DK172553B1 - Annellerede azepinonderivater og fysiologisk uskadelige salte deraf, deres anvendelse samt farmaceutisk præparat - Google Patents

Description

i DK PR 172553 B1

Fra EP 72.352 Al og US patentskrift nr. 4.470.988 kendes der l-carboxymethyl-3-substituerede alkylamino-benz-azepin- og -azocin-2-oner, der har inhiberende virkning på det angiotensin-omdannende enzym (ACE).

5 Den foreliggende opfindelse beror på den kendsgerning, at bestemte hidtil ukendte derivater af azepinon virker stærkt inhiberende på det angiotensin-omdannende enzym.

Denne egenskab gør disse forbindelser særligt værdifulde til anvendelse på pattedyr - fortrinsvis mennesker - ved 10 behandling eller forebyggelse af sygdomme, der reagerer på en ACE-hæmning, såsom cardiovaskulære forstyrrelser (f.eks. for højt blodtryk), cardiale tilstande (f.eks. hjerteinsufficiens) og glaucoma, jf. også de i det følgende angivne forsøgsresultater opnået ved anvendelse af repræsentative 15 forbindelser ifølge opfindelsen.

Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte annellerede azepinonderivater med den almene formel

20 Γ :h2 H

R1-C*_2.R2 C02r4 H

co2r3 25 2 DK PR 172553 B1 og betyder hydrogen, C(l-6)-alkyl, C(2-6)-alkenyl eller C(6-12)-aryl-C(l-4)-alkyl, der i aryldelen kan være monosubstitueret med methoxy eller nitro, og X betyder C(l-6)-alkyl, der kan være substitueret med amino, acylamino, C(1-4)-alkyl-5 amino og/eller di-C(1-4)-alkylamino, eller betyder C(2-6)-alkenyl eller C(5-9)-cycloalkyl eller betyder C(6-12)-aryl, der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med C(l-4)--alkyl, C(1-4)-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, C(1-4)-alkylamino, di-C(1-4)-alkylamino og/eller methylen-10 dioxy, idet i ovennævnte grupper R1, R2 og X frit hydroxy, mercapto, carboxy, amino eller guanidino eventuelt kan være beskyttet af inden for peptidkemien gængse beskyttelsesgrupper, samt deres fysiologisk uskadelige salte.

Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen 15 er angivet i krav 2, 3, 4 og 5, og eksempler på foretrukne specifikke forbindelser ifølge opfindelsen er i øvrigt: (5a~S,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3--phenyl-propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin 20 (5a-S,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3--phenyl-propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-R,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-25 -phenyl-propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-R,Ba-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl--3-phenyl-propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b] azepin 30 (5a-S,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-3-phenyl- -propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-S,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-3-pheny1- -propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin 35 3

O

DK PR 172553 B1 (5a-R,8a-S)-l-carboxymethyl-3-{S)-[1-(S)-carboxy-3-phenyl--propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-R,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-3-phenyl-5 -propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-S,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl--butylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin 10 (5a-S,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl- -butylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-R,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl--butylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin 15 (5a-R,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl--butylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-S,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-butyl-20 amino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-S,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-butyl-amino]-2-oxo-perhydrocylopent[b]azepin 25 (5a-R,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-butyl- amino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-R,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1(S)-carboxy-butyl-amino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin 30 (5a-S,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl--5-amino-pentylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-S,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3S -5-amino-pentylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin 4 DK PR 172553 B1 (5a-R,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl--5-amino-pentylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-R,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl--5-amino-pentylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent tb]azepin 5 (5a-S,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-5-amino--pentylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-S,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-5-amino-10 -pentylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin (5a-R,8a-S)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-5-amino--pentylamino] -2-oxo-perhydrocyclopent [b] azepin (5a-R,8a-R)-l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-5-amino-15 -pentylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin På tale som salte kommer især alkalimetal- og jord-alkalimetalsalte, salte med fysiologisk uskadelige aminer 20 og salte med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. HC1, HBr, H2S04, maleinsyre, fumarsyre eller vinsyre.

Ved aryl forstås her som i det følgende phenyl, naphthyl eller biphenylyl, men især phenyl. Tilsvarende gælder for aralkyl. Ved acyl forstås især (C^-Cg)-alkanoyl, ben-25 zoyl, t-butoxycarbonyl (Boc) og benzyloxycarbonyl (Z). Alkyl kan være ligekædet eller forgrenet.

Forbindelser med formlen I er i besiddelse af chirale C-atomer, som er betegnet med en stjerne. Både R- og S--konfigurationen ved alle asymmetriske centre er genstand for opfindelsen. Forbindelserne med formlen I kan derfor 30 foreligge som optiske isomere, som diasteromere, soro racemater eller som blandinger af samme. Foretrukne er imidlertid forbindelser med formlen I, hvori de med en stjerne [(*)] markerede C-atomer udviser S-konfiguration.

5 DK PR 172553 B1

Opfindelsen angår også anvendelsen af forbindelserne I og deres salte som angivet i krav 6, disse forbindelser til anvendelse som lægemiddel som angivet i krav 7, et farmaceutisk præparat som angivet i krav 8 samt mellemproduk-S terne med formlen (XIII) som angivet i krav 9.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at man

a) omsætter en forbindelse med formlen II

H

10 r .1

V-fH-[CH2]n-C-X

co2R4 H

hvori n, R4 og X har de ovennævnte betydninger, idet R4 dog ikke betyder hydrogen, og V betyder en nukleofilt substituer-15 bar afgangsgruppe, med en forbindelse med formlen III

cf> jo (III)

R’-C-rS

20 * C02r3 hvori R1, R2 og R3 har de ovennævnte betydninger, idet R3 dog ikke betyder hydrogen,

25 b) omsætter en forbindelse med den ovenfor angivne formel III med en forbindelse med formlen IV

° \ H

^c-[CH2)n-<5-X , , r«o2c ^ i <IV> 30 hvori n, R4 og X har de ovennævnte betydninger i nærværelse af et reduktionsmiddel,

c) alkylerer en forbindelse med formlen V

35 C~f^il2 ? CCH2In -C-X (V) h o co2r4 h 6 DK PR 172553 B1

hvori n, R4 og X har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med formlen VI

R1 V-C-C02R3 (vi) 5 R2

hvori R1, R2, R3 og V er som defineret ovenfor under a), d) omsætter en forbindelse med formlen VII

10 1 0 ->

Ri-C —R2 15 C02R3 (VII>

hvori R1, R2 og R3 har de ovenfor under a) definerede betydninger, og U betyder en oxogruppe eller tilsammen hydrogen og en under a) defineret gruppe V, med en amin med formlen 20 VIII

H

H2N-CH-[CH2]n-C-X

C02R4 η (VIII) 25 hvori n, R4 og X har den ovenfor under a) definerede betydning, idet omsætningen i det tilfælde, hvor U » oxo, sker i nærværelse af et reduktionsmiddel, eller

30 e) cycliserer en forbindelse med formlen IX

ΤΓ

aCH2 - CH2 _ CH- NH- CH- [ CH2 ]n- C- X

COjR C02I<4 H (ix) 35 ,r, R1-C-R2 C02R3 7 DK PR 172553 B1 hvori n, R^·, R2, R3, r4 og X har de ovenfor under a) anførte betydninger, og R betyder hydrogen eller en estergruppe, i) om ønsket fraspalter midlertidigt til beskyttelse af 5 funktionelle grupper eventuelt indførte beskyttelsesgrupper på i og for sig kendt måde, ii) eventuelt forestrer carboxygrupper C02R3 og/eller C02R4(R3tR4=H) på i og for sig kendt måde under dannelse af 10 forbindelser med formlen I (R3 og/eller R4 / H) , iii) eventuelt fraspalter grupperne R3 og/eller R4 (R3,R4 / H) hydrolytisk eller hydrogenolytisk under dannelse af de(n) frie carboxygruppe(r).

15 eller vender rækkefølgen af disse trin i)-iii) om, og eventuelt overfører de på denne måde opnåede forbindelser med formlen I til deres fysiologisk uskadelige salte.

20 Ved fremgangsmådevariant a) betyder V en nukleofilt substituerbar afgangsgruppe ("nucleofug" gruppe), f.eks. chlor, brom, iod, mezyloxy, tosyloxy eller trifluormethyl-sulfonyloxy.

Omsætningen af en forbindelse med formlen II med en 25 forbindelse med formlen III til fremstilling af en forbindelse med formlen I sker ved i og for sig kendt nukleofil substitutionsomsætning. Forbindelser med formlen II, hvori V betyder trifluormethylsulfonyloxy, har vist sig særligt egnede. Omsætter man forbindelser af denne art med forbindelser 30 med formlen III, hvori R1, R2 og R3 har de ovennævnte betydninger, og anvender en optisk aktiv forbindelse med formlen II, f.eks. en forbindelse med formlen II med R-konfi-guration ved et med en stjerne [(*)] betegnet carbonatom, opnås under Walden-omlejring de tilsvarende optisk rene S-35 -konfigurerede derivater med formlen I. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et aprotisk polært eller upolært op- 8 DK PR 172553 B1

O

løsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, chloroform, toluen, dimethylformamid, dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, carbon-tetrachlorid, eddikesyreethylester, hexan, ether, tetrahy-drofuran eller hexamethylphosphorsyretriamid, i temperatur-5 området mellem -80°C og +150°C, fortrinsvis mellem -20°C og reaktionsblandingens kogepunkt. For at indfange den opståede forbindelse HV, f.eks. trifluormethansulfonsyre, gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt i nærværelse af, fortrinsvis mindst, 1 ækv. af en base, der ikke kan afreagere med for-10 bindeiserne med formlen I eller II eller III. Aminer, f.eks. triethylamin eller pyridity har vist sig fordelagtige. Også de opståede aminosyrederivater kan tjene som syrefangere.

Egnede er også uorganiske baser, f.eks. Na2C03, K2C03, NaHC03 eller i tilfælde af triflater også Na2S04.

15 Fremgangsmåden ifølge variant b) svarer til den i J. Amer. Chem. Soc. JT3 (1971), 2897, beskrevne fremgangsmåde. Forbindelserne med formlerne III og IV omsættes med hinanden i nærværelse af et reduktionsmiddel, f.eks. komplekse metalhydrider (f.eks. natriumcyanborhydrid eller natriumbor-20 hydrid) eller hydrogen og metalkatalysatorer (f.eks. Raney--nikkel, Pd, Pt) i et indifferent opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -20 C og 150°C.

Omsætningen af forbindelser med formlen V med forbindelser med formlen VI ifølge fremgangsmådevarient c) sker 25 på den måde, at lactam V deprotoniseres med en stærk base, f.eks. natriumhydrid eller natriumamid, og derpå videreomsættes på i og for sig kendt måde i et aprotisk polært eller upolært opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, dimethoxyethan eller methylenchlorid, mellem -20°C og 150°C.

30 Anvendelige reduktionsmidler for fremgangsmådevariant d) er f.eks. beskrevet under b). Hvis U betyder Η + V, sker omsætningen eventuelt i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, f.eks. triethylamin eller KOH.

Ved fremgangsmådevariant e) betyder gruppen R hydro-35 gen eller en estergruppe, hvor (C^-Cg) -alkylestre eller

O

9 DK PR 172553 B1 (C? til C^)-aralkylestro (f.eks. Denzylester)foretrækkes. Cycliseringen sker på i og for sig kendt, måde, f.eks. ifølge metoder, der er gængse inden for peptidkemien {f.eks. carbo-diimid-metoden, Peptides, bind I, Academic Press, London, 5 New York 1965, side 108)^ eller under sur eller basisk katalyse i et polært opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol, ved en temperatur mellem ca. 10°C og reaktionsblandingens kogepunkt.

Opnås ifølge fremgangsmåde a) til e) forbindelser med 10 formlen I, hvori R^ og/eller R4 er forskellig fra hydrogen, kan disse eventuelt underkastes en hydrogenblyse eller en sur eller basisk hydrolyse til opnåelse af forbindelser 3 4 med formlen I, hvori R og/eller R er hydrogen.

Forbindelser med formlen I, hvori' R^ og/eller R4 bety-15 der hydrogen, kan eventuelt overføres til deres estre ifølge i og for sig kendte metoder. En vigtig metode er den direkte forestring af de frie syrer (alkoholyse af carboxylsyrer).

På grund af den ringe carbonylaktivitet reagerer carboxylsyrer almindeligvis kun langsomt med alkoholer.

20 Ved tilsætning af stærke syrer (svovlsyre, vandfrit hydrogenchlorid, sulfonsyrer, sure ionbyttere) kan forestringen fremskyndes betydeligt.

Forestringsligevægten kan forskydes til højre, ved at man anvender alkoholen i et 5 til 10 gange overskud, eller ved 25 at man til stadighed fjerner vand fra reaktionsblandingen.

I det enkleste tilfælde bindes det dannede vand af den tilsatte katalysatorsyre (svovlsyre, saltsyre). Også fjernelsen af vandet ved azeotrop destillation er fordelagtig. Valget af slæbemiddel retter sig efter kogepunktet for 30 den lavest kogende, organiske komponent. Til fremstilling af ethylestre og propylestre er chloroform eller carbontetra-chlorid anvendelig. Højere alkoholer fra butanol danner selv azeotrope med vand, således at intet yderligere slæbemiddel skal tilsættes.

35 Ved den såkaldte ekstraktive forestring .trækkes den dannede ester selektivt ud fra reaktionsbiandirigen af et opløsningsmiddel, som kun opløser meget lidt vandT Metoden er 10 DK PR 172553 B1 o først og fremmest egnet til fremstilling af methylestre, hvor den azeotrope forestring ikke lykkes med enkle midler.

I modsætning til den direkte forestring af carboxyl-syrerne kan man ud fra de tilsvarende syrehalogenider også 5 fremstille estrene af de tertiære alkoholer og phenoler.

Til beskyttelse af frie funktionelle grupper i grupperne R*, R^, R^, R^ og X egner sig de følgende inden for peptidkemien gængse beskyttelsesgrupper.

Phenoliske OH-grupper beskytter man f.eks. med acylgrup-10 per af benzyloxycarbonyltypen (f.eks. Z, BrZ) eller med O--alkylgrupper (såsom Bzl, Mob, Pie, Bufc).

Til beskyttelse af alkoholiske OH-grupper tjener først og fremmest O-alkylgrupper, f.eks. Bufc eller Bzl.

Hyppigt anvendte carboxylbeskyttelsesgrupper er alkyl-15 estergrupper, såsom OMe, OEt, OBzl, ONbzl, OMbzl, OPic, OBut eller OPac.

Aminogruppen beskyttes fordelagtigt med en beskyttelsesgruppe af urethantypen, f.eks. især Boc eller Z, men også Pyoc, Fmoc, Tcboc, Ddz, Bpoc, ZtNC^), Moc, Mboc, Iboc, Adoc 20 eller Adpoc.

Beskyttelsen af guanidinogruppen er f.eks. mulig ved hjælp af nitrering eller en del af de ovenstående urethan-beskyttelsesgrupper.

Thiol beskytter man f.eks. som thioether, S-acetal 25 eller asymmetrisk disulfid.

Beskyttelsesgrupper i peptidsyntesen (forkortelser, indføring og fraspaltning af disse grupper) er beskrevet sammenfattende i Merck 7/79, side 14-2¾ og 1/80, side 23-35 (se hertil også SchriJder, Ltibke, "The Peptides", bind 1, 30 Academic Press, New York, London 1965).

Forbindelserne med formlen II til IX kan anvendes som racemater, diastereomere eller optisk rene forbindelser. Diastereomere med formlen I kan f.eks. adskilles fra hir·-u; den ved krystallisation eller chromatografi. Hvis der 35 overhovedet frembringes diastereomere ved de beskrevne om sætninger, kan disse adskilles ved krystallisation eller chromatografi.

11 DK PR 172553 B1

Den foreliggende opfindelse angår som nævnt også forbindelserne med formlen XIII

cPiHs

Rb ° (XIII) 10 hvori a) Ra og hver især betyder hydrogen, b) . Ra betyder hydrogen, og R*3 betyder en gruppe

Ri - C - C02R3 15 R2 hvori R1, R2 og R3 har de ovennævnte betydninger, eller c) Ra betyder en gruppe

H

-CH-[CH2]n-C-X

20 C02R4 ^ hvori n, R4 og X har de ovennævnte betydninger, og Rb betyder hydrogen.

Forbindelserne med formlen (XIII) kan fremstilles 25 ved, at man

a) cycliserer forbindelser med formlen XIV

NH2 C02H 2 (XIV) 30 12 DK PR 172553 B1 til forbindelser med formlen XV (Ξ formel XIII med Ra, hver især = hydrogen) 5 (xv) I o

H

b) reducerer forbindelser med formlen XVI

10 * 0 (XVI)

H

15 til forbindelser med den ovenfor definerede formel XV,

c) eventuelt alkylerer forbindelser med ovennævnte formel XV med forbindelser med formlen VI

20 R1 V - C - C02R3 (VI) 12 3 25 hvori V, R , R og R er som defineret ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med formlen I under c), til forbindelser med formlen III (= formel XIII med Ra = H,

Rb ^ H), d) eventuelt omsætter forbindelser med ovennævnte formel XV med 30 forbindelser med den ved fremstillingsmetoden for forbindelser med formlen I under a) definerede formel II til forbindelser med formlen V (= formel XIII med Ra / H, Rb = H) , e) omsætter forbindelser med ovennævnte formel XV med en forbindelse med formlen 35 Λ

R402C-CH=CH-C0-X

(X) 13 DK PR 172553 B1 ,

hvori R og X har den ovenfor i formel I definerede betydning, på i og for sig kendt måde i en Michael-omsætning, eller omsætter ovennævnte forbindelse med formel III på i og for sig kendt måde i en Mannich-omsætning med en for-5 bindelse med formlen XI

OHC-CO5R4 (XI)

og en forbindelse med formlen XII

X-CO-CH3 10 (XII) hvori R4 og X har de i krav 1 i formel I definerede betydninger,

f) eller alkylerer en forbindelse med formlen XVI med for-15 bindeiser med formlen VI til forbindelser med formlen XVII

cTt2

«VID

pb 0

20 R

hvori Rb (Rb Φ H) er som ovenfor defineret under b) (side 13), og overfører disse forbindelser ved katalytisk hydro-25 genering med metalkatalysatorer eller ved omsætning med komplekse hydrogenider til forbindelser med formlen XIII (Ra = H, Rb φ H) .

Forbindelser med formlen XIV som udgangsforbindelser for fremgangsmådevariant a) fremstilles på den måde, at man 30 omsætter forbindelser med formlen XVIII

Xl (XVIII) 35 14 DK PR 172553 B1 hvori X1 betyder dialkylamino med 2-10 carbonatomer eller en gruppe med formlen /{CHalo

- N XA

5 No<2]/ hvori o og p er et helt tal på 1-3, (° + p) >_ 3, og A betyder ch2,

NH, N-(Cj-Cg)-alkyl, O eller S, med forbindelser med formlen XIX

10 - . NH-COR5 V-CH2— CH2- CH ^ (χιχ) C02R5

hvori V har den ovennævnte betydning, idet V fortrinsvis 15 betyder chlor, brom, iod eller tosyloxy, og R5 betyder hydrogen eller (C1-C4)-alkyl, i nærværelse af en base, f.eks. en tertiær amin, i et organisk aprotisk polært eller upolært opløsningsmiddel ved temperaturer på -20°C til 150°C, fortrinsvis 20°C til 150°C, og efterfølgende mild sur hydrolyse 20 (f.eks. med vandige mineralsyrer) til forbindelser med formlen XX

aCH2—CH2 CH-NH-COR5 0 > c C02R5 (XX) 25 hvori R5 har den ovennævnte betydning.

Forbindelser med formlen XIX kan efter beskyttelse af carboxyl- og aminogruppen under betingelser, som er gængse inden for aminosyre- henholdsvis peptidkemien, fremstilles 30 ud fra homoserin.

Forbindelserne med formlen XX overføres på i og for sig kendt måde med hydroxylamin henholdsvis saltene til oxi-merne XXa, hvori R5 har den ovennævnte betydning, som under reduktive betingelser igen kan overføres til aminerne med 35 formlen XXb, hvori R5 har den ovennævnte betydning, Reduktionen kan ske med hydrogen og en metalkatalysator, f.eks.

15 DK PR 172553 B1

Pt, Pt på carbon, Pt02, Pd, Pd på carbon eller Raney-nikkel, eller med komplekse hydrider, f.eks. natriumcyanborhydrid.

aCH2- CH2 - CH-NH-C0R5 C02RS < XXa)

"''-OH

a CH2- CH2- CH-NH-CORS

NH 2 C02R5 (XXb)

Forbindelserne med formlen XX b foreligger som 15 diasteromerblandinger, der eventuelt kan adskilles ved krystallisation eller chromatografi.

De således opnåede forbindelser med formlen XX b forsæbes surt eller alkalisk på i og for sig kendt måde til forbindelser med formlen XIV, som alt efter hydrolyse-20 betingelser kan dannes som tilsvarende salte. Cycliseringen til forbindelserne med formlen XV kan ske under sure eller alkaliske betingelser i et polært eller apolært opløsningsmiddel mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved forhøjet temperatur eller under 25 betingelser, der er gængse inden for peptidkemien til dannelse af amidbindinger. Særligt fordelagtigt viser sig til cycliseringen af forbindelserne med formlen XIV omsætningen med et diimid, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, idet omsætningen kan fremskyndes i nærværelse af hydroxybenztriazol.

30 Som opløsningsmiddel kan anvendes et aprotisk polært eller upolært opløsningsmiddel. Særligt fordelagtigt viser sig f.eks. dimethylformamid. Reaktionstemperaturen kan ligge i området fra -20°C til 80°C. Særligt hensigtsmæssigt kan cycliseringen opnås med alkylphosphonsyre- eller dialkyl-35 phosphinsyreanhydrider i et aprotisk polært eller upolært 16 DK PR 172553 B1 opløsningsmiddel. n-Propanphosphonsyreanhydrid eller me-thyl-ethyl-phosphinsyreanhydrid under reaktionsbetingelser, som er beskrevet i US-PS nr. 4.331.592 og nr. 4.426.325, har vist sig særligt sikker.

5 Omsætningen gennemføres f.eks. i neutralt eller svagt alka lisk medium. Det enkleste er at indstille midlets pH-vær-di ved tilsætning af aliphatiske eller cycloaliphatiske tertiære baser, f.eks. N-methylmorpholin, N-ethylmorpho-lin eller trialkylaminer med indtil 6 carbonatomer pr. al- 10 kylgruppe. Når der arbejdes i blandet, vandige systemer, kan man i stedet for den organiske base også anvende som puffersystemer virkende alkaliske salte, f.eks. sådanne af carbonsyre eller phosphorsyre.

Azider med formlen XVI opnår man, når man halogenerer

15 forbindelser med formlen XXI

cf>* (XXI)

H O

20

til forbindelser med formlen XXII

[*2 >Hal

25 H O

hvori Hal er halogen, fortrinsvis chlor eller brom, og reducerer disse katalytisk til forbindelser med formlen XXIII

30 OH

(XXIII)

H O

35 17 DK PR 172553 B1 hvori Hal har den ovennævnte betydning.

Forbindelser med formlen XXI kan f.eks. fremstilles ved alkylering og kondensation af forbindelserne med formlen XVIII eller alkalimetalsaltene af forbindelser med formlen 5 XXIV (hvor R5 har ovennævnte betydning, dog R5 £ H) med aJ-halogensmØrsyrer hhv.

6)-halogensmørsyrederivaterne, f.eks.

4-bromsmørsyrebromid eller 4-bromsmørsyrealkylester eller de tilsvarende 10 Cg-homologe på i og for sig kendt måde.

O C02r5 7^\ <XX1V> 15 I betragtning som halogeneringismidler for forbindelser med formlen XXI kommer f.eks. uorganiske syrehalogenider, såsom PClj, POCl^r SOClj# PBr^, eller halogen, f.eks.

20 brom eller chlor. Fordelagtig er anvendelsen af PC15 eller POCl^ i kombination med SC^C^ i et organisk opløsningsmiddel.

Som mellemtrin dannes et imidhalogenid, der reagerer videre til en forbindelse med formlen XXII med de nævnte halogene-ringsmidler og efterfølgende hydrolyse under basiske betin-25 gelser, fortrinsvis med vandigt alkalimetalcarbonat.

Forbindelserne med formlen XXII reduceres derpå katalytisk i et polært aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, fortrinsvis ethanol, eller en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre/ under tilsætning af en syreacceptor, f.eks. na-30 triumacetat eller triethylamin/til en forbindelse med formlen XXIII, hvori Hal har ovennævnte betydning. I betragtning som katalysator kommer f.eks. Raney-nikkel eller palladium hhv. platin på animalsk carbon.

Forbindelser med formlen XXIII kan også fremstilles di-35 rekte eller i blanding med forbindelser med formlen XXII ved halogenering af forbindelserne med formlen XXI ved anvendelse

O

18 DK PR 172553 B1 af ringe mængder af ovennævnte halogeneringsmidler.

Forbindelser med formlen XXIII kan også opnås, når man omsætter forbindelser med formlen XVIII i en kondensationsreaktion med dihalogensyrederivater med formlen XXV, 5 Hal

Hal-CH2-CH2-CH-R6 (XXV) hvori Hal betyder halogen, f.eks. chlor eller brom, og betyder en carboxylsyrefunktion, f.eks. en carboxy-, carbalko-10 xy-, carboxylsyrehalogenidgruppe eller cyanogruppe.

Forbindelserne med formlen XXIII omsættes med nucleofi-ler, der erstatter halogenet med en gruppe, der i yderligere reaktionstrin frigør en aminogruppe. F.eks. omsættes forbindelser med formlen XXIII med et azid, fortrinsvis natrium-15 axid, i et apolært eller polært opløsningsmiddel, f.eks. di-methylsulfoxid ved temperaturer mellem 0°C og 100°C, fortrinsvis mellem 50°C til 100°C. Man opnår azider med ovennævnte formel XXVI. Den nucleofile substitution sker ved Walden-omlejring.

20 Aziderne kan ved katalytisk hydrogenering med metal katalysatorer eller ved reaktion med komplekse hydrider overføres til forbindelser med formlen XV. F.eks. reduceres azid-gruppen med Raney-nikkel i en alkohol, f.eks. ethanol, ved stuetemperatur under omrøring til aminoforbindelsen med 25 formlen XV.

De som mellemprodukter anvendte forbindelser roed formlerne XV, XVI, XXI, XXII og XXIII er i besiddelse af flere chirale centre. De kan således foreligge som diaste-reomere, der ved krystallisation eller chromatografiske 30 metoder kan adskilles. Diastereomere eller diastereomer- blandinger hhv. enantiomere eller enantiomerblandinger kan anvendes.

Diastereomere af forbindelserne med formlerne XV, XVI, XXI, XXII og XXIII er beskrevet i det følgende, hvor Hal har 35 den ovennævnte betydning: 19 DK PR 172553 B1

O

‘ Φ"· Φ“· Φ"1 Φ"' H o Ho Ho Ho XXIa XXIb XXIc XXId 10

HH HH

rf>2 γίΠϊ!2 γΓϊ2 γΤϊ2

S^N-<kH81 φ^Ν-^Ηβ1 ShN“AHSI

H H q Hal H H q Hal H Η g Hal H H ^ Hal 15 XXIIa XXIIb XXIIc XXIId

dH Η H

φ2 ltjc2 α x*2 i 2 20 ^N-THal SfN-φΉ,Ι ^N-^Hal

Ho Ho Ho. Ho XXIIIa XXIIIb XXIIIc XXIIId - Φ-- Φ-- φ-« φ-· H O Ho H0 H o XXIIIe XXIIIf XXIIIg XXIIIh 30 35 20 DK PR 172553 B1 o dl2 dir2 dir2 dir2 •TN-C"3 ^ίΝ-^Ν3 5 H0 H O H0 H0 XVIa XVIb XVIc XVId 10 dir2- dlH2 dl2 dl2 "td”3 »Tn-V^3 1*ηΪΓ* 3

Ho H o Ho M o XVle XVIf XVIg XVIh 15

HH HH

H2 Hr2 dr2 dl2 ' ^-Τν^ΓΝΗ2 SiN-V'NHj W ^\N„2

Ho H O Ho Ho 20 XV a XVb XV c XVd

HH HH

25 dH2 dH2 dH2 dH2 ^Γν-^··ΝΗ2 H o Ho Ho o XVe XVf XVg XVh 30 35 21 DK PR 172553 B1

O

Efter halogenering af forbindelserne med formlen XXI deler man fordelagtigt forbindelserne med formlen XXII i diastereomerene XXII a + b (billede og spejlbillede af cis--forbindelsen) og XXII c + d (billede og spejlbillede af 5 trans-forbindelsen). Disse diastereomere anvendes hensigtsmæssigt adskilt i de yderligere omsætninger for at slippe for adskillelsesproblemer.

Ud fra forbindelserne med formlen XXII a + b opnår man ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder forbindelserne med 10 formlen XXIII a + f (billede og spejlbillede af cis-exo-for-bindelsen) og forbindelserne med formlerne XXIII b + e (billede og spejlbillede af cis-endo forbindelsen) og ud fra forbindelserne med formlen xxn c + d forbindelserne med formlen xxm c + h og forbindelserne med formlen XXIII d + g.

15 Da omsætningen af forbindelserne med formlen XXIII med NaN3 sker under Walden-omLejring, opnår man ud fra XXIII a + f —* XVI e + b XXIII b + e —X XVI f + a 20 XXIII c + h--^ XVI g + d XXIII d + g —} XVI h + c

De ifølge ovennævnte metoder fremstillede forbindelser med formlen XV kan ved alkylering med forbindelser med form-25 len VI let overføres til forbindelser med formlen III (fremgangsmådevariant c), jf. det foregående).

Herved gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt i et aprotisk apolært eller polært opløsningsmiddel i nærværelse af en stærk base, der f.eks. kan være natriumhydrid. Na-30 triumhydrid deprotoniserer lactamnitrogen, og det dannede salt reagerer derpå særligt fordelagtigt med forbindelser med formlen VI, hvori V = halogen, især brom, til forbindelser med formlen III. Saltdannelsen kan ske i et temperaturområde mellem -30°C og +80°C, medens den videre omsætning kan ske 35 ved 0°C til 150°C.

Under disse betingelser kan man også let overføre forbindelser med formlen XV til forbindelser med formlen XVII

22 DK PR 172553 B1 (Rb f H) . Forbindelserne med formlen XVII (R*5 £ H) kan derpå ved katalytisk hydrogenering med metalkatalysatorer eller ved reaktion med komplekse hydrider reduceres til forbindelser med formlen III.

5 Fremgangsmådebetingelserne til fremstilling af forbin delserne med formlen V ifølge variant d) ligner vidtgående fremgangsmådebetingelserne for variant a) ved fremstillingen af forbindelser med formlen I.

Den foreliggende opfindelse angår som nævnt desuden 10 anvendelsen af forbindelser med formlen I som lægemidler ved behandlingen eller forebyggelse af især cardiovaskulære forstyrrelser.

Opfindelsen angår som nævnt desuden farmaceutiske præparater, der indeholder en forbindelse med formlen I og 15 et fysiologisk uskadeligt bæremateriale. Præparaterne fremstilles ved, at man bringer en forbindelse med formlen I sammen med et fysiologisk uskadeligt bærestof og eventuelt yderligere hjælpestoffer på en egnet indgiftsform.

De her omhandlede forbindelser med formlen I er in-20 hibitorer for angiotensin-omdannelses-enzymet (ACE), der katalyserer omdannelsen af angiotensin I til det pressorisk aktive angiotensin II. Efter intraduodenal indgift til bedøvede rotter iagttages en stærk hæmmende virkning på den ved intravenøs indgift af 310 ng angiotensin I fremkaldte pres-2 5 sorreakt ion.

Forbindelserne ifølge de efterfølgende eksempler XI og XII er blevet afprøvet som følger:

In vitro-assay for ACE (angiotensin-omdannende enzym) 30 Denne test udføres ved en modificeret radioenzymatisk metode (Ventrex Lab. Inc./Paesel, Frankfurt M) . Det angiotensin-omdannende enzym fremstilles ud fra kaninlungepulver (Sigma, Taufkirchen, DE). Hippuryl-l-histidyl-l-leucin (HHL) (Sigma) og (3-H)-HHL (Paesel) anvendes som substrater. In-35 hibitorer, substrater og angiotensin-omdannende enzym inkuberes i en phosphatpuffer med pH 8,3 i 60 min. ved 37°C.

23 DK PR 172553 B1

Reaktionen standses med saltsyre. [^-H] -hippursyre ekstraheres med ethylacetat ved blanding og centrifugering. Alikvoter af den ovenstående væske sættes til en scintillationscocktail til tælling af radioaktivitet med en Tricarb® Scintillation 5 Counter {Packard Instruments, Downers Grove, IL., US). IC5Q-værdierne for inhibitorerne (IC50 = den koncentration af de undersøgte ACE-inhibitorer, der fører til en 50%'s inhibering af His-His-Leu-spaltningen af det fra kaninlungen isolerede ACE) bestemmes ved lineær regressionsanalyse.

10 Der fås følgende resultater:

Forbindelsen ifølge eks. XI: IC50 = 4,0 x 10"^ mol/1 Forbindelsen ifølge eks. XII: IC5Q = 3,8 x 10*^ mol/1. Forbindelserne med formlen I og deres salte er også i besiddelse af en langvarig intensiv blodtrykssænkende virk-15 ning. De kan anvendes til bekæmpelse af for højt blodtryk, der skyldes forskellige årsager, eller af hjertesygdomme, f.eks. hjerteinsufficiens. Deres kombination med andre blodtrykssænkende, f.eks. Ca2+-antagonister, karudvidende eller diuretisk virkende forbindelser, er også mulig. Typiske 20 repræsentanter for disse aktive klasser er f.eks. beskrevet i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. oplag, Weinheim 1972. Anvendelsen kan ske intravenøst, subkutant eller peroralt.

Doseringen ligger ved peroral indgift på 0,01-10 mg/kg/dag, især på 0,07-3,0 mg/kg/dag. I alvorlige tilfælde 25 kan den også forhøjes, da man indtil nu ikke har iagttaget nogle toksiske virkninger. Også en nedsættelse af dosen er mulig og anvendes først og fremmest i de tilfælde, hvor der samtidigt indgives diuretika eller calciumantagonister.

De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt 30 eller parenteralt i et tilsvarende farmaceutisk præparat.

Til en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil gængse tilsætningstoffer, f.eks. bærematerialer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og bringes ved hjælp af gængse metoder på en egnet indgifts-35 form, f.eks. tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oliebaserede suspensioner eller vandige, alko- 24 DK PR 172553 B1 holiske eller oliebaserede opløsninger. I betragtning som indifferente bærestoffer kommer f.eks. gummi arabicum, mag-nesiumcarbonat, kaliumphosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Derved kan præparatet foreligge 5 både som tør- og fugtiggranulat. I betragtning som oliebaserede bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske eller animalske olier, f.eks. solsikkeolie eller levertran.

Til subkutan eller intravenøs indgift bringes de 10 aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable salte, om ønsket med de dertil gængse substanser, f.eks. opløsningsformidlere eller yderligere hjælpestoffer, i opløsning, suspension eller emulsion.

På tale som opløsningsformidlere for de hidtil ukendte 15 aktive forbindelser og deres salte kommer f.eks.: vand, propandiol eller glycerol, desuden også sukkeropløsninger, f.eks. glucose- eller mannitolopløsninger, eller en blanding af de nævnte opløsningsmidler.

Anvendt systemisk, men især topisk, kan de her om-20 handlede forbindelser tjene til glaucombehandling.

De følgende eksempler tjener til illustration af den foreliggende opfindelse.

25 30 25

O

DK PR 172553 B1

Eksempel I

(3-S,5a-S/8a-S)-l-Carboxymethyl-3-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3--phenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin 5 (cis-exo)_ (1) 4-[2-Oxo-cyclopentyl]-smørsyre 28 g natriumhydrid (55%'s) suspenderes i 400 ml tørt 10 DMF/ og dertil dryppes 100 g cyclopentanon-2-carboxylsyre-ethylester i 400 ml tørt DMF under isafkøling. Efter afslutning af hydrogenudvikling tildryppes 4-bromsmØrsyre-ethylester. Efter 14 timers tilbagesvaling indroteres opløsningen, remanensen optages i vand og ekstraheres med methylen-15 chlorid. Efter tørring afdampes methylenchlorid, og remanen sen destilleres.

Udbytte: 144 g 4-[l-ethoxycarbonyl-2-oxo-cyclopentyl]-smør-syreethylester, kogepunkt: 139-145°C (0,09 mm Hg).

20

De ovenfor opnåede 136 g opløses i 312 ml iseddike, blandes med 77 ml koncentreret vandig HC1 og tilbagesvales i 16 timer. Efter konventionel oparbejdning destilleres remanensen .

25

Udbytte: 52 g, kogepunkt 142-158°C/0,008 mm Hg.

(2) 4-(2-Oxo-cyclopentyl)-smørsyreethylester 30 17 g fra eksempel I (1) henstår i 170 ml ethanolisk HC1 i 14 timer. Efter oparbejdning destilleres remanensen.

Udbytte: 15 g, kogepunkt 98-104°C/0,l mm Hg.

35

O

26 DK PR 172553 B1 (3) 4-(Hydroximino-cyclopentyl)-smørsyreethylester 13 g fra eksempel I (2) dryppes til en 60°C varm opløsning af 6,8 g hydroxylaminhydrochlorid og 6,5 g natrium-5 acetat i 35 ml vand. Efter 80 minutters omrøring ekstraheres efter afkøling med methylenchlorid. Den efter inddampning resterende remanens adskilles over kiselgel med cyclohexan/-ethylacetnt 7:3 som løbemiddel.

10 Udbytte: 12 g, Rf: 0,3 (kiselgel,· CH2C12/CH30H 95:5).

(4) 4-(2-Amino-cyclopentyl)-smørsyreethylester 12,8 g oxim fra eksempel I (3) sættes opløst i 128 ml 15 iseddike til 1,3 g platinoxid og hydrogeneres i en autoklav i 8 timer ved 10 atm. hydrogentryk. Efter frasugning af katalysatoren inddampes i vakuum, optages i methylenchlorid og ekstraheres med 2 N vandig HC1. HCl-fasen indstilles på basisk pH-vaerdi med natriumhydroxidopløsning og 20 ekstraheres med methylenchlorid.

Udbytte: 3,4 g.

(5) 4-(2-Amino-cyclopentyl)-smørsyre 25 3,4 g aminester fra eksempel I (4) opløses i 20 ml 6 N vandig HCl og tilbagesvales i 5 timer. Efter afkøling ekstraheres med CH2C12, og HCl-fasen indroteres. Remanensen inddampes flere gange med toluen og blandes med ethylacetat/-30 isopropanol.

Udbytte: 2,7 g. Smp.: 174-177°C (HCl-salt).

35 DK PR 172553 B1

O

27 (6) 2-Oxo-perhydrocylopent[b]azepin 4,1 g aminosyrehydrochlorid fra eksempel I (5) op-slæmmes i 40 ml methylenchlorid, dertil sættes under is-5 afkøling 12,8 ml N-ethylmorpholin, og dertil dryppes 12,8 ml 50%’s n-propanphosphonsyreanhydrid i methylenchlorid ved 0°C. Opløsningen henstår i 14 timer ved stuetemperatur.

Der fortyndes derpå med 200 ml C^C^, og ekstraheres med vand, 2 N HC1 og med mættet NaHCO^-opløsning. Cl^C^-fasen tørres 10 og inddampes.

Udbytte: 2,6 g. Smp.: 131-133°C. Omkrystallisation fra petroleumsether. Smp.: 133-135°C.

15 (7) 2-0ΧΟ-3,3-dichlor-perhydrocyclopent[b]azepin 1,0 g lactam fra eksempel I (6) opløses i 28 ml xylen og sættes under Nj til 4,1 g PClg, der opvarmes i 30 minutter til 50°C, derpå i yderligere 30 minutter til 90°C.

20 Efter afkøling inddampes i vakuum. Remanensen blandes med mættet vandig Na^CO^-opløsning, fortyndes derpå med I^O. Blandingen ekstraheres med og methylenchloridfasen, tørres og inddampes. Remanensen udrøres med diisopro-pylether.

25

Udbytte: 1,0 g. Smp.: 135-140°C.

Dette udbytte på 1 g er en blanding, der adskilles over kiselgel med cyclohexan/ethylacetat 4:1. Det først 30 eluerede produkt er cis-forbindelsen (5a-RS,8aRS)-2- -oxo-3,3-dichlor-pexhydrocylopent[b]azepin (A).

Smp.: 132°-135°C. 1 H-NMR (CDC13): H8a: 4,08 ppm (ddd, J~2,3 + 5,5 + 5,5 Hz).

35 28

O

DK PR 172553 B1

Den derefter eluerede forbindelse er trans-produktet (5a-RS,8a-SR)-2-OXO-3,3-dichlor-perhydrocyclopent[b]azepin (B) , snip.: 194-196°C; 1H-NMR(CDC13): Hga: 3,6 ppm 5 (ddd, J-v.7,5 + 10 + 10 Hz).

(A) og (B) er racemater.

(8) (5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-chlor-perhydrocyclopent[b]azepin (cis) 10 100 mg af cis-forbindelsen (A) fra eksempel I (7) opløses i 10 ml iseddike, der indeholder 55 mg vandfrit natriumacetat, blandes med 10 mg Pd/C (5%'s) og hydrogeneres ved stuetemperatur under normalt tryk, indtil 1 molækviva-15 lent hydrogen er optaget. Der frafiltreres fra katalysato ren, opløsningen inddampes, blandes med mættet vandig NaHCOg--opløsning, ekstraheres med CH2C12, og CH2Cl2~fasen inddampes efter tørring. Remanensen består af 2 diastereomere monochlorforbindelser, der adskilles over kiselgel med 20 cyclohexan/ethylacetat 1:1.

Det først eluerede produkt er "cis-exo"-forbindelsen (A) {3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-chlor-perhydrocyclopent fb]azepin.

Smp.: 112-113°C.

25 1H-NMR <CDC13) : Hg·. 4,25 ppm (multiplet) H8a! PPm (multiplet).

Den derefter eluerede forbindelse er "cis-endo"-for-bindelsen (B) 30 (3-SR,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-chlor-perhydrocyclopent[b]azepin.

Smp.: 130°-131°C.

1H-NMR (CDClg): Hg: 3,92 ppm (multiplet) H8a! 4,71 ppm (dd* 35 29

O

DK PR 172553 B1 (9) (3-SR,5a-SR,8a-RS)-2-oxo-3-chlor-perhydrocyclopent[b]- azepin (trans) 100 mg af trans-forbindelsen (B) fra eksempel I (7) 5 hydrogeneres som beskrevet i eksempel I (8). Der opstår en monochlor-forbindelse.

Smp.: 180°-183°C.

1H-NMR (CDC13): H3: 3,3 ppm (multiplet) 10 Hga: 4,65 ppm (dd).

Den relative konfiguration bestemmes ved hjælp af ^H-NMR-NOE (Nuclear-Overhauser-Effekt)-målinger.

15 (10) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-azido-perhydrocyclopent[b]- azepin (cis-endo)_ 100 mg af "cis-exo"-forbindelsen (A) fra eksempel I (8) opløses i 2 ml DMSO, og 41,4 mg natriumazia tilsættes. Der 20 opvarmes i 6 timer til 80°C. Efter afkøling blandes med vand og ekstraheres derpå med methylenchlorid. Efter tørring inddampes CH2Cl2-fasen. Remanensen blandes med diisopropylether.

Udbytte: 77 mg. Smp.: 108-110°C.

25 1H-NMR (CDC13) : Hy 3,85 ppm (multiplet)

Hga: 4,02 ppm (dd).

(11) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-azido-perhydrocyclopent[b]- azepin (cis-exo)_— 30 100 mg af "cis-endo"-forbindelsen (B) fra eksempel I (8) omsættes som beskrevet i eksempel I (10).

Udbytte: 81 mg. Smp.: 68-69°C.

oe 1 H-NMR (CDC13): Hj: 4,12 (multiplet)

Hga: 4,27 (multiplet; efter H/D-ombytning dd).

O

30 DK PR 172553 B1 (12) (3-RS,5a-SR,8-RS)-2-oxo-3-azido-perhydrocyclopent[b] - azepin (trans)__ 1,5 g af trans-forbindelsen fra eksempel I (9) omsættes 5 som beskrevet i eksempel I (10) .

Udbytte: 1,4 g. Smp.: 116-118°C.

1H-NMR (CDC13): H3 : 3,65 ppm (multiplet)

Hga: 4»38 ppm (dublet) 10 (13) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-1-tert.butoxycarbonylmethyl- -2-oxo-3-azido-perhydrocyclopent[b]azepin (cis-endo) 122 mg natriumhydrid-suspension (55-60%'s) vaskes med 15 n-hexan, og natriumhydridet opslæmmes i 27 ml tørt DMF.

Ved 0°C tildryppes derpå 900 mg af "cis-endo"-azidfor-bindelsen fra eksempel I (10) og efteromrøres i 45 minutter.

Derpå tildryppes ved 0°C 994 mg bromeddikesyretert.butyl-ester i tørt DMF. Man opvarmer til stuetemperatur og efter-20 omrører natten over. DMF bortroteres, remanensen fordeles i 50 ml methylenchlorid. Vandfasen ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Efter tørring inddampes methylenchloridfaserne, og remanensen omrøres med petroleumsether.

25 Udbytte: 0,65 g. Smp.: 102-105°C.

1H-NMR (CDC13): 1,45 ppm (singulet, 9H) 4,07 ppm (multiplet) 4,16 ppm (kvartet) 30

Cl4) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-Tert.butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3--azido-perhydrocyclopent [b] azepin (cis-exo)__

Analogt med eksempel I (13) omsættes 900 mg af 35 ncis-exo"-azidforbindelsen fra eksempel I (11).

31

O

DK PR 172553 B1

Snip. : 75-77°C.

1H-NMR (CDC13): 1,45 ppm (singulet, 9H) 3,74 ppm (multiplet, IH) 3,78 ppm (dublet, IH) 5 3,95 ppm (multiplet, IH) 4,45 ppm (dublet, IH) (15) (3-RS,5a-SR, 8a-RS) -l-Tert.butoxycarbonylmethyl-2--oxo-3-azido-perhydrocyclopent[b]azepin (trans) 10

Analogt med eksempel I (14) omsættes 600 mg af trans-azid-forbindelsen fra eksempel I (12).

Udbytte: 0,6 g olie.

15 ^H-NMR (CDCl^): 1,45 ppm (singulet, 9H) 3,98 ppm (dublet, IH) 4,08 ppm (multiplet, IH) 4,22 ppm (dublet, IH) 20 4,56 ppm (dd, lH) (16) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-l-Tert.butoxycarbonylmethyl-2-oxo- -3-amino-perhydrocyclopent[b]azepin (cis-endo) 25 600 mg azidforbindelse fra eksempel I (13) opløses i 10 ml ethanol, blandes med 100 mg Pd/C (10%) og hydrogeneres ved stuetemperatur og normalt tryk. Efter fra-sugning af katalysatoren inddampes.

30 Udbytte: kvantitativt.

1H-NKR (CDC13): 3,73 ppm (dd, IH) 4,0 ppm (dublet, IH) 4,14 ppm (kvartet, IH) 4,28 ppm (dublet, IH) 35

O

32 DK PR 172553 B1 (17) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-Tert.butoxycarbonylmethyl-2- -oxo-3-amino-perhydrocyclopent[b]azepin (cis-exo)

Analogt med eksempel I (16) hydrogeneres 205 mg 5 af "cis-exo"-azidforbindelsen fra eksempel I (14).

Udbytte: 104 mg, 1H-NMR (CDC13): 3,65 ppm (multiplet, 2H) 3,82 ppm (dublet, IH) 10 4,39 ppm (dublet, IH) (18) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-1-Tert.butoxycarbonylmethyl-2-oxo- -3-amino-perhydrocyclopent[b]azepin (trans)_ 15 Analogt med eksempel I (16) hydrogeneres 492 mg af trans-azid-forbindelsen fra eksempel I (15).

Udbytte: 480 mg. Smp.: 70-74°C.

1H-NMR (CDC13): 3,85-4,03 ppm (multiplet, 2H) 20 3,98 ppm (dublet, IH) 4,18 ppm (dublet, IH) (19) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-Tert.butoxycarbonylmethyl-2--oxo-3-[1-(S)-ethoxvcarbonyl-3-phenylpropylamino]- 25 -perhydrocyclopent[b]azepin (cis-exo) 18 mg amin fra eksempel I (17) og 67 mg triethylamin opløses i 0,6 ml tørt methylenchlorid. Dertil sættes 225 mg (D)-2-trifluormehtylsulfonyloxy-4-phenyl-smørsyreethylester 30 i 0,3 ml tørt methylenchlorid og henstår i 14 timer ved 5°C.

Derefter vaskes med vand, og methylenchloridfasen inddampes efter tørring.

Udbytte: 0,33 g diastereomerblanding.

35 33

O

DK PR 172553 B1 (20) (3-S,5a-S,8a-S)-Tert.butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3- -[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-per-hydrocyclopent[b]azepin (cis-exo)_________ 5 Diastereomerblandingen fra eksempel I (19) adskilles søjlechromatografisk over kiselgel med cyclohexan/ethyl-acetat 65:35. Der opnås 2 diastereomere. Først eluerer man diastereomer I: [a]j^ = +2,5° (methanol), derefter 10 diastereomer II: [o]^® = -11,1° (methanol).

Diastereomer I skal være i besiddelse af (3-R,5a-R,-8a-R)-konfiguration, og diastereomer II skal være i besid-15 delse af (3-S,5a-S,8a-S)-konfiguration. Konfigurationen ekstrapoleres ud fra de biologiske resultater af slutprodukterne (forbindelser fra eksempel I (21) hhv. eksempel II).

(21) (3S,5a-S,8a-S)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy- 20 -carbonyl-3-phenylpropylaminoJ-perhydrocyclopent[b]- -azepin (cis-exo)_ 90 mg diastereomer II fra eksempel I (20) opløses i 0,4 ml trifluoreddikesyre og henstår i 140 min. ved stue-25 temperatur. Derefter afdampes trifluoreddikesyre, remanen sen indroteres flere gange med toluen. Remanensen optages i methanol/vand og indstilles med en ionbytter ("IRA 93", acetatform) på pH-værdi 4,2. Der skilles fra ionbytteren, opløsningen indroteres med toluen, og remanensen indro-30 teres flere gange med ethylacetat og diethylether.

Udbytte: 61 mg [a]^® = -4,0° (c = 0,5, methanol).

35 34

O

DK PR 172553 B1

Eksempel II

(3-R,5a-R,8a-R)-l-Carbonylmethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy--carbonyl-3-phenylpropviamino]-perhydrocyclopent[b]azepin 5

Analogt med eksempel I (21) omsættes 90 mg diastereo-mer I fra eksempel I (20).

Udbytte: 67 mg. Smp.: 95°-103°C; [ot]s +1,3° 10 (c = 0,6 methanol).

Eksempel III

(3-S,5a-R,8a-R)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-(1-(S)-ethoxy-15 -carbonyl-3-phenylpropylamino]-perhydrocyclopent[bl- azepin (cis-endo) (1) (3-S,5a-R,8a-R)-l-Tert.butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3- -[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-amino]-perhy-20 drocyclopent [b] azepin_________

Analogt med eksempel I (19) omsættes 580 mg amin fra eksempel I (16).

25 Udbytte: 970 mg diastereomerblanding, der søjlechromato- grafisk adskilles analogt med eksempel I (20).

Diastereomer I elueres først, derpå diastereomer II.

Diastereomer I: 1«]^° = -5,8° (CHCl^) 30

Diastereomer II: [a]p® = + 7,0° (CHCl^) .

35 35

O

DK PR 172553 B1 På grund af de biologiske data for slutproduktet (forbindelse fra eksempel IV) skal diastereomeren I være i besiddelse af (3-R,5a-S,8a-S)-konfigurationen, og på grund af de biologiske data for slutproduktet (forbindelse 5 fra eksempel III (2)) skal diastereomer II være i besiddel se af (3-S,5a-R,8a-R)-konfiguration.

(2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy- -carbonyl-3-phenylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin 10

Analogt med eksempel I (21) omsættes 360 mg diastero-mer II fra eksempel III (1).

Udbytte: 251 mg [a]^® = 40,6° (methanol).

15 ^-NMR (CDC13) : 2,7 ppm (triplet, 2H) 3,34 ppm (triplet, IH) 3,72 ppm (triplet, IH) 4,05-4,35 ppm (multiplet, 5H)

20 Eksempel IV

(3-R,5a-S,8a-S)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-(1-(S)-ethoxy-- carbonyl-3-phenylpropylamino]-perhydrocyclopent[blazepin 25 Analogt med eksempel I (21) omsættes 370 mg diaste reomer I fra eksempel III (1).

Udbytte: 222 mg = -7,4° (methanol).

1H-NMR (CDC13): 2,7 ppm (multiplet, 2H) 30 3,21 ppm (triplet, IH) 3,6 ppm (triplet, IH) 3,95-4,25 ppm (multiplet, 5H) 35 36

O

DK PR 172553 B1

Eksempel V

(3-S (5a-R, 8a-S) -l-Carboxymethyl-2-oxo-3- [1- (S) -ethoxy--carbonyl-3-phenylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin 5 (trans)_____ (1) (3-S,5a-R,8a-S)-1-Tert.butyloxycarbonylmethyl-2-oxo- -3-[1-(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino]-perhy-drocyclopent[b]azepin (trans)_ 10

Analogt med eksempel I (19) omsættes 451 mg amin fra eksempel I (18).

Udbytte: 811 mg diastereomerblanding, som analogt med ek-15 sempel I (20) adskilles søjlechromatografisk. Diastereomer I elueres først. Derpå elueres diastereomer II.

Λ _

Diastereomer I: [<x]^ = + 0,9° (c = 0,94, methanol).

20 Diastereomer II: [a]p0 = -22,9° (c = 0,71, methanol).

På grund af de biologiske data for slutproduktet (forbindelse fra eksempel VI) skal diastereomer I være i besiddelse af (3-R,5a-S,8a-R)-konfiguration, og på grund 25 af de biologiske data for slutproduktet fra eksempel V (2) skal diastereomer II være i besiddelse af (3-S,5a-R,8a-S)--konfiguration.

(2) (3-S,5a-R,8a-S)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy- 30 carbonyl-3-phenylpropylaminoJ-perhydrocyclopent[b]aze- pin (trans)_

Analogt med eksempel I (21) omsættes 194 mg diastereomer II fra eksempel V (1).

35

Udbytte: 85 mgf Γ«)ρ0 = -8,9° (c = 0,67, methanol).

37

O

DK PR 172553 B1 1H-NMR (CDClj): 2,87 ppm (multiplet, 2H) 3,32 ppm (multiplet, IH) 3,7-4,0 ppm (multiplet, 2H) 4,05-4,3 ppm (multiplet, inkl.

5 kvartet, 3H) 4,48 ppm (bred dublet, IH)

Eksempel VI

(3-R,5a-S,8a-R)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy-10 carbonyl-3-phenylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin (trans)_

Analogt med eksempel I (21) omsættes 245 mg diastereo- mer I fra eksempel V (1) .

15

Udbytte: 114 mg, [a]p® = +37,6° (c = 0,95, methanol).

1H-NMR (CDC13): 2,7-2,95 ppm (multiplet, 2H) 3,26 ppm (multiplet, IH) 3,73-3,86 ppm (multiplet, 2H) 20 4,08 ppm (multiplet, IH) 4,22-4,4 ppm (multiplet, 3H)

Eksempel VII

25 (3 — S,5a-R,8a-S) -l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy- carbonyl-3-cyclohexylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]--azepin (trans)_ (3-S,5a-R,8a-S)-l-Tert.butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-[l-30 -(S)-ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropylamino]-perhydrocyclo- pent[b]azepin__ 200 mg diastereomer II fra eksempel V (1) opløses i 20 ml methanol, dertil sættes 150 mg rhodium-på-carbon 35 (5%' s) og hydrogeneres under 50 atm. hydrogentryk i 20 timer ved 100°C.

O

38 DK PR 172553 B1

Udbytte: 169 mg/ [a]p0 = -28,2° (c = 1,4, methanol).

(2) (3—S,5a-R,8a-S)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy- carbonyl-3-cyclohexylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]-5 azepin__ 135 mg af forbindelsen fra eksempel VII (1) omsættes analogt med eksempel I (21) . Med ethanolisk HC1 fremstilles hydrochloridet.

10

Udbytte: 87 mg^ [ et] = -17,2° (c = 0,5, methanol).

Smp. : 170°C (sønderdeling).

Eksempel VIII 15 (3-S,5a-R,8a-R)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy-carbonyl-n-butylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin (cis-endo) __ 20 (1) (3-S,5a-R,8a-R)-l-Tert.butoxycarbonylmethyl-2-oxo- -3-(1-(S)-e thoxycar bony1-n-butylaminoJ-perhydrocy-clopent[b]azepin_ 200 mg racemat fra eksempel I (16) omsættes ana-25 logt med eksempel I (19) med den undtagelse, at man i stedet for D-2-trifluormethylsulfonyloxy-4-phenyl-smør-syreethylester anvender D-2-trifluormethylsulfonyloxy-n--pentancarboxylsyreethylester.

30 Udbytte: 310 mg diastereomerblanding, som analogt med ek sempel I (20) adskilles søjlechromatografisk over kiselgel. Først elueres diastereomer I, derpå diastereomer II.

Diastereomer I er sandsynligvis i besiddelse af (3-R,5a-S,8a-S)-konfiguration, og diastereomer II er i 35 besiddelse af (3-S,5a-R,8a-R)-konfiguration analogt med eksempel V (1); m/e = 410.

39

O

DK PR 172553 B1 (2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy- -carbonyl-n-butylamino]-perhydrocyclopent[blazepin 130 mg diastereomer II fra eksempel VIII (I) omsættes 5 analogt med eksempel I (21).

Udbytte: 90 mg/m/e: 354

Eksempel IX

10 (3-R, 5a-S,8a-S)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxy-carbonyl-n-butylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin cis-endo)_ 15 120 mg diastereomer I fra eksempel VIII (1) omsæt tes analogt med eksempel I (21).

Udbytte: 85 mg/m/e: 354.

20 Eksempel X

Hvis man i eksempel VIII (1) i stedet for "cis-endo"--forbindelsen fra eksempel I (16) anvender "cis-exo"-forbin-delsen fra eksempel I (17) eller trans-forbindelsen fra 25 eksempel I (18) og arbejder som angivet i eksempel VIII og IX, opnår man forbindelsen (3-S,5a-S,8a-S)-1-carboxyme-thyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxycarbonyl-n-butylamino]-perhydrocyclopent [b]azepin (cis-exo] og (3-R,5a-R,8a-R)-diastereo-meren eller forbindelsen (3-S,5a-R,8a-S)-1-carboxymethyl-30 -2-OXO-3-[1-(S)-ethoxycarbonyl-n-butylamino]-perhydrocyclo pent [blazepin og (3-R,5a-S,8a-R)-diastereomeren.

Eksempel XI

35 (3-S,5a-R,8a-R)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-carboxy- -3-phenylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin (cis-endo)_______

O

40 DK PR 172553 B1 277 mg af forbindelsen fra eksempel III (2) suspenderes i 4,5 ml vand. Dertil sættes 0,465 ml 4 N vandig KOH-oplØsning, og blandingen henstår ved stuetemperatur i 14 timer. Der filtreres, og filtratet indstilles på 5 pH-værdi 1,5 med koncentreret vandig HC1. Bundfaldet fra- suges, vaskes med vand og tørres over P2°5'

Udbytte: 223 mg. Smp. : 243°-246°C, [<x]£° =+51,5° (c = 1, methanol).

10 1H-NMR (DMSO-dg): 2,64 ppm (multiplet, 2H) 3,13 ppm (multiplet, IH) 3,93 ppm (dd)

15 Eksempel XII

(3-S,5a-R,8a-s)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-carboxy--3-phenylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin (trans) 20 Analogt med eksempel XI omsættes 200 mg af for bindelsen fra eksempel V (2).

Udbytte: 125 mg. Smp.: 209-211°C, [a]*0 = “11° (c = 1, methanol).

25 1H-NMR (DMSO-d^: 2,7 ppm (multiplet, 2H) 3,03 ppm (multiplet, IH) 3,48 ppm (dublet, IH) 3,98 ppm (dd, 2H) 30 4,72 ppm (multiplet, IH) m/e: 533 (M + H+ + 2 TMS) efter silylering (TMS - trime- thylsilyl).

35 41

O

DK PR 172553 B1

Eksempel XIII

(3—S,5a-S,8a-S)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-carboxy--3-phenylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin (cis-5 -exo)_

Analogt med eksempel XI omsættes 200 mg af forbindelsen fra eksempel I (21).

10 Udbytte: 114 mg.

m/e: 533 (M + H+ + 2 TMS) efter silylering (TMS = tri-methylsilyl).

Eksempel XIV 15 (3-S,5a-R,8a-S)-l-Carboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-carboxy--3-cyclohexylpropylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin (trans)________ 20 Analogt med eksempel XI omsættes 78 mg af forbindel sen fra eksempel VII (2).

Udbytte: 40 mg, [ot]= -12,1° (c = 0,4, methanol), m/e: 538 (M + H+ + 2 TMS) efter silylering 25 (TMS = trimethylsilyl).

Eksempel XV

Analogt med eksempel XI opnår man ud fra forbin-30 delserne fra a) eksempel VIII (2), b) eksempel X (3-S-cis-exo-diastereomer); c) eksempel X (3-S-trans-diastereomer) forbindelserne 35 a) (3-S,5a-R,8a-R)-l-carboxymethyl-2-oxo-3-[l-(S)- -carboxy-n-butylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin, o 42 DK PR 172553 B1 b) (3-S,5a-S,8a-S)-l-carboxymethyl-2-oxo-3-[1- (S)--carboxy-n-butylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin og c) (3-S,5a-R,8a-S)-l-carboxymethyl-2-oxo-3-[1- (S)- 5 -carboxy-n-butylamino]-perhydrocyclopent[b]azepin.

10 15 20 25 30 35

Claims (5)

43 DK PR 172553 B1

1. Annellerede azepinonderivater med den almene formel 'h2 H 5 ^v^N-^or)NH"CH-CCH2Dft-C-X (I) R1_C*_£.r2 C02R4 h C02R3 10. hvilken n = 0, 1 eller 2, R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C(l-6)-alkyl, der eventuelt kan være monosubstitueret med hydroxy, mercapto, C(1-2)-alkoxy, C(1-2)-alkylmercapto, carboxy, C(1-2)-alkoxycarbonyl, 3-in-dolyl, imidazolyl, carbamoyl, amino eller guanidino, C(2-6)-15 -alkenyl, C(3-9)-cycloalkyl, C(3-9)-cycloalkenyl, C(3-7)-cyc-loalkyl-C(1-4)-alkyl, C(6-12)-aryl, delhydrogeneret C(6-12)--aryl eller C(6-12)-aryl-C(l-4)-alkyl, der i aryldelen kan bære en hydroxygruppe, R3 og R4 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, C(l-6)-alkyl, C(2-6)-alkenyl eller 20 C(6-12)-aryl-C(1-4)-alkyl, der i aryldelen kan være monosubstitueret med methoxy eller nitro, og X betyder C(l-6)-alkyl, der kan være substitueret med amino, acylamino, C(1-4)-alkyl-amino og/eller di-C(1-4)-alkylamino, eller betyder C(2-6)-alkenyl eller C(5-9)-cycloalkyl eller betyder C(6-12)-aryl, 25 der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med C(l-4)--alkyl, C(1-4)-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, C(1-4)-alkylamino, di-C(1-4)-alkylamino og/eller methylen-dioxy, idet i ovennævnte grupper R1, R2 og X frit hydroxy, mercapto, carboxy, amino eller guanidino eventuelt kan være 30 beskyttet af inden for peptidkemien gængse beskyttelsesgrupper, samt deres fysiologisk uskadelige salte.

2. Annellerede azepinonderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at n = 1, R1 og R2 betyder hydrogen, C(l-3)-alkyl, C(3-6)-cycloalkyl, C(3-6)-cycloalkyl-

35 C(l-2)-alkyl eller allyl, R3 og R4 betyder hydrogen, C(l- 4)-alkyl, benzyl eller 4-methoxybenzyl, og X betyder phenyl 44 DK PR 172553 B1 eller med fluor og/eller chlor mono- eller disubstitueret phenyl, eller methyl, cyclohexyl eller aminoethyl.

3. Annellerede azepinonderivater ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at n = 1, R1, R2 og R2 hver 5 især betyder hydrogen, R4 betyder hydrogen eller ethyl, og X betyder phenyl.

4. Annellerede azepinonderivater ifølge krav l, kendetegnet ved, at de med (*) betegnede chirale carbonatomer har S-konfiguration. 10 5. l-Carboxymethyl-3-(S)-[1-(S) -ethoxycarbonyl-3- -phenyl-propylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin, l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-3-phenylpropylamino]--2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin, l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl-butylamino]-15 -2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin, l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-butylamino]-2-oxo-perhydrocyclopent [b]azepin, l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxycarbonyl-5-aminopentyl-aminoj-2-oxo-perhydrocyclopent[b]azepin, 20 l-carboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-carboxy-5-amino-pentylamino]--2-oxo-perhydrocyclopentIb]azepin, deres stereoisomere og deres fysiologisk uskadelige salte.

6. Anvendelse af et annelleret azepinonderivat ifølge et eller flere af kravene 1-5 til fremstilling af et læge- 25 middel.

7. Annellerede azepinonderivater ifølge et eller flere af kravene 1-5 til anvendelse som lægemiddel, fortrinsvis ved behandling af for højt blodtryk eller hjertesygdomme .

8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et annelleret azepinonderivat ifølge et eller flere af kravene 1-5 og et fysiologisk uskadeligt bæremateriale, eventuelt i kombination med et diuretikum.

9. Annellerede azepinonderivater, kendeteg-35 net ved, at de har formlen XIII 45 DK PR 172553 B1 rf>* ^“N-^NHR* (XIII)

5. O Rb hvori a) Ra og Rb hver især betyder hydrogen, eller 10 b) Ra betyder hydrogen, og R*3 betyder en gruppe R1 - C - C02R3 hvori R1, R^ og R3 har de i krav 1 anførte betydninger, eller c) Ra betyder en gruppe 20 H -CH-[CH2]n-C-X co2-R4 H 25 hvori n, R4 og X har de i krav 1 anførte betydninger, og rP betyder hydrogen.