HU211342A9 - N-tert-butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof - Google Patents
N-tert-butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU211342A9 HU211342A9 HU95P/P00230P HU9500230P HU211342A9 HU 211342 A9 HU211342 A9 HU 211342A9 HU 9500230 P HU9500230 P HU 9500230P HU 211342 A9 HU211342 A9 HU 211342A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- butyl
- formula
- hydroxy
- isoquinoline
- decahydro
- Prior art date
Links
- YJRJYYPXNAHNMD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-n-tert-butyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1CC2CCCCC2CN1CC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 YJRJYYPXNAHNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- -1 2-quinolylcarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 14
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- UPZBXVBPICTBDP-TUAOUCFPSA-N (3s,4as,8as)-n-tert-butyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CCC[C@@H]2CN[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)C[C@@H]21 UPZBXVBPICTBDP-TUAOUCFPSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- NVJKKZFIMURKNZ-DVZKKUMJSA-N (2s)-n-[(2s,3r)-4-[(3s,4as,8as)-3-(tert-butylcarbamoyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinolin-2-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-2-aminobutanediamide Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C1=CC=CC=C1 NVJKKZFIMURKNZ-DVZKKUMJSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VSHYTRKWRSIOEV-NSHDSACASA-N (2s)-4-amino-4-oxo-2-(quinoline-2-carbonylamino)butanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(O)=O)=CC=C21 VSHYTRKWRSIOEV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- NSENYWQRQUNUGD-HACHORDNSA-N (3s)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2CN[C@H](C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-HACHORDNSA-N 0.000 description 2
- OJDLZOUHAPYVTA-XHSDSOJGSA-N (3s,4as,8as)-2-phenylmethoxycarbonyl-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1CCCC[C@H]1C[C@H]1C(=O)O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJDLZOUHAPYVTA-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001492409 Retro-transcribing viruses Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RBMGJIZCEWRQES-DKWTVANSSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RBMGJIZCEWRQES-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-octylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 BHNQPLPANNDEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- YLHIITUTRCZRRB-OTWHNJEPSA-N benzyl (3s,4as,8as)-3-(tert-butylcarbamoyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CCCC[C@H]1C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YLHIITUTRCZRRB-OTWHNJEPSA-N 0.000 description 1
- DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(1s)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNYVIDEPLOZSL-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxyformamide Chemical compound O=CNOCC1=CC=CC=C1 MXNYVIDEPLOZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Találmányunk aminosav-származékokra vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről (I) általános képletű aminosav-származékok (mely képletben R jelentése benziloxikarbonil- vagy 2-kinolilkarbonil-csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik újak és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen a vírusos eredetű proteázokat gátolják és vírusos fertőzések - különösen HÍV és más retroid vírusok által okozott fertőzések - megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- (I) átlalános képletű vegyületek és fentemlített sóik önmagukban és gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra;
- eljárás a fenti vegyületek és sóik előállítására;
- a fennti eljárásnál felhasználható közbenső termékek;
- a fenti vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények;
- a fenti vegyületek és sóik felhasználása betegségek kezelésére vagy megelőzésére, különösen vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére;
- a fenti vegyületek és sóik felhasználása vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidekkel, mint pl. sósavval, bróm-hidrogénsavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb.) vagy szerves savakkal (pl. ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metánszulfonsavval, ptoluolszulfonsavval stb.) képezett sók lehetnek.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy a/ a (II) képletű 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-(4aS, 8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot valamely (III) általános képletű savval (mely képletben R jelentése a fent megadott), vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy b/ valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése a fent megadott) redukálunk és a kapott elegyből a kívánt 2(R)-hidroxi-izomert elválasztjuk; vagy c/ az (V) képletű 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]2-(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro(4-aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot benziloxikarbonil vagy 2-kinolilkarbonil-csoport leadására képes szenei reagáltatjuk; és d/ kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az a/ eljárás szerint a (II) képletű vegyületet és a (III) általános képletű sav reakcióját a peptidkémia önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. így a (III) általános képletű savak felhasználása esetén a reakciót előnyösen kondenzálószer (pl. hidroxi-benzotriazol vagy diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében hajthatjuk végre. Ezt a reakciót inért szerves oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb. vagy dimetil-formamidban) alacsony hőmérsékleten - előnyösen kb. -10 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, különösen 0 °C-on - játszathatjuk le. A (III) általános képletű savak reakcióképes származékaként a megfelelő savhalogenidek (pl. savkloridok), savanhidridek, vegyes anhidridek, aktivált észterek stb. jöhetnek tekintetbe A reakcióképes savszármazékok felhasználása esetén előnyösen inért szerves oldószerben (pl. halogénezett alifás szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban stb. vagy éterben, pl. dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb.) és szükség esetén szerves bázis (pl. N-etil-morfolin, diizopropil-etil-amin stb.) jelenlétében, előnyösen kb. -10 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C-on - dolgozhatunk.
A b/ eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületek redukcióját karbonilcsoportnak hidroxilcsoporttá történő redukciójára önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. a redukciót komplex fém-hidridekkel (pl. alkálifém-bór-hidridekkel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel), megfelelő szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban stb.) hajthatjuk végre. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten játszathatjuk le. A kívánt 2(R)-hidroxi-izomert a kapott elegyből szokásos módszerekkel (pl. kromatográfiás úton stb.) választhatjuk el.
A c/ eljárás szerint a benziloxikarbonil-csoport bevitelére képes szerként előnyösen klór-hangyasav-benzil-észtert alkalmazhatunk. A 2-kinolikarbonil-csoportot a megfelelő savval vagy reakcióképes származékaival (pl. savhalogenidekkel, mint pl. savkloriddal; vagy savanhidriddel, vegyes anhidriddel, aktivált észterekkel stb.) vihetjük be. Az (V) általános képletű vegyület és a fenti szer reakcióját az a/ eljárásnál megadott módon hajthatjuk végre.
A d/ eljárás szerinti sóképzés során egy (I) általános képletű vegyületet szokásos módon a megfelelő savval történő reagáltatással alakítunk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá. A sóképzéshez szervetlen savak (pl. hidrogén-halogenidek, mint pl. sósav vagy brómhidrogénsav; vagy kénsav, salétromsav, foszforsav stb.) vagy szerves savak (pl. ecetsav, citromsav, maleinsav, fumársav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) alkalmazhatók.
Az a/ eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű vegyület új és előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
A (II) képletű vegyületet pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése valamely amino-védőcsoport, pl. tercier butoxikarbonil- vagy benziloxikarbonil-csoport és X jelentése klór- vagy brómatom) a (VII) képletű N-tercier butiI-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamiddal reagáltatunk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) redukáljuk, a kívánt 2(R)-hidroxiizomert a kapott elegyből elválasztjuk és a kapott (IX) általános képletű vegyületből (mely képletben R' a fenti jelentésű) az R1 csoportot lehasítjuk.
HU 211 342 A9
A (VI) általános képletű vegyület - ahol R* előnyösen benziloxikarbonil-csoportot képvisel - és a (VII) képletű vegyület reakcióját ismert módon végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban stb.) bázis (pl. trialkil-aminok, mint pl. trietil-amin stb.) jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (VIII) általános képletű vegyületnek a (IX) általános képletű vegyülethez vezető redukcióját, majd a kívánt 2(R)-hidroxi-izomer elválasztását a korábbiakban a b) eljárással kapcsolatban leírtakhoz hasonlóan azaz a (IV) általános képletű vegyület redukciójával és a kívánt 2(R)-hidroxi-izomer elválasztásával analóg módon - hajtjuk végre.
A kapott (IX) általános képletű vegyületből az R1 csoportot ismert módon hasíthatjuk le. A reakciót pl. erős szervetlen savval (pl. hidrogén-halogeniddel) vagy erős szerves savval (pl. trifluor-ecetsavval) kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A hidrogenolitikus úton lehasítható amino-védőcsoportot hidrogénnel nemesfém-katalizátor (pl. palládium-katalizátor, mint pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében, inért szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben (pl. valamely alkanolban, mint pl. etanolban, izopropanolban vagy alkánkarbonsav-észterben, pl. etil-acetátban stb.) távolíthatjuk el, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon.
A (II) képletű vegyület továbbá az alábbi eljárással is előállítható: valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) a (Vll) képletű vegyülettel reagáltatunk, előnyösen inért szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. metanolban stb.; vagy dimetil-formamidban), előnyösen kb. 60-120 °C-on, majd a reakciótermékből [a (IX) általános képletű vegyületből] az R1 csoportot a korábbiakban leírtak szerint lehasítjuk.
A b/ eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületből az R1 amino-védőcsoportot lehasítjuk és a reakcióterméket valamely (ΙΠ) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót az a/ eljárással analóg módon végezhetjük el.
A c/ eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) képletű vegyület új és előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
Az (V) képletű vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy R helyén benziloxikartonil- vagy tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil- illetve tercier butoxikarbonil-csoportot lehasítjuk. Utóbbi vegyületet pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet az a/ eljárással analóg módon N-(tercier butoxikarbonil)L-aszparaginnal reagáltatjuk. A fennti lehasítást a korábbiakban a (VIII) általános képletű vegyületekből az R1 csoport eltávolítására megadottakkal analóg módon végezhetjük el.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok és reakcióképes származékaik, valamint a (VI), (VII) és (X) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek analógonjai vagy pedig ismert vegyületek előállításával analóg módon a példákban leírtak szerint állíthatók elő. A c/ eljárásnál felhasznált acilezőszerek általánosan ismert vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a vírusos eredetű proteázokat gátolják és vírusos fertőzések - különösen HÍV és más retroid vírusok által okozott fertőzések - megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti vegyületek in vitro HÍV proteáz gátló hatását az alábbi teszttel igazoljuk:
HÍV proteázt E. coliban kifejezünk és a baktérium oldható extraktumaiből ammónium-szulfátos frakcionálással (0-30%) részlegesen tisztítunk. A proteáz aktivitást szubsztrátumként védett szukcinil-Ser-Leu-AsnTyr-Pro-Ile-izobutilamid /S1/ hexapeptid vagy a védett szukcinil-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile-izobutilamid /S2/ heptapeptid felhasználásával határozzuk meg. A szubsztrátum hasítását mennyiségileg a H-Pro-Ile-izobutilamid termelés mérésével határozzuk meg, az Nterminális prolin spektrofotometriás mérése útján.
1,25 mM szubsztrátumot 0,125 mg/ml Tween 20-t tartalmazó 125 mM citrát-pufferben /pH 5,5/ oldunk. Az ilyen módon pufferezett szubsztrátumhoz /30 μΐ/ a teszt-vegyület különböző koncentrációjú oldataiból ΙΟμΙ-t /a teszt-vegyületet metanolban vagy dimetilszulfoxidban oldjuk, majd 0,1% Tween 20-t tartalmazó vízzel hígítjuk/ és 10 μΐ proteázt adunk. Az emésztést 37 °C-on meghatározott időn át végezzük, majd 1 ml színező ágens [30 pg/ml izatin és 1,5 mg/ml 2-/4-klórbenzoil/-benzoesav, 10% acetont tartalmazó etanolban, térfogat/térfogat rész] hozzáadásával befejezzük. Az odatot vízfürdőn melegítjük, majd a pigmentált maradékokat 1 ml, 1% pirrogallolt és 33% vizet tartalmazó acetonban /térfogat/térfogat arányok/ újraoldjuk. Az oldat optikai sűrűségét 599 nm mellett spektrofotometriásán mérjük. A teszt-vegyület jelenlétében képződő H-Pro-Ile-izobutilamid mennyiségét a kontrollal összehasonlítjuk és az 50%-os gátláshoz szükséges teszt-vegyület koncentrációt /I50/ diagram segítségével meghatározzuk; a diagramon a teszt-vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoljuk.
Az f\J általános képletű vegyületek in vitro vírusellenes aktivitását az alábbi teszttel határozzuk meg:
HIV-ellenes aktivitás
A teszt során C8166 sejtekben /humán CD4+ T limfoblasztoid vonal/ hidrogénkarbonát-pufferrel, antibiotikumokkal és 10% magzati szarvasmarha szérummal kiegészített RPMI 1640 táptalaj felhasználásával tenyésztett HTLV-ΠΙ törzset /RF törzs/ alkalmazunk.
A sejtek szuszpenzióját a vírus TCD50-e tízszeresével megfertőzzük és az adszorpciót 37 °C-on 90 percen át folytatjuk. A sejteket a táptalajjal háromszor mossuk. A tesztet 6 ml-es szövettenyészet kémcsövekben végezzük el; minden csövecske 1,5 ml táptalajban 2 x 105 fertőzött sejtet tartalmaz. A teszt-vegyületet oldhatóságának megfelelően vizes közegben vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk és a teszt-vegyület 15 μΐ-nyi oldatát
HU 211 342 A9 adjuk hozzá. A tenyészeteket 37 °C-on 72 órán át inkubáljuk 5% szén-dioxidot levegőben tartalmazó nedves atmoszférában. A tenyészeteket centrifugáljuk, a felülúszó aliquot részét Nonidet P40-el szolubilizáljuk és antigén befogásos meghatározásnak vetjük alá, amelynél a vírusos 24 fehérjével szemben különleges reaktivitást mutató primer antiszérumot és torma peroxidáz kimutató rendszert alkalmazunk. A színképződést spektrofotometrikusan mérjük és a teszt-vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoljuk. Meghatározzuk az 50%-os védelmet előidéző koncentrációt /I50/.
A színezékfelvételen és metabolizmuson vagy a radioaktív jelzett aminosav beépülésen alapuló citotoxicitás meghatározást a fenti teszttel párhuzamosan elvégezve a vírusellenes szelektivitást meghatározzuk.
Az /17 általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Táblázat
| (I) általános képletű vegyület | bo | ||
| R | HÍV proteáz gátlása (pm) | HIV-ellenes aktivitás (nM) | |
| S1 | S2 | ||
| benziloxikar- bonil | <0,024 | <0,0027 | 20 |
| 2-kinolilkar- bonil | <0,033 | <0,00037 | 2 |
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. E készítmények enterálisan, pl. orálisan /pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók/, nazálisán /pl. orrspray/ vagy rektálisan /pl. kúpok/ adagolhatok. Előállíthatunk azonban parenterálisan - pl. intramuszkulárisan vagy intravénásán - adagolható készítményeket is /pl. injekciós oldatok/.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak.
A lágyzselatinkapszulák előállításánál excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
Az oldatok és szirupok excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.
Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk.
A kúpok excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, viszkozitásnövelő adalékokat, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, bevonatanyagokat és antioxidánsokat, továbbá adott esetben gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket vírusos fertőzések - különösen retrovúrusos fertőzések - kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. Az orális napi dózis általában kb. 3-3000 mg, előnyösen kb. 10-1000 mg, különösen előnyösen kb. 300 mg, betegenként. A fenti dózist egyszerre vagy több azonos vagy különböző részletben /1-3 részletben/ adhatjuk be. Megjegyezzük, hogy a fenti intervallum felső határánál nagyobb dózist is beadhatunk, szükség esetén.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
561 mg 2-[3/S/-amino-2/R/-hidroxi-4-fenil-butiljN-tercier butil-dekahidro-/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/karboxamid és 372 mg N-/benziloxikarbonil/-L-aszparagin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sós-jeges fürdőben lehűtjük, majd 189 mg hidroxi-benzotriazolt, 161 mg N-etil-morfolint és 317 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Metanol és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában 434 mg 2-[3/S/-[[N-/benziloxikarbonil/-L-aszparaginil]-amino]2/R/-hidroxi-4-feniI-butiI]-N-tercier butil-dekahidro/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamidot kapunk. MS: m/e 650 [M+H]+.
NMR: δ /d4, CHjOH, 400 MHz/: 7,33 /5H, m,
PhCH2O/, 7,25 /2H, m/, 7,18 /2H, m/, 7,09 /IH, m/,
5,05 /2H, s, PhCH2O/, 4,42 /IH, dd, Asn J = 7,8,
6,1/, 4,22 /1H, m, -CH2CHCH/OH/-J = 10,7, kb. 4, kb. 4/, 3,85 /1H, m, -CHCH/OH/CH2-J = 8,0, 6,2, kb, 4/, 3,02 /IH, dd, PhCH/H/CH J = -13,9, kb. 4/, 3,02 /IH, dd, leq J = -12,0, kicsiny/, 2,69 /IH, dd, PhCH/H/CH, J = -13,9, 10,7/, 2,63 /IH, dd, -CH/OH/CH/H/N- J = -12,6, 8,0/, 2,62 /IH, dd,
J = kb. 11, kicsiny/, 2,57 /IH, dd, Asn β| J =
-15,2, 6,1/, 2,38 /IH, dd, Asn β2 J = -15,2, 7,8/,
2,19 /IH, dd, -CH/OH/CH/H/N- J = -12,6, 6,2/,
2,17 /1H, dd, lax J = -12,0, 3,2/, 2,07 /IH, m, Η4ω
J = -12,7, kb. 11, kb. 11,5/, 1,78/IH, m, H4aJ4a^ax
- kb. 11,5, J4Meq = kicsiny, J4a.8a = kicsiny, 1,63
HU 211 342 A9 /IH, m, H8a J8a.lax = 3,2, J8a.leq = kicsiny, J8a.4a = kicsiny/, 1,35 /IH, m, H4eq J = -12,7, kicsiny, kicsiny/, 1,30/9H, s, t-butil/, 2,0-1,2 /8H, m/.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[3/S-amino2/R/-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro/4aS,8aS/izokinolin-3/S/-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő:
(I) 12,676 g/71,6 millimól/ 1,2,3,4-tetrahidro-3/S/izokinolin-karbonsav [Chem. Pharm. Bull. 31, 312 /1983/] 200 ml 90%-os ecetsavval képezett szuszpenzióját 80 °C-on 105 Pa nyomáson 5%-os ródium-szén katalizátor jelenlétében 24 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd a katalizátort leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A gumiszerű maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk és lassan erőteljes keverés közben 100 ml diizopropiléterhez adjuk. Gyantaszerű csapadék válik ki. A felülúszót dekantálással eltávolítjuk és a csapadékot forró etil-acetáttal extraháljuk. A forró oldatot erőteljes keverés közben 150 ml 1:1 arányú dietil-éter/diizopropiléter elegybe csepegtetjük. A kiváló halványszürke csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 5.209 g dekahidroizokinolin-3/S/-karbonsav-keveréket kapunk, amely túlnyomórészt /kb. 65%/ a 4aS,8aS izomerből áll, kb. 25% 4aR,8aR izomerrel és kb. 10% transz-izomerekkel együtt. MS: m/e 184 /Μ+ΗΛ.
/ii/ 9,036 g /49,4 millimól/ fenti dekahidroizokinolin-3/S/-karbonsav keveréket 50 ml /50 millimól/ 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. Ezután egy óra alatt 7,40 ml /51,87 millimól/ klór-hangyasav-benzil-észtert és 58,7 ml /58,7 millimól/ 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 0-5 °C-on tartjuk. Az elegyet további 2 órán át keverjük és ez alatt az idő alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 100 ml dietil-étert adunk hozzá és az elegyet leszűijük; ekkor az oldhatatlan R.R-izomert eltávolítjuk. A szűrlet vizes rétegét elválasztjuk és a pH-t tömény sósavval 1,5-2 értékre állítjuk be; olajos anyag válik ki. Az elegyet kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 35 ml etil-acetátban oldjuk és 2,85 ml /25 millimól/ ciklohexil-amint adunk hozzá. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, majd metanol/etil-acetát elegyből többször frakcionált átkristályosításnak vetjük alá. 2,38 g 2-/benziloxikarbonil/-dekahidro-/4aS,8aS/-izokinolin3/S/-karbonsav-ciklohexil-amin-sót kapunk, MS: m/e 318 [M+H]+.
/iii/ 2,334 g 2-/benziloxikarbonil/-dekahidro/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/-karbonsav-ciklohexil-aminsót 50 ml etil-acetát és 50 ml 10%-os citromsav-oldat között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szűrjük és bepároljuk. Színtelen gumi alakjában, 1,87 g 2-/benziloxikarbonil/-dekahidro/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/-karbonsavat kapunk, MS: 318 (Μ+ΗΛ /iv/ 0,634 g /2,0 millimól/ 2-/benziloxikarbonil/-dekahidro-/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/-karbonsav és 6 ml dimetoxi-etán oldatához 0,23 g /2,0 millimól/ N-hidroxi-szukcinimidet és 0,412 g /2,0 millimól/ diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában a fenti sav N-hidroxi-szukcinimid-észterét kapjuk, /0,879 g/.
0,828 g /2,0 millimól/ fentemlített N-hidroxi-szukcinimid-észter 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát keverés közben 0 °C-ra hűtjük és 0,219 g /3,0 millimol/ tercier butil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérséékleten 4,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet 2 mólos sósavval, nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterben oldjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,712 g 2-/benziloxikarbonil/-N-tercier butil-dekahidro-/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamidot kapunk, MS: m/e 373 /Μ+ΗΛ.
/v/ 0,689 g /1,85 millimól/ 2-/benziloxikarbonil/-Ntercier butil-dekahidro-/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamid 20 ml etanollal képezett oldatát 0,01 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Kvantitatív kitermeléssel átlátszó olaj alakjában N-tercier butil-dekahidro-/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamidot kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel, MS: m/e 239 /Μ+ΗΛ /vi/ 440 mg N-tercier butil-dekahidro-/4aS,8aS/izokinolin-3/S/-karboxamid és 549 mg 3/S/-/benziloxiformamido/-1,2/S/-epoxi-4-fenil-bután 6 ml etanollal képezett oldatát 60 °C-on 7 órán keverjük. További 54 mg 3/S/-/benziloxiformamido/-l,2/S/-epoxi-4-fenilbutánt adunk hozzá és az oldatot 20 °C-on 16 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 47,5:47,5:5 arányú dietiléter/n-hexán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 771 mg 2-[3/S/-/benziIoxiformamido/-2/R/-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamidot kapunk, MS: m/e 536 /Μ+ΗΛ.
/vii/ 747 mg 2-[3/S/-/benziloxiformamido/-2/R/hidroxi-4-fenil-butil-N-tercier butil-dekahdro-/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamidot 40 ml etanolban 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 20 °Con atmoszferikus nyomáson 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Drapp szilárd anyag alakjában 561 mg 2-[3/S/-amino2/R/-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamidot kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
2. példa
154 mg 2-[3/S/-[/L-aszparaginil/-amino]-2/R/-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamid és 52 mg kinaldinsav 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát sósjeges elegyben lehűtjük. A reakcióelegyhez 41 mg hid5
HU 211 342 A9 roxi-benzotriazolt, 35 mg N-etil-morfolint és 68 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk, majd 64 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 50 mg N-tercier butil-dekahidro-2[2/R/-hidroxi-4-fenil-3/S/-[[N-/2-kinolil-karbonil/-Laszparaginil]-amino]-butil]-/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/karboxamidot kapunk, MS: m/e 671 /Μ+ΗΛ;
NMR: δ /d4 CH3OH, 400 MHz/: 8,52 /IH, m/, 8,18 /IH, m/, 8,14 /IH, m/, 8,02 / IH, m/, 7,84 / IH, m/, 7,69 /IH, m/, 7,18 /2H, m/, 6,90 /2H, m/, 6,72 /IH, m/, 4,93 /IH, dd, Asn ^CH J = 6,6, 6,8/, 4,27 /IH, m, -CH2CHCH/OH/- J = 3,8, 3,8, 11,0/, 3,89 /IH, m, -CHCH/OH/CH2- J = 7,2, 6,4, 3,8/, 3,06 /IH, dd, Hl^ J = -12,0, 3,0/, 3,02 /IH, dd, PhCH/H/CH- J = -14,0, 3,8/, 2.77 /1H, dd, Asn β, J = -15,6, 6,6/, 2,68 /1H, dd, Asn β2 J = -15,6, 6,8/, 2,68 /IH, dd, PhCH/H/CH- J = -14,0, 11,0/, kb. 2,68/ IH, dd, -CH/OH/CH/H/N- J = -12,0, 7,2/, 2,63 /IH, dd, H3ax J = 11,0, 2,2/, 2,22 /IH, dd, -CH/OH/CH/H/N- J = -12,0, 6,4/, 2,18 /IH, dd, Hlax J = -12,0, 2,2/, 2,06 /IH, m, H4ax J = -11,0, 11,0, 11,0/, 1,78/IH, m, 4a J4a.4ax = 11,0, J4a.4eq = kb. 4, J4a.8a = kb. 4/, 1,65 / IH, m, 8a = 2,2 J8a.|eq = 3,0, J8a.4a = kb. 4/, 1.37 /IH, m, H4eq J = -11,0, 2,2, kb. 4/, 1,30 /9H, s, t-butil/, 2,0-1,2 /8H, m/.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[3/S/-[/L-aszparaginil/-amino]-2/R/-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/-karboxami dót a következőképpen állítjuk elő:
195 mg 2-[3/S/-[[N-/benziloxikarbonil/-L-aszparaginil]-amino]-2/R/-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamid és 20 ml etanol oldatát szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 10 mg 10%-os palládium-szén katalizátorjelenlétében 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 154 mg 2-[3/S/-[/a-aszparaginil/-amino]-2/R/-hidroxi4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-/4aS,8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamidot kapunk, amelyet a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
3. példa
287 mg 2N-/2-kinolilkarbonil/-L-aszparagin és 401 mg 2-[3/S/-amino-2/R/-hidroxi-4-fenil-butil]-Ntercier butil-dekahidro-/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamid [az 1. példa (I)-/vii/ bekezdésében leírtak szerint állítjuk elő] és 3 ml tetrahidrofurán oldatát -10 °Cra hűtjük, majd 163 mg 3-hidroxi-l,2,3-benzotriazin4/3H/-ont és 220 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet -10 °C-on 2 órán át, majd 20 °C-on 16 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletel telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Amaradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. 537 mg N-tercier butil-dekahidro-2-[2/R/hidroxi-4-fenil-3/S/-[[N-/2-kinolilkarbonil/-L-aszparaginil]-amino]-butil]-/4aS, 8aS/-izokinolin-3/S/-karboxamidot kapunk. A termék a 2. példa 1. bekezdése szerint előállított vegyülettel azonos.
A kiindulási anyagként felhasznált N-/2-kinolilkarbonil/-L-aszparagint a következőképpen állítjuk elő:
540 mg kinaldinsav-szukcinamid-észter és 300 mg L-aszparagin-monohidrát 2 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 20 °C-on 96 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a szilárd, fehér maradékot 10 ml diklór-metánban erőteljesen keverjük, leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. 431 mg N-/2-kinolilkarbonil/-L-aszparagint kapunk, fehér, szilárd anyag alakjában.
MS: m/e 288 /Μ+ΗΛ.
Az alábbi példában hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be.
A. példa
A hatóanyag vizes oldatát sterilen szűrjük és melegítés közben fenol tartósítószert tartalmazó steril zselatin-oldattal elegyítjük olyan arányban, hogy 1,00 ml kapott oldat 3,0 mg hatóanyagot, 150,0 mg zselatint és 4,7 mg fenolt és 1,0 ml desztillált vizet tartalmazzon. Az elegyet aszeptikus körülmények között 1,0 ml-es ampullákba töltjük.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű aminosav-származékok (mely képletben R jelentése benziloxikarbonil- vagy 2-kinolilkarbonil-csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
- 2. N-tercier butil-dekahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-kinolilkarbonil)-L-aszparaginil]-amino]butil]-(4aS, 8aS)-izokinolin-3-(S)-karboxamid.
- 3. 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-4-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamid.
- 4. 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]-2(R)-hidroxi4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)izokinolin-3(S)-karboxamid.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti aminosav-származékok, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti aminosav-származékok, vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére történő felhasználásra.
- 7. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti aminosav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ a (II) képletű 2-[3(S)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil-butil-N-tercier butil-dekahidro-(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot valamely (III) általános képletű savval (mely képletben R jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy b/ valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rjelentése a fennt megadott) redukálunk, és a kívánt 2(R)-hidroxi-izomert a kapott elegyből elávlasztjuk; vagyHU 211 342 A9 c/ az (V) képletű 2-[3(S)-[(L-aszparaginil)-amino]2(R)-hidroxi-4-fenil-butil]-N-tercier butil-dekahidro(4aS,8aS)-izokinolin-3(S)-karboxamidot benziloxikarbonil- vagy 2-kinolikarbonil-csoport leadására képes szerrel reagáltatjuk; és 5 dl kíván esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerinti aminosavszármazékot és inért gyógyászati excipienst tartalmaz.
- 9. Gyógyászati készítmény, vírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerinti aminosavszármazékot és inért gyógyászati excipienst tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898927913A GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1989-12-11 | Amino acid derivatives |
| SG120493A SG120493G (en) | 1989-12-11 | 1993-11-02 | N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211342A9 true HU211342A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=26296345
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU908076A HU207298B (en) | 1989-12-11 | 1990-12-05 | Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00230P HU211342A9 (en) | 1989-12-11 | 1995-06-16 | N-tert-butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU908076A HU207298B (en) | 1989-12-11 | 1990-12-05 | Process for producing perhydro-izoquinolin-amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (48)
Families Citing this family (120)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
| US20040122000A1 (en) * | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| US5614533A (en) * | 1987-03-13 | 1997-03-25 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. | Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors |
| USH1649H (en) | 1987-07-31 | 1997-05-06 | Barrish; Joel C. | HIV protease inhibitor combinations |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
| US5430041A (en) * | 1991-05-10 | 1995-07-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives having antiviral activity |
| US5508407A (en) * | 1991-07-10 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Retroviral protease inhibitors |
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| WO1993008184A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| EP0541168B1 (en) * | 1991-11-08 | 1998-03-11 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| WO1993018006A1 (en) | 1992-03-11 | 1993-09-16 | Narhex Limited | Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons |
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| DE69300043T2 (de) * | 1992-03-13 | 1995-05-24 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. |
| ATE199545T1 (de) * | 1992-05-21 | 2001-03-15 | Monsanto Co | Inhibitoren retroviraler proteasen |
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| TW372972B (en) * | 1992-10-23 | 1999-11-01 | Novartis Ag | Antiretroviral acyl compounds |
| US5380849A (en) * | 1992-11-09 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Process for optically pure decahydroisoqiunolines |
| US5430150A (en) * | 1992-12-16 | 1995-07-04 | American Cyanamid Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| MX9308025A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5733906A (en) * | 1993-10-12 | 1998-03-31 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids |
| US5846993A (en) * | 1992-12-22 | 1998-12-08 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5434265A (en) * | 1992-12-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease |
| US5693815A (en) * | 1993-01-17 | 1997-12-02 | Schering Corporation | Peptides |
| US5939430A (en) * | 1993-02-22 | 1999-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Combinations of retroviral inhibitors |
| US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
| DE59407243D1 (de) * | 1993-07-15 | 1998-12-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids |
| PT746320E (pt) * | 1994-02-02 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | Intermediarios e inibidores da protease de hiv |
| AU699483B2 (en) * | 1994-03-07 | 1998-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors |
| US5527829A (en) * | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5470979A (en) * | 1994-07-01 | 1995-11-28 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters |
| US5523463A (en) * | 1994-09-23 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols |
| US5591885A (en) * | 1994-09-23 | 1997-01-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds |
| US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| BR9610842A (pt) * | 1995-06-06 | 1999-07-13 | Hoffmann La Roche | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo |
| US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| AU759386B2 (en) * | 1995-06-29 | 2003-04-10 | Abbvie Inc. | Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| ATE299707T1 (de) | 1995-11-13 | 2005-08-15 | Vitaleech Bioscience N V | Antivirale isolate von blutegeln |
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5883252A (en) * | 1996-01-26 | 1999-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aspartyl protease inhibitors |
| US5587481A (en) * | 1996-02-20 | 1996-12-24 | The Monsanto Company | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
| US5914404A (en) * | 1996-08-09 | 1999-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of quinargine |
| EP0823424A1 (de) * | 1996-08-09 | 1998-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinargin |
| US5925759A (en) | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US5962725A (en) | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
| US5705647A (en) * | 1996-09-05 | 1998-01-06 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US6232333B1 (en) | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| ES2194145T3 (es) | 1996-12-11 | 2003-11-16 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos. |
| US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US6143742A (en) * | 1997-12-11 | 2000-11-07 | Fuisz Technologies Ltd | Treatment for necrotizing infections |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
| WO1999065870A2 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| KR100277723B1 (ko) | 1998-12-14 | 2001-01-15 | 남창우 | 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정 |
| US7115584B2 (en) * | 1999-01-22 | 2006-10-03 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
| US7635690B2 (en) * | 1999-01-22 | 2009-12-22 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
| US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
| MXPA01012478A (es) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Abbott Lab | Formulaciones farmaceuticas mejoradas. |
| US6589962B1 (en) | 1999-07-20 | 2003-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof |
| JP2003504383A (ja) * | 1999-07-20 | 2003-02-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用 |
| US6642237B1 (en) | 1999-11-24 | 2003-11-04 | Merck & Co., Inc. | Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof |
| IT1313682B1 (it) * | 1999-11-25 | 2002-09-09 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| BR0011864A (pt) | 2000-01-19 | 2004-07-20 | Abbott Lab | Formulações farmacêuticas |
| AU2001259817A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health | Methods of and compounds for inhibiting calpains |
| IT1318986B1 (it) * | 2000-10-09 | 2003-09-19 | Archimica S P A Ora Clariant L | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| GB0028483D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Hoffmann La Roche | Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors |
| US20030191121A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-10-09 | Miller Ross A. | Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation |
| EP1463807A4 (en) | 2001-12-19 | 2006-04-12 | Bristol Myers Squibb Co | FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| US20040067216A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-04-08 | Karki Shyam B. | Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration |
| US7157489B2 (en) * | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
| US7115652B2 (en) * | 2002-06-17 | 2006-10-03 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
| EP1515944A1 (en) * | 2002-06-17 | 2005-03-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
| KR100767271B1 (ko) * | 2003-07-11 | 2007-10-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태 |
| EP1604662A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus |
| HUE043207T2 (hu) | 2004-07-27 | 2019-08-28 | Gilead Sciences Inc | HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai |
| WO2006134612A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate |
| AU2008226823B2 (en) | 2007-03-12 | 2014-03-13 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protease inhibitor conjugates |
| AR067183A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-09-30 | Gilead Sciences Inc | Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos |
| KR20100028656A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-03-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료 조성물 및 그의 용도 |
| WO2009042093A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| US9095620B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| EP2364314B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
| JP5793084B2 (ja) | 2008-12-23 | 2015-10-14 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドの合成 |
| BRPI0922508A8 (pt) * | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
| CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| US8497383B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| EP2440249A2 (en) | 2009-06-12 | 2012-04-18 | Nektar Therapeutics | Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety |
| DE102010004957A1 (de) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Universitätsklinikum Jena, 07743 | Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CN102858790A (zh) | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
| WO2012055031A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Canada Inc. | Hiv protease inhibitors |
| EP2392926A1 (en) | 2011-02-09 | 2011-12-07 | Roche Diagnostics GmbH | Urinary biomarkers in HIV infected subjects |
| US9133157B2 (en) | 2011-10-26 | 2015-09-15 | Merck Canada Inc. | HIV protease inhibitors |
| US9233943B2 (en) | 2012-01-10 | 2016-01-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir |
| CN104755475B (zh) | 2012-09-11 | 2016-12-28 | 默沙东公司 | Hiv蛋白酶抑制剂 |
| US9227990B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-01-05 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| WO2015013835A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
| US9834526B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-12-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| WO2015095265A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| US9994587B2 (en) | 2014-03-06 | 2018-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| US10138255B2 (en) | 2014-03-10 | 2018-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| NZ728072A (en) | 2014-07-11 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| WO2016069955A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Boronic acid inhibitors of hiv protease |
| EP3349757A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB933968A (en) * | 1960-10-26 | 1963-08-14 | May & Baker Ltd | New phthalimide derivatives |
| US4123543A (en) * | 1971-09-16 | 1978-10-31 | Ab Kabi | Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system |
| US3901897A (en) * | 1972-10-05 | 1975-08-26 | Squibb & Sons Inc | 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof |
| US4329473A (en) * | 1979-06-01 | 1982-05-11 | Almquist Ronald G | Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme |
| SE421551B (sv) * | 1980-03-26 | 1982-01-04 | Sandvik Ab | Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4812442A (en) * | 1984-05-29 | 1989-03-14 | Merck & Co., Inc. | Tripeptide renin inhibitors |
| FR2575753B1 (fr) * | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AT383762B (de) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Plansee Metallwerk | Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien |
| CA1286989C (en) * | 1985-12-26 | 1991-07-30 | A. Arthur Gottlieb | Immunoamplifiers and related compositions |
| WO1988000939A1 (en) * | 1986-07-25 | 1988-02-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation |
| US4851387A (en) * | 1986-10-14 | 1989-07-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use |
| US4863905A (en) * | 1987-02-04 | 1989-09-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors II |
| FR2610934B1 (fr) * | 1987-02-13 | 1989-05-05 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE3717631A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| DE3733296A1 (de) * | 1987-10-02 | 1989-04-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| DE4033062A1 (de) * | 1990-10-18 | 1992-04-23 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
-
1989
- 1989-12-11 GB GB898927913A patent/GB8927913D0/en active Pending
-
1990
- 1990-11-12 IN IN905MA1990 patent/IN172553B/en unknown
- 1990-11-13 EG EG68190A patent/EG19722A/xx active
- 1990-11-14 ZW ZW174/90A patent/ZW17490A1/xx unknown
- 1990-11-15 MT MT1075A patent/MTP1075B/xx unknown
- 1990-11-19 US US07/615,534 patent/US5196438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-19 MW MW88/90A patent/MW8890A1/xx unknown
- 1990-11-21 CZ CS905765A patent/CZ280558B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 CA CA002030433A patent/CA2030433C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 SK SK5765-90A patent/SK280249B6/sk unknown
- 1990-12-04 RO RO146474A patent/RO107942B1/ro unknown
- 1990-12-04 MC MC902159A patent/MC2195A1/xx unknown
- 1990-12-04 FI FI905983A patent/FI100883B/fi active IP Right Grant
- 1990-12-04 ZA ZA909743A patent/ZA909743B/xx unknown
- 1990-12-05 HU HU908076A patent/HU207298B/hu unknown
- 1990-12-05 IL IL9655090A patent/IL96550A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-06 MX MX023619A patent/MX173630B/es unknown
- 1990-12-07 AU AU67876/90A patent/AU634319B2/en not_active Expired
- 1990-12-07 IS IS3651A patent/IS1803B/is unknown
- 1990-12-07 SI SI9012315A patent/SI9012315B/sl unknown
- 1990-12-07 KR KR90020078A patent/KR970005912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 CU CU90197A patent/CU22305A3/es unknown
- 1990-12-10 DE DE1996175051 patent/DE19675051I2/de active Active
- 1990-12-10 DZ DZ900221A patent/DZ1467A1/fr active
- 1990-12-10 BG BG93425A patent/BG51452A3/xx unknown
- 1990-12-10 ES ES90123697T patent/ES2072959T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 IE IE445390A patent/IE67523B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DK DK90123697.6T patent/DK0432695T3/da active
- 1990-12-10 EP EP90123697A patent/EP0432695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 JP JP2409792A patent/JP2807093B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 NO NO905322A patent/NO176566C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DE DE69019481T patent/DE69019481T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 MA MA22289A patent/MA22014A1/fr unknown
- 1990-12-10 CN CN96107466A patent/CN1066329C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 AT AT90123697T patent/ATE122661T1/de active
- 1990-12-10 GB GB9026776A patent/GB2239016B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 LU LU90014C patent/LU90014I2/fr unknown
- 1990-12-10 CN CN90109931A patent/CN1034805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 BR BR909006264A patent/BR9006264A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-10 PT PT96145A patent/PT96145B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 OA OA59914A patent/OA09334A/xx unknown
- 1990-12-11 RU SU904831985A patent/RU2071470C1/ru active
- 1990-12-11 PL PL90288201A patent/PL165225B1/pl unknown
-
1991
- 1991-08-28 ID IDP14891A patent/ID1018B/id unknown
-
1993
- 1993-03-12 HR HRP-2315/90A patent/HRP930341B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-16 LT LTIP862A patent/LT3682B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-02 SG SG120493A patent/SG120493G/en unknown
- 1993-11-25 HK HK1290/93A patent/HK129093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00230P patent/HU211342A9/hu unknown
- 1995-08-11 GR GR950402228T patent/GR3017114T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-24 LV LV960153A patent/LV5738B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-07 NL NL970013C patent/NL970013I2/nl unknown
- 1997-10-06 FI FI973895A patent/FI973895A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211342A9 (en) | N-tert-butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof | |
| JP2515019B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| JPS62230757A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| JPH05132454A (ja) | 新規なｎ−ミリストイルトランスフエラーゼ阻害剤、これらの製造法およびそれらを含む薬学組成物 | |
| EP0552264A1 (en) | N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors | |
| AU660308B2 (en) | Amino acid derivatives | |
| BG60367B2 (bg) | аминокиселинни производни | |
| JPH06107546A (ja) | Ａｄｍ耐性解除剤 | |
| US20060128634A1 (en) | Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors | |
| SA90110168B1 (ar) | مشتقات الاحماض الامينية. | |
| SI9200269A (sl) | Derivati amino kislin | |
| HRP20010127A2 (en) | Oxamides as impdh inhibitors |