシル−４−
ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミドと２，４
−ジメトキシカルボニル安息香酸とを縮合させ、（２
Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シクロヘキシル−
５−［Ｎ（.alpha.）−［２，４−ジメトキシカルボニ
ルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−ヒド
ロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミドを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：６６０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．８〜１．９５（３８Ｈ，
ｍ），２．１５〜２．２５（１Ｈ，ｍ），３．０５〜
３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．４５（１Ｈ，
ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ），
７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），８．５８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

【００７６】実施例１と同様の方法により以下の実施例
８の化合物を得た。 （実施例８）

【００７７】

【化１３】

【００７８】（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−５−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−シクロヘキ
シル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミ
ドとＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ
−ロイシンとを第一工程で縮合させ、更に、第二工程
で、２，４−ジメトキシカルボニル安息香酸を縮合さ
せ、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シクロヘ
キシル−５−［Ｎ（.alpha.）−［２，４−ジメトキシ
カルボニルベンゾイル）−Ｎ（.alpha.）−メチル−Ｌ
−ノルロイシルアミノ］−４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピルヘキサンアミドを得た。

【００７９】質量分析値（ｍ／ｚ）：６７４（Ｍ＋Ｈ）
⁺ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．７５〜１．８５（３７Ｈ，
ｍ），２．０５〜２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２〜２．
３５（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．１〜
３．２（１Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３５（１Ｈ，
ｍ），３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８５〜
４．０（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｓ），３．９９
（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｓ），５．７５〜
５．８５（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．２５〜７．４（１Ｈ，ｍ），８．３０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ），８．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

【００８０】（実施例９）

【００８１】

【化１４】

【００８２】実施例８で得た（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ
−ブチル−６−シクロヘキシル−５−［Ｎ（.alpha.）
−［２，４−ジメトキシカルボニルベンゾイル）−
Ｎ（.alpha.）−メチル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−
４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサンアミド１０
０ｍｇに、メタノール４ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液３２５μｌとを加え、室温で２０時間撹拌した。１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４８μｌを更に加え、室温
で８時間撹拌した後、水を４０ｍｌ加え、酢酸エチルで
洗った。１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シクロヘキシ
ル−５−［Ｎ（.alpha.）−［２，４−ジカルボキシベ
ンゾイル）−Ｎ（.alpha.）−メチル−Ｌ−ノルロイシ
ルアミノ］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルヘキサ
ンアミド８４ｍｇを得た。

【００８３】質量分析値（ｍ／ｚ）：６４４（Ｍ−Ｈ）
^- 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準）：δ：０．８〜１．９（３７Ｈ，ｍ），
２．０５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，
ｓ），３．１〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．４
５（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），７．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ）。

【００８４】（実施例１０）

【００８５】

【化１５】

【００８６】実施例９で得た（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ
−ブチル−６−シクロヘキシル−５−［Ｎ（.alpha.）
−［２，４−ジカルボキシベンゾイル）−Ｎ（.alph
a.）−メチル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−ヒドロ
キシ−２−イソプロピルヘキサンアミド６２ｍｇに、水
１ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９２μｌとを加
え、室温で１分間撹拌した。その後、凍結乾燥し、ジソ
ディウム（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−６−シク
ロヘキシル−５−［Ｎ（.alpha.）−［２，４−ジカル
ボキシラートベンゾイル）−Ｎ（.alpha.）−メチル−
Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−ヒドロキシ−２−イソ
プロピルヘキサンアミド６６ｍｇを得た。

【００８７】質量分析値（ｍ／ｚ）：６４４（Ｍ＋Ｈ−
２Ｎａ）^-、６６６（Ｍ−Ｎａ）^-、６８８（Ｍ−Ｈ）⁻ 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，ＤＳＳ
内部標準）：δ：０．８〜１．９（３７Ｈ，ｍ），２．
０〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．
１〜３．２５（３Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１１．２Ｈｚ），３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），７．３
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）。

【００８８】（実施例１１；処方例）精製卵黄レシチン
１．２６５ｇ及びコレステロール２６４ｍｇを中鎖脂肪
酸トリグリセライド（パナセート８００）２２ｇ中で約
８０℃に加熱して溶解させ、この溶液を約８０℃に保ち
つつ、前記実施例１で得られた化合物４４０ｍｇを更に
この溶液に溶解させた。この溶液２１．７９ｇを、グリ
セリン２．５％（Ｗ／Ｖ）及び適当量の水酸化ナトリウ
ムが含有する注射用水に加え、ポリトロンホモジナイザ
ーで撹拌し、祖乳化液を調整した。この祖乳化液をマイ
クロフルイダイザーにより乳化し、極めて微細な脂肪粒
子が分散した注射剤を得た。この脂肪粒子に、前記実施
例１で得られた化合物が含まれていた。

【００８９】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）は、カンジダ・アル
ビカンスが生産する酸性プロテアーゼに対して阻害作用
を有するので、酸性プロテアーゼ阻害剤として有用であ
る。従って、本発明化合物は新しい作用機作を持った抗
真菌剤として有用である。また、本発明化合物は、抗真
菌剤に加えて、抗炎症剤、降圧剤、抗潰瘍剤、抗ウィル
ス剤等として有用である。

【００９０】（試験例）本発明化合物（Ｉ）のカンジダ
・アルビカンス酸性プロテアーゼの阻害能の測定に用い
た方法は次ぎの通りである。

【００９１】牛血清アルブミン（シグマ（株））が０．
０５Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．２）に１％になるよう
に溶解したアルブミン溶液０．８ｍｌに、上記実施例１
乃至９で得られた化合物のうちのいずれかを含むメタノ
ール溶液を最高０．０５ｍｌと、７単位のプロテアーゼ
活性を示す部分精製したプロテアーゼ溶液とを加え、
０．０５Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．２）で全容１ｍｌ
とした後、３７℃で１時間反応させた。この反応は、５
％トリクロール酢酸溶液２ｍｌを加えて停止させた。次
いで、３０００回転／分で１５分間遠沈して上清を得
た。上述の組成から成る反応液を氷中に保持し、同様に
処理して得た遠沈上清を対照にして２８０ｎｍにおける
吸光度を測定して阻害活性を測定した。

【００９２】カンジダ・アルビカンス酸性プロテアーゼ
は、当所保存の臨床分離株をフィルター滅菌した１．２
％イースト・カーボンベース（デイフコ）と、０．２％
牛血清アルブミン（シグマ）と、０．００５％イノシト
ールと、０．００１％塩酸サイアミンと０．００１％塩
酸ピリドキシンとからなる倍地に接種し、２７℃で２〜
４日間培養した。この培養上清をＰＭ１０限外濾過膜
（アミコン）で４℃で濃縮した。この濃縮粗酵素液を、
ｓｅｐｈａｄｅｘＧ７０（ファルマシア １０．０５Ｍ
クエン酸緩衝液）カラムで０．０５Ｍクエン酸緩衝液
（ｐＨ３．２）で溶出し、ゲル濾過クロマトグラフィー
を行い、即述の方法で活性を測定して活性画分を得た。
この活性画分をＰＭ１０限外濾過膜（アミコン）で再び
濃縮して酵素液を得た。酸性プロテアーゼの活性は、即
述の反応組成液で反応させ、３７℃で６０分間に２８０
ｎｍでの吸光度を０．１だけ増加させる活性を１単位と
する。 本発明化合物（Ｉ）の酸性プロテアーゼ活性
は、下記の表にまとめる。

【００９３】

【表１】

【００９４】一般式（Ｉ）で示される化合物、その非毒
性の塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、
通常、経口または非経口で投与される。投与量は年令、
体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異
なるが、通常成人ひとり当たり、１日につき０．１ｍｇ
〜１００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲で１
日１回から数回に分け経口投与されるか、若しくは、成
人ひとり当たり、１日につき０．１ｍｇ〜１００ｍｇの
範囲で、１日１回から数回に分け非経口投与されるか、
又は、１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与さ
れる。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量
範囲より少ない量で十分な場合もある。本発明による経
口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒
剤等が用いられる。このような固体組成物においては、
一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不
活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従っ
て、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カル
シウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、
グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤
を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりシ
ョ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶
性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

【００９５】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非
水性の、溶液剤、懸濁剤、及び乳濁剤を包含する。水性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び
生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤とし
ては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油の様な植物油、エタノールのような
アルコール類、ポリソルベート８０（商品名）の様な界
面活性剤等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラク
トース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例
えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配
合、又は照射によって、無菌化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＣＬ ＡＤＹ ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＣＬ ＡＤＹ ＡＤＺ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される新規なペプ
   チド誘導体又はその塩 【化１】 （式中、 Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、カルボキ
   シル基、又は、１〜３個の酸素原子で中断されてもよい
   炭素数が１〜１０のアルコキシカルボニル基であり、 Ｒ³は、水素原子、又は低級アルキル基であり、 Ｒ⁴は、低級アルキル基であり、 Ｒ⁵は、環骨格の炭素数が４〜８のシクロアルキル基で
   あり、 Ｒ⁶は、ヒドロキシ基で置換されてもよい低級アルキル
   基であり、 Ｒ⁷は、低級アルキル基である。）
2. 【請求項２】 請求項１に記載のペプチド誘導体又はそ
   の塩を有効成分とするカンジダ・アルビカンスの酸性プ
   ロテアーゼ阻害剤。