SK280249B6 - Deriváty aminokyselín, spôsob ich výroby, ich použ - Google Patents

Deriváty aminokyselín, spôsob ich výroby, ich použ Download PDF

Info

Publication number
SK280249B6
SK280249B6 SK5765-90A SK576590A SK280249B6 SK 280249 B6 SK280249 B6 SK 280249B6 SK 576590 A SK576590 A SK 576590A SK 280249 B6 SK280249 B6 SK 280249B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
hydroxy
amino
tert
acid
Prior art date
Application number
SK5765-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK576590A3 (en
Inventor
Joseph A. Martin
Sally Redshaw
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK576590A3 publication Critical patent/SK576590A3/sk
Publication of SK280249B6 publication Critical patent/SK280249B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Vynález sa týka nových derivátov aminokyselín, spôsobu ich výroby, ich použitia na výrobu liečiv a liečiv na ich báze.
Doterajší stav techniky
Zlúčeninám podľa vynálezu sa najviac približujú cyklické deriváty tetrapeptidov, ktoré sú opísané v EP 190 058 a EP 282 374. V týchto citáciách sa tiež opisuje použitie týchto zlúčenín na liečenie autoimunitných chorôb.
s kyselinou so všeobecným vzorcom (III)
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty aminokyselín so všeobecným vzorcom (I)
v ktorom
R znamená benzyloxykarbonylovú skupinu alebo 2-chinolylkarbonylovú skupinu, a zahŕňajú takisto farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami sú novými zlúčeninami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým potom uvedené zlúčeniny inhibujú proteázy vírusového pôvodu a môžu sa používať pri prevencii alebo pri liečení vírusových infekcií, najmä infekcií spôsobovaných vírusom HIV a inými retrovírusmi.
Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich uvedené soli, ďalej spôsob výroby uvedených zlúčenín a ich solí, liečivá obsahujúce uvedené zlúčeniny a ich soli, ako aj použitie uvedených zlúčenín a ich solí na výrobu liečiv na liečenie alebo profylaxiu vírusových chorôb.
Farmaceutický použiteľnými adičnými soľami zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) s kyselinami sú soli tvorené s anorganickými kyselinami, napríklad s halogenovodíkovými kyselinami, ako s kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou bromovodikovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou, s kyselinou fosforečnou atď., alebo s organickými kyselinami, ako napríklad s kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleínovou, kyselinou filmárovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou atď.
Postupom podľa predloženého vynálezu sa zlúčeniny s uvedeným všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutický použiteľné soli s kyselinami pripravujú
a) reakciou 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.-butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu so všeobecným vzorcom (II)
v ktorom
R má uvedený význam, alebo s jej reaktívnym derivátom, alebo
b) redukciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV)
v ktorom
R má uvedený význam, a oddelením požadovaného 2(R)-hydroxyizoméru zo získanej reakčnej zmesi, alebo
c) reakciou 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenyl-butyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu so všeobecným vzorcom (V)
s činidlom poskytujúcim benzyloxykarbonylovú skupinu alebo 2-chinolylkarbonylovú skupinu a
d) prípadne prevedením získanej zlúčeniny so vzorcom (I) na jej farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou.
Reakcia zlúčeniny so vzorcom (II) s kyselinou so vzorcom (II) podľa variantu a) postupu podľa vynálezu sa môže uskutočňovať podľa metód, ktoré sú v chémii peptidov osebe známe. Ak sa použije kyselina so vzorcom (II), uskutočňuje sa reakcia výhodne v prítomnosti kondenzačného činidla, ako hydroxybenzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v éteri (napríklad dietyléteri, tetrahydrofuráne atď.) alebo dimetylformamide pri nízkej teplote, výhodne pri teplote asi -10 °C do +5 “C a predovšetkým pri teplote okolo 0 °C. Vhodnými reaktívnymi derivátmi kyselín so vzorcom (III), ktoré je možné používať, sú napríklad príslušné halogenidy kyseliny (napríklad chloridy kyseliny), anhydridy kyseliny, zmiešané anhydridy, aktivované estery atď. Ak sa používajú reaktívne deriváty, potom sa reakcia obvykle uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogenovanom alifatickom uhľovodíku (napríklad dichlórmetáne atď.) alebo v éteri (napríklad v dietyléteri, tetrahydrofuráne atď.) a ak jc to účelné, v prítomnosti organickej bázy (napríklad N-etylmorfolínu, diizopropyletylamínu atď.) pri nízkej teplote, výhodne pri teplote asi -10 °C až +5 °C a najmä pri teplote okolo 0 °C.
Redukcia zlúčeniny so vzorcom (IV) podľa variantu b) postupu podľa vynálezu sa môže uskutočňovať podľa metód, ktoré sú osebe známe na redukciu karbonylovej skupiny na hydroxyskupinu. Tak napríklad sa redukcia uskutočňuje pri použití komplexného hydridu kovu, ako bórhydridu alkalikého kovu, najmä nátriumbórhydridu, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako v alkaknole (napríklad metanole, etanole, propanole, izopropylalkohole atď.). Obvykle sa redukcia uskutočňuje pri teplote okolo teploty miestnosti. Oddelenie požadovaného 2(R)-hydroxy-izoméru zo získanej zmesi sa môže uskutočňovať podľa obvyklých metód, napríklad chromatograflcky a pod.
V súlade s variantom c) postupu podľa vynálezu sa ako vhodné činidlo poskytujúce benzyloxykarbonylovú skupinu používa benzylchlórformiát. Vhodnými činidlami poskytujúcimi 2-chinolylkarbonylovú skupinu j c príslušná kyselina alebo jej reaktívne deriváty, ako napríklad príslušné halogenidy kyseliny (napríklad chlorid kyseliny), anhydrid kyseliny, zmiešané anhydridy, aktivované estery atď. Reakcia zlúčeniny so vzorcom (V) s uvedenými činidlami sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako bol opísaný v súvislosti s variantom a) postupu podľa vynálezu.
Prevedenie zlúčeniny so vzorcom (I) na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou podľa variantu d) postupu podľa vynálezu sa uskutočňuje obvyklým spôsobom reakciou zlúčeniny s anorganickou kyselinou, napríklad halogenvodíkovou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou bromovodikovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou atď. alebo s organickou kyselinou, ako kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulíonovou, kyselinou p-toluénsulfónovou atď.
Zlúčeniny so vzorcom (II), ktoré sa používajú ako východiskové látky pri variante a) postupu podľa vynálezu, sú nové.
Zlúčenina so vzorcom (II) sa môže pripravovať napríklad reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VI) v ktorom
R1 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, napríklad terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu a
X znamená atóm chlóru alebo atóm brómu, s N-terc.butyldekahydro-(4aS, 8aS)izochinolín-3(S)-karboxamidom so vzorcom (VII)
a redukciou výslednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom
v ktorom R1 má uvedený význam, oddelením požadovaného 2(R)-hydroxyizoméru zo získanej zmesi a odštiepením skupiny R1 z výslednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX)
v ktorom R1 má uvedený význam.
Reakcia zlúčeniny so vzorcom (VI), výhodne takej, v ktorej R1 znamená banzyloxykarbonylovú skupinu, so zlúčeninou so vzorcom (VII) sa môžu uskutočňovať osebe známym spôsobom; napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v halogenovanom alifatickom uhľovodíku (napríklad dichlórmetáne atď.) a v prítomnosti bázy (napríklad trialkylamínu, ako trietylamínu atď.), obvykle pri teplote okolo teploty miestnosti.
Redukcia zlúčeniny so vzorcom (VIII) vedúca k vzniku zlúčeniny so vzorcom (IX) a nasledujúce oddelenie požadovaného 2(R)-hydroxy-izoméru sa môže uskutočňovať spôsobom opísaným v súvislosti s variantom b) postupu podľa vynálezu, to znamená redukciou zlúčeniny so vzorcom (IV) a oddelením požadovaného 2(R)-hydroxy-izoméru zo získanej zmesi.
Odštiepenie skupiny R1 zo zlúčeniny so vzorcom (IX) sa môže uskutočňovať osebe známym spôsobom; tak napríklad pri použití silnej anorganickej kyseliny, ako halogenovodíkovej kyseliny, alebo silnej organickej kyseliny
SK 280249 Β6 (napríklad kyseliny trifluóroctovej atď.), obvykle pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti. Alternatívne je možné odštiepiť chrániacu skupinu aminoskupiny R1, ktorá je odštiepiteľná pri hydrogenolytických podmienkach, pri použití vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu (napríklad paládiového katalyzátora ako paládia na uhlí) v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktoré sú pri reakčných podmienkach inertné (napríklad v alkanole, ako v etanole, izopropylalkohole atď., v esteri alkánkarboxylovej kyseliny, ako vetylacetáte atď.) a obvykle pri teplote okolo teploty miestnosti.
Ďalšia metóda na prípravu zlúčeniny so vzorcom (II) zahŕňa najprv reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (X)
v ktorom
R1 má uvedený význam, so zlúčeninou s uvedeným vzorcom (VII), obvykle uskutočňovanú v inertnom organickom rozpúšťadle, ako v alkanole (napríklad metanole atď.), dimetylformamide alebo pod. A pri zvýšenej teplote, obvykle pri teplote od asi 60 °C do asi 120 °C a potom odštiepenie skupiny R1 z reakčného produktu (to znamená zlúčeniny so vzorcom (IX), ktorý je uvedený) opísaným spôsobom.
Zlúčeniny so vzorcom (IV), ktoré sa používajú ako východiskové látky pri variante b) postupu podľa vynálezu, je možné pripravovať napríklad odštiepením chrániacej skupiny aminoskupiny R1 zo zlúčeniny so vzorcom (VIII) a reakciou získaného produktu s kyselinou so vzorcom (III) alebo s jej reaktívnym derivátom. Táto reakcia sa môže uskutočňovať analogickým spôsobom ako bol opísaný v súvislosti s variantom a) postupu podľa vynálezu.
Zlúčenina so vzorcom (V), ktorá sa používa ako východisková látka pri variante c) postupu podľa vynálezu, je nová a tvorí ďalší predmet predloženého vynálezu.
Zlúčenina so vzorcom (V) sa môže pripravovať napríklad odštiepením benzyloxykarbonylovej skupiny R zo zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorom R znamená benzyloxykarbonylovú skupinu alebo odštiepením terc.butoxykarbonylovej skupiny z príslušnej zlúčeniny so vzorcom (1), v ktorom však R znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu. Táto nakoniec uvedená zlúčenina sa môže pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny so vzorcom (II) s N-(terc.butoxykarbonyl)-L-asparagínom v súhlase s variantom a) postupu podľa vynálezu. Uvedené odštiepenie sa uskutočňuje analogickým spôsobom ako bol opísaný v súvislosti s odštiepovaním skupiny R1 zo zlúčeniny so vzorcom (VIII).
Východiskové látky so vzorcom (III) a ich reaktívne deriváty, rovnako ako zlúčeniny so vzorcami (VI), (VII) a (X), ktoré boli uvedené, sa môžu - ak nie sú známymi zlúčeninami alebo analógmi známych zlúčenín - pripravovať podobným spôsobom ako známe zlúčeniny alebo spôsobmi opísanými v ďalších príkladoch alebo analogicky podľa týchto spôsobov. Okrem toho sú činidlá používané pri uskutočňovaní variantu c) postupu podľa vynálezu všeobecne známymi zlúčeninami.
Ako už bolo uvedené, inhibujú zlúčeniny so vzorcom (I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami proteázy vírusového pôvodu a dajú sa používať pri liečení alebo prevencii vírusových infekcií, najmä infekcií spôsobovaných vírusom HIV a ďalšími retrovírusmi.
Inhibičný účinok na proteázu HIV in vitro zlúčenín vyrábaných postupom podľa predloženého vynálezu je možné demonštrovať pomocou nasledujúceho testu:
Na Escherichia coli sa dosiahne expresia proteázy HIV a proteáza HIV sa čiastočne čistí z rozpustných extraktov baktérii frakcionáciou (0 až 30 %) síranom amónnym. Aktivita proteázy sa stanoví pri použití chráneného hexapetidu, to znamená sukcinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-izobutylamidu (S1) alebo chráneného heptapeptidu, to znamená sukcinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile-izobutylamidu (S2) ako substrátu. Odštiepenie substrátu sa zistí meraním vzniku H-Pro-Ile-zobutylamidu spektrofotometrickým stanovením N-terminálneho prolínu.
1,25 mmol substrátu sa rozpustí v 123 mmol citrátového pufra (pH 5,5) s obsahom 0,125 mg/ml namáčadla (Tween 20). 10 pl roztoku testovanej zlúčeniny s rôznymi koncentráciami (získaného rozpustením v metanole alebo dimetylsulfoxide a zriedením vodou s obsahom 0,1 % Tween 20) a 10 μΐ proteázy sa pridá vždy k 80 μΐ pufrovaného substrátu. Lúhovanie sa uskutočňuje pri teplote 37 °C počas stanoveného času a ukončí sa pridaním 1 ml farebného činidla (30 pg/ml izatínu a 1,5 mg/ml kyseliny 2-(4-chlórbenzoyl)benzoovej v 10 % roztoku acetónu v etanole (objem/objem)). Roztok sa zahrieva na kúpeli vriacej vody počas 15 minút a potom sa zafarbené zvyšky opätovne rozpustia v 1 ml roztoku pyrogalolu v 33 % roztoku vody v acetóne, pričom obsah pyrogalolu je 1 % hmotnostné. Optická hustota roztoku sa meria spektrofotometricky pri 599 nm. Vznik H-Pro-Ile-izobutylamidu v prítomnosti testovanej zlúčeniny sa porovnáva s kontrolnými pokusmi a koncentrácia testovanej zlúčeniny potrebná na dosiahnutie 50 % inhibície (I50) sa stanoví pomocou grafu nameraných hodnôt oproti použitým rôznym koncentráciám testovanej zlúčeniny.
Antivírusovú účinnosť zlúčenín vyrábaných postupom podľa vynálezu in vitro je možné demonštrovať opísaným pokusom.
Stanovenie účinnosti proti vírusu HIV
Pri tomto pokuse sa používa vírus HTVL-III (kmeň RF) vypestovaný na bunkách C8166 (ľudská CD4+T lymfoblastoidná línia) pri použití prostredia RPM1 1640 s hydrogenuhličitanovým pufrom, antibiotikami a 10 % fetálnym sérom hovädzieho dobytka.
Suspenzia buniek sa infikuje desaťnásobkom hodnoty TCD50 vírusu a adsorpcia sa uskutočňuje počas 90 minút pri teplote 37 °C. Bunky sa trikrát premyjú prostredím. Test sa uskutočňuje v skúmavkách s obsahom 6 ml, pričom každá skúmavka obsahuje 2 x 105 infikovaných buniek v
1,5 ml prostredí. Testované zlúčeniny sa rozpustia buď vo vodnom prostredí, alebo v dimetylsulfoxide, v závislosti od rozpustnosti a pridá sa 15 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny. Kultúry sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 72 hodín v navlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého vo vzduchu. Kultúry sa potom odstredia a alikvotná časť supernatanta sa rozpustí pomocou Nonidetu P 40 a podrobí sa testu na väzbu na antigén pri použití primárneho antiséra so zvláštnou reaktivitou proti vírusovému proteínu 24 a pri použití peroxidázy z chrenu ako detekčného systému. Vzniknuté zafarbenie sa meria spektrofotometricky a vynáša sa do grafu proti koncentrácii testovanej látky. Zisťuje sa koncentrácia spôsobujúca 50 % ochranu (I50)·
Na stanovenie antivírusovej selektivity sa spolu s uvedenou skúškou uskutoční skúška cytotoxicity založená na spotrebe farbiva a metabolizmu alebo na inkorporácii rádioaktívne značenej aminokyseliny.
Výsledky získané v opísaných testoch pri použití vybraných zlúčenín so vzorcom (I) ako testovaných zlúčenín sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka
Zlúčenina IZ
R Inhibícia proteázy HIV úClmosC proti
S* Sa vírusu HIV <nH) benzyloxykarbonyl iO, 024 áO. 002720
2-chlnolylkarbonyl iO, 033 KO. OOD372
Zlúčeniny so vzorcom (I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami sa môžu používať ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky sa môžu aplikovať enterálne, ako perorálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsuliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií, nazálne, napríklad vo forme nazálnych sprejov alebo rektálne, napríklad vo forme čapíkov. Aplikácia sa môže uskutočňovať takisto parenterálne, ako intramuskuláme alebo intravenózne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
S cieľom výroby tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsuliek sa môžu zlúčeniny so vzorcom (I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami miešať s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými pomocnými látkami. Ako takéto pomocné látky sa môžu pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsulky používať napríklad mliečny cukor, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, stearová kyselina alebo jej soli atď. Vhodnými pomocnými látkami pre mäkké želatínové kapsulky sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly atď. Vhodnými pomocnými látkami pre výrobu roztokov a sirupov sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, inertný cukor, glukóza atď. Vhodnými pomocnými látkami pre výrobu injekčných roztokov sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, gylcerol, rastlinné oleje atď. Vhodnými pomocnými látkami pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky a polokvapalné alebo kvapalné polyoly atď.
Okrem toho môžu farmaceutické prípravky obsahovať konzervačné prostriedky, pomocné rozpúšťadlá, látky zvyšujúce viskozitu, stabilizátory, namáčadlá, emuglátory, sladidlá, farbivá, aromatizujúce prostriedky, soli na zmenu osmotického tlaku, pufre, poťahové prostriedky alebo antioxidačné prostriedky. Farmaceutické prípravky môžu takisto obsahovať ešte ďalšie terapeuticky cenné látky.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami sa môžu v súhlase s predloženým vynálezom používať pri liečení alebo pri profylaxii vírusových infekcií, predovšetkým infekcií spôsobených HIV a ďalšími retrovírusmi. Dávka, v ktorej sa môžu aplikovať tieto nové zlúčeniny sa môže pohybovať v širokých medziach a stanoví sa na základe individuálnych požiadaviek v každom jednotlivom prípade. Všeobecne, v prípade perorálnej aplikácie sa ako dostačujúca ukazuje denná dávka od asi 3 mg do asi 3 g, výhodne od asi 10 mg do asi 1 g, (napríklad asi 300 mg na osobu), výhodne rozdelená do jednej až troch jednotlivých dávok, ktoré môžu obsahovať napríklad rovnaké množstvo. Ak sa to ukáže ako účelné, môže sa však uvedená horná hranica tiež prekročiť.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú vynález, jeho rozsah však v žiadnom smere neobmedzujú.
Príklad 1
Roztok 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu a 372 mg N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparagínu v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa ochladí na zmesi ľadu a chloridu sodného. K takto ochladenému roztoku sa pridá 189 mg hydroxybenzotriazolu, 161 mg N-etylmorfolínu a 317 mg dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša počas 16 hodín. Zmes sa potom zriedi etylacetátom a prefíltruje sa. Filtrát sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 434 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinoIín-3(S)-karboxamidu vo forme bielej pevnej látky (po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a dietyléteru).
Hmotnostné spektrum: m/e 650 [M + H]+
NMR spektrum (hodnoty δ, perdeuterovaný metanol, 400 MHz):
7,33 (5H, m, PhCH2O), 7,25 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,09 (1H, m), 5,05 (2H, s, PhCH,Ok 4,42 (lH,dd, Asn a J = 7,8,
6.1) , 4,22 (1H, m, -CH,CHCH(OH)· J= 10,7, asi 4, asi 4), 3,85 (1H, m -CHCH(OH)CH2- J= 8,0, 6,2, asi 4), 3,02 (1H, dd, PhCH(H)CHJ = -13,9, asi 4), 3,02 (1H, dd, 1^ J = = -12,0, nízka hodnota), 2,69 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = = -13,9, 10,7), 2,63 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N-, J = -12,6, 8,0), 2,62 (1H, dd, Η3„ I = asi 11, nízka hodnota), 2,57 (1H, dd, Asn β, J = -15,2, 6,1), 2,38 (1H, dd, Asn β2 J = = -15,2, 7,8), 2,19 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,6,
6.2) , 2,17 (1H, dd, lax J = -12,0, 3,2), 2,07 (1H, m, H4ax J = = -12,7, asi 11, asi 11,5), 1, 78 (1H, m, H4a J4a-4ax = asi 11,5, = nízka hodnota, J4a.8a = nízka hodnota), 1,63 (1H, m, H8a J8a.ux = 3,2, J8a.leq = nízka hodnota, .ls,.4, = = nízka hodnota), 1,35) LH, m, H4eq I = -12,7, nízka hodnota, nízka hodnota), 1,30 (9H, s, terc.butyl), 2,0 - 1,2 (8H, m).
2[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS, 8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
(i) Suspenzia 12,676 g (71,6 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-izochinolínkarboxylovej kyseliny (Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 312) v 200 ml 90 % kyseliny octovej sa hydrogenuje pri teplote 80 °C pri tlaku 14,0 MPa v prítomnosti 5 % rodia na uhlí počas 24 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a katalyzátor sa potom odfiltruje. Filtrát sa odparí za vzniku gumovitého produktu, ktorý sa rozpustí v 10 ml etylacetátu a vzniknutý roztok sa pomaly pridá k 100 ml intenzívne miešaného diizopropyléteru. Získa sa zrazenina vo forme živice. Supematant sa oddelí dekantáciou a zrazenina sa extrahuje horúcim etylacetátom. Takto získaný horúci roztok sa vyleje do intenzívne miešanej zmesi 150 ml dietyléteru a diizopropyléteru v pomere 1 : 1 za vzniku svetlosivej pevnej látky, ktorá sa odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší sa. Takto sa získa 5,209 g zmesi dekahydroizochinolín-3(S)-karboxylových kyselín, ktorá je zložená prevažne (približne 65 %) z 4aS, 8aS-izoméru spoločne s 4aR, 8aR-izomérom (asi 25 %) a z asi 10 % z trans-izomérov.
Hmotnostné spektrum, m/e 184 [M+H]+.
(ii) 9,036 g (49,4 mmol) uvedenej zmesi dekahydroizochinolín-3(S)-karboxylových kyselín sa rozpustí v 50 ml (50 mmol) IM roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa počas 1 hodiny pri u
SK 280249 Β6 držiavaní teploty 0 až 5 °C ochladením prikvapká 7,40 ml (51,87 mmol) benzylchlórformiátu a 58,7 ml (58,7 mmol) IM roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa potom mieša ďalšie 2 hodiny. Počas tohto času sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridá 100 ml dietyléteru a zmes sa prefiltruje s cieľom odstránenia nerozpustného R,R-izoméru. Vodná vrstva filtrátu sa oddelí a upraví sa pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH 1,5 až 2, pričom sa vylúči olej. Zmes sa dvakrát extrahuje, vždy 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa bezvodým síranom sodným a odparia sa za vzniku oleja. Tento olej sa rozpustí v 35 ml etylacetátu a k získanému roztoku sa pridá 2,85 ml (25 mmol) cyklohexylamínu. Biela zrazenina sa odfiltruje a po niekoľkonásobnom frakčnom prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a etylacetátu sa získa
2,38 g soli 2-(benzyloxykarbonyl)dekahydro-(4aS, 8aS)-izochinolín-3(S)-karboxylovej kyseliny s cyklohexylamínom.
Hmotnostné spektrum (MS): m/e 318 [M+H]+.
(iii) 2,334 g soli 2-(benzyloxykarbonyl)dekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxylovej kyseliny s cyklohexylamínom sa rozdelí medzi 50 ml etylacetátu a 50 ml 10 % roztoku kyseliny citrónovej. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, prefiltruje sa a filtrát sa odparí. Získa sa
1,87 g 2-(benzyloxykarbonyl)dckahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebného gumovitého produktu.
Hmotnostné spektrum (MS): m/e 318 [M+H]+.
(iv) Roztok 0,634 g (2,0 mmol) 2-(benzyloxykarbonyl)dekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxylovej kyseliny v 6 ml dimetoxyetánu sa nechá reagovať s 0,23 g (2,0 mmol) N-hydroxysukcínimidu a 0,412 g (2,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 0,879 g N-hydroxysukcínimidesteru uvedenej kyseliny vo forme svetložltého oleja. Roztok 0,828 g (2,0 mmol) uvedeného N-hydroxysukcínimidesteru v 5 ml dichlórmetánu sa mieša, ochladí sa na 0 °C a pridá sa k nemu 0,219 g (3,0 mmol) terc.butylamínu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom 4,5 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom premyje 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej, roztokom uhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml dielyléteru a získaný roztok sa prefiltruje. Filtrát sa odparí, pričom sa získa 0,712 g 2-(benzyloxykarbonyl)-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu vo forme bielej pevnej látky.
Hmotnostné spektrum (MS): m/e 373 [M+H]+.
(v) Roztok 0,689 g (1,85 mmol) 2-(benzyloxykarbonyl)-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu v 20 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,01 g 10 % paládia na uhlíku pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku počas 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. V kvantitatívnom výťažku sa získa N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-2(S)-karboxamid vo forme číreho oleja.
Hmotnostné spektrum (MS): m/e 239 [M+H]+. Takto získaný olej sa používa v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
(vi) Roztok 440 mg N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(A)-karboxamidu a 549 mg 3(S)-(benzyloxyformamidu)-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutánu v 6 ml etanolu sa mieša 7 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa pridá ďalších 54 mg 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-3-fenylbutánu a roztok sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Roz púšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dietyléteru, n-hexánu a metanolu v pomere 47,5 : 47,5:5 ako elučného činidla. Získa sa 771 mg 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolin-3(S)-karboxamidu vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (MS): m/e = 536 [M+H]+.
(vii) Roztok 747 mg 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid v 40 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 10 % paládia na uhlí pri teplote 20 °C a pri atmosférickom tlaku počas 5 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-2(S)-karboxamidu vo forme hnedožlto zafarbenej pevnej látky, ktorá sa používa pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.
Príklad 2
Roztok 154 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldckahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu a 52 mg chinaldínovej kyseliny v 6 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa ochladí na zmesi ľadu a chloridu sodného. Potom sa k zmesi pridá 41 mg hydroxybenzotriazolu, 35 mg N-etylmorfínu a 68 mg dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša počas 64 hodín. Potom sa zmes zriedi etylacetátom a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a potom sa odparí. Zvyšok po odparení sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmeiánu a metanolu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 50 mg N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu vo forme bielej pevnej látky.
Hmotnostné spektrum (MS): m/e = 671 [M+H]*.
NMR spektrum (hodnoty δ, perdeuterovaný metanol, 400 MHz):
8,52 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,02 (1H, m),
7,84 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,90 (2H, m),
6,72 (1H, m), 4,93 (1H, dd, Asn aCH J = 6,6, 6,8), 4,27 (1H, m, -CH2CHCH(OH)- J = 3,8, 3,8, 11,0), 3,89 (1H, m,
-CHCH(OH)CH2- J = 7,2, 6,4, 3,8), 3,06 (1H, dd, Hleq J = = -12,0, 3,0), 3,02 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = -14,0, 3,8),
2,77 (1H, dd, Asn β! J = -15,6, 6,6), 2.68 (1H, dd, Asn β2 J = -15,6, 6,8), 2,68 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = -14,0, 11,0), asi 2,68 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 7,2), 2,63 (1H, dd, H3ax J = 11,0, 2,2), 2,22 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 6,4) 2,18 (1H, dd, Hlax J = -12,0 2,2), 2,06 (1H, m, H4„ J = -11,0, 11,0, 11,0), 1,79 (1H, m, 4a J4a.4ax = 11,0, J4a_4eq = = asi 4, J4a.Sa = asi 4), 1,65 (1H, m, 8a Jsa-iax = 2,2, Jsa-ieq = = 3,0 Jsa-4a= asi 4), 1,37 (1H, m, H4eq J = -11,0, 2,2, asi 4), 1,30 (9H, s, terc.butyl), 2,0 - 1,2 (8H, m).
2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom.
Roztok 195 mg 2-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu v 20 ml etanolu sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku počas 18 hodín v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhlí. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 154 mg 2
SK 280249 Β6
-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu, ktorý sa pre nasledujúci stupeň používa bez ďalšieho čistenia.
Príklad 3
Roztok 287 mg N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparagínu a 401 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu (ktorý sa pripravuje spôsobom opísaným v príklade 1, ods. (i) až (vii)) v 3 ml tetrahydrofúránu sa ochladí na -10 °C a k takto ochladenému roztoku sa pridá 163 mg 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-ónu a 220 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša pri teplote -10 °C počas 2 hodín a potom pri teplote 20 °C počas 16 hodín, potom sa zriedi etylacetátom a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 4 % (% hmotnostné) metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa 537 mg N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu, ktorý je zhodný s produktom získaným v prvom odseku príkladu 2.
N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparagín, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripravuje nasledujúcim spôsobom:
Zmes sukcínamidesteru 540 mg chinaldínovej kyseliny a 300 mg monohydrátu L-asparagínu v 2 ml dimetylformamidu sa mieša 96 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí, pričom sa získa biely pevný zvyšok, ktorý sa intenzívne mieša v 10 ml dichlórmetánu, potom sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom. Takto sa získa 431 mg N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparagínu vo forme bielej pevnej látky.
Hmotnostné spektrum (MS): m/e = 288 [M + H]+.
Nasledujúci príklad ilustruje výrobu farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje zlúčeninu so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou ako účinnou zložkou:
Príklad A
Vodný roztok účinnej zložky sa sterilizuje filtráciou a filtrát sa zmieša pri zahrievaní so sterilným roztokom želatíny, ktorý obsahuje ako konzervačný prostriedok fenol, pričom sa použijú také množstvá, aby 1,00 ml výsledného roztoku obsahoval 3,0 mg účinnej zložky, 150,0 mg želatíny, 4,7 mg fenolu a do 1,0 ml destilovanú vodu. Zmes sa naplní pri aseptických podmienkach do ampuliek s kapacitou 1,0 ml.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty aminokyselín so všeobecným vzorcom (I) v ktorom
    R znamená benzyloxykarbonylovú skupinu alebo 2-chinolylkarbonylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami.
  2. 2. N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid.
  3. 3. 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid.
  4. 4. 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid.
  5. 5. Derivát aminokyseliny podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako terapeuticky účinná látka.
  6. 6. Derivát aminokyseliny podľa nároku 1 alebo 2 na použitie pri liečení alebo profylaxii vírusových infekcií.
  7. 7. Spôsob výroby derivátov aminokyselín podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) nechá reagovať 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamíd so vzorcom (11) s kyselinou so všeobecným vzorcom (III) v ktorom
    R má uvedený význam, alebo s jej reaktívnym derivátom, alebo sa
    b) redukuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (IV) <iv>, v ktorom
    R má uvedený význam, a zo získanej zmesi sa oddelí požadovaný 2(R)-hydroxyizomér, alebo sa
    SK 280249 Β6
    c) nechá reagovať 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid so vzorcom (V) s činidlom poskytujúcim benzyloxykarbonylovú skupinu alebo 2-chinolylkarbonylovú skupinu a
    d) získaná zlúčenina so vzorcom (I) sa prípadne prevedie na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou.
  8. 8. Liečivo obsahujúce derivát aminokyseliny podľa nároku 1 alebo nároku 2 a terapeuticky inertnú nosnú látku.
  9. 9. Liečivo na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií obsahujúce derivát aminokyseliny podľa nároku 1 alebo podľa nároku 2 a terapeuticky inertnú nosnú látku.
  10. 10. Použitie derivátu aminokyseliny podľa nároku 1 alebo nároku 2 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu vírusových infekcií.
SK5765-90A 1989-12-11 1990-11-21 Deriváty aminokyselín, spôsob ich výroby, ich použ SK280249B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927913A GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1989-12-11 Amino acid derivatives
SG120493A SG120493G (en) 1989-12-11 1993-11-02 N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK576590A3 SK576590A3 (en) 1999-10-08
SK280249B6 true SK280249B6 (sk) 1999-10-08

Family

ID=26296345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5765-90A SK280249B6 (sk) 1989-12-11 1990-11-21 Deriváty aminokyselín, spôsob ich výroby, ich použ

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5196438A (sk)
EP (1) EP0432695B1 (sk)
JP (1) JP2807093B2 (sk)
KR (1) KR970005912B1 (sk)
CN (2) CN1066329C (sk)
AT (1) ATE122661T1 (sk)
AU (1) AU634319B2 (sk)
BG (1) BG51452A3 (sk)
BR (1) BR9006264A (sk)
CA (1) CA2030433C (sk)
CU (1) CU22305A3 (sk)
CZ (1) CZ280558B6 (sk)
DE (2) DE19675051I2 (sk)
DK (1) DK0432695T3 (sk)
DZ (1) DZ1467A1 (sk)
EG (1) EG19722A (sk)
ES (1) ES2072959T3 (sk)
FI (2) FI100883B (sk)
GB (2) GB8927913D0 (sk)
GR (1) GR3017114T3 (sk)
HK (1) HK129093A (sk)
HR (1) HRP930341B1 (sk)
HU (2) HU207298B (sk)
ID (1) ID1018B (sk)
IE (1) IE67523B1 (sk)
IL (1) IL96550A (sk)
IN (1) IN172553B (sk)
IS (1) IS1803B (sk)
LT (1) LT3682B (sk)
LU (1) LU90014I2 (sk)
LV (1) LV5738B4 (sk)
MA (1) MA22014A1 (sk)
MC (1) MC2195A1 (sk)
MT (1) MTP1075B (sk)
MW (1) MW8890A1 (sk)
MX (1) MX173630B (sk)
NL (1) NL970013I2 (sk)
NO (1) NO176566C (sk)
OA (1) OA09334A (sk)
PL (1) PL165225B1 (sk)
PT (1) PT96145B (sk)
RO (1) RO107942B1 (sk)
RU (1) RU2071470C1 (sk)
SG (1) SG120493G (sk)
SI (1) SI9012315B (sk)
SK (1) SK280249B6 (sk)
ZA (1) ZA909743B (sk)
ZW (1) ZW17490A1 (sk)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) * 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5693815A (en) * 1993-01-17 1997-12-02 Schering Corporation Peptides
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
DE59407243D1 (de) * 1993-07-15 1998-12-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids
PT746320E (pt) * 1994-02-02 2001-05-31 Lilly Co Eli Intermediarios e inibidores da protease de hiv
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5470979A (en) * 1994-07-01 1995-11-28 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
BR9610842A (pt) * 1995-06-06 1999-07-13 Hoffmann La Roche Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
ATE299707T1 (de) 1995-11-13 2005-08-15 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolate von blutegeln
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
EP0823424A1 (de) * 1996-08-09 1998-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Chinargin
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ES2194145T3 (es) 1996-12-11 2003-11-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos.
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
FR2779653B1 (fr) * 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
KR100277723B1 (ko) 1998-12-14 2001-01-15 남창우 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6765019B1 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
US6642237B1 (en) 1999-11-24 2003-11-04 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof
IT1313682B1 (it) * 1999-11-25 2002-09-09 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
AU2001259817A1 (en) * 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
EP1463807A4 (en) 2001-12-19 2006-04-12 Bristol Myers Squibb Co FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
KR100767271B1 (ko) * 2003-07-11 2007-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
WO2006134612A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
BRPI0922508A8 (pt) * 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2392926A1 (en) 2011-02-09 2011-12-07 Roche Diagnostics GmbH Urinary biomarkers in HIV infected subjects
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US9233943B2 (en) 2012-01-10 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933968A (en) * 1960-10-26 1963-08-14 May & Baker Ltd New phthalimide derivatives
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US3901897A (en) * 1972-10-05 1975-08-26 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
US4851387A (en) * 1986-10-14 1989-07-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4033062A1 (de) * 1990-10-18 1992-04-23 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034805C (zh) 1997-05-07
AU6787690A (en) 1991-06-13
HK129093A (en) 1993-12-03
KR910011894A (ko) 1991-08-07
US5196438A (en) 1993-03-23
AU634319B2 (en) 1993-02-18
MX23619A (es) 1993-10-01
NL970013I2 (nl) 1997-09-01
LTIP862A (en) 1995-03-27
HU207298B (en) 1993-03-29
SG120493G (en) 1994-01-21
MTP1075B (en) 1991-07-31
CN1052482A (zh) 1991-06-26
CN1066329C (zh) 2001-05-30
RO107942B1 (ro) 1994-01-31
FI905983A0 (fi) 1990-12-04
IN172553B (sk) 1993-09-25
FI100883B (fi) 1998-03-13
DE19675051I2 (de) 2001-04-12
SI9012315B (sl) 1998-06-30
LU90014I2 (fr) 1997-01-31
ID1018B (id) 1996-10-18
FI973895A0 (fi) 1997-10-06
ZA909743B (en) 1991-08-28
PT96145B (pt) 1998-04-30
GB2239016A (en) 1991-06-19
NL970013I1 (nl) 1997-05-01
EP0432695A3 (en) 1991-12-18
MC2195A1 (fr) 1992-10-05
GB9026776D0 (en) 1991-01-30
LV5738B4 (lv) 1996-12-20
FI905983A (fi) 1991-06-12
MW8890A1 (en) 1991-03-13
MA22014A1 (fr) 1991-07-01
ES2072959T3 (es) 1995-08-01
GB2239016B (en) 1993-08-04
IS1803B (is) 2002-02-26
FI973895A (fi) 1997-10-06
BR9006264A (pt) 1991-09-24
CN1138983A (zh) 1997-01-01
NO905322D0 (no) 1990-12-10
IL96550A0 (en) 1991-09-16
IE904453A1 (en) 1991-06-19
NO176566B (no) 1995-01-16
GB8927913D0 (en) 1990-02-14
BG51452A3 (en) 1993-05-14
JPH03255076A (ja) 1991-11-13
JP2807093B2 (ja) 1998-09-30
CU22305A3 (es) 1995-01-31
GR3017114T3 (en) 1995-11-30
IE67523B1 (en) 1996-04-03
RU2071470C1 (ru) 1997-01-10
IS3651A7 (is) 1991-06-12
OA09334A (fr) 1992-09-15
PT96145A (pt) 1991-09-30
HUT56073A (en) 1991-07-29
LT3682B (en) 1996-01-25
DK0432695T3 (da) 1995-09-11
EG19722A (en) 1996-01-31
CA2030433C (en) 1997-10-21
HU908076D0 (en) 1991-06-28
KR970005912B1 (en) 1997-04-22
PL288201A1 (en) 1991-09-09
CZ576590A3 (en) 1995-11-15
HRP930341B1 (en) 1998-12-31
SI9012315A (en) 1997-10-31
ATE122661T1 (de) 1995-06-15
CZ280558B6 (cs) 1996-02-14
CA2030433A1 (en) 1991-06-12
LV5738A4 (lv) 1996-08-20
ZW17490A1 (en) 1992-06-17
SK576590A3 (en) 1999-10-08
DE69019481D1 (de) 1995-06-22
IL96550A (en) 1995-03-15
NO176566C (no) 1995-04-26
EP0432695B1 (en) 1995-05-17
HU211342A9 (en) 1995-11-28
HRP930341A2 (en) 1994-10-31
DZ1467A1 (fr) 2004-09-13
EP0432695A2 (en) 1991-06-19
NO905322L (no) 1991-06-12
DE69019481T2 (de) 1995-11-09
PL165225B1 (pl) 1994-11-30
MX173630B (es) 1994-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280249B6 (sk) Deriváty aminokyselín, spôsob ich výroby, ich použ
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
EP0007477B1 (en) 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0198898A1 (en) DIPEPTIDE COMPOUNDS WITH PHARMACEUTICAL EFFECTIVENESS AND THEIR COMPOSITIONS.
WO2004078908A2 (en) Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
BG60367B2 (bg) аминокиселинни производни
JPH075633B2 (ja) アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤
JPH09508365A (ja) マラリア原虫アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤
SI8911201A (sl) Derivati aminokislin
SA90100112B1 (ar) مشتقات الأحماض الأمنية
SA90110168B1 (ar) مشتقات الاحماض الامينية.
EP0234946A2 (en) New compounds
SI9200269A (sl) Derivati amino kislin