HU207298B - Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207298B
HU207298B HU908076A HU807690A HU207298B HU 207298 B HU207298 B HU 207298B HU 908076 A HU908076 A HU 908076A HU 807690 A HU807690 A HU 807690A HU 207298 B HU207298 B HU 207298B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
butyl
amino
acid
isoquinoline
Prior art date
Application number
HU908076A
Other languages
English (en)
Other versions
HU908076D0 (en
HUT56073A (en
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Sally Redshaw
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU908076D0 publication Critical patent/HU908076D0/hu
Publication of HUT56073A publication Critical patent/HUT56073A/hu
Publication of HU207298B publication Critical patent/HU207298B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Cleaning Or Clearing Of The Surface Of Open Water (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)

Description

Találmányunk aminosav-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új aminosav-származékok (mely képletben R jelentése benziloxikarbonil- vagy 2-kinolilkarbonilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik újak és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen a vírusos eredetű proteázokat gátolják és vírusos fertőzések - különösen HÍV és más retroid vírusok által okozott fertőzések - megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására;
- eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen savakkal (pl. sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb.) vagy szerves savakkal (pl. ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval stb.) képezett sók lehetnek.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) a (II) képletű 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butilj-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot valamely (III) általános képletű savval (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy
b) az (V) képletű 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot benziloxikarbonil- vagy 2-kinolilkarbonil-csoport leadására képes szerrel reagáltatjuk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az a) eljárás szerint a (II) képletű vegyület és a (III) általános képletű sav reakcióját a peptidkémia ismert módszereivel végezhetjük el, így a (III) általános képletű savak felhasználása esetén a reakciót előnyösen kondenzálószer (pl. hidroxi-benzotriazol vagy diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében hajthatjuk végre. Ezt a reakciót inért szerves oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb. vagy dimetil-formamidban) alacsony hőmérsékleten - előnyösen kb. -10 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, különösen 0 °C-on - játszathatjuk le. A (III) általános képletű savak reakcióképes származékaként a megfelelő savhalogenidek (pl. savkloridok), savanhidridek, vegyes anhidridek, aktivált észterek stb. jöhetnek tekintetbe. A reakcióképes savszármazékok felhasználása esetén előnyösen inért szerves oldószerben (pl. halogénezett alifás szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban stb. vagy éterben, pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb.) és szükség esetén szerves bázis (pl. N-etil-morfolin, diizopropiletil-amin stb.) jelenlétében, előnyösen kb. -10 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C-on dolgozhatunk.
A b) eljárás szerint a benziloxikarbonil-csoport bevitelére képes szerként előnyösen klór-hangyasav-benzil-észtert alkalmazhatunk. A 2-kinolilkarbonil-csoportot a megfelelő savval vagy reakcióképes származékaival (pl. savhalogenidekkel, mint pl. savkloríddal; vagy savanhidriddel, vegyes anhidriddel, aktivált észterekkel stb.) vihetjük be. Az (V) általános képletű vegyület és a fenti szer reakcióját az a) eljárásnál megadott módon hajthatjuk végre.
A sóvá alakítási eljárás szerint egy (I) általános képletű vegyületet szokásos módon a megfelelő savval történő reagáltatással alakítunk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá. A sóképzéshez szervetlen savak (pl. hidrogén-halogenidek, mint pl. sósav vagy brómhidrogénsav; vagy kénsav, salétromsav, foszforsav stb.) vagy szerves savak (pl. ecetsav, citromsav, maleinsav, fumársav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) alkalmazhatók.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű vegyület új.
A (II) képletű vegyületet pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése valamely amino-védőcsoport, pl. tercier butoxikarbonil- vagy benziloxikarbonil-csoport és X jelentése klór- vagy brómatom) a (VII) képletű N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamiddal reagáltatunk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) redukáljuk, a kívánt 2(R)-hidroxiizomert a kapott elegyből elválasztjuk és a kapott (IX) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 a fenti jelentésű) azR1 csoportot lehasítjuk.
A (VI) általános képletű vegyület - ahol R1 előnyösen benziloxikarbonil-csoportot képvisel - és a (VII) képletű vegyület reakcióját ismert módon végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban stb.) bázis (pl. trialkil-aminok, mint pl. trietil-amin stb.) jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (VIII) általános képletű vegyületnek a (IX) általános képletű vegyülethez vezető redukcióját, például komplex fém-hidridekkel végezhetjük, a kívánt 2(R)hidroxi-izomer elválasztására például kromatografálást alkalmazhatunk.
A kapott (IX) általános képletű vegyületből az R1 csoportot ismert módon hasíthatjuk le. A reakciót pl. erős szervetlen savval (pl. hidrogén-halogeniddel) vagy erős szerves savval (pl. trifluor-ecetsavval) kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A hidrogenolitikus úton lehasítható amino-védőcsoportot hidrogénnel nemesfém-katalizátor (pl. palládium-katalizátor, mint pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében, inért szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben (pl. valamely alkanolban, mint pl. eta1
HU 207 298 Β nolban, izopropanolban vagy alkánkarbonsav-észterben, pl. etil-acetátban stb.) távolíthatjuk el, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon.
A (II) képletű vegyület továbbá az alábbi eljárással is előállítható: valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) a (VH) képletű vegyülettel reagáltatunk, előnyösen inért szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. metanolban stb.; vagy dimetil-formamidban), előnyösen kb. 60-120 °C-on, majd a reakciótermékből [a (IX) általános képletű vegyületből] az R1 csoportot a korábbiakban leírtak szerint lehasítjuk.
A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) képletű vegyület új.
Az (V) képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy R helyén benziloxikarbonil- vagy tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-, illetve tercier butoxikarbonil-csoportot lehasítjuk. Utóbbi vegyületet pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet az a) eljárással analóg módon 2N-(tercier butoxikarbonil)L-aszparaginnal reagáltatjuk. A fenti lehasítást a korábbiakban a (VIII) általános képletű vegyületekből az R1 csoport eltávolítására megadottakkal analóg módon végezhetjük el.
A (IH) általános képletű kiindulási anyagok és reakcióképes származékaik, valamint a (VI), (VII) és (X) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek analogonjai vagy pedig ismert vegyületek előállításával analóg módon a példákban leírtak szerint állíthatók elő. A b) eljárásnál felhasznált acilezőszerek általánosan ismert vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a vírusos eredetű proteázokat gátolják és vírusos fertőzések - különösen HÍV és más retroid vírusok által okozott fertőzések - megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek in vitro HÍV proteáz gátló hatását az alábbi teszttel igazoljuk:
HÍV proteázt E. coliban kifejezünk és a baktérium oldható extraktumaiból ammónium-szulfátos frakcionálással (0-30%) részlegesen tisztítunk. A proteáz aktivitást szubsztrátumként védett szukcinil-Ser-Leu-AsnTyr-Pro-Ile-izobutilamid (S1) hexapeptid vagy a védett szukcinil-Val-Ser-GIn-Asn-Phe-Pro-Ile-izobutil-amid (S2) heptapeptid felhasználásával határozzuk meg. A szubsztrátum hasítását mennyiségileg a H-Pro-Ile-izobutilamid termelés mérésével határozzuk meg, az Nterminális prolin spektrofotometriás mérése útján.
1,25 mM szubsztrátumot 0,125 mg/ml Tween 20-at tartalmazó 125 mM citrát-pufferben (pH 5,5) oldunk. Az ily módon pufferezett szubsztrátumhoz (80 μΐ) a teszt-vegyület különböző koncentrációjú oldataiból ΙΟμΙ-t (a teszt-vegyületet metanolban vagy dimetilszulfoxidban oldjuk, majd 0,1% Tween 20-at tartalmazó vízzel hígítjuk) és 10 μΐ proteázt adunk. Az emésztést 37 °C-on meghatározott időn át végezzük, majd 1 ml színező ágens [30 μg/ml izatin és 1,5 mg/ml 2-(4klór-benzoil)-benzoesav, 10% acetont tartalmazó etanolban, térfogat/térfogat rész] hozzáadásával befejezzük. Az oldatot vízfürdőn melegítjük, majd a pigmentált maradékokat 1 ml, 1% pirrogallolt és 33% vizet tartalmazó acetonban (térfogat/térfogat arányok) újraoldjuk. Az oldat optikai sűrűségét 599 nm mellett spektrofotometriásán mérjük. A teszt-vegyület jelenlétében képződő H-Pro-Ile-izobutilamid mennyiségét a kontrollal összehasonlítjuk és az 50%-os gátláshoz szükséges teszt-vegyület koncentrációt (I50) diagram segítségével meghatározzuk; a diagramon a teszt-vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek in vitro vírusellenes aktivitását az alábbi teszttel határozzuk meg:
HIV-ellenes aktivitás
A teszt során C8166 sejtekben (humán CD4+ T limfoblasztoid vonal) hidrogénkarbonát-pufferrel, antibiotikumokkal és 10% magzati szarvasmarha szérummal kiegészített RPMI 1640 táptalaj felhasználásával tenyésztett HTLV-ΠΙ törzset (RF törzs) alkalmazunk.
A sejtek szuszpenzióját a vírus TCD50-e tízszeresével megfertőzzük és az adszorpciót 37 °C-on 90 percen át folytatjuk. A sejteket a táptalajjal háromszor mossuk. A tesztet 6 ml-es szövettenyészet kémcsövekben végezzük el; minden csövecske 1,5 ml táptalajban 2X105 fertőzött sejtet tartalmaz. A teszt-vegyületet oldhatóságának megfelelően vizes közegben vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk és a teszt-vegyület 15 μΐ-nyi oldatát adjuk hozzá. A tenyészeteket 37 °C-on 72 órán át inkubáljuk 5% széndioxidot levegőben tartalmazó nedves atmoszférában. A tenyészeteket centrifugáljuk, a felülúszó aliquot részét Nonidet P40-nel szolubilizáljuk és antigén befogásos meghatározásnak vetjük alá, amelynél a vírusos 24 fehérjével szemben különleges reaktivitást mutató primer antiszérumot és torma peroxidáz kimutató rendszert alkalmazunk. A színképződést spektrofotometrikusan mérjük és a teszt-vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoljuk. Meghatározzuk az 50%-os védelmet előidéző koncentrációt (I50).
A színezékfelvételen és metabolizmuson vagy a radioaktív jelzett aminosav beépülésen alapuló citotoxicitás meghatározást a fenti teszttel párhuzamosan elvégezve a vírusellenes szelektivitást meghatározzuk.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
(I) általános képletű vegyület R bo
HÍV proteáz gátlása (μΜ) HIV-ellenes aktivitás (nM)
S1 S2
benziloxikar- bonil <0,024 <0,0027 20
2-kinolilkar- bonil <0,033 <0,00037 2
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. E ké3
HU 207 298 Β szítmények enterálisan, pl. orálisan (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), nazálisán (pl. orrspray) vagy rektálisan (pl. kúpok) adagolhatok. Előállíthatunk azonban parenterálisan - pl. intramuszkulárisan vagy intravénásán - adagolható készítményeket is (pl. injekciós oldatok).
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciős sóját inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak.
A lágyzselatinkapszulák előállításánál excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.
Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk.
A kúpok excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, viszkozitásnövelő adalékokat, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, bevonatanyagokat és antioxidánsokat, továbbá adott esetben gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket vírusos fertőzések - különösen retrovírusos fertőzések - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. Az orális napi dózis általában kb. 3-3000 mg, előnyösen kb. 10-1000 mg, különösen előnyösen kb. 300 mg, betegenként. A fenti dózist egyszerre vagy több azonos vagy különböző részletben (1-3 részletben) adhatjuk be. Megjegyezzük, hogy a fenti intervallum felső határánál nagyobb dózist is beadhatunk, szükség esetén.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
7. példa
561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)karboxamid és 372 mg 2N-(benziloxikarbonil)-L-aszparagin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sós-jeges fürdőben lehűtjük, majd 189 mg hidroxi-benzotriazolt, 161 mg N-etil-morfolint és 317 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9: 1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Metanol és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában 434 mg 2-[3(S)-[[2S-2N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk.
MS: m/e 650 (M+H)+.
NMR: δ (d4, CHjOH, 400 MHz): 7,33 (5H, m,
PhCH2O), 7,25 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,09 (IH, m), 5,05 (2H, s, PhCH2O), 4,42 (IH, dd, Asn, J=7,8, 6,1), 4,22 (IH, m, -CH2CHCH/0H)J=10,7, kb. 4, kb. 4), 3,85 (IH, m, -CHCH/OH/CH2- J=8,0, 6,2, kb. 4), 3,02 (IH, dd, PhCH/H/CH J=-13,9, kb. 4), 3,02 (IH, dd, leq 1=-12,0, kicsiny), 2,69 (IH, dd, PhCH/H/CH- J= -13,9, 10,7), 2,63 (IH, dd, -CH/OH/CH/H/N- ,T= -12,6, 8,0), 2,62 (IH, dd, H3ax J=kb. 11, kicsiny), 2,57 (IH, dd, Asn J=-15,2, 6,1), 2,38 (IH, dd, Asn b2 J=-15,2,7,8), 2,19 (IH, dd,
-CH/OH/CH/H/N-J=-12,6, 6,2), 2,17 (IH, dd, lax
J=-12,0, 3,2), 2,07 (IH, m, H4ax J=-12,7, kb. 11, kb. 11,5), 1,78 (lH,m, H4a J4a_4ax = kb. 11,5, J4a^eq = kicsiny, J4a-8a = kicsiny, 1,63 (IH, m, H8a Vbx = 3,2, -Vieq = kicsiny, Jga_4a = kicsiny), 1,35 (IH, m, H4cq J=-12,7, kicsiny, kicsiny), 1,30 (9H, s, t-butil), 2,0-1,2 (8H, m).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[3(S)-amino2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 12,676 g (71,6 millimól) l,2,3,4-tetrahidro-3(S)izokinolin-karbonsav [Chem. Pharm. Bull. 31, 312 (1983)] 200 ml 90%-os ecetsavval képezett szuszpenzióját 80 °C-on 106 Pa nyomáson 5%-os ródium-szén katalizátor jelenlétében 24 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a katalizátort leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A gumiszerű maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk és lassan erőteljes keverés közben 100 ml diizopropiléterhez adjuk. Gyantaszerű csapadék válik ki. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk és a csapadékot forró etil-acetáttal extraháljuk. A forró oldatot erőteljes keverés közben 150 ml 1: 1 arányú dietil-éter/diizopropiléter elegybe csepegtetjük. A kiváló halványszürke csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 5,209 g dekahidroizokinolin-3(S)-karbonsav-keveréket kapunk, amely túlnyomórészt (kb. 65%) a 4aS,8aS izomerből áll, kb. 25% 4aR,8aR izomerrel és kb. 10% transz-izomerekkel együtt. MS: m/e 184 (M+H)+.
(ii) 9,036 g (49,4 millimól) fenti dekahidroizokinolin-3(S)-karbonsav keveréket 50 ml (50 millimól) 1 mólos nátríum-hidroxid-oldatban oldunk és a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután egy óra alatt 7,40 ml (51,87 millimól) klór-hangyasav-benzil-észtert és 58,7 ml (58,7 millimól) 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet
HU 207 298 Β hűtéssel 0-5 °C-on tartjuk. Az elegyet további 2 órán át keverjük és ez alatt az idő alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 100 ml dietil-étert adunk hozzá és az elegyet leszűrjük; ekkor az oldhatatlan R,R-izomert eltávolítjuk. A szűrlet vizes régetét elválasztjuk és a pH-t tömény sósavval 1,5-2 értékre állítjuk be; olajos anyag válik ki. Az elegyet kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 35 ml etil-acetátban oldjuk és 2,85 ml (25 millimól) ciklohexil-amint adunk hozzá. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, majd metanol/etil-acetát elegyből többször frakcionált átkristályosításnak vetjük alá. 2,38 g 2(benziloxikarbonil)-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3 (S)-karbonsav-ciklohexil-amin-sót kapunk, MS: m/e 318 (M+H)+.
(iii) 2,334 g 2-(benziloxikarbonil)-dekahidro(4aS ,8aS)-izokinolin-3 (S)-karbonsav-ciklohexil-aminsót 50 ml etil-acetát és 50 ml 10%-os citromsav-oldat között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szűrjük és bepároljuk. Színtelen gumi alakjában 1,87 g 2-(benziloxikarbonil)-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karbonsavat kapunk, MS: 318(M+H)+.
(iv) 0,634 g (2,0 millimól) 2-(benziloxikarbonil)dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karbonsav és 6 ml dimetoxi-etán oldatához 0,23 g (2,0 millimól) Nhidroxi-szukcinimidet és 0,412 g (2,0 millimól) diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában a fenti sav N-hidroxi-szukcinimid-észterét kapjuk, (0,879 g).
0,828 g (2,0 millimól) fent említett N-hidroxi-szukcinimid-észter 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát keverés közben 0 °C-ra hűtjük és 0,219 g (3,0 millimól) tercier butil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 4,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet 2 mólos sósavval, nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 0,712 g 2-(benziloxikarbonil)-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk, MS: m/e 373 (M+H)+.
(v) 0,689 g (1,85 millimól) 2-(benziloxikarbonil)N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)karboxamid 20 ml etanollal képezett oldatát 0,01 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Kvantitatív kitermeléssel átlátszó olaj alakjában N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin3(S)-karboxamidot kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel, MS: m/e 239 (M+H)+.
(vi) 440 mg N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboxamid és 549 g 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-bután 6 ml etanollal képezett oldatát 60 °C-on 7 órán át keverjük. További 54 mg 3(S)-(benziloxiformamido)-l,2(S)-epoxi-4-fenil-butánt adunk hozzá és az oldatot 20 °C-on 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 47,5:47,5:5 arányú dietil-éter/n-hexán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 771 mg 2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercierbutil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk, MS: m/e 536 (M+H)+.
(vii) 747 mg 2-[3(S)-(benziloxiformamido)-2(R)hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot 40 ml etanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 20 °C-on atmoszferikus nyomáson 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Drapp szilárd anyag alakjában 561 mg 2-[3(S)amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
2. példa
154 mg 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]-2(R)hidroxi-4-fenil-butil] -N-tercier butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid és 52 mg kinaldinsav 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sós-jeges elegyben lehűtjük. A reakcióelegyhez 41 mg hidroxi-benzotriazolt, 35 mg N-etil-morfolint és 68 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk, majd 64 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér, szilárd anyag alakjában 50 mg N-tercier butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[2S-2N-(2-kinolin-karbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(4aS,8aS)-izoki nolin-3(S)-karboxamidot kapunk, MS: m/e 671 (M+H)+.
NMR: δ (d4 CH3OH, 400 MHz): 8,52 (IH, m), 8,18 (IH, m), 8,14 (IH, m), 8,02 (IH, m), 7,84 (IH, m),
7,69 (IH, m), 7,18 (2H, m), 6,90 (2H, m), 6,72 (IH, m), 4,93 (IH, dd, Asn a CH J=6,6, 6,8), 4,27 (IH, m, -CH2CHCH/OH/- J=3,8, 11,0), 3,89 (IH, m, -CHCH/OH/CH2- J=7,2, 6,4, 3,8), 3,06 (IH, dd, Hleq J—12,0, 3,0), 3,02 (IH, dd, PhCH/H/CHJ—14,0, 3,8), 2,77 (IH, dd, Asn βΙ( J—15,6, 6,6), 2,68 (IH, dd, Asn b2 J=-15,6, 6,8), 2,68 (IH, dd, PhCH/H/CH- J—14,0, 11,0), kb. 2,68 (IH, dd, -CH/OH/CH/H/N- J=-12,0, 7,2) 2,63 (IH, dd, HS^ J-l 1,0, 2,2), 2,22 (lH,dd,
-CH/OH/CH/H/N- J=-12,0, 6,4), 2,18 (IH, dd,
Η1ω J—12,0, 2,2), 2,06 (IH, m, H4ax J=-ll,0,
11,0, 11,0), 1,78 (IH, m, 4a J^ - 11,0, J^ kb. 4, - kb. 4), 1,65 (IH, m, 8a J8a_lax = 2,2,
Jga-ieq “ 3,0, J8a_4a - kb. 4), 1,37 (IH, m, H4eq J—11,0, 2,2, kb. 4), 1,30 (9H, s, t-butil), 2,0-1,2 (8H, m).
HU 207 298 Β
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
195 mg 2-[3(S)-[[2S-2N-(benziloxikarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid és 20 ml etanol oldatát szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 10 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 154 mg 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin3(S)-karboxamidot kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
3. példa
287 mg 2N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparagin és 401 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-Ntercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)karboxamid [az 1. példa (i)-(vii) bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő] és 3 ml tetrahidrofurán oldatát -10 °C-ra hűtjük, majd 163 mg 3-hidroxi-1,2,3benzotriazin-4(3H)-ont és 220 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet -10 °C-on 2 órán át, majd 20 °C-on 16 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 537 mg N-tercier butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[2S-2N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil)-amino]-butil]-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot kapunk. A termék a 2. példa 1. bekezdése szerint előállított vegyülettei azonos.
A kiindulási anyagként felhasznált 2N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparagint a következőképpen állítjuk elő.
540 mg a-(kinolil-karbonil-amino)-borostyánkősav-monoamid és 300 mg L-aszparagin-monohidrát 2 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 20 °C-on 96 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a szilárd, fehér maradékot 10 ml diklór-metánban erőteljesen keverjük, leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. 431 mg 2N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparagint kapunk, fehér, szilárd anyag alakjában.
MS: m/e 288 (M+H)+·
Az alábbi példában hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be.
4. példa
A hatóanyag vizes oldatát sterilen szűrjük és melegítés közben fenol tartósítószert tartalmazó steril zselatin-oldattal elegyítjük olyan arányban, hogy 1,00 ml kapott oldat 3,0 mg hatóanyagot, 150,0 mg zselatint és 4,7 mg fenolt és 1,0 ml desztillált vizet tartalmazzon. Az elegyet aszeptikus körülmények között 1,0 ml-es ampullákba töltjük.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű aminosav-származékok (mely képletben R jelentése benziloxikarbonilvagy 2-kinolilkarbonil-csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (II) képletű 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot valamely (III) általános képletű savval (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy
    b) az (V) képletű 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot benziloxikarbonil- vagy 2-kinolilkarbonil-csoport leadására képes szerrel reagáltatjuk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-tercier butildekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[2(S)-2N-(2kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]-butil]-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboxamid előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot galenikus formára hozunk.
HU908076A 1989-12-11 1990-12-05 Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207298B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927913A GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1989-12-11 Amino acid derivatives
SG120493A SG120493G (en) 1989-12-11 1993-11-02 N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU908076D0 HU908076D0 (en) 1991-06-28
HUT56073A HUT56073A (en) 1991-07-29
HU207298B true HU207298B (en) 1993-03-29

Family

ID=26296345

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU908076A HU207298B (en) 1989-12-11 1990-12-05 Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00230P HU211342A9 (en) 1989-12-11 1995-06-16 N-tert-butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00230P HU211342A9 (en) 1989-12-11 1995-06-16 N-tert-butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5196438A (hu)
EP (1) EP0432695B1 (hu)
JP (1) JP2807093B2 (hu)
KR (1) KR970005912B1 (hu)
CN (2) CN1034805C (hu)
AT (1) ATE122661T1 (hu)
AU (1) AU634319B2 (hu)
BG (1) BG51452A3 (hu)
BR (1) BR9006264A (hu)
CA (1) CA2030433C (hu)
CU (1) CU22305A3 (hu)
CZ (1) CZ280558B6 (hu)
DE (2) DE69019481T2 (hu)
DK (1) DK0432695T3 (hu)
DZ (1) DZ1467A1 (hu)
EG (1) EG19722A (hu)
ES (1) ES2072959T3 (hu)
FI (2) FI100883B (hu)
GB (2) GB8927913D0 (hu)
GR (1) GR3017114T3 (hu)
HK (1) HK129093A (hu)
HR (1) HRP930341B1 (hu)
HU (2) HU207298B (hu)
ID (1) ID1018B (hu)
IE (1) IE67523B1 (hu)
IL (1) IL96550A (hu)
IN (1) IN172553B (hu)
IS (1) IS1803B (hu)
LT (1) LT3682B (hu)
LU (1) LU90014I2 (hu)
LV (1) LV5738B4 (hu)
MA (1) MA22014A1 (hu)
MC (1) MC2195A1 (hu)
MT (1) MTP1075B (hu)
MW (1) MW8890A1 (hu)
MX (1) MX173630B (hu)
NL (1) NL970013I2 (hu)
NO (1) NO176566C (hu)
OA (1) OA09334A (hu)
PL (1) PL165225B1 (hu)
PT (1) PT96145B (hu)
RO (1) RO107942B1 (hu)
RU (1) RU2071470C1 (hu)
SG (1) SG120493G (hu)
SI (1) SI9012315B (hu)
SK (1) SK280249B6 (hu)
ZA (1) ZA909743B (hu)
ZW (1) ZW17490A1 (hu)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
CA2195027C (en) * 1991-11-08 2000-01-11 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
RU2126794C1 (ru) 1992-03-11 1999-02-27 Нархекс Лимитед Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
JP3657002B2 (ja) 1992-08-25 2005-06-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) * 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1994017096A1 (en) * 1993-01-17 1994-08-04 Schering Corporation Peptides having anti-hiv activity
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DK0634410T3 (da) * 1993-07-15 1997-06-02 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af et N-tert.butylisoquinolin-3-carboxamidderivat og mellemprodukter til denne fremgangsmåde
EP0746320B1 (en) * 1994-02-02 2001-01-31 Eli Lilly And Company Hiv protease inhibitors and intermediates
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5470979A (en) * 1994-07-01 1995-11-28 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
ATE226075T1 (de) * 1995-06-06 2002-11-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen inhibitor von proteinase und einen monoglycerid
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
DK0861085T3 (da) 1995-11-13 2005-11-21 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolater opnået fra igler
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
EP0823424A1 (de) * 1996-08-09 1998-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Chinargin
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) * 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DK0847994T3 (da) 1996-12-11 2003-07-28 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af blandede anhydrider
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
AP1717A (en) 1998-06-19 2007-01-30 Vertex Pharma Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease.
KR100277723B1 (ko) 1998-12-14 2001-01-15 남창우 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6765019B1 (en) 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
EP1733725B2 (en) * 1999-06-04 2012-08-08 Abbott Laboratories Pharmaceutical solution comprising ritonavir, a solvent (long chain fatty acid) and water
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
ATE377011T1 (de) 1999-11-24 2007-11-15 Merck & Co Inc Gamma-hydroxy-2-(fluoralkylaminocarbonyl)-1- piperazinpentanamide als hiv-proteasehemmer
IT1313682B1 (it) * 1999-11-25 2002-09-09 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
AU2001259817A1 (en) 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
AU2002359721A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
JP2005529953A (ja) * 2002-06-17 2005-10-06 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼインヒビター
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
MXPA06000363A (es) * 2003-07-11 2006-03-28 Hoffmann La Roche Forma de dosificacion oral de mesilato de saquinavir.
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
ES2720618T3 (es) 2004-07-27 2019-07-23 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compuestos de inhibidores de VIH
WO2006134612A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate
JP5448854B2 (ja) 2007-03-12 2014-03-19 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体
CN103480000A (zh) * 2007-06-29 2014-01-01 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
WO2009006203A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
EP2203420A1 (en) * 2007-09-25 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AU2009333559B2 (en) 2008-12-09 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
EA201100851A1 (ru) * 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
NZ593648A (en) * 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
US9079834B2 (en) 2010-10-28 2015-07-14 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
EP2392926A1 (en) 2011-02-09 2011-12-07 Roche Diagnostics GmbH Urinary biomarkers in HIV infected subjects
WO2013059928A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
WO2013105118A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir
JP2015527403A (ja) 2012-09-11 2015-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US9737545B2 (en) 2013-12-19 2017-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
MA42818A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933968A (en) * 1960-10-26 1963-08-14 May & Baker Ltd New phthalimide derivatives
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US3901897A (en) * 1972-10-05 1975-08-26 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
EP0264106B1 (en) * 1986-10-14 1994-03-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4033062A1 (de) * 1990-10-18 1992-04-23 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
NL970013I1 (nl) 1997-05-01
AU6787690A (en) 1991-06-13
CZ280558B6 (cs) 1996-02-14
IN172553B (hu) 1993-09-25
CN1138983A (zh) 1997-01-01
IS1803B (is) 2002-02-26
CZ576590A3 (en) 1995-11-15
AU634319B2 (en) 1993-02-18
CA2030433A1 (en) 1991-06-12
ID1018B (id) 1996-10-18
KR910011894A (ko) 1991-08-07
OA09334A (fr) 1992-09-15
ES2072959T3 (es) 1995-08-01
PT96145B (pt) 1998-04-30
GB2239016B (en) 1993-08-04
FI905983A0 (fi) 1990-12-04
LV5738B4 (lv) 1996-12-20
SG120493G (en) 1994-01-21
ZW17490A1 (en) 1992-06-17
CN1066329C (zh) 2001-05-30
JPH03255076A (ja) 1991-11-13
DE69019481T2 (de) 1995-11-09
DE69019481D1 (de) 1995-06-22
NO176566B (no) 1995-01-16
NO905322D0 (no) 1990-12-10
MTP1075B (en) 1991-07-31
MX23619A (es) 1993-10-01
FI973895A0 (fi) 1997-10-06
LT3682B (en) 1996-01-25
HRP930341A2 (en) 1994-10-31
FI973895A (fi) 1997-10-06
MX173630B (es) 1994-03-18
US5196438A (en) 1993-03-23
LV5738A4 (lv) 1996-08-20
GB9026776D0 (en) 1991-01-30
GB8927913D0 (en) 1990-02-14
HU908076D0 (en) 1991-06-28
RU2071470C1 (ru) 1997-01-10
DE19675051I2 (de) 2001-04-12
MA22014A1 (fr) 1991-07-01
NO905322L (no) 1991-06-12
GB2239016A (en) 1991-06-19
NO176566C (no) 1995-04-26
KR970005912B1 (en) 1997-04-22
IS3651A7 (is) 1991-06-12
EG19722A (en) 1996-01-31
SI9012315B (sl) 1998-06-30
SK576590A3 (en) 1999-10-08
ATE122661T1 (de) 1995-06-15
BR9006264A (pt) 1991-09-24
HUT56073A (en) 1991-07-29
LU90014I2 (fr) 1997-01-31
NL970013I2 (nl) 1997-09-01
FI100883B (fi) 1998-03-13
MC2195A1 (fr) 1992-10-05
MW8890A1 (en) 1991-03-13
IE904453A1 (en) 1991-06-19
IL96550A0 (en) 1991-09-16
EP0432695A2 (en) 1991-06-19
CN1052482A (zh) 1991-06-26
EP0432695B1 (en) 1995-05-17
DK0432695T3 (da) 1995-09-11
BG51452A3 (en) 1993-05-14
CU22305A3 (es) 1995-01-31
IL96550A (en) 1995-03-15
EP0432695A3 (en) 1991-12-18
IE67523B1 (en) 1996-04-03
RO107942B1 (ro) 1994-01-31
ZA909743B (en) 1991-08-28
HU211342A9 (en) 1995-11-28
SK280249B6 (sk) 1999-10-08
LTIP862A (en) 1995-03-27
HRP930341B1 (en) 1998-12-31
CN1034805C (zh) 1997-05-07
DZ1467A1 (fr) 2004-09-13
JP2807093B2 (ja) 1998-09-30
GR3017114T3 (en) 1995-11-30
PL165225B1 (pl) 1994-11-30
FI905983A (fi) 1991-06-12
PL288201A1 (en) 1991-09-09
HK129093A (en) 1993-12-03
PT96145A (pt) 1991-09-30
SI9012315A (en) 1997-10-31
CA2030433C (en) 1997-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207298B (en) Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
JPS62230757A (ja) ヒドロキシルアミン誘導体
SK15462000A3 (sk) Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy
JPH05132454A (ja) 新規なｎ−ミリストイルトランスフエラーゼ阻害剤、これらの製造法およびそれらを含む薬学組成物
EP0552264A1 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
AU660308B2 (en) Amino acid derivatives
BG60367B2 (bg) Аминокиселинни производни
RU2109731C1 (ru) Производные аминокислоты и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются основными, способы получения производных аминокислоты и фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью
SA90110168B1 (ar) مشتقات الاحماض الامينية.
SA90100112B1 (ar) مشتقات الأحماض الأمنية
SI9200269A (sl) Derivati amino kislin
HRP20010127A2 (en) Oxamides as impdh inhibitors