JPH05132454A - 新規なｎ−ミリストイルトランスフエラーゼ阻害剤、これらの製造法およびそれらを含む薬学組成物 - Google Patents

新規なｎ−ミリストイルトランスフエラーゼ阻害剤、これらの製造法およびそれらを含む薬学組成物

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JPH05132454A
JPH05132454A JP4069911A JP6991192A JPH05132454A JP H05132454 A JPH05132454 A JP H05132454A JP 4069911 A JP4069911 A JP 4069911A JP 6991192 A JP6991192 A JP 6991192A JP H05132454 A JPH05132454 A JP H05132454A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１は、水素原子、置換または未置換の（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル、置換または未置換のフェニル、（Ｃ
３〜Ｃ７）シクロアルキルメチル、置換または未置換の
（イミダゾリル−２−イル）メチル、置換または未置換
の（インドール−３−イル）メチルまたは（１−アザイ
ンドーリジン−２−イル）メチル基であり、Ｒ２および
Ｒ３は、同一であるかまたは異なるものであり、水素原
子または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、またはＲ
１は水素原子を表わし、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合
している炭素および窒素原子と共に一、二または三環性
ヘテロ環を形成し、Ｘは−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ
（ＯＨ）−基を表わし、Ｙは−ＣＯＲ５または−ＰＯＲ
６Ｒ６′基を表わし、Ｒ４は置換または未置換の、線形
または分枝した（Ｃ６〜Ｃ２１）アルキル基であって、
個々の場合に応じて１個以上のメチレン基が酸素または
硫黄原子或いはｐ−フェニレン環によって置換されてい
てもよい）を有する化合物、それらの異性体、ジアステ
レオ異性体およびエピマー、並びに薬学上許容可能な酸
または塩基とのそれらの付加塩に関する。 【効果】 本発明の化合物は癌および／またはウイルス
性疾患であってその成熟がミリストイル化を含むＡＩＤ
Ｓ、ヘルペス、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、灰白髄炎ま
たは白血病のような疾患の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の主題は、新規なＮ−ミリ
ストイルトランスフェラーゼ阻害剤、これらの製造法お
よびそれらを含む薬学組成物である。
【０００２】
【従来の技術】先行技術から、タンパク質のＮ−末端ア
ミノ基はアセチル、ピログルタミルおよびホルミル基に
よってブロックされることが知られている。しかしなが
ら、ショージ（ＳＨＯＪＩ）らは、ミリスチン酸はサイ
クリックＡＭＰ依存性のタンパク質キナーゼの触媒的サ
ブユニットのＮ末端基に共有結合によって結合したこと
を示している（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ，ＵＳＡ，（１９８２），７９，６１２３−６１３
１）。この末端ミリストイル基の存在は、それ以来カル
シノイリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）Ｂ（エイトケン
（ＡＩＴＫＥＮ）ら、Ｆｅｂｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１
９８２），１５０，Ｎｏ．２，３１４−３１８）または
チロシンタンパク質キナーゼ（ＴＰＫ）（バス（ＢＵＳ
Ｓ）およびセフトン（ＳＥＦＴＯＮ）、Ｊ．Ｖｉｒｏ
ｌ，（１９８５），５３，７−１２）のような各種の他
のタンパク質において示されてきた。
【０００３】また、腫瘍遺伝子の分野では、ビショップ
（ＢＩＳＨＯＰ）は、形質転換するタンパク質が成熟の
際にミリストイル化を行うことを同定した。更に、それ
以来ミリストイル化を含むこの成熟段階がこのタンパク
質の形質転換力にとって本質的であることも示されてい
る（カンプス（ＫＡＭＰＳ）、バス（ＢＵＳＳ）および
セフトン（ＳＥＦＴＯＮ）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８５），８２，４６２５
−４６２８）。この概念は、それ以来ウイルス源の多く
のその他の形質転換タンパク質に一般化されてきた（リ
−（ＲＨＥＥ）およびハンター（ＨＵＮＴＥＲ）、Ｊ．
Ｖｉｒｏｌ．，（１９８７）６１，１０４５−１０５
３）。この成熟は、トウラー（ＴＯＷＬＥＲ）およびグ
レーザー（ＧＬＡＳＥＲ）によって酵母で同定されたＮ
−ミリストイルトランスフェラーゼ（ＮＭＴ）と呼ばれ
る酵素によって触媒される（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ・Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８６），８３，２８１２
−２８１６）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＮＭＴ
は実際に一方では共基質としてミリスチン酸のみを認識
し、他方では基質としてＮ−末端側の最後のアミノ酸と
してグリシンを含んで成るタンパク質であって、このグ
リシンに隣接するペプチド配列の関与したものを認識す
る（７アミノ酸の関与）。したがって、ある種のタンパ
ク質のＮ−末端グリシン残基のミリストイル化は、細胞
の形質転換およびそれらの増殖の制御における幾つかの
機作に極めて重要な役割を果たす。更に、ショージ（Ｓ
ＨＯＪＩ）ら（日本国特許ＪＰ６３，１４６，８５１号
明細書、ＪＰ６２，２５５，８１０号明細書およびＪＰ
６２，１２６，３８４号明細書）によって、ミリストイ
ルグリシンまたはオリゴペプチド誘導体は細胞の形質転
換または増殖或いはレトロウイルスの増殖に対して抑制
作用を有することが示されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、更に具体的に
は、式（Ｉ）
【化９】 ［式中、Ｒ１は、水素原子、未置換であるかまたは１個
以上のヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルバモ
イル、ベンジルチオ、メチルチオ、メルカプト基または
フェニル基（未置換であるかまたは１個以上のハロゲン
原子またはヒドロキシル、線形または分枝した（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシまたは（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ）２ＰＯ−ＣＨ２
−基によって置換されたもの）によって置換された線形
または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、未置換であ
るかまたは１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシル
または線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基に
よって置換されたフェニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア
ルキルメチル基、（イミダゾール−２−イル）メチル基
または（インドール−３−イル）メチル基であって、未
置換であるかまたはヘテロ環上でベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、ベンジルオキシメチル、トシル、線形
または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニル
基によって置換されているもの、式
【化１０】 を有する（１−アザインドリジン−２−イル）メチル基
を表わし、Ｒ２は水素原子または線形または分枝した
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子ま
たは線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表
わすか、またはＲ１が水素原子であるとき、Ｒ２および
Ｒ３はそれらがそれぞれ結合している炭素および窒素原
子と共に、下記のヘテロ環
【化１１】 の任意のひとつを形成することができ、Ｒｘおよび
Ｒｘ′は、同一であるかまたは異なるものであり、水素
原子、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
ヒドロキシル基、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ基、ハロゲン原子を表わし、またはＲｘおよび
Ｒｘ′はそれらが２つの隣接する炭素上にある時には、
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒｙは水素原子、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル基、アリール基、アラールキル基、アロイル基、
アリールスルホニル基を表わし、Ｘは下記の基
【化１２】 の任意のひとつを表わし、Ｙは基−ＣＯ−Ｒ５または
【化１３】 を表わし、Ｒ５はヒドロキシル、線形または分枝した
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ
−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｏ−、
【化１４】 のような基を表わし、Ｒ７およびＲ８は、同一であるか
または異なるものであり、水素原子、線形または分枝し
た（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらが
結合している窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、
モルホリンまたはピペラジン環を形成し、Ｒ６およびＲ
６′は、同一であるかまたは異なるものであり、水素原
子、ヒドロキシルまたは線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシ基を表わし、Ｒ４は：（１） ６〜２１
個の炭素原子を有する線形または分枝したアルキル基で
あって、未置換であるかまたは末端メチル基上でヒドロ
キシル、メルカプト、フェニルまたはエチニル基によっ
て置換され且つメチレン基の少なくとも１個が酸素また
は硫黄原子或いはｐ−フェニレン環によって置換されて
いるものを表わし、この場合には：Ｒ１は、水素原子、
線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であっ
て、未置換であるかまたは１個以上のヒドロキシル、ア
ミノ、カルボキシル、カルバモイル、ベンジルチオ、メ
チルチオ、メルカプト基またはフェニル基（未置換また
はヒドロキシル基によって置換されているもの）によっ
て置換されているもの、未置換フェニル基、（イミダゾ
ール−２−イル）メチル基または（インドール−３−イ
ル）メチル基であって、未置換であるかまたはヘテロ環
上でメチル基によって置換されているものを表わし、且
つＲ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、
【化１５】 Ｙ＝ＣＯＲ５′（Ｒ５′＝ＯＨ、アルコキシ）である
か、またはＲ２とＲ３がそれらが結合している炭素およ
び窒素原子と共にプロリン環を形成し、且つＲ１＝Ｈ、
【化１６】 Ｙ＝−ＣＯ−Ｒ５′（Ｒ５′＝ＯＨ、アルコキシ）であ
り、（２） 他の場合には：６〜２１個の炭素原子を有
する線形または分枝したアルキル基であって、未置換で
あるかまたは末端メチル基上でヒドロキシル、メルカプ
ト、フェニルまたはエチニル基によって置換され且つ１
個以上のメチレン基が酸素または硫黄原子或いはｐ−フ
ェニレン環によって置換されていてもよいものを表わ
す］を有する化合物、その異性体、ジアステレオ異性体
およびエピマー並びに薬学上許容可能な酸または塩基の
付加塩に関する。
【０００６】薬学上許容可能な酸には、塩 酸、硫
酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、樟脳酸等が挙げられるが、限定を意味する
ものではない。
【０００７】薬学上許容可能な塩基には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、第三級ブチルアミン等が挙げら
れるが、限定を意味するものではない。
【０００８】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法であ
って、（１） 得ようと思う式（Ｉ）の誘導体が、Ｒ４
＝Ｒ４′で、メチレン基が硫黄または酸素原子によって
置換されていない基を有する場合には、式（ＩＩ） Ｒ４′−Ｘ′−Ｚ
（ＩＩ） （式中、Ｘ′は、基
【化１７】 を表わし、Ｒ４′は、６〜２１個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルキル基であって、未置換であるか
または末端メチル基上でヒドロキシル、メルカプト、フ
ェニルまたはエチニル基で置換され、１個以上のメチレ
ン基がフェニレン基によって置換されていてもよいもの
であり、Ｚは、ハロゲン原子、線形または分枝した（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ基、アラールコキシ基、または基
【化１８】 を表わす）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）（ラセミ体
または異性体型）
【化１９】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉと同じ意味を有
し、Ｙ′は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ（アルコキシ）または−
ＰＯ（アルコキシ）２基を表わす）を有するアミンであ
って適宜保護基を有するものと縮合させて、所望により
脱保護を行った後、式（Ｉ）の化合物の特殊な場合であ
る、式
【化２０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ′およびＹ′は前
記と同じ意味である）を有する化合物を与え、（２）
得ようと思う式（Ｉ）の誘導体が、Ｒ４＝Ｒ４″＝ＣＨ
３−（ＣＨ２） ｎ−で、少なくとも１個のメチレン基が
硫黄または酸素原子によって置換されている場合には、
式（ＩＶ） Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ′−Ｚ （Ｉ
Ｖ） （式中、Ｘ′およびＺは、前記と同じ意味であり、Ａ
は、ハロゲン原子、メシルオキシ基またはトシルオキシ
基を表わし、ｍは、ｎ−１以下であり、メチレン基の一
つは酸素または硫黄原子、ｐ−フェニレン基、−ＣＨ
（ＣＨ３）−基または−Ｃ（ＣＨ３）２−基によって置
換されていてもよい）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）
（ラセミまたは異性体型）のアミンであって、適宜保護
されており且つ前記と同様に定義されているものと縮合
させて、式（Ｖ）
【化２１】 （式中、Ａ、ｍ、Ｘ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹ′は
前記に定義した通りである）を有する化合物を与え、こ
れを、式（ＶＩ） Ｒ９−Ｂ−Ｍ （Ｖ
Ｉ） （式中、Ｒ９は、基ＣＨ３−（ＣＨ２）ｐ−であって、
未置換であるかまたは末端メチル基上でヒドロキシル、
メルカプト、フェニルまたはエチニル基によって置換さ
れており且つメチレン基のひとつが酸素または硫黄原
子、ｐ−フェニレン基、−ＣＨ（ＣＨ３）−基または−
Ｃ（ＣＨ３）２−基で置換されていてもよいものを表わ
し、Ｂは、酸素または硫黄原子を表わし、Ｍは、ナトリ
ウム、カリウムまたはセシウムから選択される金属を表
わし、ｐは、ｍ＋ｐの和がｎ−１以下となるものであ
る）の誘導体と反応させて、所望により脱保護の後に、
式（Ｉ）の化合物の特殊な場合である、式（Ｉ／ｂ）
【化２２】 （式中、Ｒ９、Ｂ、ｍ、Ｘ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
Ｙ′は前記に定義した通りである）を有する化合物を与
えることから成り、式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の誘
導体は、単純化した形
【化２３】 で表わすことができ、（ａ） Ｘ′が
【化２４】 を表わす場合には、接触水素化によって、式（Ｉ）の化
合物の特殊な場合である式（Ｉ／ｃ）
【化２５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹ′は前記に定
義した通りである）を有する化合物に転換することがで
き、（ｂ） Ｙ′が−ＣＯ（アルコキシ）または−ＰＯ
（アルコキシ）２基である場合には、完全にまたは部分
的にケン化して、それぞれ式（Ｉ）の化合物の特殊な場
合である、式（Ｉ／ｄ），（Ｉ／ｅ）及び（Ｉ／ｆ）
【化２６】
【化２７】 および
【化２８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ′は前記に定
義した通りである）を有する化合物を与えることがで
き、（ｃ） Ｙ′が−ＣＯ２Ｈ基であるときには、炭酸
セシウムの存在下にてクロロアセタミドを用いて、式
（Ｉ）の化合物の特殊な場合である、式（Ｉ／ｇ）
【化２９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ′は前記に定
義した通りである）を有する化合物に転換することがで
き、（ｄ） Ｙ′が−ＣＯ２Ｈ基であるときには、イソ
プロピリデングリセロールを用いてエステル化して、式
（Ｉ）の化合物の特殊な場合である、式（Ｉ／ｈ）
【化３０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に定義した
通りである）を有する化合物とし、式（Ｉ／ｈ）の誘導
体を酸媒質中で加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特殊
な場合である、式（Ｉ／ｉ）
【化３１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に定義した
通りである）を有する化合物を与え、式（Ｉ／ａ）〜
（Ｉ／ｉ）の化合物を、適宜従来の精製手法によって製
精することができ、その異性体を従来の分離手法を用い
て分離することができ、且つ薬学上許容可能な酸または
塩基との付加塩に転換することができる、製造法にも関
する。
【０００９】式（Ｉ）の化合物は、新規であることに加
え、極めて有利な薬理特性を有する。それらは、ミリス
トイル化に重要な酵素、すなわちＮ−ミリストイルトラ
ンスフェラーゼ（ＮＭＴ）によるギャグ（ｇａｇ）のよ
うなタンパク質のミリストイル化の強力な阻害剤であ
る。
【００１０】しかしながら、ＮＭＴは数多くの生物学的
起源に存在し、ジェイ・エイ・ボウティン（Ｊ．Ａ．Ｂ
ＯＵＴＩＮ）らによって示されているように、サイトゾ
ル性起源またはミクロソーム性起源のものであることも
できる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，１
９９０，投稿中）。ミクロソーム酵素は、多数の内因性
タンパク質、腫瘍遺伝子生成物またはウイルス構造タン
パク質を認識する。サイトゾル酵素は、その酵素として
は、内因性タンパク質を余り広範囲ではないが認識す
る。
【００１１】しかしながら、本発明の化合物はミクロソ
ーム酵素によって認識されるだけでなく、サイトゾル酵
素によっても認識される。驚くべきことには、それらは
ミクロソームおよびサイトゾル活性を両方とも阻害す
る。
【００１２】本発明の化合物のＮＭＴ阻害剤として利用
することにより、癌細胞およびレトロウイルスの増殖の
阻害剤として先行技術に記載されている化合物の活性よ
りもかなり高いこの酵素の活性が阻害される。実際に、
細胞の増殖および形質転換に対する本発明の化合物によ
る影響を、ネズミ起源の癌細胞（Ｌ１２１０）またはヒ
ト起源の癌細胞（ＨＬ６０）を用いて詳細に研究した。
この生物学的媒質から酵素を抽出して、その活性を測定
したところ、本発明の化合物の添加によりその活性は著
しく阻害されると思われる。
【００１３】更に、本発明の化合物は、（ネズミ起源
の）Ｌ１２１０または（ヒト起源の）ＨＬ６０のような
培養した癌細胞に対して細胞毒性を示す。この細胞毒性
は、これらの細胞に対してはＮ−ミリストイルグリシン
によるものよりかなり高いことが判った。
【００１４】更に、このＮＭＴ活性の阻害により、本発
明の化合物は培養したヒトＴリンパ球細胞（ＣＥＭ）を
ＨＩＶ−１ウイルスによる感染から防御する。したがっ
て、この酵素は特にある種の癌に関与する形質転換タン
パク質またはウイルスの成熟に関与するタンパク質の成
熟において優勢な役割を行うので、この活性の阻害は一
層有利である。それ故、本発明の化合物は、成熟がミリ
ストイル化を包含する癌および／またはウイルス性疾
患、例えばＡＩＤＳ、ヘルペス、Ｂ型肝炎、インフルエ
ンザ、灰白髄炎または白血病の治療に応用し得る可能性
がある。
【００１５】本発明の主題は、活性成分として一般式
（Ｉ）を有する化合物または薬学上許容可能な塩基との
その付加塩のひとつを、単独でまたは１種類以上の不活
性で毒性のない賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含
む薬学組成物でもある。
【００１６】本発明による薬学組成物には、経口、非経
口または経鼻投与に好適なもの、単純なまたは糖衣錠、
舌下錠、香粉、パケット、硬質ゼラチンカプセル、舌下
製剤、トローチ、座薬などが挙げられる。投与量は、患
者の年齢および体重、疾患の性質および重篤さ並びに投
与経路によって変わる。投与経路は、経口、経鼻、直腸
または非経口であることができる。通常は、単位投与量
は、２４時間当たり１〜３回の投与で治療当たり０．１
〜１００ｍｇである。
【００１７】下記の例により本発明を例示するが、発明
を制限するものではない。例におけるヒスチジンおよび
スピナシン置換基の位置は、次のように示される。
（Ｎ′τ−Ｒ）ヒスチジン
【化３２】 （Ｎ′π−Ｒ）ヒスチジン
【化３３】 （Ｎ′τ−Ｒ）スピナシン
【化３４】 （Ｎ′π−Ｒ）スピナシン
【化３５】 下記の調製は、本発明の化合物を得ることができるよう
にするものではない。一方、これは、本発明の生成物の
合成に利用される出発生成物を与える。
【００１８】調製Ａ： （イミダゾ ［１，２−ａ］，
ピリジン−２−イル）アラニン段階１： ２−ヒドロキ
シ メチルイミダゾ ［１，２−ａ］ピリジンテトラヒ
ドロフラン２００ｍｌと、水素化アルミニウムリチウム
１２０ミリモルと、次いで４０分を要して撹拌を行いな
がら、ジェイ・ジー・ロンバルディノ（Ｊ．Ｇ．ＬＯＭ
ＢＡＲＤＩＮＯ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，２
４０３−２４０７，１９６５）によって記載された方法
にしたがって調製した２−カルベトキシイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン１２０ミリモルをテトラヒドロフラン
１５０ｍｌに溶解したものを、丸底フラスコに窒素雰囲
気下にて入れる。室温で２０時間、撹拌を継続する。混
合物をイソプロパノール５０ｍｌで加水分解した後、塩
化ナトリウムの飽和溶液５０ｍｌで加水分解を行う。蒸
発乾固した後、シリカゲルカラム上で精製したところ
（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール：９５／
５）、目的とする生成物が得られる。収率：３１％。
【００１９】段階２： ２−クロロメチルイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩化チオニル４０ｍｌと、
次に前段階で得た生成物３４ミリモルを少しずつ丸底フ
ラスコに入れる。全量を２０分間還流した後、蒸発乾固
する。残渣をトルエン１００ｍｌに溶解し、蒸発させた
後、再度イソプロパノール５０ｍｌに溶解させる。次い
で、沈澱を濾過した後、ジクロロメタンで洗浄する。収
率：６１％。
【００２０】段階３： （イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル）アラニンエタノール１００ｍｌと、次
にナトリウム０．０５６ｇ原子を少しずつ丸底フラスコ
に入れる。ナトリウムが反応したならば、エチル アセ
タミドマロネート８．０５ｇを加え、温度を２０℃に戻
しながら全量を撹拌する。次いで、前段階で得た生成物
１９ミリモルを１０分間を要して少しずつ加える。室温
で１８時間撹拌を継続する。エタノールを蒸発した後、
１Ｎ塩酸２００ｍｌを加える。この水相を酢酸エチルで
洗浄した後、炭酸ナトリウムでアルカリ性にして、酢酸
エチルで抽出する。次いで、有機相を水で洗浄した後、
蒸発させる。塩基の形で得られる目的とする生成物を６
Ｎ塩酸中で６時間還流することによって加水分解して塩
酸型にして、蒸発乾固させ、水に溶解し、樹脂に固定す
る。これを１０％水酸化アンモニウムで溶出した後、蒸
発させる。収率：７４％。
【００２１】例１： Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）−
カルボキシ−（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキ
ノリン段階１： Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドミリス
テートＮ−ヒドロキシスクシンイミド６０ミリモルを、
酢酸エチル２００ｍｌに撹拌しながら溶解させる。ミリ
スチン酸６０ミリモルを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し
たものと、次にシクロヘキシルカルボジイミン６０ミリ
モルを加える。室温で２０時間撹拌した後、形成したジ
シクロヘキシルウレアを濾過し、濾液を蒸発させる。エ
タノールで再結晶すると、目的とする生成物が得られ
る。収率：７５％。融点：８３℃。
【００２２】段階２： Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）
−カルボキシ−（１，２，３，４）−テトラヒドロイソ
キノリンワイ・ラピドット（Ｙ．ＬＡＰＩＤＯＴ）とエ
ス・ラポポルト（Ｓ．ＬＡＰＰＯＰ０ＲＴ）によって記
載された方法（Ｊ．ｏｆ Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，８，１４２−１４５，１９６７）を用いて、目的と
する生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって
精製すると（溶出溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５
／５）、前段階に記載の生成物と３−（Ｓ）−カルボキ
シ−（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリンと
から得られる。収率 ：５０％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，０００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミド：１，６４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７４．３８ ９．６２ ３．６１ 測定値：７４．４７ ９．７２ ３．６１ 例２〜１４、１７、１８、２０、２２、２８〜３４およ
び５６〜５９は、例１に記載したのと同じ処理法によっ
て、文献に記載の原料から合成した。
【００２３】例２： Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）−
カルボキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン収率 ：１６％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，７００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４０ｃｍ−１ νＣＯアミド：１，６５０ｃｍ−１
【００２４】例３： Ｎ−ミリストイル−２−カルボキ
シ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール収率 ：４４％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，７００と２，２５０ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，６００ｃｍ−１
【００２５】例４： Ｎ−ミリストイル−１−カルボキ
シイソインドリン収率 ：５４％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，５００と２，２００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４３ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６０３ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．９６ ９．４４ ３．７５ 測定値：７３．６０ ９．４３ ３．７６
【００２６】例５： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−ベ
ンジル）−（Ｓ）−ヒスチジン収率 ：２８％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３００ｃｍ−１ νＯＨ ３，２００と１，８００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７００ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７１．１７ ９．０７ ９．２２ 測定値：７０．７４ ９．３５ ９．２５
【００２７】例６： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−ト
シル）−（Ｓ）−ヒスチジン収率 ：５５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，６００と２，４００ｃｍ−１の間 νＣＯカルボキシレート及びアミド：１，６４０ｃｍ−１
【００２８】例７： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−ト
リチル）−（Ｓ）−ヒスチジン収率 ：６５％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ及びνＮＨ：約３，３００ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６５１ｃｍ−１
【００２９】例８： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′π−ベ
ンジルオキシメチル）−（Ｓ）−ヒスチジン収率 ：４９％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３１７ｃｍ−１ νＯＨ ２，５００と２，０００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７１４ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６４５ｃｍ−１ 融点：１２８℃。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．２５ ８．９２ ８．６５ 測定値：６８．７２ ８．８８ ８．５３
【００３０】例９： Ｎ−ミリストイル−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ第三級ブチルフェニル）アラニン収率 ：３６％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨフェノール：３，６３０ｃｍ−１ νＯＨ ３，６００と２，３００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７３０ｃｍ−１
【００３１】例１０： Ｎ−ミリストイル−α−エチル
フェニルグリシン収率 ：３１％。融点：１２８℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，４００ｃｍ−１ νＯＨ ３，２００と１，８００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，６９０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．９９ １０．０９ ３．６０ 測定値：７３．５４ １０．２６ ３．６２
【００３２】例１１：Ｎ−ミリストイル−ｐ−（ジエチ
ルホスホノメチル）フェニルアラニン使用したｐ−（ジ
エチルホスホノメチル）フェニルアラニンは、アイ・マ
ルセイヌ（Ｉ．ＭＡＲＳＥＩＧＮＥ）及びビー・ピー・
ロクェス（Ｂ．Ｐ．ＲＯＱＵＥＳ）によって報告されて
いる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３６２１−３６
２４，１９８８）。収率 ：１１％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，６００ｃｍ−１ νＯＨ： ３，５００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６３．９８ ９．２０ ２．６６ 測定値：６３．９４ ９．２０ ２．４９
【００３３】例１２： Ｎ−ミリストイル−α−メチル
フェニルアラニン収率 ：６２％。赤外 ： νＮＨ ３，２９０ｃｍ−１ νＯＨ ３，３００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．９９ １０．０９ ３．６０ 測定値：７３．８７ １０．１８ ３．４２
【００３４】例１３： Ｎ−ミリストイルスピナシン収率 ：２２％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，７００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯアミド ：１，６１４ｃｍ−１
【００３５】例１４： ジエチル １−ミリストイルア
ミノ−２−フェニルエタンホスホネート収率 ：５１％。赤外 （液体フィルム）：νＮＨ ３，２６０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６７０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６４．２１ ９．３１ ３．４０ 測定値：６３．９９ ９．１２ ３．３６
【００３６】例１５：１−ミリストイルアミノ−２−フ
ェニルエタンホスホン酸 目的とする生成物は、酢酸７．５ｍｌ及び４８％臭化水
素酸１．８５ｍｌの存在下で例１４に記載の化合物３７
ミリモルを完全にケン化し、蒸発させ且つアセトン／水
（３／１）混合物から再結晶させることによって得られ
る。収率 ：７６％。融点 ：１０８℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，６００ｃｍ−１ νＯＨ ３，４００と２，０００ｃｍ−１の 間元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６４．２１ ９．３１ ３．４０ 測定値：６３．９９ ９．８４ ３．３６
【００３７】例１６： エチル １−ミリストイルアミ
ノ−２−フェニルエタンヒドロゲノホスホネート 目的とする生成物は、エタノール１０ｍｌと１Ｎ水酸化
カリウム１．１ｍｌの存在下にて例１４に記載の化合物
１１ミリモルを部分ケン化し、７２時間還流した後に得
られる。エタノール蒸発させ、水５０ｍｌを加える。水
性相をペンタンで洗浄し、濃塩酸で酸性にしてｐＨ＝１
にする。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール：８０／２０）。収率 ：２１％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３８０ｃｍ−１ νＣＯアミド １，５８０ｃｍ−１
【００３８】例１７： １−ミリストイルアミノ−２−
フェニルエタンホスフィン酸 用いる１−アミノ−２−フェニルエタンホスフィン酸は
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．，１，２８４５−２８５３，１９８４に記載されて
いる。 酢酸エチルから再結晶により精製。収率 ：８１％。融点 ：１０８℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，２９０ｃｍ−１ νＯＨ ３，１００と２，０００ｃｍ−１の 間 νＣＯアミド ：１，６５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６６．８１ ９．６８ ３．６４ 測定値：６６．７６ ９．５７ ３．５４
【００３９】例１８： ジエチル ミリストイルアミノ
メタンホスホネート収率 ：６０％。赤外 ： νＮＨ ３，２８０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１
【００４０】例１９： ミリストイルアミノメタンホス
ホン酸 例１８に記載の化合物をケン化すること以外は、例１５
と同様に処理することによって、目的とする生成物が得
られる。収率 ：５８％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，２６０ｃｍ−１ νＯＨ ３，５００と２，０００ｃｍ−１の 間 νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：５６．０６ １０．０３ ４．３５ 測定値：５６．３８ １０．３６ ４．３３
【００４１】例２０： ジエチル １−（Ｓ）−ミリス
トイルアミノエタンホスホネート収率 ：５５％
【００４２】例２１： １−（Ｓ）−ミリストイルアミ
ノエタンホスホン酸 例２０に記載の化合物をケン化すること以外は、例１５
と同様に処理することによって、目的とする生成物が得
られる。収率 ：４９％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，２８０ｃｍ−１ νＯＨ ３，６００と２，０００ｃｍ−１の 間 νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：５７．２９ １０．２２ ４．１７ 測定値：５７．５０ １０．１３ ４．０８
【００４３】例２２： ジエチル １−（Ｒ）−ミリス
トイルアミノエタンホスホネート収率 ：５２％。
【００４４】例２３： １−（Ｒ）−ミリストイルアミ
ノエタンホスホン酸 例２２に記載の化合物をケン化すること以外は、例１５
と同様に処理することによって、目的とする生成物が得
られる。収率 ：４１％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，２８０ｃｍ−１ νＯＨ ３，５００と２，０００ｃｍ−１の 間 νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：５７．２９ １０．２２ ４．１７ 測定値：５７．２１ １０．１０ ４．０２
【００４５】例２４：Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）−β−
シクロヘキシルアラニン （Ｓ）−β−シクロヘキシルアラニンは、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１５（８），７９４，１９７２に記載の方
法にしたがって調製する。収率 ：６０％。融点 ：８８℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３４０ｃｍ−１ νＯＨ ３，３００と２，０００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５６０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７２．３９ １１．３６ ３．６７ 測定値：７２．４０ １１．３０ ３．５９
【００４６】例２５： カルボキサミドメチル Ｎ−ミ
リストイル−（Ｓ）−フェニルアラニネート Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニルアラニン４ミリモ
ルを、メタノール１５ｍｌと水１．５ｍｌに可溶化させ
る。炭酸セシウムの２０％水性溶液４．６ｍｌをこの混
合物に加え、全量を１０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ
て、乾燥した後、残渣をジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に溶解させる。次いで、クロロアセタミド４４ミリモル
を加え、全量を室温で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発さ
せた後、残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出する。
次いで、蒸発させて、イソプロピルオキシドから再結晶
したところ、目的とする生成物が得られる。収率 ：１８％。融点 ：１０４℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３５４、３，３０７及び３，１５９ ｃｍ−１ νＣＯエステル：１，７５７ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，７３９及び１，７０７ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，６３５及び１，６２０ｃｍ− １元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．４１ ９．３２ ６．４７ 測定値：６９．１１ ９．４８ ６．３３
【００４７】例２６： グリセロールアセトニド＝Ｎ−
ミリストイル−（Ｓ）−フェニルアラニネート Ｎ−ミリストイルフェニルアラニン５ミリモルをジクロ
ロメタン５０ｍｌに溶解し、次いでこの溶液を０℃に冷
却しながらトリエチルアミン５ミリモルを加える。ジク
ロロメタン１０ｍ１にイソブチルクロロホルメート５５
ミリモルを溶解させたものを、前記の混合物に徐々に加
えた後、全体を０℃に保持しながら４−ジメチルアミノ
ピリジン５ミリモルを加える。最後に、ジクロロメタン
１０ｍｌにグリセロールイソプロピリデン５ミリモルを
含む溶液を加えた後、全量を室温で１８時間撹拌する。
ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル５０ｍｌ
に溶解させる。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、次いで水で洗浄する。乾燥して蒸発させた後、シ
リカゲルカラム上で精製したところ（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／酢酸エチル：９０／１０）、目的とする生成
物が得られる。収率 ：５２％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３００ｃｍ−１ νＣＯエステル：１，７４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７１．１３ ９．６７ ２．８６ 測定値：７１．０７ ９．８７ ２．７７
【００４８】例２７： グリセロール Ｎ−ミリストイ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニネート 例２６で得た生成物１５ミリモルをメタノール５ｍｌと
１Ｎ塩酸１．５ｍｌに溶解させる。溶液を室温で４８時
間放置する。蒸発させた後、シリカゲルカラム上で精製
したところ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール：
９７／３）、目的とする生成物が得られる。収率 ：５１％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＯＨ：３，６００と３，１００ｃｍ−１の間 νＣＯエステル：１，７３６ｃｍ−１ νＣＯアミド：１，６４７ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．４５ ９．６４ ３．１１ 測定値：６９．４１ ９．７４ ３．０１
【００４９】例２８： Ｎ−ミリストイル−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アラニン 用いる（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）
アラニンは、調製Ａに記載されている。収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２８８ｃｍ−１ νＣＯカルボキシレート及びアミド：１，６３５ｃｍ−１ νＣ＝Ｃ：１，５９１ｃｍ−１
【００５０】例２９： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−
ベンジル）スピナシン収率 ：２３％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，６００及び２，０００ｃｍ−１ νＣＯ： １，６３９ｃｍ−１ νＣＯカルボキシレート：１，６００ｃｃ−１
【００５１】例３０： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′π−
ベンジル）スピナシン収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，６００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミド：１，６４１ｃｍ−１
【００５２】例３１： Ｎ−パルミトイル−（Ｎ′τ−
ベンジル）ヒスチジン収率 ：５０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３００ｃｍ−１ νＯＨ： ３，４００と２，３００ｃｍ−１の 間 νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７２．０１ ９．３８ ８．６９ 測定値：７２．１４ ９．３３ ８．６２
【００５３】例３２： Ｎ−ラウロイル−（Ｎ′τ−ベ
ンジル）ヒスチジン収率 ：４８％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２００ｃｍ−１ νＯＨ： ３，４００と２，０００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７１０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７０．３３ ８．７２ ９．８３ 測定値：６９．２２ ８．８１ ９．６３
【００５４】例３３： Ｎ−パルミトイル−ｐ−（ジエ
チルホスホノメチル）フェニルアラニン収率 ：７６％。融点 ：７３℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２８０ｃｍ−１ νＯＨ： ２，８００と２，５００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７４５ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１
【００５５】例３４： Ｎ−ラウロイル−ｐ−（ジエチ
ルホスホノメチル）フェニルアラニン収率 ：６８％。融点 ：５２℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２７０ｃｍ−１ νＯＨ： ３，０００と２，４００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７４５ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５３５ｃｍ−１
【００５６】例３５： メチル Ｎ−（トリデカンホス
ホニル）−（Ｓ）−フェニルアラニネート、−ナトリウ
ム塩段階１ ：ケイ・エイ・ペトノフ（Ｋ．Ａ．ＰＥＴＮＯ
Ｖ）によって記載された方法（Ｊ．ＧＥＮ．ＣＨＥＭ．
ＵＳＳＲ，２９，１４６５−１４６７，１９５９）にし
たがって得られるベンジル トリデカンホスホネート
２．２ミリモルを、トリエチルアミン０．６５ｍｌの存
在下にてジクロロメタン１０ｍｌ中メチル（Ｓ）−フェ
ニルアラニネート２．２ミリモルと縮合させる。溶媒を
蒸発させ、シリカカラム上で精製したところ（溶出溶
媒：ジクロロメタン／酢酸エチル：９／１）、目的とす
る生成物が得られる。収率：７０％。
【００５７】段階２： メチル Ｎ−（トリデカンホス
ホニル）−（Ｓ）−フェニルアラニネート・−ナトリウ
ム塩 前段階で得られる生成物１．５ミリモルを、１０％パラ
ジウム／炭素及び重炭酸ナトリウムの存在下にて、メタ
ノール１００ｍｌ中で水素化する。触媒と溶媒を除去し
た後、凍結乾燥したところ、目的とする生成物が得られ
る。収率：７９％。
【００５８】例３６： Ｎ−（１２−メチルチオラウロ
イル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 段階１： Ｎ−（１２−プロモラウロイル）−（Ｓ）−
フェニルアラニン 例１の段階２において、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ミリステートをＮ−ヒドロキシスクシンイミド １２−
ブロモラウロエートに代え、３−（Ｓ）−カルボキシ
テトラヒドロ［１，２，３，４］イソキノリンを
（Ｓ）−フェニルアラニンに代えることを除いて、段階
２と同じ処理法を行うことによって、目的とする生成物
が得られる。収率 ：６１％。
【００５９】段階２： Ｎ−（１２−メチルチオラウロ
イル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 前段階で得られた生成物３ミリモルを８５％水酸化カリ
ウム６ミリモルを含むエタノール２５ｍｌに溶解させ
る。次いで、メチルメルカプタンを４５分間通じ、全量
を６０℃で５時間加熱する。冷却して酸性にした後、溶
媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル３０ｍｌに溶解さ
せ、溶液を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄する。溶媒を蒸発させ、シリカカラム上で精製
すると（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール：９７
／３）、目的とする生成物が得られる。収率 ：２０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３０３ｃｍ−１ νＯＨ： ３，５００と２，４００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７３０ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４３ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．１４ ８．９６ ３．５６ ８．１５ 測定値：６７．０５ ９．０７ ３．９１ ７．９５ 例３７〜４８、５０、５２〜５５及び６０は、例３６に
記載したのと同じ処理法にしたがって、文献に記載され
た原料を用いて調製した。
【００６０】例３７： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン収率 ：２０％。融点 ：５７℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３００ｃｍ−１ νＯＨ： ３，４００と２，０００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７００ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６００ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．１３ ８．９６ ３．５６ ８．１４ 測定値：６７．４０ ９．０９ ３．４５ ７．９２
【００６１】例３８： Ｎ−（１１−エチルチオールウ
ンデカノイル）−（Ｓ）−ロイシン収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３２７ｃｍ−１ νＯＨ： ３，０００と２，５００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，６９７ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６２２ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５２２ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６３．４７ １０．３７ ３．９０ ８．９２ 測定値：６３．８１ １０．４８ ３．８５ ８．５６
【００６２】例３９： ジエチル １−（１１−エチル
チオウンデカノイルアミノ）−２−フェニルエタンホス
ホネート収率 ：２３％。赤外 （液体フィルム）νＮＨ： ３，２６７ｃｍ−１ νＣＯ： １，６６０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６１．８３ ９．１３ ２．８８ ６．６０ 測定値：６１．８４ ９．３３ ２．９６ ６．６６
【００６３】例４０： カルボキサミドメチル Ｎ−
（１１−エチルチオウンデカノイル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニネート収率 ：３２％。赤外 （クロロホルム）νＮＨ： ３，４００ｃｍ−１ νＣＯエステル：１，７３９ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６３７及び１，６２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６３．９７ ８．５０ ６．２２ ７．１２ 測定値：６４．０３ ８．６８ ６．１８ ６．７３
【００６４】例４１： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−（Ｎ′τ−ベンジル）−（Ｓ）−ヒスチジ
ン収率 ：２４％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３１５ｃｍ−１ νＣＯ酸： １，７０５ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４３ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６５．９３ ８．３０ ８．８７ ６．７７ 測定値：６６．００ ８．５７ ８．５８ ６．１７
【００６５】例４２： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−α−エチル−α−フェニルグリシン収率 ：３５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＯＨ：３，７００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４３ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６３７ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．７７ ９．１５ ３．４４ ７．８７ 測定値：６７．６１ ９．２９ ３．５５ ７．７０
【００６６】例４３： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチル
フェニルアラニン収率 ：１９％。赤外 ： νＯＨ： ３，６４３ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５６８ｃｍ−１
【００６７】例４４： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−（Ｓ）−βシクロヘキシルアラニン収率 ：３２％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３３２ｃｍ−１ νＯＨ： ３，６００と１，８００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，６９７ｃｍ−１ νＣＯアミド：１，６２２ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６６．１２ １０．３４ ３．５０ ８．０２ 測定値：６５．６７ １０．４０ ３．６６ ８．２３
【００６８】例４５： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−（Ｓ）−プロリン収率 ：４０％。赤外 （液体フィルム）νＯＨ： ２，８００ｃｍ−１ νＣＯ酸： １，７４３ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６５１ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６２．９３ ９．６８ ４．０８ ９．３３ 測定値：６２．８０ ９．３２ ４．２３ ９．２４
【００６９】例４６： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−３−（Ｓ）−カルボキシ−（１，２，３，
４）−テトラヒドロイソキノリン収率 ：３２％。赤外 （クロロホルム）νＯＨ： ３，６００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６１０ｃｍ−１
【００７０】例４７： Ｎ−（５−オクチルチオペンタ
ノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン収率 ：４０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３０２ｃｍ−１ νＯＨ： ３，４００と１，８５０ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７０９ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６１６ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．１４ ８．９６ ３．５６ ８．１５ 測定値：６６．２０ ８．８７ ３．３０ ７．６０
【００７１】例４８： エチル Ｎ−（１２−メトキシ
ラウロイル）−（Ｓ）−フェニルアラニネート 例３６の段階２において、メチルメルカプタンをナトリ
ウムメチレート２当量に代えたことを除いて、例３６に
記載したのと同じ処理法にしたがって目的とする生成物
が得られる。収率 ：５０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３００ｃｍ−１ νＣＯエステル： １，７３２ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４５ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７１．０７ ９．６９ ３．４５ 測定値：７１．３０ ９．７５ ３．４４
【００７２】例４９： Ｎ−（１２−メトキシラウロイ
ル）−（Ｓ）−フェニルアラニン メタノール性媒質中で１Ｎ水酸化カリウムで、例４８に
記載の化合物をケン化することによって、目的とする生
成物が得られる。収率 ：８８％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３５２ｃｍ−１ νＯＨ： ３，５００と２，２００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７０１ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ： １，６７６ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ： １，５２５ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．９９ ９．３４ ３．７１ 測定値：６９．３１ ９．６９ ３．４８
【００７３】例５０： ジエチル １−（１２−メトキ
シラウロイルアミノ）−２−フェニルエタンホスホネー
ト 例４８に記載したのと同じ処理法によって、目的とする
生成物が得られる。収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２６９ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ： １，６７８ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ： １，５４１ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６３．９４ ９．４４ ２．９８ 測定値：６３．８３ ９．５１ ２．８６
【００７４】例５１： １−（１２−メトキシラウロイ
ルアミノ）−２−フェニルエタンホスホン酸 テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下にて、エタ
ノール媒質中水酸化カリウムで、例５０に記載された化
合物を６０℃で２時間ケン化することによって、目的と
する生成物が得られる。収率 ：２０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２８２ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４５ｃｍ−１
【００７５】例５２： Ｎ−（１０−プロピルオキシ
デカノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 例３６の段階２において、メチルメルカプタンをナトリ
ウムプロパノエート２当量に代えることを除いては、例
３６に記載したのと同じ処理法にしたがって、目的とす
る生成物が得られる。収率 ：１５％。赤外 （液体フィルム）νＮＨ及びνＯＨ：３，６００と１，９００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７３８ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ： １，６４９ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ： １，５４３ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．９９ ９．３４ ３．７１ 測定値：６９．７１ ９．４５ ３．７９
【００７６】例５３： Ｎ−（１０−プロパルギルオキ
シデカノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 例３６の段階２において、メチルメルカプタンをナトリ
ウムプロパギレート２当量に代えることを除いては、例
３６に記載したのと同じ処理法にしたがって、目的とす
る生成物が得られる。収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＯＨ：３，６００と１，８００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７３４ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ： １，６４９ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ： １，５３５ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７０．７５ ８．３７ ３．７５ 測定値：７０．３５ ８．２５ ３．９９
【００７７】例５４： Ｎ−（ｐ−デシルベンゾイル）
−（Ｓ）−フェニルアラニン 例１の段階１において、ミリスチン酸をｐ−デシル安息
香酸に代えることを除いては、例１に記載したのと同じ
処理法にしたがって、目的とする生成物が得られる。収率 ：９０％。融点 ：１０９℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３２０ｃｍ−１ νＯＨ： ３，０００と２，３００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７２５ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６３５ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７６．２５ ８．６１ ３．４２ 測定値：７５．５０ ８．６４ ３．３９
【００７８】例５５： Ｎ−（ｐ−デシルベンゾイル）
グリシン 処理法は、例５４に記載したのと同じである。収率 ：５９％。融点 ：１３４℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３２０ｃｍ−１ νＯＨ： ３，１００と２，３００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７４０ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７１，４４ ９．１５ ４．３８ 測定値：７１．２５ ９．０５ ４．２３
【００７９】例５６： Ｎ−（１２−ヒドロキシラウロ
イル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 例１の段階１において、ミリスチン酸を１２−ヒドロキ
シラウリン酸に代えることを除いては、例１に記載した
のと同じ処理法にしたがって、目的とする生成物が得ら
れる。収率 ：８５％。融点 ：９０℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＯＨ：３，５８３と１，８００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ： １，６４７ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ： １，５３９ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．３９ ９．１５ ３．８５ 測定値：６６．７３ ９．１８ ３．５１
【００８０】例５７： Ｎ−ミリストイル−２−（Ｓ）
−カルボキシインドリン元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．９６ ９．４４ ３．７５ 測定値：７４．００ ９．２９ ３．９９
【００８１】例５８： Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．２０ ８．９８ ６．５７ 測定値：７２．８５ ９．０４ ６．５８
【００８２】例５９： Ｎ−ミリストイル−２−カルボ
キシピペリジン元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７０．７５ １０．９８ ４．１３ 測定値：７０．７８ １１．００ ４．４４
【００８３】例６０： Ｎ−（１０−プロピルチオデカ
ノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．１４ ８．９６ ３．５６ ８．１５ 測定値：６７．１１ ８．９５ ３．５９ ７．９２
【００８４】例６１： Ｎ−（１２−メトキシラウロイ
ル）グリシン 例４８に記載したのと同じ処理法にしたがって、目的と
する生成物が得られる。赤外 ： νＣＯ酸： １，７０３ｃｍ−１ νＣＯアミド：１，６４５ｃｍ−１
【００８５】例６２： Ｎ−（９−メトキシエトキシ
ノナノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 例４８に記載したのと同じ処理法にしたがって、目的と
する生成物が得られる。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６６．４６ ８．７６ ３．６９ 測定値：６５．８８ ８．８６ ３．８１
【００８６】本発明の誘導体の薬理学的検討例６３：
本発明の化合物による癌Ｌ１２１０細胞のサイトゾルＮ
ＭＴ活性の阻害 大量培養したＬ１２１０細胞（ネズミ白血病）をＮＭＲ
の起源として用いる。これらを、ペニシリン５０Ｕ／ｍ
ｌ、ストレプトマイシン５０マイクロモル、グルタミン
２ミリモル、ＨＥＰＥＳ１０ミリモルおよびウシ胎児血
清１０％を補足し、５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気およ
び３７℃に保持したＲＰＭＩ１６４０で培養する。それ
らを回収した後、低速で遠心分離することによってＰＢ
Ｓ中で洗浄する。最終的な細胞ペレットを、２ミリモル
のＥＧＴＡ、１ミリモルのＤＴＴおよび１ミリモルのＰ
ＭＳＦを含む５０ミリモルＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．
４に再懸濁する。細胞を４℃で超音波処理によって開放
し、ガラス／ガラスポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）中で前後
運動を行うことによってホモゲナイズする。細胞ホモゲ
ネートを、次に低速で遠心分離し（１０，０００ｒｐ
ｍ，１０分間）、細胞破片を沈澱させ、上澄液を１０
５，０００ｇで超遠心を１時間施す。次に、上澄液をＮ
ＭＴの起源として用いる。ｐｐ６０ｓｒｃ腫瘍遺伝子生
成物のＮＨ２末端由来のペプチドＧＳＳＫＳＫＰＫＤＰ
（ＤＰ）またはｇａｇ生成物のＮＨ２末端由来のペプ
チドであるモロネイ（Ｍｏｌｏｎｅｙ）ネズミ白血病ウ
イルスの構造タンパク質ＧＱＴＶＴＴＰＬ （Ｔ３）で
あって最終濃度が０．３ミリモルのものを 基質ペプチ
ドとして用いて、トウラー（Ｔｏｗｌｅｒ）およびグレ
ーザー（Ｇｌａｚｅｒ）によって記載された方法にした
がって活性を測定する（ＰＮＡＳ，１９８６，８３，２
８１２）。これらの条件下では、本発明の総ての誘導体
はＮ−ミリストイルグリシンの活性よりも実質的に高い
活性を示す。更に詳細には、例１の化合物はＩＣ５０が
１．８×１０−７Ｍ、例５からの化合物では、６×１０
−７Ｍであり、最後に例１６からの化合物では２×１０
−６Ｍである。
【００８７】例６４： 本発明の化合物によるＨＩＶ−
１（サブタイプＢＲＵ）のｇａｇ−由来のペプチドのミ
リストイル化の阻害 永久分裂能を付与したＴリンパ球（ＣＥＭ）を例５７に
記載した方法で大量培養した後、遠心分離によって回収
し、ＰＢＳで洗浄する。これらの細胞を超音波処理し
（１０秒間ずつ３回）、次にガラス／ガラスポッターで
ホモゲナイズする。総ての細胞が開放されている（顕微
鏡で確認）このホモゲネートに１０５，０００ ｇで１
時間遠心分離を施す。ペレット（ミクロソーム）および
上澄液（サイトゾル）を独立に回収した後、凍結させ
る。次いで、アセトニトリル２００μｌで反応を止めて
ミリストイル化したペプチドが沈澱するのを避けること
を除いて、トウラーとグレーザーの処理法にしたがって
ＮＭＴ活性を測定する。この２０−ＡＡペプチド、ＮＨ
２ＧＡＲＡＳＶＬＳＧＧＥＬＤＲＷＥＫＩＲＬＬＣＯＯ
Ｈ、はＨＩＶ−１ウイルス（サブタイプＢＲＵ）のｐ１
８由来のものである。これらの実験は、本発明の化合物
の濃度を（１から最終的に１，０００マイクロモルま
で）増加させながら、ＣＥＭ細胞のサイトゾル（４０μ
ｌ）またはミクロソーム（１０％トライトン７７０ ４
μｌで処理したもの２０μｌ）を用いて行う。次に、３
７℃で３０分間インキュベーションしてアセトニトリル
２００μｌで停止させた試料をＨＰＬＣで分析し、ｐ１
８のミリストイル化を定量する。これらの条件下では、
例１からの化合物は、ミクロソーム分画でのインキュベ
ーションの際はＩＤ５０が１０−４モルであり、これら
のＣＥＭ細胞のサイトゾル中でインキュベーションの際
はＩＤ５０が８×１０−６モルである。
【００８８】例６５： ＨＩＶウイルスによる感染に対
するＣＥＭ細胞への本発明の化合物の防御作用 用いる方法は、ウェイスロウ（ＷＥＩＳＬＯＷ）ら
（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，１９８
９，８１，５７７）によって報告されている。これらの
条件下では、例４９からの化合物は、１０−５Ｍの濃度
で防御活性（ＥＣ５０）を、２×１０−４Ｍの濃度で毒
性（ＩＣ５０）を示すので、治療指数は２０である。こ
れらの結果を添付の表１に示す。
【００８９】例６６： 本発明の化合物による培養した
ＨＬ６０細胞の分化 培養したＨＬ６０細胞を、９段階の異なる濃度のメタノ
ールの最小量に溶解した化合物で６日間処理する。選択
する投与量は、ＭＴＴ試験（カルミッシェル（Ｃａｒｍ
ｉｃｈａｅｌ）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，１９８６，
４７，９３６）を用いて予め決定したＩＣ５０を包含す
る。細胞を洗浄し（４５０μｌ）、同じ容量の完全媒質
に再懸濁し、ＤＮＡ特異フルオロクロム７μｇ／ｍｌの
存在下にて３７℃で１時間インキュベーションする。レ
ーザーサイトメーターによって行った測定によって、細
胞サイクルのＧ０およびＧ１相で蓄積し、それ故分化し
た細胞の百分率を算出することができる。これらの条件
下では、例１、１６または４９からの化合物についての
場合がそうであるように、化合物は５０μｇ／ｍｌを下
回る投与量まで達することができる顕著な分化効果を示
す。
【００９０】例６７： 薬学組成物 錠剤： 活性成分２ｍｇの投与量を含む１，０００錠に
ついての調製処方。 Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）−カルボキシ− （１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリン ２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
【表１】
【手続補正書】
【提出日】平成４年４月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 新規なＮ−ミリストイルトランスフェ
ラーゼ阻害剤、これらの製造法およびそれらを含む薬学
組成物
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ１は、水素原子、未置換であるかまたは１個
以上のヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルバモ
イル、ベンジルチオ、メチルチオ、メルカプト基または
フェニル基（未置換であるかまたは１個以上のハロゲン
原子またはヒドロキシル、線形または分枝した（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシまたは（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ）２ＰＯ−ＣＨ２
−基によって置換されたもの）によって置換された線形
または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、未置換であ
るかまたは１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシル
または線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基に
よって置換されたフェニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア
ルキルメチル基、（イミダゾール−２−イル）メチル基
または（インドール−３−イル）メチル基であって、未
置換であるかまたはヘテロ環上でベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、ベンジルオキシメチル、トシル、線形
または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニル
基によって置換されているもの、式
【化２】 を有する（１−アザインドリジン−２−イル）メチル基
を表わし、Ｒ２は水素原子または線形または分枝した
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子ま
たは線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表
わすか、またはＲ１が水素原子であるとき、Ｒ２および
Ｒ３はそれらがそれぞれ結合している炭素および窒素原
子と共に、下記のヘテロ環
【化３】 の任意のひとつを形成することができ、Ｒｘおよび
Ｒｘ′は、同一であるかまたは異なるものであり、水素
原子、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
ヒドロキシル基、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ基、ハロゲン原子を表わし、またはＲｘおよび
Ｒｘ′はそれらが２つの隣接する炭素上にある時には、
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒｙは水素原子、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル基、アリール基、アラールキル基、アロイル基、
アリールスルホニル基を表わし、Ｘは下記の基
【化４】 の任意のひとつを表わし、Ｙは基−ＣＯ−Ｒ５または
【化５】 を表わし、Ｒ５はヒドロキシル、線形または分枝した
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ
−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｏ−、
【化６】 基を表わし、Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異
なるものであり、水素原子、線形または分枝した（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらが結合して
いる窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ンまたはピペラジン環を形成し、Ｒ６およびＲ６′は、
同一であるかまたは異なるものであり、水素原子、ヒド
ロキシルまたは線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ基を表わし、Ｒ４は：（１） ６〜２１個の炭素
原子を有する線形または分枝したアルキル基であって、
未置換であるかまたは末端メチル基上でヒドロキシル、
メルカプト、フェニルまたはエチニル基によって置換さ
れ且つメチレン基の少なくとも１個が酸素または硫黄原
子或いはｐ−フェニレン環によって置換されているもの
を表わし、この場合には：Ｒ１は、水素原子、線形また
は分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、未置換
であるかまたは１個以上のヒドロキシル、アミノ、カル
ボキシル、カルバモイル、ベンジルチオ、メチルチオ、
メルカプト基またはフェニル基（未置換またはヒドロキ
シル基によって置換されているもの）によって置換され
ているもの、未置換フェニル基、（イミダゾール−２−
イル）メチル基または（インドール−３−イル）メチル
基であって、未置換であるかまたはヘテロ環上でメチル
基によって置換されているものを表わし、且つＲ２＝
Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、
【化７】 Ｙ＝ＣＯＲ５′（Ｒ５′＝ＯＨ、アルコキシ）である
か、またはＲ２とＲ３がそれらが結合している炭素およ
び窒素原子と共にプロリン環を形成し、且つＲ１＝Ｈ、
【化８】 Ｙ＝−ＣＯ−Ｒ５′（Ｒ５′＝ＯＨ、アルコキシ）であ
り、（２） 他の場合には：６〜２１個の炭素原子を有
する線形または分枝したアルキル基であって、未置換で
あるかまたは末端メチル基上でヒドロキシル、メルカプ
ト、フェニルまたはエチニル基によって置換され且つ１
個以上のメチレン基が酸素または硫黄原子或いはｐ−フ
ェニレン環によって置換されていてもよいものを表わ
す〕を有する化合物、その異性体、ジアステレオ異性体
およびエピマー並びに薬学上許容可能な酸または塩基の
付加塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の主題は、新規なＮ−ミリ
ストイルトランスフェラーゼ阻害剤、これらの製造法お
よびそれらを含む薬学組成物である。
【０００２】
【従来の技術】先行技術から、タンパク質のＮ−末端ア
ミノ基はアセチル、ピログルタミルおよびホルミル基に
よつてブロックされることが知られている。しかしなが
ら、ショージ（ＳＨＯＪＩ）らは、ミリスチン酸はサイ
クリックＡＭＰ依存性のタンパク質キナーゼの触媒的サ
ブユニットのＮ末端基に共有結合によって結合したこと
を示している（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，（１９８２），７９，６１２３−６１３
１）。この末端ミリストイル基の存在は、それ以来カル
シノイリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）Ｂ（エイトリン
（ＡＩＴＫＥＮ）らは、Ｆｅｂｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
（１９８２），１５０，Ｎｏ．２，３１４−３１８）ま
たはチロシンタンパク質キナーゼ（ＴＰＫ）（バス（Ｂ
ＵＳＳ）およびセフトン（ＳＥＦＴＯＮ）、Ｊ．Ｖｉｒ
ｏｌ，（１９８５），５３，７−１２）のような各種の
他のタンパク質において示されてきた。
【０００３】また、腫瘍遺伝子の分野では、ビショップ
（ＢＩＳＨＯＰ）は、形質転換するタンパク質が成熟の
際にミリストイル化を行うことを同定した。更に、それ
以来ミリストイル化を含むこの成熟段階がこのタンパク
質の形質転換力にとって本質的であることも示されてい
る。（カンプス（ＫＡＭＰＳ）、バス（ＢＵＳＳ）およ
びセフトン（ＳＥＦＴＯＮ）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８５），８２，４６２
５−４６２８）。この概念は、それ以来ウイルス源の多
くのその他の形質転換タンパク質に一般化されてきた
（リー（ＲＨＥＥ）およびハンター（ＨＵＮＴＥＲ）、
Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，（１９８７）６１，１０４５−１０
５３）。この成熟は、トウラー（ＴＯＷＬＥＲ）および
グレーザー（ＧＬＡＳＥＲ）によって酵母で同定された
Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ（ＮＭＴ）と呼ば
れる酵素によって触媒される（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９８６），８３，２８１
２−２８１６）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＮＭＴ
は実際に一方では共基質としてミリスチン酸のみを認識
し、他方では基質としてＮ−末端側の最後のアミノ酸と
してグリシンを含んで成るタンパク質であって、このグ
リシンに隣接するペプチド配列の関与したものを認識す
る（７アミノ酸の関与）。したがって、ある種のタンパ
ク質のＮ−末端グリシン残基のミリストイル化は、細胞
の形質転換およびそれらの増殖の制御における幾つかの
機作に極めて重要な役割を果たす。更に、ショージ（Ｓ
ＨＯＪＩ）ら（日本国特許ＪＰ６３，１４６，８５１号
明細書、ＪＰ６２，２５５，８１０号明細書およびＪＰ
６２，１２６，３８４号明細書）によって、ミリストイ
ルグリシンまたはオリゴペプチド誘導体は細胞の形質転
換または増殖或いはレトロウイルスの増殖に対して抑制
作用を有することが示されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、更に具体的に
は、式（Ｉ）
【化９】 〔式中、Ｒ１は、水素原子、未置換であるかまたは１個
以上のヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルバモ
イル、ベンジルチオ、メチルチオ、メルカプト基または
フェニル基（未置換であるかまたは１個以上のハロゲン
原子またはヒドロキシル、線形または分枝した（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシまたは（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ）２ＰＯ−ＣＨ２
−基によって置換されたもの）によって置換された線形
または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、未置換であ
るかまたは１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシル
または線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基に
よって置換されたフェニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア
ルキルメチル基、（イミダゾール−２−イル）メチル基
または（インドール−３−イル）メチル基であって、未
置換であるかまたはヘテロ環上でベンジル、ベンズヒド
リル、トリチル、ベンジルオキシメチル、トシル、線形
または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニル
基によって置換されているもの、式
【化１０】 を有する（１−アザインドリジン−２−イル）メチル基
を表わし、Ｒ２は水素原子または線形または分枝した
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子ま
たは線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表
わすか、またはＲ１が水素原子であるとき、Ｒ２および
Ｒ３はそれらがそれぞれ結合している炭素および窒素原
子と共に、下記のヘテロ環
【化１１】 の任意のひとつを形成することができ、Ｒｘおよび
Ｒｘ′は、同一であるかまたは異なるものであり、水素
原子、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
ヒドロキシル基、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ基、ハロゲン原子を表わし、またはＲｘおよび
Ｒｘ′はそれらが２つの隣接する炭素上にある時には、
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、
Ｒｙは水素原子、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル基、アリール基、アラールキル基、アロイル基、
アリールスルホニル基を表わし、Ｘは下記の基
【化１２】 の任意のひとつを表わし、Ｙは基−ＣＯ−Ｒ５または
【化１３】 を表わし、Ｒ５はヒドロキシル、線形または分枝した
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ
−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｏ−、
【化１４】 のような基を表わし、Ｒ７およびＲ８は、同一であるか
または異なるものであり、水素原子、線形または分枝し
た（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらが
結合している窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、
モルホリンまたはピペラジン環を形成し、Ｒ６およびＲ
６′は、同一であるかまたは異なるものであり、水素原
子、ヒドロキシルまたは線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシ基を表わし、Ｒ４は：（１） ６〜２１
個の炭素原子を有する線形または分枝したアルキル基で
あって、未置換であるかまたは末端メチル基上でヒドロ
キシル、メルカプト、フェニルまたはエチニル基によっ
て置換され且つメチレン基の少なくとも１個が酸素また
は硫黄原子或いはｐ−フェニレン環によって置換されて
いるものを表わし、この場合には：Ｒ１は、水素原子、
線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であっ
て、未置換であるかまたは１個以上のヒドロキシル、ア
ミノ、カルボキシル、カルバモイル、ベンジルチオ、メ
チルチオ、メルカプト基またはフェニル基（未置換また
はヒドロキシル基によって置換されているもの）によっ
て置換されているもの、未置換フェニル基、（イミダゾ
ール−２−イル）メチル基または（インドール−３−イ
ル）メチル基であって、未置換であるかまたはヘテロ環
上でメチル基によって置換されているものを表わし、且
つＲ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、
【化１５】 Ｙ＝ＣＯＲ５′（Ｒ５′＝ＯＨ、アルコキシ）である
か、またはＲ２とＲ３がそれらが結合している炭素およ
び窒素原子と共にプロリン環を形成し、且つＲ１＝Ｈ、
【化１６】 Ｙ＝−ＣＯ−Ｒ５′（Ｒ５′＝ＯＨ、アルコキシ）であ
り、（２） 他の場合には：６〜２１個の炭素原子を有
する線形または分枝したアルキル基であって、未置換で
あるかまたは末端メチル基上でヒドロキシル、メルカプ
ト、フェニルまたはエチニル基によって置換され且つ１
個以上のメチレン基が酸素または硫黄原子或いはｐ−フ
ェニレン環によって置換されていてもよいものを表わ
す〕を有する化合物、その異性体、ジアステレオ異性体
およびエピマー並びに薬学上許容可能な酸または塩基の
付加塩に関する。
【０００６】薬学上許容可能な酸には、塩酸、硫酸、酒
石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホ
ン酸、樟脳酸等が挙げられるが、限定を意味するもので
はない。
【０００７】薬学上許容可能な塩基には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、第三級ブチルアミン等が挙げら
れるが、限定を意味するものではない。
【０００８】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法であ
って、（１） 得ようと思う式（Ｉ）の誘導体が、Ｒ４
＝Ｒ４′で、メチレン基が硫黄または酸素原子によつて
置換されていない基を有する場合には、式（ＩＩ）Ｒ
４′−Ｘ′−Ｚ （Ｉ
Ｉ）（式中、Ｘ′は、基
【化１７】 を表わし、Ｒ４′は、６〜２１個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルキル基であって、未置換であるか
または末端メチル基上でヒドロキシル、メルカプト、フ
ェニルまたはエチニル基で置換され、１個以上のメチレ
ン基がフェニレン基によって置換されていてもよいもの
であり、Ｚはハロゲン原子、線形または分枝した（Ｃ１
〜Ｃ６）アルコキシ基、アラールコキシ基、または基
【化１８】 を表わす）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）（ラセミ体
または異性体型）
【化１９】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉと同じ意味を有
し、Ｙ′は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ（アルコキシ）または−
ＰＯ（アルコキシ）２基を表わす）を有するアミンであ
って適宜保護基を有するものと縮合させて、所望により
脱保護を行った後、式（Ｉ）の化合物の特殊な場合であ
る、式
【化２０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ′およびＹ′は前
記と同じ意味である）を有する化合物を与え、（２）
得ようと思う式（Ｉ）の誘導体が、Ｒ４＝Ｒ４″＝ＣＨ
３−（ＣＨ２）ｎ−で、少なくとも１個のメチレン基が
硫黄または酸素原子によって置換されている場合には、
式（ＩＶ） Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ′−Ｚ （Ｉ
Ｖ） （式中、Ｘ′およびＺは、前記と同じ意味であり、Ａ
は、ハロゲン原子、メシルオキシ基またはトシルオキシ
基を表わし、ｍは、ｎ−１以下であり、メチレン基の一
つは酸素または硫黄原子、ｐ−フェニレン基、−ＣＨ
（ＣＨ３）−基または−Ｃ（ＣＨ３）２−基によって置
換されていてもよい）を有する化合物を、式（ＩＩＩ）
（ラセミまたは異性体型）のアミンであって、適宜保護
されており且つ前記と同様に定義されているものと縮合
させて、式（Ｖ）
【化２１】 （式中、Ａ、ｍ、Ｘ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹ′は
前記に定義した通りである）を有する化合物を与え、こ
れを、式（ＶＩ） Ｒ９−Ｂ−Ｍ （Ｖ
Ｉ） （式中、Ｒ９は、基ＣＨ３−（ＣＨ２）ｐ−であって、
未置換であるかまたは末端メチル基上でヒドロキシル、
メルカプト、フェニルまたはエチニル基によって置換さ
れており且つメチレン基のひとつが酸素または硫黄原
子、ｐ−フェニレン基、−ＣＨ（ＣＨ３）−基または−
Ｃ（ＣＨ３）２−基で置換されていてもよいものを表わ
し、Ｂは、酸素または硫黄原子を表わし、Ｍは、ナトリ
ウム、カリウムまたはセシウムから選択される金属を表
わし、ｐは、ｍ＋ｐの和がｎ−１以下となるものであ
る）の誘導体と反応させて、所望により脱保護の後に、
式（Ｉ）の化合物の特殊な場合である、式（Ｉ／ｂ）
【化２２】 （式中、Ｒ９、Ｂ、ｍ、Ｘ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および
Ｙ′は前記に定義した通りである）を有する化合物を与
えることから成り、式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の誘
導体は、単純化した形
【化２３】 で表わすことができ、（ａ） Ｘ′が
【化２４】 を表わす場合には、接触水素化によって、式（Ｉ）の化
合物の特殊な場合である式（Ｉ／ｃ）
【化２５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およひＹ′は前記に定
義した通りである）を有する化合物に転換することがで
き、（ｂ） Ｙ′が−ＣＯ（アルコキシ）または−ＰＯ
（アルコキシ）２基である場合には、完全にまたは部分
的にケン化して、それぞれ式（Ｉ）の化合物の特殊な場
合である、式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）および（Ｉ／ｆ）
【化２６】
【化２７】 および
【化２８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ′は前記に定
義した通りである）を有する化合物を与えることがで
き、（ｃ） Ｙ′が−ＣＯ２Ｈ基であるときには、炭酸
セシウムの存在下にてクロロアセタミドを用いて、式
（Ｉ）の化合物の特殊な場合である、式（Ｉ／ｇ）
【化２９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ′は前記に定
義した通りである）を有する化合物に転換することがで
き、（ｄ） Ｙ′が−ＣＯ２Ｈ基であるときには、イソ
プロピリデングリセロールを用いてエステル化して、式
（Ｉ）の化合物の特殊な場合である、式（Ｉ／ｈ）
【化３０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に定義した
通りである）を有する化合物とし、式（Ｉ／ｈ）の誘導
体を酸媒質中で加水分解して、式（Ｉ）の化合物の特殊
な場合である、式（Ｉ／ｉ）
【化３１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に定義した
通りである）を有する化合物を与え、式（Ｉ／ａ）〜
（Ｉ／ｉ）の化合物を、適宜従来の精製手法によって製
精することができ、その異性体を従来の分離手法を用い
て分離することができ、且つ薬学上許容可能な酸または
塩基との付加塩に転換することができる、製造法にも関
する。
【０００９】式（Ｉ）の化合物は、新規であることに加
え、極めて有利な薬理特性を有する。それらは、ミリス
トイル化に重要な酵素、すなわちＮ−ミリストイルトラ
ンスフェラーゼ（ＮＭＴ）によるギャグ（ｇａｇ）のよ
うなタンパク質のミリストイル化の強力な阻害剤であ
る。
【００１０】しかしながら、ＮＭＴは数多くの生物学的
起源に存在し、ジェイ・エイ・ボウティン（Ｊ．Ａ．Ｂ
ＯＵＴＩＮ）らによって示されているように、サイトゾ
ル性起源またはミクロソーム性起源のものであることも
できる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ．１
９９０，投稿中）。ミクロソーム酵素は、多数の内因性
タンパク質、腫瘍遺伝子生成物またはウイルス構造タン
パク質を認識する。サイトゾル酵素は、その酵素として
は、内因性タンパク質を余り広範囲ではないが認識す
る。
【００１１】しかしながら、本発明の化合物はミクロソ
ーム酵素によって認識されるだけでなく、サイトゾル酵
素によっても認識される。驚くべきことには、それらは
ミクロソームおよびサイトゾル活性を両方とも阻害す
る。
【００１２】本発明の化合物のＮＭＴ阻害剤として利用
することにより、癌細胞およびレトロウイルスの増殖の
阻害剤として先行技術に記載されている化合物の活性よ
りもかなり高いこの酵素の活性が阻害される。実際に、
細胞の増殖および形質転換に対する本発明の化合物によ
る影響を、ネズミ起源の癌細胞（Ｌ１２１０）またはヒ
ト起源の癌細胞（ＨＬ６０）を用いて詳細に研究した。
この生物学的媒質から酵素を抽出して、その活性を測定
したところ、本発明の化合物の添加によりその活性は著
しく阻害されると思われる。
【００１３】更に、本発明の化合物は、（ネズミ起源
の）Ｌ１２１０または（ヒト起源の）ＨＬ６０のような
培養した癌細胞に対して細胞毒性を示す。この細胞毒性
は、これらの細胞に対してはＮ−ミリストイルグリシン
によるものよりかなり高いことが判った。
【００１４】更に、このＮＭＴ活性の阻害により、本発
明の化合物は培養したヒトＴリンパ球細胞（ＣＥＭ）を
ＨＩＶ−１ウイルスによる感染から防御する。したがっ
て、この酵素は特にある種の癌に関与する形質転換タン
パク質またはウイルスの成熟に関与するタンパク質の成
熟において優勢な役割を行うので、この活性の阻害は一
層有利である。それ故、本発明の化合物は、成熟がミリ
ストイル化を包含する癌および／またはウイルス性疾
患、例えばＡＩＤＳ、ヘルペス、Ｂ型肝炎、インフルエ
ンザ、灰白髄炎または白血病の治療に応用し得る可能性
がある。
【００１５】本発明の主題は、活性成分として一般式
（Ｉ）を有する化合物または薬学上許容可能な塩基との
その付加塩のひとつを、単独でまたは１種類以上の不活
性で毒性のない賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含
む薬学組成物でもある。
【００１６】本発明による薬学組成物には、経口、非経
口または経鼻投与に好適なもの、単純なまたは糖衣錠、
舌下錠、香粉、パケット、硬質ゼラチンカプセル、舌下
製剤、トローチ、座薬などが挙げられる。投与量は、患
者の年齢および体重、疾患の性質および重篤さ並びに投
与経路によって変わる。投与経路は、経口、経鼻、直腸
または非経口であることができる。通常は、単位投与量
は、２４時間当たり１〜３回の投与で治療当たり０．１
〜１００ｍｇである。
【００１７】下記の例により本発明を例示するが、発明
を制限するものではない。例におけるヒスチジンおよび
スピナシン置換基の位置は、次のように示される。
（Ｎ′τ−Ｒ）ヒスチジン
【化３２】 （Ｎ′π−Ｒ）ヒスチジン
【化３３】 （Ｎ′τ−Ｒ）スピナシン
【化３４】 （Ｎ′π−Ｒ）スピナシン
【化３５】 下記の調製は、本発明の化合物を得ることができるよう
にするものではない。一方、これは、本発明の生成物の
合成に利用される出発生成物を与える。
【００１８】調製Ａ： （イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）アラニン段階１ ： ２−ヒドロキシメチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン テトラヒドロフラン２００ｍｌと、水素化アルミニウム
リチウム１２０ミリモルと、次いで４０分を要して攪拌
を行いながら、ジェイ・ジー・ロンバルディノ（Ｊ．
Ｇ．ＬＯＭＢＡＲＤＩＮＯ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，３０，２４０３−２４０７，１９６５）によって
記載された方法にしたがって調製した２−カルベトキシ
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン１２０ミリモルをテト
ラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解したものを、丸底フラ
スコに窒素雰囲気下にて入れる。室温で２０時間、攪拌
を継続する。混合物をイソプロパノール５０ｍｌで加水
分解した後、塩化ナトリウムの飽和溶液５０ｍｌで加水
分解を行う。蒸発乾固した後、シリカゲルカラム上で精
製したところ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノー
ル：９５／５）、目的とする生成物が得られる。収率 ：３１％。
【００１９】段階２： ２−クロロメチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン塩酸 塩化チオニル４０ｍｌと、次に前段階で得た生成物３４
ミリモルを少しずつ丸底フラスコに入れる。全量を２０
分間還流した後、蒸発乾固する。残渣をトルエン１００
ｍｌに溶解し、蒸発させた後、再度イソプロパノール５
０ｍｌに溶解させる。次いで、沈澱を濾過した後、ジク
ロロメタンで洗浄する。収率 ：６１％。
【００２０】段階３： （イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）アラニン エタノール１００ｍｌと、次にナトリウム０．０５６ｇ
原子を少しずつ丸底フラスコに入れる。ナトリウムが反
応したならば、エチルアセタミドマロネート８．０５ｇ
を加え、温度を２０℃に戻しながら全量を攪拌する。次
いで、前段階で得た生成物１９ミリモルを１０分間を要
して少しずつ加える。室温で１８時間攪拌を継続する。
エタノールを蒸発した後、１Ｎ塩酸２００ｍｌを加え
る。この水相を酢酸エチルで洗浄した後、炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出する。次い
で、有機相を水で洗浄した後、蒸発させる。塩基の形で
得られる目的とする生成物を６Ｎ塩酸中で６時間還流す
ることによって加水分解して塩酸型にして、蒸発乾固さ
せ、水に溶解し、樹脂に固定する。これを１０％水酸化
アンモニウムで溶出した後、蒸発させる。収率 ：７４％。
【００２１】例１： Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）−
カルボキシ−（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキ
ノリン段階１ ： Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドミリステート Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド６０ミリモルを、酢酸エ
チル２００ｍｌに攪拌しながら溶解させる。ミリスチン
酸６０ミリモル酢酸エチル１００ｍｌに溶解したもの
と、次にシクロヘキシルカルボジイミン６０ミリモルを
加える。室温で２０時間攪拌した後、形成したジシクロ
ヘキシルウレアを濾過し、濾液を蒸発させる。エタノー
ルで再結晶すると、目的とする生成物が得られる。収率 ：７５％。融点 ：８３℃。
【００２２】段階２： Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）
−カルボキシ−（１，２，３，４）−テトラヒドロイソ
キノリン ワイ・ラピドット（Ｙ．ＬＡＰＩＤＯＴ）とエス・ラポ
ポルト（Ｓ．ＬＡＰＰＯＰＯＲＴ）によって記載された
方法（Ｊ．ｏｆ Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８，
１４２−１４５，１９６７）を用いて、目的とする生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製する
と（溶出溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）、
前段階に記載の生成物と３−（Ｓ）−カルボキシ−
（１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリンとから
得られる。収率 ：５０％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，０００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７４．３８ ９．６２ ３．６１ 測定値：７４．４７ ９．７２ ３．６１ 例２〜１４、１７、１８、２０、２２、２８〜３４およ
び５６〜５９は、例１に記載したのと同じ処理法によっ
て、文献に記載の原料から合成した。
【００２３】例２： Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）−
カルボキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン収率 ：１６％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，７００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４０ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６５０ｃｍ−１
【００２４】例３： Ｎ−ミリストイル−２−カルボキ
シ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール収率 ：４４％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，７００と２，２５０ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，６００ｃｍ−１
【００２５】例４： Ｎ−ミリストイル−１−カルボキ
シイソインドリン収率 ：５４％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，５００と２，２００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４３ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６０３ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．９６ ９．４４ ３．７５ 測定値：７３．６０ ９．４３ ３．７６
【００２６】例５： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−ベ
ンジル）−（Ｓ）−ヒスチジン収率 ：２８％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３００ｃｍ−１ νＯＨ ３，２００と１，８００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７００ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７１．１７ ９．０７ ９．２２ 測定値：７０．７４ ９．３５ ９．２５
【００２７】例６： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−ト
シル）−（Ｓ）−ヒスチジン収率 ：５５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，６００と２，４００ｃｍ−１の間 νＣＯカルボキシレート及びアミド：１，６４０ｃｍ−１ ００２８】例７： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−トリ
チル）−（Ｓ）−ヒスチジン収率 ：６５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＮＨ：約３，３００ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６５１ｃｍ−１
【００２９】例８： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′π−ベ
ンジルオキシメチル）−（Ｓ）−ヒスチジン収率 ：４９％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３１７ｃｍ−１ νＯＨ ２，５００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７１４ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６４５ｃｍ−１ 融点 ：１２８℃元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．２５ ８．９２ ８．６５ 測定値：６８．７２ ８．８８ ８．５３
【００３０】例９： Ｎ−ミリストイル−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ第三級ブチルフェニル）アラニン収率 ：３６％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨフェノール：３，６３０ｃｍ−１ νＯＨ ３，６００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７３０ｃｍ−１
【００３１】例１０： Ｎ−ミリストイル−α−エチル
フェニルグリシン収率 ：３１％。融点 ：１２８℃赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，４００ｃｍ−１ νＯＨ ３，２００と１，８００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，６９０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．９９ １０．０９ ３．６０ 測定値：７３．５４ １０．２６ ３．６２
【００３２】例１１：Ｎ−ミリストイル−ｐ−（ジエチ
ルホスホノメチル）フェニルアラニン 使用したｐ−（ジエチルホスホノメチル）フェニルアラ
ニンは、アイ・マルセイヌ（Ｉ．ＭＡＲＳＥＩＧＮＥ）
及びビー・ピー・ロクェス（Ｂ．Ｐ．ＲＯＱＵＥＳ）に
よって報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５
３，３６２１−３６２４，１９８８）。収率 ：１１％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，６００ｃｍ−１ νＯＨ ３，５００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６３．９８ ９．２０ ２．６６ 測定値：６３．９４ ９．２０ ２．４９
【００３３】例１２： Ｎ−ミリストイル−α−メチル
フェニルアラニン収率 ：６２％。赤外 ： νＮＨ ３，２９０ｃｍ−１ νＯＨ ３，３００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．９９ １０．０９ ３．６０ 測定値：７３．８７ １０．１８ ３．４２
【００３４】例１３： Ｎ−ミリストイルスピナシン収率 ：２２％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ ３，７００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯアミド ：１，６１４ｃｍ−１
【００３５】例１４： ジエチル １−ミリストイルア
ミノ−２−フェニルエタンホスホネート収率 ：５１％。赤外 （液体フィルム）：νＮＨ ３，２６０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６７０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６４．２１ ９．３１ ３．４０ 測定値：６３．９９ ９．１２ ３．３６
【００３６】例１５：１−ミリストイルアミノ−２−フ
ェニルエタンホスホン酸 目的とする生成物は、酢酸７．５ｍｌおよび４８％臭化
水素酸１．８５ｍｌの存在下で例１４に記載の化合物３
７ミリモルを完全にケン化し、蒸発させ且つアセトン／
水（３／１）混合物から再結晶させることによって得ら
れる。収率：７６％。融点：１０８℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，６００ｃｍ−１ νＯＨ ３，４００と２，０００ｃｍ−１の間元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６４．２１ ９．３１ ３．４０ 測定値：６３．９９ ９．８４ ３．３６
【００３７】例１６： エチル １−ミリストイルアミ
ノ−２−フェニルエタンヒドロゲノホスホネート 目的とする生成物は、エタノール１０ｍｌと１Ｎ水酸化
カリウム１．１ｍｌの存在下にて例１４に記載の化合物
１１ミリモルを部分ケン化し、７２時間還流した後に得
られる。エタノール蒸発させ、水５０ｍｌを加える。水
性相をペンタンで洗浄し、濃塩酸で酸性にしてｐＨ＝１
にする。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶
離剤：ジクロロメタン／メタノール：８０／２０）。収率 ：２１％。赤外 （ヌジョール）： νＮＨ ３，３８０ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，５８０ｃｍ−１
【００３８】例１７： １−ミリストイルアミノ−２−
フェニルエタンホスフィン酸 用いる１−アミノ−２−フェニルエタンホスフィン酸は
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．，１，２８４５−２８５３，１９８４に記載されて
いる。酢酸エチルから再結晶により精製。収率 ：８１％。融点 ：１０８℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，２９０ｃｍ−１ νＯＨ ３，１００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯアミド ：１，６５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６６．８１ ９．６８ ３．６４ 測定値：６６．７６ ９．５７ ３．５４
【００３９】例１８： ジエチル ミリストイルアミノ
メタンホスホネート収率 ：６０％。赤外 νＮＨ ３，２８０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１
【００４０】例１９： ミリストイルアミノメタンホス
ホン酸 例１８に記載の化合物をケン化すること以外は、例１５
と同様に処理することによって、目的とする生成物が得
られる。収率 ：５８％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，２６０ｃｍ−１ νＯＨ ３，５００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：５６．０６ １０．０３ ４．３５ 測定値：５６．３８ １０．３６ ４．３３
【００４１】例２０： ジエチル １−（Ｓ）−ミリス
トイルアミノエタンホスホネート収率 ：５５％。
【００４２】例２１： １−（Ｓ）−ミリストイルアミ
ノエタンホスホン酸 例２０に記載の化合物をケン化すること以外は、例１５
と同様に処理することによって、目的とする生成物が得
られる。収率 ：４９％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，２８０ｃｍ−１ νＯＨ ３，６００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：５７．２９ １０．２２ ４．１７ 測定値：５７．５０ １０．１３ ４．０８
【００４３】例２２： ジエチル １−（Ｒ）−ミリス
トイルアミノエタンホスホネート収率 ：５２％。
【００４４】例２３： １−（Ｒ）−ミリストイルアミ
ノエタンホスホン酸 例２２に記載の化合物をケン化すること以外は、例１５
と同様に処理することによって、目的とする生成物が得
られる。収率 ：４１％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，２８０ｃｍ−１ νＯＨ ３，５００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：５７．２９ １０．２２ ４．１７ 測定値：５７．２１ １０．１０ ４．０２
【００４５】例２４： Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）−β
−シクロヘキシルアラニン （Ｓ）−β−シクロヘキシルアラニンは、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１５（８），７９４，１９７２に記載の方
法にしたがって調製する。収率 ：６０％。融点 ：８８℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３４０ｃｍ−１ νＯＨ ３，３００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸 ：１，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５６０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７２．３９ １１．３６ ３．６７ 測定値：７２．４０ １１．３０ ３．５９
【００４６】例２５： カルボキサミドメチル Ｎ−ミ
リストイル−（Ｓ）−フェニルアラニネート Ｎ−ミリストイル−（Ｓ）−フェニルアラニン４ミリモ
ルを、メタノール１５ｍｌと水１．５ｍｌに可溶化させ
る。炭化セシウムの２０％水性溶液４．６ｍｌをこの混
合物に加え、全量を１０分間攪拌する。溶媒を蒸発させ
て、乾燥した後、残渣をジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に溶解させる。次いで、クロロアセタミド４４ミリモル
を加え、全量を室温で２０時間攪拌する。溶媒を蒸発さ
せた後、残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出する。
次いで、蒸発させて、イソプロピルオキシドから再結晶
したところ、目的とする生成物が得られる。収率 ：１８％。融点 ：１０４℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３５４、３，３０７及び３ ，１５９ｃｍ−１ νＣＯエステル：１，７５７ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，７３９及び１，７０７ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，６３５及び１，６２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．４１ ９．３２ ６．４７ 測定値：６９．１１ ９．４８ ６．３３
【００４７】例２６： グリセロールアセトニド＝Ｎ−
ミリストイル−（Ｓ）−フェニルアラニネート Ｎ−ミリストイルフェニルアラニン５ミリモルをジクロ
ロメタン５０ｍｌに溶解し、次いでこの溶液を０℃に冷
却しながらトリエチルアミン５ミリモルを加える。ジク
ロロメタン１０ｍｌにイソブチルクロロホルメート５５
ミリモルを溶解させたものを、前記の混合物に徐々に加
えた後、全体を０℃に保持しながら４−ジメチルアミノ
ピリジン５ミリモルを加える。最後に、ジクロロメタン
１０ｍｌにグリセロールイソプロピリデン５ミリモルを
含む溶液を加えた後、全量を室温で１８時間攪拌する。
ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル５０ｍｌ
に溶解させる。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗
浄し、次いで水で洗浄する。乾燥して蒸発させた後、シ
リカゲルカラム上で精製したところ（溶出溶媒：ジクロ
ロメタン／酢酸エチル：９０／１０）、目的とする生成
物が得られる。収率 ：５２％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ ３，３００ｃｍ−１ νＣＯエステル：１，７４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７１．１３ ９．６７ ２．８６ 測定値：７１．０７ ９．８７ ２．７７
【００４８】例２７： グリセロール Ｎ−ミリストイ
ル−（Ｓ）−フェニルアラニネート 例２６で得た生成物１５ミリモルをメタノール５ｍｌと
１Ｎ塩酸１．５ｍｌに溶解させる。溶液を室温で４８時
間放置する。蒸発させた後、シリカゲルカラム上で精製
したところ（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール：
９７／３）、目的とする生成物が得られる。収率 ：５１％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＯＨ：３，６００と３，１００ｃｍ−１の間 νＣＯエステル：１，７３６ｃｍ−１ νＣＯアミド ：１，６４７ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．４５ ９．６４ ３．１１ 測定値：６９．４１ ９．７４ ３．０１
【００４９】例２８： Ｎ−ミリストイル−（イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）アラニン 用いる（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）
アラニンは、調製Ａに記載されている。収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２８８ｃｍ−１ νＯＨカルボキシレート及びアミド：１，６３５ｃｍ−１ νＣ−Ｃ： １，５９１ｃｍ−１
【００５０】例２９： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−
ベンジル）スピナシン収率 ：２３％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，６００及び２，０００ｃｍ−１ νＣＯ： １，６３９ｃｍ−１ νＣＯカルボキシレート：１．６００ｃｍ−１
【００５１】例３０： Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′π−
ベンジル）スピナシン収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＯＨ： ３，６００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミド： １．６４１ｃｍ−１
【００５２】例３１： Ｎ−パルミトイル−（Ｎ′τ−
ベンジル）ヒスチジン収率 ：５０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３００ｃｍ−１ νＯＨ： ３，４００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７２．０１ ９．３８ ８．６９ 測定値：７２．１４ ９．３３ ８．６２
【００５３】例３２： Ｎ−ラウロイル−（Ｎ′τ−ベ
ンジル）ヒスチジン収率 ：４８％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２００ｃｍ−１ νＯＨ： ３，４００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７１０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７０．３３ ８．７２ ９．８３ 測定値：６９．２２ ８．８１ ９．６３
【００５４】例３３： Ｎ−パルミトイル−ｐ−（ジエ
チルホスホノメチル）フェニルアラニン収率 ：７６％。融点 ：７３℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２８０ｃｍ−１ νＯＨ： ２，８００と２，５００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４５ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４０ｃｍ−１
【００５５】例３４： Ｎ−ラウロイル−ｐ−（ジエチ
ルホスホノメチル）フエニルアラニン収率 ：６８％。融点 ：５２℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２７０ｃｍ−１ νＯＨ： ３，０００と２，４００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４５ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５３５ｃｍ−１
【００５６】例３５： メチル Ｎ−（トリデカンホス
ホニル）−（Ｓ）−フェニルアラニネート、一ナトリウ
ム塩段階１ ：ケイ・エイ・ペトノフ（Ｋ．Ａ．ＰＥＴＮＯ
Ｖ）によって記載された方法（Ｊ．ＧＥＮ．ＣＨＥＭ．
ＵＳＳＲ，２９，１４６５−１４６７，１９５９）にし
たがって得られるベンジル トリデカンホスホネート
２．２ミリモルを、トリエチルアミン０．６５ｍｌの存
在下にてジクロロメタン１０ｍｌ中メチル（Ｓ）−フェ
ニルアラニネート２．２ミリモルと縮合させる。溶媒を
蒸発させ、シリカカラム上で精製したところ（溶出溶
媒：ジクロロメタン／酢酸エチル：９／１）、目的とす
る生成物が得られる。収率 ：７０％。
【００５７】段階２： メチル Ｎ−（トリデカンホス
ホニル）−（Ｓ）−フェニルアラニネート・一ナトリウ
ム塩 前段階で得られた生成物１．５ミリモルを、１０％パラ
ジウム／炭素及び重炭酸ナトリウムの存在下にて、メタ
ノール１００ｍｌ中で水素化する。触媒と溶媒を除去し
た後、凍結乾燥したところ、目的とする生成物が得られ
る。収率 ：７９％。
【００５８】例３６： Ｎ−（１２−メチルチオラウロ
イル）−（Ｓ）−フェニルアラニン段階１ ： Ｎ−（１２−ブロモラウロイル）−（Ｓ）−
フェニルアラニン 例１の段階２において、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ミリステートをＮ−ヒドロキシスクシンイミド １２−
ブロモラウロエートに代え、３−（Ｓ）−カルボキシテ
トラヒドロ〔１，２，３，４〕イソキノリンを（Ｓ）−
フェニルアラニンに代えることを除いて、段階２と同じ
処理法を行うことによって、目的とする生成物が得られ
る。収率 ：６１％。
【００５９】段階２： Ｎ−（１２−メチルチオラウロ
イル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 前段階で得られた生成物３ミリモルを８５％水酸化カリ
ウム６ミリモルを含むエタノール２５ｍｌに溶解させ
る。次いで、メチルメルカプタンを４５分間通じ、全量
を６０℃で５時間加熱する。冷却して酸性にした後、溶
媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル３０ｍｌに溶解さ
せ、溶液を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶
液で洗浄する。溶媒を蒸発させ、シリカカラム上で精製
すると（溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール：９７
／３）、目的とする生成物が得られる。収率 ：２０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３０３ｃｍ−１ νＯＨ： ３，５００と２，４００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７３０ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４３ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．１４ ８．９６ ３．５６ ８．１５ 測定値：６７．０５ ９．０７ ３．９１ ７．９５ 例３７〜４８、５０、５２〜５５及び６０は、例３６に
記載したのと同じ処理法にしたがって、文献に記載され
た原料を用いて調製した。
【００６０】例３７： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−（Ｓ）−フエニルアラニン収率 ：２０％。融点 ：５７℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３００ｃｍ−１ νＯＨ： ３，４００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７００ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６００ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５５０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．１３ ８．９６ ３．５６ ８．１４ 測定値：６７．４０ ９．０９ ３．４５ ７．９２
【００６１】例３８： Ｎ−（１１−エチルチオールウ
ンデカノイル）−（Ｓ）−ロイシン収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３２７ｃｍ−１ νＯＨ： ３，０００と２，５００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，６９７ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６２２ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５２２ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６３．４７ １０．３７ ３．９０ ８．９２ 測定値：６３．８１ １０．４８ ３．８５ ８．５６
【００６２】例３９： ジエチル １−（１１−エチル
チオウンデカノイルアミノ）−２−フェニルエタンホス
ホネート収率 ：２３％。赤外 （液体フィルム）νＮＨ： ３，２６７ｃｍ−１ νＣＯ： １，６６０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６１．８３ ９．１３ ２．８８ ６．６０ 測定値：６１．８４ ９．３３ ２．９６ ６．６６
【００６３】例４０： カルボキサミドメチル Ｎ−
（１１−エチルチオウンデカノイル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニネート収率 ：３２％。赤外 （クロロホルム）νＮＨ： ３，４００ｃ−１ νＣＯエステル：１，７３９ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６３７及び１６２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６３．９７ ８．５０ ６．２２ ７．１２ 測定値：６４．０３ ８．６８ ６．１８ ６．７３
【００６４】例４１： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−（Ｎ′τ−ベンジル）−（Ｓ）−ヒスチジ
ン収率 ：２４％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３１５ｃｍ−１ νＣＯ酸： １，７０５ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４３ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６５．９３ ８．３０ ８．８７ ６．７７ 測定値：６６．００ ８．５７ ８．５８ ６．１７
【００６５】例４２： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−α−エチル−α−フェニルグリシン収率 ：３５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＯＨ：３，７００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４３ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６３７ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．７７ ９．１５ ３．４４ ７．８７ 測定値：６７．６１ ９．２９ ３．５５ ７．７０
【００６６】例４３： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチル
フェニルアラニン収率 ：１９％。赤外 ： νＯＨ： ３，６４３ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６５０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５６８ｃｍ−１
【００６７】例４４： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−（Ｓ）−βシクロヘキシルアラニン収率 ：３２％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３３２ｃｍ−１ νＯＨ： ３，６００と１，８００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，６９７ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６２２ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６６．１２ １０．３４ ３．５０ ８．０２ 測定値：６５．６７ １０．４０ ３．６６ ８．２３
【００６８】例４５： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−（Ｓ）−プロリン収率 ：４０％。赤外 （液体フィルム）νＯＨ： ２，８００ｃｍ−１ νＣＯ酸： １，７４３ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６５１ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６２．９３ ９．６８ ４．０８ ９．３３ 測定値：６２．８０ ９．３２ ４．２３ ９．２４
【００６９】例４６： Ｎ−（１１−エチルチオウンデ
カノイル）−３−（Ｓ）−カルボキシ−（１，２，３，
４）−テトラヒドロイソキノリン収率 ：３２％。赤外 （クロロホルム）νＯＨ： ３，６００と２，０００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６１０ｃｍ−１
【００７０】例４７： Ｎ−（５−オクチルチオペンタ
ノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン収率 ：４０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３０２ｃｍ−１ νＯＨ： ３，４００と１，８５０ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７０９ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６１６ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．１４ ８．９６ ３．５６ ８．１５ 測定値：６６．２０ ８．８７ ３．３０ ７．６０
【００７１】例４８： エチル Ｎ−（１２−メトキシ
ラウロイル）−（Ｓ）−フェニルアラニネート 例３６の段階２において、メチルメルカプタンをナトリ
ウムメチレート２当量に代えたことを除いて、例３６に
記載したのと同じ処理法にしたがって目的とする生成物
が得られる。収率 ：５０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３００ｃｍ−１ νＣＯエステル：１，７３２ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４５ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７１．０７ ９．６９ ３．４５ 測定値：７１．３０ ９．７５ ３．４４
【００７２】例４９： Ｎ−（１２−メトキシラウロイ
ル）−（Ｓ）−フェニルアラニン メタノール性媒質中で１Ｎ水酸化カリウムで、例４８に
記載の化合物をケン化することによって、目的とする生
成物が得られる。収率 ：８８％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３５２ｃｍ−１ νＯＨ： ３，５００と２，２００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７０１ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６７６ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５２５ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．９９ ９．３４ ３．７１ 測定値：６９．３１ ９．６９ ３．４８
【００７３】例５０： ジエチル １−（１２−メトキ
シラウロイルアミノ）−２−フェニルエタンホスホネー
ト 例４８に記載したのと同じ処理法によって、目的とする
生成物が得られる。収率 ：２５％赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２６９ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６７８ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４１ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６３．９４ ９．４４ ２．９８ 測定値：６３．８３ ９．５１ ２．８６
【００７４】例５１： １−（１２−メトキシラウロイ
ルアミノ）−２−フェニルエタンホスホン酸 テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下にて、エタ
ノール媒質中水酸化カリウムで、例５０に記載された化
合物を６０℃で２時間ケン化することによって、目的と
する生成物が得られる。収率 ：２０％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，２８２ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４５ｃｍ−１
【００７５】例５２： Ｎ−（１０−プロピルオキシデ
カノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 例３６の段階２において、メチルメルカプタンをナトリ
ウムプロパノエート２当量に代えることを除いては、例
３６に記載したのと同じ処理法にしたがって、目的とす
る生成物が得られる。収率 ：１５％。赤外 （液体フィルム）νＮＨ及びνＯＨ：３，６００と１，９００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７３８ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４９ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５４３ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．９９ ９．３４ ３．７１ 測定値：６９．７１ ９．４５ ３．７９
【００７６】例５３： Ｎ−（１０−プロパルギルオキ
シデカノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 例３６の段階２において、メチルメルカプタンをナトリ
ウムプロパギレート２当量に代えることを除いては、例
３６に記載したのと同じ処理法にしたがって、目的とす
る生成物が得られる。収率 ：２５％。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＯＨ：３，６００と１，８００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７３４ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４９ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５３５ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７０．７５ ８．３７ ３．７５ 測定値：７０．３５ ８．２５ ３．９９
【００７７】例５４： Ｎ−（ｐ−デシルベンゾイル）
−（Ｓ）−フェニルアラニン 例１の段階１において、ミリスチン酸をｐ−デシル安息
香酸に代えることを除いては、例１に記載したのと同じ
処理法にしたがって、目的とする生成物が得られる。収率 ：９０％。融点 ：１０９℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３２０ｃｍ−１ νＯＨ： ３，０００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７２５ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６３５ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７６．２５ ８．６１ ３．４２ 測定値：７５．５０ ８．６４ ３．３９
【００７８】例５５： Ｎ−（ｐ−デシルベンゾイル）
グリシン 処理法は、例５４に記載したのと同じである。収率 ：５９％。融点 ：１３４℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ： ３，３２０ｃｍ−１ νＯＨ： ３，１００と２，３００ｃｍ−１の間 νＣＯ酸： １，７４０ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６２０ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７１．４４ ９．１５ ４．３８ 測定値：７１．２５ ９．０５ ４．２３
【００７９】例５６： Ｎ−（１２−ヒドロキシラウロ
イル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 例１の段階１において、ミリスチン酸を１２−ヒドロキ
シラウリン酸に代えることを除いては、例１に記載した
のと同じ処理法にしたがって、目的とする生成物が得ら
れる。収率 ：８５％。融点 ：９０℃。赤外 （ヌジョール）：νＮＨ及びνＯＨ： ３，５８３と１，８００ｃｍ−１の 間 νＣＯ酸： １，７２０ｃｍ−１ νＣＯアミドＩ：１，６４７ｃｍ−１ νＣＯアミドＩＩ：１，５３９ｃｍ−１ 元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６９．３９ ９．１５ ３．８５ 測定値：６６．７３ ９．１８ ３．５１
【００８０】例５７： Ｎ−ミリストイル−２−（Ｓ）
−カルボキシインドリン元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．９６ ９．４４ ３．７５ 測定値：７４．００ ９．２９ ３．９９
【００８１】例５８： Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）
−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７３．２０ ８．９８ ６．５７ 測定値：７２．８５ ９．０４ ６．５８
【００８２】例５９： Ｎ−ミリストイル−２−カルボ
キシピペリジン元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：７０．７５ １０．９８ ４．１３ 測定値：７０．７８ １１．００ ４．４４
【００８３】例６０： Ｎ−（１０−プロピルチオデカ
ノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値：６７．１４ ８．９６ ３．５６ ８．１５ 測定値：６７．１１ ８．９５ ３．５９ ７．９２
【００８４】例６１： Ｎ−（１２−メトキシラウロイ
ル）グリシン 例４８に記載したのと同じ処理法にしたがって、目的と
する生成物が得られる。赤外 ： νＣＯ酸： １，７０３ｃｍ−１ νＣＯアミド： １，６４５ｃｍ−１
【００８５】例６２： Ｎ−（９−メトキシエトキシノ
ナノイル）−（Ｓ）−フェニルアラニン 例４８に記載したのと同じ処理法にしたがって、目的と
する生成物が得られる。元素微量分析 ： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：６６．４６ ８．７６ ３．６９ 測定値：６５．８８ ８．８６ ３．８１
【００８６】本発明の誘導体の薬理学的検討例６３ ： 本発明の化合物による癌Ｌ１２１０細胞のサ
イトゾルＮＭＴ活性の阻害 大量培養したＬ１２１０細胞（ネズミ白血病）をＮＭＲ
の起源として用いる。これらを、ペニシリン５０Ｕ／ｍ
ｌ、ストレプトマイシン５０マイクロモル、グルタミン
２ミリモル、ＨＥＰＥＳ１０ミリモルおよびウシ胎児血
清１０％を補足し、５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気およ
び３７℃に保持したＲＰＭＩ１６４０で培養する。それ
らを回収した後、低速で遠心分離することによってＰＢ
Ｓ中で洗浄する。最終的な細胞ペレットを、２ミリモル
のＥＧＴＡ、１ミリモルのＤＴＴおよび１ミリモルのＰ
ＭＳＦを含む５０ミリモルＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．
４に再懸濁する。細胞を４℃で超音波処理によって開放
し、ガラス／ガラスポッター（Ｐｏｔｔｅｒ）中で前後
運動を行うことによってホモゲナイズする。細胞ホモゲ
ネートを、次に低速で遠心分離し（１０，０００ｒｐ
ｍ，１０分間）、細胞破片を沈澱させ、上澄液を１０
５，０００ｇで超遠心を１時間施す。次に、上澄液をＮ
ＭＴの起源として用いる。ｐｐ６０ｓｒｃ腫瘍遺伝子生
成物のＮＨ２末端由来のペプチドＧＳＳＫＳＫＰＫＤＰ
（ＤＰ）またはｇａｇ生成物のＮＨ２末端由来のペプ
チドであるモロネイ（Ｍｏｌｏｎｅｙ）ネズミ白血病ウ
イルスの構造タンパク質ＧＱＴＶＴＴＰＬ （Ｔ３）で
あって最終濃度が０．３ミリモルのものを基質ペプチド
として用いて、トウラー（Ｔｏｗｌｅｒ）およびグレー
ザー（Ｇｌａｚｅｒ）によって記載された方法にしたが
って活性を測定する（ＰＮＡＳ，１９８６，８３，２８
１２）。これらの条件下では、本発明の総ての誘導体は
Ｎ−ミリストイルグリシンの活性よりも実質的に高い活
性を示す。更に詳細には、例１の化合物はＩＣ５０が
１．８×１０−７Ｍ、例５からの化合物では、６×１０
−７Ｍであり、最後に例１６からの化合物では２×１０
−６Ｍである。
【００８７】例６４： 本発明の化合物によるＨＩＶ−
１（サブタイプＢＲＵ）のｇａｇ−由来のペプチドのミ
リストイル化の阻害 永久分裂能を付与したＴリンパ球（ＣＥＭ）を例５７に
記載した方法で大量培養した後、遠心分離によって回収
し、ＰＢＳで洗浄する。これらの細胞を超音波処理し
（１０秒間ずつ３回）、次にガラス／ガラスポッターで
ホモゲナイズする。総ての細胞が開放されている（顕微
鏡で確認）このホモゲネートに１０５，０００ｇで１時
間遠心分離を施す。ペレット（ミクロソーム）および上
澄液（サイトゾル）を独立に回収した後、凍結させる。
次いで、アセトニトリル２００μｌで反応を止めてミリ
ストイル化したペプチドが沈澱するのを避けることを除
いて、トウラーとグレーザーの処理法にしたがってＮＭ
Ｔ活性を測定する。この２０−ＡＡペプチド、ＮＨ２Ｇ
ＡＲＡＳＶＬＳＧＧＥＬＤＲＷＥＫＩＲＬＬＣＯＯＨ、
はＨＩＶ−１ウイルス（サブタイプＢＲＵ）のｐ１８由
来のものである。これらの実験は、本発明の化合物の濃
度を（１から最終的に１，０００マイクロモルまで）増
加させながら、ＣＥＭ細胞のサイトゾル（４０μｌ）ま
たはミクロソーム（１０％トライトン７７０ ４μｌで
処理したもの２０μｌ）を用いて行う。次に、３７℃で
３０分間インキュベーションしてアセトニトリル２００
μｌで停止させた試料をＨＰＬＣで分析し、ｐ１８のミ
リストイル化を定量する。これらの条件下では、例１か
らの化合物は、ミクロソーム分画でのインキュベーショ
ンの際はＩＤ５０が１０−４モルであり、これらのＣＥ
Ｍ細胞のサイトゾル中でインキュベーションの際はＩＤ
５０が８×１０−６モルである。
【００８８】例６５： ＨＩＶウイルスによる感染に対
するＣＥＭ細胞への本発明の化合物の防御作用 用いる方法は、ウェイスロウ（ＷＥＩＳＬＯＷ）ら
（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．，１９８
９，８１，５７７）によって報告されている。これらの
条件下では、例４９からの化合物は、１０−５Ｍの濃度
で防御活性（ＥＣ５０）を、２×１０−４Ｍの濃度で毒
性（１Ｃ５０）を示すので、治療指数は２０である。こ
れらの結果を添付の表１に示す。
【００８９】例６６： 本発明の化合物による培養した
ＨＬ６０細胞の分化 培養したＨＬ６０細胞を、９段階の異なる濃度のメタノ
ールの最小量に溶解した化合物で６日間処理する。選択
する投与量は、ＭＴＴ試験（カルミッシェル（Ｃａｒｍ
ｉｃｈａｅｌ）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８
６，４７，９３６）を用いて予め決定したＩＣ５０を包
含する。細胞を洗浄し（４５０μｌ）、同じ容量の完全
媒質に再懸濁し、ＤＮＡ特異フルオロクロム７μｇ／ｍ
ｌの存在下にて３７℃で１時間インキュベーションす
る。レーザーサイトメーターによって行った測定によっ
て、細胞サイクルのＧ０およびＧ１相で蓄積し、それ故
分化した細胞の百分率を算出することができる。これら
の条件下では、例１、１６または４９からの化合物につ
いての場合がそうであるように、化合物は５０μｇ／ｍ
ｌを下回る投与量まで達することができる顕著な分化効
果を示す。
【００９０】例６７： 薬学組成物 錠剤： 活性成分２ｍｇの投与量を含む１，０００錠に
ついての調製処方。 Ｎ−ミリストイル−３−（Ｓ）−カルボキシ− （１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリン ２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦澱粉 １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＵ 7252−4Ｃ ＡＤＹ 31/675 ＡＤＶ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/16 7019−4Ｃ 211/78 9165−4Ｃ 217/22 233/64 １０３ 471/04 １０３ Ｅ 8415−4Ｃ １０６ Ｚ 8415−4Ｃ １０７ Ｚ 8415−4Ｃ １０８ Ａ 8415−4Ｃ 487/04 １３３ 7019−4Ｃ 487/08 7019−4Ｃ 487/14 7019−4Ｃ (72)発明者 ベルナール ポルトヴアン フランス国エランクル，リユ フレデリツ ク パシー６ (72)発明者 ジヤン − アルベル ブタン フランス国スルスネ，エスプラナンド デ クルチユー 22 (72)発明者 ガーネム アタシー フランス国サン − クル，リユ ジヨセ フイン ４

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ１は、水素原子、未置換であるかまたは１個
    以上のヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、カルバモ
    イル、ベンジルチオ、メチルチオ、メルカプト基または
    フェニル基（未置換であるかまたは１個以上のハロゲン
    原子またはヒドロキシル、線形または分枝した（Ｃ１〜
    Ｃ６）アルキル、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシまたは（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ）２ＰＯ−ＣＨ２
    −基によって置換されたもの）によって置換された線形
    または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、未置換であ
    るかまたは１個以上のハロゲン原子またはヒドロキシル
    または線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基に
    よって置換されたフェニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア
    ルキルメチル基、（イミダゾール−２−イル）メチル基
    または（インドール−３−イル）メチル基であって、未
    置換であるかまたはヘテロ環上でベンジル、ベンズヒド
    リル、トリチル、ベンジルオキシメチル、トシル、線形
    または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニル
    基によって置換されているもの、式 【化２】 を有する（１−アザインドリジン−２−イル）メチル基
    を表わし、Ｒ２は水素原子または線形または分枝した
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子ま
    たは線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表
    わすか、またはＲ１が水素原子であるとき、Ｒ２および
    Ｒ３はそれらがそれぞれ結合している炭素および窒素原
    子と共に、下記のヘテロ環 【化３】 の任意のひとつを形成することができ、Ｒｘおよび
    Ｒｘ′は、同一であるかまたは異なるものであり、水素
    原子、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
    ヒドロキシル基、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルコキシ基、ハロゲン原子を表わし、またはＲｘおよび
    Ｒｘ′はそれらが２つの隣接する炭素上にある時には、
    メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成し、
    Ｒｙは水素原子、線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキル基、アリール基、アラールキル基、アロイル基、
    アリールスルホニル基を表わし、Ｘは下記の基 【化４】 の任意のひとつを表わし、Ｙは基−ＣＯ−Ｒ５または 【化５】 を表わし、Ｒ５はヒドロキシル、線形または分枝した
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ
    −、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−Ｏ−、 【化６】 基を表わし、Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異
    なるものであり、水素原子、線形または分枝した（Ｃ１
    〜Ｃ６）アルキル基であるか、またはそれらが結合して
    いる窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、モルホリ
    ンまたはピペラジン環を形成し、Ｒ６およびＲ６′は、
    同一であるかまたは異なるものであり、水素原子、ヒド
    ロキシルまたは線形または分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    コキシ基を表わし、Ｒ４は：（１） ６〜２１個の炭素
    原子を有する線形または分枝したアルキル基であって、
    未置換であるかまたは末端メチル基上でヒドロキシル、
    メルカプト、フェニルまたはエチニル基によって置換さ
    れ且つメチレン基の少なくとも１個が酸素または硫黄原
    子或いはｐ−フェニレン環によって置換されているもの
    を表わし、この場合には：Ｒ１は、水素原子、線形また
    は分枝した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であって、未置換
    であるかまたは１個以上のヒドロキシル、アミノ、カル
    ボキシル、カルバモイル、ベンジルチオ、メチルチオ、
    メルカプト基またはフェニル基（未置換またはヒドロキ
    シル基によって置換されているもの）によって置換され
    ているもの、未置換フェニル基、（イミダゾール−２−
    イル）メチル基または（インドール−３−イル）メチル
    基であって、未置換であるかまたはヘテロ環上でメチル
    基によって置換されているものを表わし、且つＲ２＝
    Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、 【化７】 Ｙ＝ＣＯＲ５′（Ｒ５′＝ＯＨ、アルコキシ）である
    か、またはＲ２とＲ３がそれらが結合している炭素およ
    び窒素原子と共にプロリン環を形成し、且つＲ１＝Ｈ、 【化８】 Ｙ＝−ＣＯ−Ｒ５′（Ｒ５′＝ＯＨ、アルコキシ）であ
    り、（２） 他の場合には：６〜２１個の炭素原子を有
    する線形または分枝したアルキル基であって、未置換で
    あるかまたは末端メチル基上でヒドロキシル、メルカプ
    ト、フェニルまたはエチニル基によって置換され且つ１
    個以上のメチレン基が酸素または硫黄原子或いはｐ−フ
    ェニレン環によって置換されていてもよいものを表わ
    す］を有する化合物、その異性体、ジアステレオ異性体
    およびエピマー並びに薬学上許容可能な酸または塩基の
    付加塩。
  2. 【請求項２】Ｎ−ミリストイル−３−カルボキシ−
    （１，２，３，４）−テトラヒドロイソキノリンであ
    る、請求項１に記載の化合物、その鏡像異性体並びに薬
    学上許容可能な塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】Ｎ−ミリストイル−（Ｎ′τ−ベンジル）
    ヒスチジンである、請求項１に記載の化合物、その鏡像
    異性体、並びに薬学上許容可能な酸または塩基とのその
    付加塩。
  4. 【請求項４】エチル−１−ミリストイルアミノ−２−フ
    ェニルエタンヒドロゲノホスホネートである請求項１に
    記載の化合物、その鏡像異性体、並びに薬学上許容可能
    な塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】Ｎ−（１２−メトキシラウロイル）フェニ
    ルアラニンである、請求項１に記載の化合物、その鏡像
    異性体、並びに薬学上許容可能な塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】請求項１〜５のいずれか１項に記載の少な
    くとも１個の化合物を活性成分として単独でまたは１種
    類以上の薬学上許容可能な不活性で毒性のないビヒクル
    と組み合わせて含む薬学組成物であって、癌および／ま
    たはウイルス性疾患であってその成熟がミリストイル化
    を含むＡＩＤＳ、ヘルペス、Ｂ型肝炎、インフルエン
    ザ、灰白髄炎または白血病のような疾患の治療に有用な
    薬学組成物。
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