CZ280558B6 - Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi - Google Patents

Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ280558B6
CZ280558B6 CS905765A CS576590A CZ280558B6 CZ 280558 B6 CZ280558 B6 CZ 280558B6 CS 905765 A CS905765 A CS 905765A CS 576590 A CS576590 A CS 576590A CZ 280558 B6 CZ280558 B6 CZ 280558B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
acid
hydroxy
amino
tert
Prior art date
Application number
CS905765A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Sally Redshaw
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of CZ576590A3 publication Critical patent/CZ576590A3/cs
Publication of CZ280558B6 publication Critical patent/CZ280558B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Jsou popsány deriváty aminokyselin obecného vzorce I, kde R znamená benzyloxykarbonylovou nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi. Je popsán i způsob výroby těchto derivátů reakcí 2-|(3(S)-amino-2(R)- -hydroxy-4-fenylbutyl|-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu s kyselinou obecného vzorce III nebo redukcí sloučeniny obecného vzorce IV a oddělením žádaného 2(R)-hydroxyisomeru nebo reakcí 2-|3-(S)-|(L-asparaginyl)-amino|2-(R)-hydroxy-4-fenylbutyl|-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu s činidlem poskytujícím benzyloxykarbonylovou nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu a popřípadě převedením získané sloučeniny vzorce I na její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. Dále je popsáno použití derivátů aminokyselin obecného vzorce I k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi virových infekcí a toto léčivo na bázi derivátů amŕ

Description

Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů aminokyselin, způsobu jejich výroby, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiv na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninám podle vynálezu se nejvíce blíží cyklické deriváty tetrapeptidů, které jsou popsány v EP 190 058 a EP 282 374. V těchto citacích se také popisuje použití těchto sloučenin pro léčbu autoimunitních chorob.
Podstata vynálezu
ve kterém
R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, a zahrnují také farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami jsou novými sloučeninami, které mají cenné farmakologické vlastnosti. Zvláště potom uvedené sloučeniny inhibují proteázy virového původu a mohou se používat při prevenci nebo při léčení virových infekcí, zvláště infekcí způsobovaných virem HIV a jinými retroviry.
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli, dále způsob výroby uvedených sloučenin a jejich solí, léčiva obsahující uvedené sloučeniny a jejich soli, jakož i použití uvedených sloučenin a jejich solí pro výrobu léčiv pro léčení nebo profylaxi virových onemocnění .
Farmaceuticky použitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli tvořené s anorganickými kyselinami, například s halogenovodíkovými kyselinami, jako s kyseli-1CZ 280558 B6 nou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou, s kyselinou fosforečnou atd., nebo s organickými kyselinami, jako například s octovou kyselinou, citrónovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovu kyselinou, vinnou kyselinou, methanosulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou atd.·
Postupem podle přeloženého vynálezu se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami připravují reakcí 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc. buobecného vzora) tyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ce II
vzorce /11/ s kyselinou obecného
ve kterém R má shora
III
/111/, uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, nebo
b) redukcí sloučeniny
obecného vzorce IV
-2/IV/, ve kterém
R má shora uvedený význam, a oddělením žádaného 2(R)-hydroxyisomeru se získané reakčni směsi, nebo
c) reakcí 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu obecného vzorce V
s činidlem poskytujícím benzyloxykarbonylovou skupinu nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, a
d) popřípadě převedením získané sloučeniny vzorce I na její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Reakce sloučeniny vzorce II s kyselinou vzorce III podle varianty a) postupu podle vynálezu se může provádět podle metod, které jsou v chemii peptidů o sobě známé. Jestliže se použije kyseliny vzorce III, provádí se reakce výhodně v přítomnosti kondenzačního činidla, jako hydroxybenzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu. Tato reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v etheru (například diethyletheru, tetrahydrofuranu atd.) nebo dimethylformamidu při nízké teplotě, výhodně při teplotě asi -10 °C do +5 °C a zvláště při teplotě kolem 0 “C. Vhodnými reaktivními deriváty kyselin vzorce III, které lze používat, jsou například odpovídající halogenidy kyseliny (například chloridy kyseliny), anhydridy kyseliny, smíšené anhydridy, aktivované estery atd. Jestliže se používají reaktivní deriváty, potom se reakce obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném alifatickém uhlovodíku (například dichlormethanu atd.) nebo v etheru (například v diethyletheru, tetrahydrofuranu atd.) a pokud je to účelné, v přítomnosti organické báze (například N-ethylmorfolinu, diisopropylethylaminu atd.) při nízké teplotě, výhodně při teplotě asi -10 °C až +5 °C a zvláště při teplotě kolem 0 °C.
Redukce sloučeniny vzorce IV podle varianty b) postupu podle vynálezu se může provádět podle metod, které jsou o sobě známé pro redukci karbonylové skupiny na hydroxyskupinu. Tak například se redukce provádí za použití komplexního hydridu kovu, jako borhydridu alkalického kovu, zvláště natriumborhydridu, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako v alkanolu (například methanolu,
-3CZ 280558 B6 ethanolu, propanolu, isopropylalkoholu atd.). Obvykle se redukce provádí při teplotě kolem teploty místnosti. Oddělení žádaného 2(R)-hydroxy-isomeru ze získané směsi se může provádět podle obvyklých metod, například chromatograficky a podobně.
V souhlase s variantou c) postupu podle vynálezu se jako vhodného činidla poskytujícího benzyloxykarbonylovou skupinu používá benzylchlorformiátu. Vhodnými činidly poskytujícími 2-chinolylkarbonylovou skupinu jsou odpovídající kyselina nebo její reaktivní deriváty, jako například odpovídající halogenidy kyseliny (například chlorid kyseliny), anhydrid kyseliny, smíšené anhydridy, aktivované estery atd. Reakce sloučeniny vzorce V se shora zmíněnými činidly se provádí stejným způsobem jako byl popsán shora v souvislosti s variantou a) postupu podle vynálezu.
Převedeni sloučeniny vzorce I na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou podle varianty d) postupu podle vynálezu se provádí obvyklým způsobem reakcí sloučeniny s anorganickou kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jako chlorovodíkovou kyselinou nebo bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyselinou atd., nebo s organickou kyselinou, jako octovou kyselinou, citrónovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vinnou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou atd.
Sloučeniny vzorce II, které se používají jako výchozí látky při variantě a) postupu podle vynálezu, jsou nové.
Sloučenina vzorce II se může připravovat například reakcí sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém
/VI/,
R1 znamená chránící skupinu aminoskupiny, například terc.butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a
X znamená atom chlóru nebo atom brómu, s N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)isochinolin-3(S)-karboxamidem vzorce VII
/VII/
-4CZ 280558 B6 /VIII/ a redukcí výsledné sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
R1 má shora uvedený význam, oddělením požadovaného 2(R)-hydroxyisomeru ze štěpením skupiny R1 z výsledné sloučeniny obecného vzorce IX
VIII získané směsi a od-
ve kterém
R1 má shora
Reakce uvedený význam.
sloučeniny vzorce VI, výhodně takové, ve které R1 znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, se sloučeninou vzorce VII se může provádět o sobě známým způsobem; například v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném alifatickém uhlovodíku (například dichlormethanu atd.) a v přítomnosti báze (například trialkylaminu, jako triethylaminu atd.), obvykle při teplotě kolem teploty místnosti.
Redukce sloučeniny vzorce VIII vedoucí ke vzniku sloučeniny vzorce IX a následující oddělení žádaného 2(R)-hydroxy-isomeru se může provádět způsobem popsaným shora v souvislosti s variantou b) postupu podle vynálezu, tj. redukcí sloučeniny vzorce IV a oddělením požadovaného 2(R)-hydroxy-isomeru ze získané směsi.
Odštěpení skupiny R1 ze sloučeniny vzorce IV se může provádět o sobě známým způsobem; tak například za použití silné anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyselin nebo silné orga-5CZ 280558 B6 nické kyseliny (například trifluoroctové kyseliny atd.), obvykle při teplotě od asi 0 ’C do asi teploty místnosti. Alternativně lze odštěpit chránící skupinu aminoskupiny R1, která je odštěpitelná za hydrogenolytických podmínek, za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu (například palladiového katalyzátoru, jako palladia na uhlí) v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, které jsou za reakčních podmínek inertní (například v alkanolu, jako v ethanolu, isopropylalkoholu atd., v esteru alkankarboxylové kyseliny, jako v ethylacetátu atd.) a obvykle při teplotě kolem teploty místnosti.
Delší metoda pro přípravu sloučeniny vzorce II zahrnuje nejprve reakci sloučeniny obecného vzorce X
ve kterém
R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou shora uvedeného vzorce VII, obvykle prováděnou v inertním organickém rozpouštědle, jako v alkanolu (například methanolu atd.), dimethylformamidu nebo (podobně) a při zvýšené teplotě, obvykle při teplotě od asi 60 °C do asi 120 °C, a potom odštěpení skupiny R1 z reakčního produktu (tj. sloučeniny vzorce IX, který je uveden shora) způsobem popsaným shora.
Sloučeniny vzorce IV, které se používají jako výchozí látky při variantě b) postupu podle vynálezu lze připravovat například odštěpením chránící skupiny aminoskupiny R ze sloučeniny vzorce VIII a reakcí získaného produktu s kyselinou vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem. Tato reakce se může provádět analogickým způsobem jako byl popsán shora v souvislosti s variantou a) postupu podle vynálezu.
Sloučenina vzorce V, která se používá jako výchozí látka při variantě c) postupu podle vynálezu je nová a tvoří další předmět předloženého vynálezu.
Sloučenina vzorce V se může připravovat například odštěpením benzyloxykarbonylové skupiny R ze sloučeniny vzorce I, ve kterém R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu nebo odštěpením terč, butoxykarbonylové skupiny z odpovídající sloučeniny vzorce I, ve kterém však R znamená terč, butoxykarbonylovou skupinu. Tato posléze zmíněná sloučenina se může připravit například reakcí sloučeniny vzorce II s N-(terč.butoxykarbonyl)-L-asparaginem v souhlase s variantou a) postupu podle vynálezu. Shora zmíněné odště
-6CZ 280558 B6 pění se provádí analogickým způsobem jako byl popsán shora v souvislosti s odštěpováním skupiny R1 ze sloučeniny vzorce VIII.
Výchozí látky vzorce III a jejich reaktivní deriváty stejně jako sloučeniny vzorců VI, VII a X, které byly uvedeny shora, se mohou - pokud nejsou známými sloučeninami nebo analogy známých sloučenin - připravovat podobným způsobem jako známé sloučeniny nebo způsoby popsanými v dalších příkladech nebo analogicky podle těchto způsobů. Kromě toho jsou činidla používaná při provedení varianty c) postupu podle vynálezu obecně známými sloučeninami.
Jak již bylo uvedeno shora inhibují sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami proteázy virového původu a dají se používat při léčení nebo prevenci virových infekcí, zvláště infekcí způsobovaných virem HIV a dalšími retroviry.
Inhibiční účinek na proteázu HIV in vitro sloučenin vyráběných postupem podle předloženého vynálezu lze demonstrovat pomocí následujícího testu:
Na Escherichia coli se dosáhne exprese proteasy HIV a proteasa HIV se částečně čistí z rozpustných extraktů bakterií frakcionací (0 až 30 %) síranem amonným. Aktivita proteasy se stanoví za použití chráněného hexapeptidu, tj. sukcinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile-isobutylamidu (S1) nebo chráněného heptapeptidu, tj. sukcinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile-isobutylamidu (S2) jako substrátu. Odštěpení substrátu se zjistí -isobutylamidu spektrofotometrickým prolinu.
měřením vzniku H-Pro-Ilestanovením N-terminálního ve 125 mmol citrátového pusmáčedla (Tween 20). 10 μΐ
1,25 mmol substrátu se rozpustí fru (pH 5,5) s obsahem 0,125 mg/ml roztoku testované sloučeniny o různých koncentracích (získaného rozpouštěním v methanolu nebo dimethylsulfoxidu a zředěním vodou s obsahem 0,1 % Tween 20) a 10 μΐ proteasy se přidá vždy k 80 μΐ pufrovaného substrátu. Loužení se provádí při teplotě 37 °C po stanovenou dobu a ukončí se přidáním 1 ml barevného činidla (30 μg/ml isatinu a 1,5 mg/ml 2-(4-chlorbenzoyl)benzoové kyseliny v 10% roztoku acetonu v ethanolu (objem/objem). Roztok se zahřívá na lázni vroucí vody po dobu 15 minut a potom se zbarvené zbytky opětovně rozpustí v 1 ml roztoku pyrogallolu ve 33% roztoku vody v acetonu, přičemž obsah pyrogallolu činí 1 % hmot. Optická hustota roztoku se měří spektrofotometricky při 599 nm. Vznik H-Pro-Ile-isobutylamidu v přítomnosti testované sloučeniny se srovnává s kontrolními pokusy a koncentrace testované sloučeniny potřebná k dosažení 50% inhibice (I50) se stanoví pomocí grafu naměřených hodnot oproti použitým různým koncentracím sloučeniny.
vynesením testované
Antivirovou účinnost sloučenin vyráběných postupem nálezu in vitro lze demonstrovat dále popsaným pokusem:
podle vyStanovení účinnosti proti viru HIV:
-7CZ 280558 B6
Při tomto pokusu se používá viru HTLV-III (kmen RF) vypěstovaného na buňkách C8166 (lidská CD4+T lymfoblastoidní linie) za použití prostředí RPM1 1640 s hydrogenuhličitanovým pufrem, antibiotiky a 10% fetálním sérem skotu.
Suspenze buněk se infikuje desetinásobkem hodnoty TCD5Q viru a adsorpce se provádí po dobu 90 minut při teplotě 37 °C. Buňky se třikrát promyjí prostředím. Test se provádí ve zkumavkách o obsahu 6 ml, přičemž každá zkumavka obsahuje 2 x 105 infikovaných buněk v 1,5 ml prostředí. Testované sloučeniny se rozpustí bud ve vodném prostředí, nebo v dimethylsulfoxidu, v závislosti na rozpustnosti, a přidá se 15 μΐ roztoku testované sloučeniny. Kultury se inkubují při teplotě 37 °C po dobu 72 hodin ve zvlhčené atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého ve vzduchu. Kultury se potom odstředí a alikvotní část supernatantu se rozpustí pomocí Nonidetu P 40 a podrobí se testu na vazbu na antigen za použití primárního antiséra se zvláštní reaktivitou vůči virovému proteinu 24 a za použití peroxidasy z křenu jako detekčního systému. Vzniklé zbarvení se měří spektrofotometricky a vynáší se do grafu vůči koncentraci testované látky. Zjišťuje se koncentrace způsobující 50% ochranu (I50).
Ke stanovení antivirové selektivity se spolu se shora uvedenou zkouškou provádí zkouška cytotoxicity založená na spotřebě barviva a metabolismu nebo na inkorporaci radioaktivně značené aminokyseliny.
Výsledky získané ve shora popsaných testech za použití vybraných sloučenin vzorce I jakožto testovaných sloučeniny jsou shrnuty v následující tabulce:
Tabulka sloučenina I
R
inhibice proteázy HIV (μΜ) účinnost proti viru HIV (nM) benzyloxykarbonyl
2-chinolylkarbonyl < 0,024 < 0,033 < 0,0027 < 0,00037
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat enterálně, jako perorálně, například ve formě tablet, povlékaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nasálně, například ve formě nasálních sprejů nebo rektálně, například ve formě čípků. Aplikace se může provádět také parenterálně jako intramuskulárně nebo intravenosně, například ve formě injekčních roztoků.
Za účelem výroby tablet, povlékaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapsli se mohou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami mísit s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami.
-8CZ 280558 B6
Jako takovéto pomocné látky se mohou tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle používat například mléčný cukr, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearová kyselina nebo její soli atd. Vhodnými pomocnými látkami pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd. Vhodnými pomocnými látkami pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa atd. Vhodnými pomocnými látkami pro výrobu injekčních roztoků jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd. Vhodnými pomocnými látkami pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, látky zvyšující viskozitu, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou v souhlase s předloženým vynálezem používat při léčení nebo při profylaxi virových infekcí, zejména infekcí způsobených HIV a dalšími retroviry. Dávka, ve které se mohou aplikovat tyto nové sloučeniny se může pohybovat v širokých mezích a stanoví se na základě individuálních požadavků v každém jednotlivém případě. Obecně, v případě perorální aplikace se jako dostačující ukazuje denní dávka od asi 3 mg do asi 3 g, výhodně od asi 10 mg do asi 1 g, (například asi 300 mg na osobu) výhodně rozdělená do jedné až tří jednotlivých dávek, které mohou obsahovat například stejné množství. Pokud se to ukáže účelným, může se však shora uvedená horní mez také překročit.
Následující příklady blíže objasňují, jeho rozsah však v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Roztok 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu a 372 mg N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na směsi ledu a chloridu sodného. K takto ochlazenému roztoku se přidá 189 mg hydroxybenzotriazolu, 161 mg N-ethylmorfolinu a 317 mg dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá po dobu 16 hodin. Směs se potom zředí ethylacetátem a zfiltruje se. Filtrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního činidla. Získá se 434 mg 2-[3(S)-[[N/(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ve formě bílé pevné látky (po překrystalování ze směsi methanolu a diethyletheru). Hmotové spektrum: m/e 650 [M + H]+
NMR spektrum (hodnoty δ, perdeuterovaný methanol, 400 MHz):
7,33 (5H, m, PhCH2O), 7,25 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,09 (1H,
-9CZ 280558 B6
m), 5,05 (2H, s, Ph CH2°), 4,42 (1H, dd, Asn a J = 7,8, 6,1), 4,22 (1H, m, -CH2CHCH(OH)- J = 10,7, asi 4, asi 4), 3,85 (1H, m, -CHCH(OH)CH2- J = 8,0, 6,2, asi 4), 3,02 (1H, dd, PhCH(H)CHJ = -13,9 asi 4), 3,2 (1H, dd, J = -12,0, nízká hodnota), 2,69 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = - 13,9, 10,7), 2,63 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N-, J= -12,6, 8,0), 2,62 (1H, dd,
H3ax J = asi 11, nízká hodnota), 2,57 (1H, dd, Asn β3 J = -15,2, 6,1), 2,38 (1H, dd, Asn β2 J = -15,2, 7,8), 2,19 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,6, 6,2), 2,17 (1H, dd, lax J =
-12,0, 3,2), 2,07 (1H, m, H4ax J = -12,7, asi 11, asi 11,5), l, 78 (1H, m, H4a J4a_4ax = asi 11,5, J4a_4eq = nízká hodnota, J4a-8a = Rízká hodnota), 1,63 (1H, m, H8a Jga_iax = 3,2, J8a-leq= nízká hodnota, Jga_4a = nízká hodnota), 1,35 (LH, m, H4eg J = -12,7, nízká hodnota, nízká hodnota), 1,30 (9H, s, terc.butyl), 2,0 - 1,2 (8H, m) .
2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
(i) Suspenze 12,676 g (71,6 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3(S)-isochinolinkarboxylové kyseliny (Chem. Pharm. Bull. 1983 , 31, 312) ve 200 ml 90% kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě 80 °C a za tlaku 14,0 MPa v přítomnosti 5% rhodia na uhlí po dobu 24 hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a katalyzátor se potom odfiltruje. Filtrát se odpaří za vzniku pryžovitého produktu, který se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se pomalu přidá ke 100 ml intenzivně míchaného diisopropyletheru. Získá se sraženina ve formě pryskyřice. Supernatan se oddělí dekantací a sraženina se extrahuje horkým ethylacetátem. Takto získaný horký roztok se vylije do intenzivně míchané směsi 150 ml diethyletheru a diisopropyletheru v poměru 1:1 za vzniku světle šedé pevné látky, která se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší. Takto se získá 5,209 g směsi dekahydroisochinolin-3(S)-karboxylových kyselin, která sestává převážně (zhruba 65 %) z 4aS, 8aS-isomeru společně s 4aR, 8aR-isomerem (asi 25 %) a z asi 10 % trans-isomerů.
Hmotové spektrum: m/e 184 [M+H]+.
ii) 9,036 g (49,4 mmol) shora uvedené směsi dekahydroisochinolin-3(S)-karboxylových kyselin se rozpustí v 50 ml (50 mmol) 1M roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se během 1 hodiny za udržování teploty 0 až 5 °C chlazením přikape 7,40 ml (51,87 mmol) benzylchlorformiátu a 58,7 ml (58,7 mmol) 1M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom míchá po další 2 hodiny. Během této doby se nechá teplota reakční směsi vystoupit na teplotu místnosti. Potom se přidá 100 ml diethyletheru a směs se zfiltruje k odstranění nerozpustného R,R-isomeru. Vodná vrstva filtrátu se oddělí a upraví se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1,5 až 2, přičemž se vyloučí olej. Směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml
-10CZ 280558 B6 ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za vzniku oleje. Tento olej se rozpustí ve 35 ml ethylacetátu a k získanému roztoku se přidá 2,85 ml (25 mmol) cyklohexylaminu. Bílá sraženina se odfiltruje a po několikanásobném frakčním překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu se získá 2,38 g soli 2-(benzyloxykarbonylJdekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)karboxylové kyseliny s cyklohexylaminem.
Hmotové spektrum (MS): m/e 318 [M + H]+.
iii) 2,334 g soli 2-(benzyloxykarbonylJdekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxylové kyseliny s cyklohexylaminem se rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml 10% roztoku kyseliny citrónové. Organické fáze se oddělí, promyje se vodou, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Získá se 1,87 g 2-(benzyloxykarbonylJdekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého pryžovítého produktu.
Hmotové spektrum (MS): m/e 318 [M + H]+.
iv) Roztok 0,634 g (2,0 mmol) 2-(benzyloxykarbonyl)dekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxylové kyseliny v 6 ml dimethoxyethanu se nechá reagovat s 0,23 g (2,0 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 0,412 g (2,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 0,879 g N-hydroxysukcinimidesteru shora uvedené kyseliny ve formě světle žlutého oleje. Roztok 0,828 g (2,0 mmol) shora uvedeného N-hydroxysukcinimidesteru v 5 ml dichlormethanu se míchá, ochladí se na 0 °C a přidá se k němu 0,219 g (3,0 mmol) terč, butylaminu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a potom 4,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se potom promyje 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 20 ml diethyletheru a získaný roztok se zfiltruje. Filtrát se odpaří, přičemž se získá 0,712 g 2-(benzyloxykarbonyl)-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (MS): m/e 373 [M + H]+.
v) Roztok 0,689 g (1,85 mmol) 2-(benzyloxykarbonyl)-N-terč.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 0,01 g 10% palladia na uhlí při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku je dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. V kvantitativním výtěžku se získá N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid ve formě čirého oleje.
Hmotové spektrum (MS): m/e 239 [M + H]+. Takto získaný olej se používá v příštím stupni bez dalšího čištění.
vi) Roztok 440 mg N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)karboxamidu a 549 mg 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2(S)-epoxy-4-fenylbutanu v 6 ml ethanolu se míchá 7 hodin při teplotě 60 °C. Potom se přidá dalších 54 mg 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,
-11CZ 280558 B6
2(S)-epoxy-4-fenyl-butanu a roztok se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi diethyletheru, n-hexanu a methanolu v poměru 47,5 : 47,5 : 5 jako elučního činidla. Získá se 771 mg 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (MS): m/e = 536 [M + H]+.
vii) Roztok 747 mg 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ve 40 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 10% paladia na uhlí při teplotě 20 °C a za atmosférického tlaku po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ve formě hnědožluté zbarvené pevné látky, která se používá pro příští stupeň bez dalšího čištění.
Příklad 2
Roztok 154 mg 2-[3(S)-[(L-asparaginy)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S) — -karboxamidu a 52 mg chinaldinové kyseliny v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na směsi ledu a chloridu sodného. Potom se ke směsi přidá 41 mg hydroxybenzotriazolu, 35 mg N-ethylmorfolinu a 68 mg dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá po dobu 64 hodin. Potom se směs zředí ethylacetátem a zfiltruje se. Filtrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a potom se odpaří. Zbytek po odpaření se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního činidla. Získá se 50 mg N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (MS): m/e = 671 [M + H]+.
NMR spektrum (hodnoty δ, perdeuterovaný methanol, 400 MHz):
8,52 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,02 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,18 (2H, m), 6,90 (2H, m), 6,72 (1H, m), 4,93 (1H, dd, Asn a CH J = 6,6, 6,8), 4,27 (1H, m,
-CH2CHCH(OH)- J = 3,8, 3,8, 11,0), 3,89 (1H, m, -CHCH(OH)CH2~ J = 7,2, 6,4, 3,8), 3,06 (1H, dd, Hl^ J = -12,0, 3,0), 3,2 (1H, dd, PhCH(H)CH- J = -14,0, 3,8), 2,77 (1H, dd, Asn βχ
J = -15,6, 6,6), 2,68 (1H, dd, Asn β2 J = -15,6, 6,8), 2,68 (1H, dd, PhCH(H)CH— J = -14,0, 11,0), asi 2,68 (1H, dd,
-CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 7,2), 2,63 (1H, dd, H3ax J = 11,0, 2,2), 2,22 (1H, dd, -CH(OH)CH(H)N- J = -12,0, 6,4), 2,18 (1H, dd, Hlax J = -12,0, 2,2), 2,06 (1H, m, H4ax J = -11,0,
11,0, 11,0), 1,79 (1H, m, 4a J4a_4ax = 11,0, J4a-4eq = asi
4, = asi 4), 1,65 (1H, m, 8a ^Sa-lax = 2'2' ^Sa-leq
-12CZ 280558 B6 = 3,0 J8a_4a = asi 4), 1,37 (1H, m, H4eq J = -11,0, 2,2 asi 4), 1,30 (9H, s, terč, butyl), 2,0 - 1,2 (8H, m) .
2-[3(S)—[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS, 8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:
Roztok 195 mg 2-[3(S)-[[N-(benzyloxykarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS, 8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu ve 20 ml ethanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku po dobu 18 hodin za přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 154 mg 2-[3(S)—[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu, který se pro příští stupeň používá bez dalšího čištění.
Příklad 3
Roztok 287 mg N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginu a 401 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro~(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamidu [který se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, odst. (i) až (vii) ve 3 ml tetrahydrof uranu se ochladí na -10 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 163 mg 3-hydroxy-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-onu a 220 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá při teplotě -10 °C po dobu 2 hodin a potom při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin, potom se zředí ethylacetátem a zfiltruje se. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 4 % (% hmot) methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 537 mg N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolyl-karbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]4aS,8aS)-isochinolin-3(S)karboxamidu, který je shodný s produktem získaným v prvním odstavci příkladu 2.
N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparagin, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Směs 540 mg /sukcinamidesteru/ chinaldinové kyseliny a 300 mg monohydrátu L-asparaginu ve 2 ml dimethylformamidu se míchá 96 hodin při teplotě 20 °C. Potom se rozpouštědlo odpaří, přičemž se získá bílý pevný zbytek, který se intenzivně míchá v 10 ml dichlormethanu, potom se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Takto se získá 431 mg N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (MS): m/e = 288[M + H]+.
Následující příklad ilustruje výrobu farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou jako účinnou složku:
-13CZ 280558 B6
Příklad A
Vodný roztok účinné složky se steriluje filtrací a filtrát se smísí za zahřívání se sterilním roztokem želatiny, který obsahuje jako konzervační prostředek fenol, přičemž se použije takových množství, aby 1,00 ml výsledného roztoku obsahoval 3,0 mg účinné složky, 150,0 mg želatiny, 4,7 mg fenolu a do 1,0 ml destilovanou vodu. Směs se plní za aseptických podmínek do ampulí s kapacitou 1,0 ml.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Deriváty aminokyselin obecného vzorce I ve kterém
    R znamená benzyloxykarbonylovou skupinu nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami .
  2. 2. N-terc.butyldekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid.
  3. 3. 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid.
  4. 4. 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS) -isochinolin-3(S)-karboxamid.
  5. 5. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 nebo 2 k použití jako terapeuticky účinná látka.
  6. 6. Derivát aminokyseliny podle nároků 1 nebo 2 k použití při léčbě nebo profylaxi virových infekcí.
  7. 7. Způsob výroby derivátů aminokyselin podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se
    -14CZ 280558 B6
    a) nechá reagovat 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutylJ-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid vzorce II /11/ s kyselinou obecného vzorce III ve kterém /111/,
    R má shora uvedený význam nebo s jejím reaktivním derivátem, nebo se kterém ve /IV/, má shora
    R a ze získané uvedený význam, směsi se oddělí žádaný 2(R)-hydroxy-isomer, nebo se
    -15CZ 280558 B6
    c) nechá reagovat 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid vzorce V s činidlem poskytujícím benzyloxykarbonylovou skupinu nebo 2-chinolylkarbonylovou skupinu, a
    d) získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
  8. 8. Léčivo obsahující derivát aminokyseliny podle nároku 1 nebo nároku 2 a terapeuticky inertní nosnou látku.
  9. 9. Léčivo k léčbě nebo profylaxi virových infekcí obsahující derivát aminokyseliny podle nároku 1 nebo podle nároku 2 a terapeuticky inertní nosnou látku.
  10. 10. Použití derivátů aminokyselin podle nároku 1 nebo nároku 2 k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
CS905765A 1989-12-11 1990-11-21 Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi CZ280558B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927913A GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1989-12-11 Amino acid derivatives
SG120493A SG120493G (en) 1989-12-11 1993-11-02 N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ576590A3 CZ576590A3 (en) 1995-11-15
CZ280558B6 true CZ280558B6 (cs) 1996-02-14

Family

ID=26296345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS905765A CZ280558B6 (cs) 1989-12-11 1990-11-21 Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi

Country Status (48)

Country Link
US (1) US5196438A (cs)
EP (1) EP0432695B1 (cs)
JP (1) JP2807093B2 (cs)
KR (1) KR970005912B1 (cs)
CN (2) CN1066329C (cs)
AT (1) ATE122661T1 (cs)
AU (1) AU634319B2 (cs)
BG (1) BG51452A3 (cs)
BR (1) BR9006264A (cs)
CA (1) CA2030433C (cs)
CU (1) CU22305A3 (cs)
CZ (1) CZ280558B6 (cs)
DE (2) DE69019481T2 (cs)
DK (1) DK0432695T3 (cs)
DZ (1) DZ1467A1 (cs)
EG (1) EG19722A (cs)
ES (1) ES2072959T3 (cs)
FI (2) FI100883B (cs)
GB (2) GB8927913D0 (cs)
GR (1) GR3017114T3 (cs)
HK (1) HK129093A (cs)
HR (1) HRP930341B1 (cs)
HU (2) HU207298B (cs)
ID (1) ID1018B (cs)
IE (1) IE67523B1 (cs)
IL (1) IL96550A (cs)
IN (1) IN172553B (cs)
IS (1) IS1803B (cs)
LT (1) LT3682B (cs)
LU (1) LU90014I2 (cs)
LV (1) LV5738B4 (cs)
MA (1) MA22014A1 (cs)
MC (1) MC2195A1 (cs)
MT (1) MTP1075B (cs)
MW (1) MW8890A1 (cs)
MX (1) MX173630B (cs)
NL (1) NL970013I2 (cs)
NO (1) NO176566C (cs)
OA (1) OA09334A (cs)
PL (1) PL165225B1 (cs)
PT (1) PT96145B (cs)
RO (1) RO107942B1 (cs)
RU (1) RU2071470C1 (cs)
SG (1) SG120493G (cs)
SI (1) SI9012315B (cs)
SK (1) SK280249B6 (cs)
ZA (1) ZA909743B (cs)
ZW (1) ZW17490A1 (cs)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
CA2195027C (en) * 1991-11-08 2000-01-11 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
RU2126794C1 (ru) 1992-03-11 1999-02-27 Нархекс Лимитед Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы
EP0560268B1 (en) * 1992-03-13 1995-01-04 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
WO1993023379A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
ES2177868T3 (es) 1992-08-25 2002-12-16 Searle & Co Hidroxietilaminosulfonamidas de alfa- y beta-aminoacidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW372972B (en) * 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
MX9308016A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1994017096A1 (en) * 1993-01-17 1994-08-04 Schering Corporation Peptides having anti-hiv activity
US5939430A (en) * 1993-02-22 1999-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Combinations of retroviral inhibitors
US5455353A (en) * 1993-03-24 1995-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides
ATE172970T1 (de) 1993-07-15 1998-11-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung eines n-tert.butylamids
DK0746320T3 (da) * 1994-02-02 2001-02-19 Lilly Co Eli HIV-proteaseinhibitorer og mellemprodukter
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5470979A (en) * 1994-07-01 1995-11-28 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters
US5591885A (en) * 1994-09-23 1997-01-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds
US5523463A (en) * 1994-09-23 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CN1092960C (zh) * 1995-06-06 2002-10-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含蛋白酶抑制剂和单酸甘油酯的药物组合物
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
AU759386B2 (en) * 1995-06-29 2003-04-10 Abbvie Inc. Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS
WO1997017981A1 (en) 1995-11-13 1997-05-22 Gerard Voerman Anti-viral isolates obtainable from leeches
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5587481A (en) * 1996-02-20 1996-12-24 The Monsanto Company Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide
EP0823424A1 (de) * 1996-08-09 1998-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung von Chinargin
US5914404A (en) * 1996-08-09 1999-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of quinargine
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ATE236880T1 (de) 1996-12-11 2003-04-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung gemischter anhydride
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
FR2779653B1 (fr) 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
PT1086076E (pt) * 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
KR100277723B1 (ko) 1998-12-14 2001-01-15 남창우 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US6765019B1 (en) 1999-05-06 2004-07-20 University Of Kentucky Research Foundation Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
ATE429224T1 (de) * 1999-06-04 2009-05-15 Abbott Lab Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen hiv preoteaseinhibitor
AU6109500A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-(((carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino)carbonyl)alkanamide derivatives and uses thereof
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
WO2001038332A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides as hiv protease inhibitors
IT1313682B1 (it) * 1999-11-25 2002-09-09 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
DE60038899D1 (de) 2000-01-19 2008-06-26 Abbott Lab Hiv-proteasehemmern
US6448245B1 (en) 2000-05-04 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
GB0028483D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Hoffmann La Roche Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US7087418B2 (en) 2001-12-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
WO2003106405A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-24 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
WO2005004836A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Saquinavir mesylate oral dosage form
EP1604662A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
TR201906416T4 (tr) 2004-07-27 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Hiv inhibitörü bileşiklerin fosfonat analogları.
WO2006134612A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate
EP2131865B1 (en) 2007-03-12 2014-12-17 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
NZ582086A (en) * 2007-06-29 2012-07-27 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
AU2008270634B2 (en) * 2007-06-29 2014-01-16 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
US20100093811A1 (en) * 2007-09-25 2010-04-15 Coburn Craig A Hiv protease inhibitors
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
PL2364314T3 (pl) 2008-12-09 2014-08-29 Gilead Sciences Inc Modulatory receptorów Toll-podobnych
WO2010075549A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US8551973B2 (en) * 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
CA2762582A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
SI3290428T1 (sl) 2010-03-31 2022-01-31 Gilead Pharmasset Llc Tableta, ki obsega kristalinični (S)-izopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R) -5-(2,4-diokso-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroksi-4- metiltetrahidrofuran-2-il)metoksi)(fenoksi)fosforil)amino)propanoat
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2392926A1 (en) 2011-02-09 2011-12-07 Roche Diagnostics GmbH Urinary biomarkers in HIV infected subjects
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
US9233943B2 (en) 2012-01-10 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3082822B1 (en) 2013-12-19 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015134366A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
KR102019572B1 (ko) 2014-07-11 2019-09-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 치료를 위한 톨-유사 수용체의 조정제
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB933968A (en) * 1960-10-26 1963-08-14 May & Baker Ltd New phthalimide derivatives
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US3901897A (en) * 1972-10-05 1975-08-26 Squibb & Sons Inc 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
SE421551B (sv) * 1980-03-26 1982-01-04 Sandvik Ab Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4812442A (en) * 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AT383762B (de) * 1985-12-23 1987-08-25 Plansee Metallwerk Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien
CA1286989C (en) * 1985-12-26 1991-07-30 A. Arthur Gottlieb Immunoamplifiers and related compositions
WO1988000939A1 (en) * 1986-07-25 1988-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation
EP0264106B1 (en) * 1986-10-14 1994-03-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4863905A (en) * 1987-02-04 1989-09-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors II
FR2610934B1 (fr) * 1987-02-13 1989-05-05 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3733296A1 (de) * 1987-10-02 1989-04-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4033062A1 (de) * 1990-10-18 1992-04-23 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
AU634319B2 (en) 1993-02-18
GB2239016B (en) 1993-08-04
MTP1075B (en) 1991-07-31
ID1018B (id) 1996-10-18
DE69019481T2 (de) 1995-11-09
NO905322L (no) 1991-06-12
GB9026776D0 (en) 1991-01-30
FI905983A (fi) 1991-06-12
EP0432695A3 (en) 1991-12-18
MW8890A1 (en) 1991-03-13
GR3017114T3 (en) 1995-11-30
SK576590A3 (en) 1999-10-08
PL288201A1 (en) 1991-09-09
FI973895A (fi) 1997-10-06
CN1052482A (zh) 1991-06-26
KR910011894A (ko) 1991-08-07
RU2071470C1 (ru) 1997-01-10
ES2072959T3 (es) 1995-08-01
ZW17490A1 (en) 1992-06-17
PT96145A (pt) 1991-09-30
SK280249B6 (sk) 1999-10-08
OA09334A (fr) 1992-09-15
MA22014A1 (fr) 1991-07-01
NL970013I1 (nl) 1997-05-01
SI9012315A (en) 1997-10-31
EP0432695B1 (en) 1995-05-17
DZ1467A1 (fr) 2004-09-13
FI100883B (fi) 1998-03-13
NO176566C (no) 1995-04-26
LU90014I2 (fr) 1997-01-31
LTIP862A (en) 1995-03-27
LT3682B (en) 1996-01-25
FI973895A0 (fi) 1997-10-06
GB2239016A (en) 1991-06-19
EG19722A (en) 1996-01-31
US5196438A (en) 1993-03-23
IS1803B (is) 2002-02-26
BG51452A3 (en) 1993-05-14
IS3651A7 (is) 1991-06-12
IE904453A1 (en) 1991-06-19
DK0432695T3 (da) 1995-09-11
MX173630B (es) 1994-03-18
CN1066329C (zh) 2001-05-30
HRP930341A2 (en) 1994-10-31
LV5738B4 (lv) 1996-12-20
MC2195A1 (fr) 1992-10-05
HK129093A (en) 1993-12-03
SI9012315B (sl) 1998-06-30
DE19675051I2 (de) 2001-04-12
SG120493G (en) 1994-01-21
HU211342A9 (en) 1995-11-28
NO905322D0 (no) 1990-12-10
KR970005912B1 (en) 1997-04-22
PT96145B (pt) 1998-04-30
IN172553B (cs) 1993-09-25
HU207298B (en) 1993-03-29
AU6787690A (en) 1991-06-13
RO107942B1 (ro) 1994-01-31
NL970013I2 (nl) 1997-09-01
HUT56073A (en) 1991-07-29
NO176566B (no) 1995-01-16
DE69019481D1 (de) 1995-06-22
CA2030433C (en) 1997-10-21
MX23619A (es) 1993-10-01
CU22305A3 (es) 1995-01-31
HU908076D0 (en) 1991-06-28
BR9006264A (pt) 1991-09-24
PL165225B1 (pl) 1994-11-30
IE67523B1 (en) 1996-04-03
JPH03255076A (ja) 1991-11-13
IL96550A (en) 1995-03-15
HRP930341B1 (en) 1998-12-31
FI905983A0 (fi) 1990-12-04
CZ576590A3 (en) 1995-11-15
CN1034805C (zh) 1997-05-07
EP0432695A2 (en) 1991-06-19
IL96550A0 (en) 1991-09-16
JP2807093B2 (ja) 1998-09-30
LV5738A4 (lv) 1996-08-20
GB8927913D0 (en) 1990-02-14
ZA909743B (en) 1991-08-28
CN1138983A (zh) 1997-01-01
CA2030433A1 (en) 1991-06-12
ATE122661T1 (de) 1995-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280558B6 (cs) Deriváty aminokyselin, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva na jejich bázi
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
RO109540B1 (ro) Derivati de aminoacizi, procedee pentru prepararea lor, intermediari si compozitii farmaceutice, care ii contin
BG60367B2 (bg) аминокиселинни производни
KR970005905B1 (ko) 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
SA90110168B1 (ar) مشتقات الاحماض الامينية.
CS250699B2 (en) Method of octahydro-6-azaindole&#39;s depetidic derivatives production
EP0234946A2 (en) New compounds
SI8911201A (sl) Derivati aminokislin

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20101121