KR960011376B1

KR960011376B1 - 융합된 아제피논 및 아조시논 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조에 있어서의 중간물질

Info

Publication number: KR960011376B1
Application number: KR1019880001437A
Authority: KR
Inventors: 우르바흐 한스죄르크; 헨닝 라이너; 바르트 쇨켄즈 베른; 벡커 라인하르트
Original assignee: 훽스트 아크티엔게젤샤프트; 하인리히 벡커· 베른하르트 벡
Priority date: 1987-02-14
Filing date: 1988-02-13
Publication date: 1996-08-22
Also published as: JP2638034B2; AR246957A1; JO1524B1; FI880632A0; NZ223500A; NO880628L; EP0279350A3; DD279877A5; FI880632A; AU1167288A; DE3885914D1; PH25186A; PT86748B; ZA88991B; NO880628D0; MX174166B; HUT48602A; NO176763C; FI86849C; CZ89288A3

Abstract

내용 없음.

Description

융합된 아제피논 및 아조시논 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조에 있어서의 중간물질

본 발명은 융합된 아제피논 및 아조시논 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조에 있어서의 중간 물질에 관한 것이다.

벤즈아제핀-2-온은 유럽 특허원 제72,352호에 공지되어 있고 벤조티아제피논 및 벤조티아조시논 유도체는 독일연방공화국 특허원 제A1-3,426,720호에 공지되어 있다. 이들의 제조방법 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제로서 이들의 용도가 기술되어 있다.

본 발명은 신규한 아제피논 및 아조시논의 유도체가 안지오텐신 전환 효소에 강력한 억제 효과를 갖는다는 사실에 근거를 두고 있다. 이 특성은 심장 혈관적 장애(예 : 고혈압), 심장의 병리상태(예 : 심부전증) 및 녹내장과 같은 ACE를 억제하는 병의 치료 및 예방에 있어서 포유동물, 바람직하게는 사람에게 사용할 경우 이들 화합물을 특히 유용하게 만든다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

상기 식에서, m은 1 또는 2이며, n은 0, 1 또는 2를 나타내고, R¹는 R²는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 하이드록실, 머캅토, (C₁-C₂)-알콕시, (C₁-C₂)-알킬 머캅토, 카복실, (C₁-C₂)-알콕시카보닐, 3-인돌릴, 이미다졸릴, 카바모일, 아미노 또는 구아니디노에 의하여 임의로 일치환 될 수 있는 (C₁-C₆)-알킬 또는 (C₂-C₆)-알케닐, (C₃-C₉)-사이클로알킬, (C₃-C₉)-사이클로알킬, (C₃-C₉)-사이클로알케닐, (C₃-C₇)-사이클로알킬-(C₁-C₄)-알킬, (C₆-C₁₂)-아릴, 부분적으로 수소화된 (C₆-C₁₂)-아릴 또는 아릴 부분에 하이드록실 그룹을 가질 수 있는 (C₆-C₁₂)-아릴(C₁-C₄)-아릴을 나타내고, R³는 R⁴는 동일하거나 상이하며, 수소, (C₁-C₆)-알킬, (C₂-C₆)-알케닐 또는 아릴 부분에서 메톡시 또는 니트로에 의해 일치환될 수 있는 (C₆-C₁₂)-아릴-(C₁-C₄)-알킬을 나타내고, Y는 수소 또는 하이드록실을 나타내며, Z는 수소를 나타내거나, 또는 Y 및 Z는 함께 산소를 나타내고, X는 아미노, 아실아미노, (C₁-C₄)-알킬아미노 및/또는 디-(C₁-C₄)-알킬아미노에 의하여 치환될 수 있는 (C₁-C₆)-알킬, (C₂-C₆)-알케닐, (C₅-C₉)-사이클로알킬,

또는 (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, (C₁-C₄)-알킬아미노, 디-(C₁-C₄)-알킬아미노 및/또는 메틸렌디옥시에 의하여 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 (C₆-C₁₂)-아릴, 또는 인돌-3-일을 나타내며, 상기 언급된 라디칼 중에서, 유리 하이드록시, 머캅토, 카복실, 아미노 또는 구아니디노 R¹, R²는 X는 펩티드 화학 분야에 있어 통상적인 보호 그룹에 의해 임의로 보호된다.

바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, m이 1이고, n은 1이며, R¹이 수소, (C₁-C₃)-알킬, (C₃-C₆)-사이클로알킬, (C₃-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₂)-알킬 또는 알릴이고, R²는 수소, (C₁-C₃)-알킬, (C₃-C₆)-사이클로알킬, (C₃-C₆)-사이클로알킬-(C₁-C₂)-알킬 또는 알릴이며, R³이 수소, (C₁-C₄)-알킬, 벤질 또는 4-메톡시벤질이고, R⁴가 수소, (C₁-C₄)-알킬, 벤질 또는 4-메톡시벤질이며, X가 페닐 또는 불소 및/또는 염소에 의해 일-또는 이치환된 페닐, 메틸, 사이클로헥실 또는 아미노에틸이고, Y가 수소 또는 하이드록실을 나타내며, Z가 수소를 나타내거나, 또는 Y 및 Z가 함께 산소를 나타내는 것이며, 특히 m이 1이고, n이 1이며, R¹, R²및 R³가 각기 수소를 나타내고 R⁴는 수소 또는 에틸이며, Y 및 Z가 각기 수소를 나타내고, X가 페닐을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

언급될 수 있는 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.

특히 적합한 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염, 생리학적으로 내성인 아민과의 염 및 예를 들어 HCl, HBr, H₂SO₄, 말레산, 푸마르산 또는 타르타르산과 같은 무기 및 유기산과의 염이다.

여기에서 및 이하에서, 아릴은 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐일이며, 특히 페닐이다. 아르알킬에 대하여도 동일하게 적용된다. 아실은 특히 (C₁-C₆)-알카노일, 벤도일, 3급-부톡시카보닐(BOC) 또는 벤질옥시카보닐(Z)로서 이해된다. 알킬은 직쇄 또는 측쇄이다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 별표로 표지된 키랄 탄소원자를 갖는다. 본 발명은 모든 비대칭 중심에서 R- 및 S-배위모두에 관한 것이다. 일반식(Ⅰ)화합물은 그러므로 광학적이성체, 부분입체 이성체, 라세미체 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 그러나 별표〔(*)〕로 표시된 탄소원자가 S-배위를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.

본 발명은 또한, (a) n, R, X, Y 및 Z가 상기에서 정의한 바와 같으나, R⁴나 수소를 나타내지 않고, V가 친핵반응에 의해 제거될 수 있는 이탈 그룹을 나타내는 일반식(II)의 화합물을 m, R¹, R²및 R³및 이 상기에서 정의한 바와 같으나, R³가 수소는 나타내지 않는 일반식(III)의 화합물과 반응시키거나, (b) 상기에서 정의한 일반식(Ⅲ)의 화합물은 환원제의 존재하에 n, R⁴및 X가 상기 정의한 바와 같고, Y 및 Z가 각기 수소를 나타내는 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키거나, (c) m, n, R⁴, X, Y 및 Z 가 상기 정의한 바와 같은 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 화합물을 R¹, R², R³및 V가 (a)에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅵ)의 화합물로 알킬화시키거나, (d) m, R¹, R²및 R³이 (a)에서 정의한 바와 같고, U가 옥소 그룹을 나타내거나 (a)에서 정의한 그룹 V와 함께 수소를 나타내는 일반식(Ⅶ)의 화합물을 n, R⁴및 X가 (a)에서 정의한 바와 같고, Y 및 Z가 수소를 나타내는 일반식(Ⅷ)의 화합물을 반응시키되, U가 옥소인 경우에는 반응을 환원제의 존재하에서 수행하거나, (e) m, n, R¹, R², R³, R⁴, X, Y 및 Z가 (a)에서 정의한 바와 같고, R이 수소 또는 에스테르 그룹을 나타내는 일반식(Ⅸ)의 화합물을 환화 반응시키거나, 또는 (f) Y 및 Z가 함께 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 경우에는, (a)에서 정의한 일반식(Ⅲ)의 화합물을 자체가 공지된 방식의 마이클 반응으로(Organlikum 6th edition, (1967) 492)R⁴및 X가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시키거나, 또는 상기 언급된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 자체가 공지된 방식의 만니히 반응으로(Bull. Soc. Chim. France1973, 620)R⁴및 X가 상기의 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 일반식(XI)의 화합물 및 일반식(XII)의 화합물과 반응시키고, Y 및 Z가 함께 산소(즉, 옥소)를 나타내는 경우에는, 필요에 따라 이 그룹을 Y=하이드록실 또는 수소 및 Z=수소로 환원시키며, (ⅰ) 필요에 따라, 자체가 공지된 방법으로 작용 그룹의 보호을 위해 일시적으로 도입된 어떠한 보호 그룹을 분리시키고, (ⅱ) 필요에 따라, 자체가 공지된 방법으로 카복실 그룹 CO₂R³및/또는 CO₂R⁴(R³,R⁴=H)를 에스테르화하여 일반식(Ⅰ)의 화합물(R³및 또는 R⁴≠H)을 형성시키며, (ⅲ) 필요에 따라, 가수분해에 의해 또는 가소수 분해에 의해 라디칼 R³및/또는 R⁴(R³, R⁴≠H)를 분리시켜 자유 카복시그룹(들)을 형성시키거나, 또는 이러한 단계(ⅰ) 내지 (ⅲ)의 순서를 역으로 하고, 필요에 따라, 이러한 방법으로 수득한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생리학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

공정(a)에 있어, V는 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, 메실옥시, 토실옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시와 같이 친핵반응에 의해(이핵성 그룹) 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.

일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하기 위하여 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응시킴은 본질적으로 공지된 친핵적 치환 반응으로 실시한다. Y 및 Z는 수소를 나타내고 V는 트리플루오로메틸설포닐옥시를 나타내는 일반식(Ⅱ) 화합물은 특히 적합한 것으로 제공되었다. 이러한 유형의 화합물이 m, R¹, R²및 R³가 상기에 언급된 의미를 갖는 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응되고 예를 들어 별표로 표지된 탄소원자에 R 배위인 일반식(Ⅱ) 화합물과 같은 광학적으로 활성인 일반식(Ⅱ) 화합물이 사용되면, 상응하는 광학적으로 순수한 일반식(Ⅰ)의 S-배위의 유도체를 발덴 반전(Walden inversion)에 의하여 수득한다. 본 반응의 -80° 및 +150℃의 온도범위에서, 바람직하게는 -20℃내지 반응 혼합물의 융점의 범위내에서 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸설폭사이드, 사염화탄소, 에틸아세테이트, 헥산, 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 헥사메틸 포스폰산 트리아미드와 같은 극성 비양성자성 또는 비-극성용매 중에서 바람직하게 실시될 수 있다. 예를 들어, 트리플루오로메탄설폰산 같은 형성된 화합물(HV)를 배출하기 위하여, 반응은 바람직하게는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)화합물과 반응할 수 없는 1당량 이상의 염기의 존재하에 유용하게 실시된다. 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 아민이 유용한 것으로 입증되었다. 형성된 아미노산 유도체는 또는 제산제로서 사용될 수 있다. 예를 들어 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaHCO₃와 같은 유기 염기, 또는 트리플레이트의 경우에 있어, 또한 Na₂SO₄는 또한 적합하다.

공정(b)에서의 방법은 문헌(J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971) 2897)에서 설명된 방법에 상응한다. 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 -20 내지 150℃사이의 온도에서 불활성 용매 중에서 착제 금속 하이드라이드(예를 들면 나트륨 시아노 보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드) 또는 수소 및 금속 촉매〔예를 들어 라니 니켈(Raney nickel), Pd 또는 Pt〕와 같은 환원제의 존재하에 상호 반응한다.

공정(c)에 있어 일반식(Ⅵ)화합물과 일반식(Ⅴ) 화합물의 반응은, 예를 들어 수소화나트륨 또는 나트륨아미드와 같은 강염기로 락탐(Ⅴ)를 탈양성자 반응시킨 후, 추가로 -20℃ 내지 150℃에서 디메틸포름아미드, 디메톡시 에탄 또는 메틸렌 클로아디드와 같은 비양성자성 극성 또는 비-극성용내에서 본질적으로 공지된 방법으로 반응시킴에 의하여 실시된다.

공정(d)에 사용될 수 있는 환원제는, 예를 들어 b)에서와 같이 기술된다. U가 H+V를 나타내면, 필요에 따라, 반응은 트리에틸라민 또는 KOH와 같은 유기 또는 무기 염의 존재하에서 실시된다.

공정(e)에서, 라디칼 R은 수소 또는 에스테르 그룹을 나타내며, (C₁-C₆)-알킬 에스테르 또는 (C₇내지 C₉)-아르알킬 에스테르(예 : 벤질 에스테르)가 바람직하다. 환화 반응은, 예를 들어 펩티드 화학 분야(예 : carbodiimide method, peptides, volume I, Academic Press, London, New York 1965, p. 108)에서 통상적인 방법에 의한 본질적으로 공지된 방법으로, 또는 약 10℃ 내지 반응 혼합물의 융점의 온도까지의 범위에서, 극성용매, 바람직하게는 알코올 중에서 산 또는 염기 촉매하에 실시한다.

R³및/또는 R⁴가 수소 이외의 것인 일반식(Ⅰ) 화합물이 반응(a) 내지 (f)에서 수득되면, 필요에 따라 R³및/또는 R⁴가 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물을 수득하기 위하여 이들은 가소수분해 또는 산 또는 염기성 가수분해된다.

Y=하이드록실 및 Z=수소인 일반식(Ⅰ) 화합물은 예를 들어, 상기의 과정에 일치하여 Y 및 Z가 모두 산소인 일반식(Ⅰ)을 환원함에 의하여 또한 수득할 수 있다. 이 환원은 나트륨 보로하이드라이드 및 다른 착체보로네이트, 또는 예를 들어 보레인-아민 착체와 같은 환원제로 실시한다.

필요에 따라, R³및/또는 R⁴가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물은 본질적으로 공지된 방법으로 그들의 에스테르로 변화될 수 있다. 중요한 반응으로는 유리산의 직접적 에스테르화 반응이 있다(카복실산의 가알콜분해).

낮은 카보닐 활성의 결과로서, 카복실산은 일반적으로 알코올과 단지 서서히 반응한다. 강산(황산, 무수 염산, 설폰산 또는 산이온 교환제)을 가함으로써, 에스테르 반응은 상당히 증진될 수 있다.

에스테르화 반응 평형은 5 내지 10배 과량으로 알코올을 사용함에 의하여 또는 반응 혼합물로부터 계속 물을 제거하여 줌으로써 정반응으로 이동한다.

가장 단순한 경우에, 생성된 물은 첨가된 촉매 산(황산 또는 염산)에 의해 결합된다. 공비 증류에 의하여 물을 제거함은 또한 유용하다. 공류제의 선택은 최저-비등 유기 성분의 비점에 의존한다. 클로로포름 또는 사염화탄소가 에텔에스테르 및 프로필 에스테를 제조하는데 사용될 수 있다. 부탄올보다 고급의 알코올들은 그 자체가 물과 공비 화합물을 형성하며, 따라서 더 이상의 공류제를 첨가할 필요가 없다.

소위 추출 에스테르화 반응에서, 형성된 에스테르는 단지 매우 소량의 물만을 용해시키는 용매에 의하여 반응 혼합물 중에서 선택적으로 용해된다. 이 반응은 간단한 제제를 사용하는 공비 에스테르화 반응이 성공적이지 못한 메틸 에스테르의 제조에 있어서 무엇보다도 적합하다.

카복실산의 직접적 에스테르 반응과는 반대로, 3습 알코올 및 페놀의 에스테르는 상응하는 할로겐화산으로부터 또한 제조할 수 있다.

펩티드 화학 분야에서 통상적인 다음 보호 그룹은 라디칼 R¹, R², R³, R⁴및 X에 유리 작용 그룹을 보호함에 적합하다.

페놀성 OH는 예를 들어 벤질옥시카보닐 타입(예 : Z 또는 Brz)의 아실 그룹으로 또는 o-알킬 그룹(예 : BZI, Mob, Pic 또는 Bu^t)으로 보호된다.

Bu^t또는 BZ1 같은 o-알킬 그룹은 특히 알코올성 그룹을 보호하는데 사용된다.

빈번하게 사용되는 카복실-보호 그룹은 OMe, OBzl, ONbzl, OMbzl, opic, OBU^t또는 opac과 같은 알킬 에스테르 그룹이다.

아미노 그룹은 특히 Boc 또는 Z, 및 또한 pyoc, Fmoc, Tcboc, Ddz, Bpoc, Z(NO₂), MOC, Mboc, Iboc, Adoc 또는 Adpoc과 같은 우레탄 타입의 보호 그룹으로 유용하게 보호된다.

구아니디노 그룹은 질소화 또한 상술한 우레탄 보호 그룹의 몇 개에 의하여 보호된다.

티올은 예를 들어 티오에스테르, S-아세탈 또는 비대칭 디설파이드로서 보호된다.

펩티드 합성(생략 : 이 그룹의 도입 및 분리)에서 보호 그룹은 메르크 콘택트(Merck Contacts) 7/79의 14 내지 22면 및 1/80의 23 내지 35면에 포괄적으로 설명하였다(이 문헌상의 또 다른 참조 : Schroder, Lubke The Petides, Volume 1, Academic Press New York, London 1965)

일반식 (II) 내지 (IX)의 화합물은 라세미체, 부분입체 이성체 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 사용할 수 있다. 일반식 (I)의 부분입체 이성체는, 예를 들어 결정화 또는 크로마토그라피에 의하여 상호 분리할 수 있다. 부분입체이성체가 설명된 반응에 의하여만 전부 생성된다면, 이들은 결정화 또는 크로마토그라피에 의하여 분리될 수 있다.

본 발명은 또한 일반식(XIII)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, m은 상기 정의한 바와 같고, (a) R^a및 R^b는 각기 수소를 나타내거나, (b) R^a는 수소를 나타내고, R^b는 라디칼

(여기에서, R¹, R²및 R³는 상기 정의한 바와 같다)를 나타내거나, (c) R^a는 라디칼

(여기에서, n, R⁴, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)를 나타내고, R^b는 수소를 나타내거나, 또는 (d) R³는 라디칼

(여기에서, n, R⁴, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다)을 나타내거고, R⁶는 라디칼 R^b는 라디칼

(여기에서 R¹, R²및 R³는 상기 정의한 바와 같다)을 나타낸다.

본 발명은 또한 (a) m이 1 또는 2를 나타내는 일반식(XIV)의 화합물을 환화 반응시켜 m이 상기 정의한 바와 같은 일반식(XV)의 화합물(R^a및 R^b가 각기 수소인 일반식 ((ⅩIII))을 수득하거나, (b) m이 상기 정의한 바와 같은 일반식(XVI)의 화합물을 환원시켜 상기 정의한 일반식(XV)의 화합물을 수득하거나, (c)필요에 따라, 일반식(XV)의 화합물을 V, R¹, R²및 R³가 일반식(I)가 화합물을 제조하는 방법중(c)에서 정의한 바와 같은 일반식(VI)의 화합물로 알킬화하여 일반식(III)의 화합물(R^a≠H, R^b=H인 일반식(XIII)을 수득하거나, (d)필요에 따라 상기 일반식(XV)의 화합물을 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법중 (a)에서 정의한 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 화합물(R^a≠H, R^b=H인 일반식(XIII)을 수득하거나, (e) 상기 일반식(XV)의 화합물을 자체가 공지된 방법인 마이클 반응으로 R⁴및 X가 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 일반식(X)의 화합물과 반응시키거나, 또는 상기 언급된 일반식(III)의 화합물을 자체가 공지된 방법인 만니히 반응으로 R⁴및 X가 제1항의 일반식(I)의 정의한 바와 같은 일반식(XI)의 화합물 및 일반식(XII)의 화합물과 반응시키고, Y 및 Z가 함께 수소를 나타내는 경우에는, 필요에 따라, 이 그룹을 Y=하이드록실 또는 수소 또는 Z=수로로 환원시키거나, 또는 (f)일반식(XVI)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물로 알킬화하여 m 및 R^b(R^b≠H)가 일반식(XIII)의 정의중 (b)에서 정의한 바와 같은 일반식(XIII)의 화합물을 수득하며, 이 화합물을 금속 촉매로 촉매적 수소화시키거나 또는 착체 하이드라이드와 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물(R^a=H, R^b≠H)로 전환시킴을 포함하는 상기 일반식(XIII)의 화합물 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 6]

[화학식 10]

[화학식 11]

[화학식 12]

[화학식 13]

공정(a)에 대한 출발 화합물로서 일반식(XIV)화합물은 예를 들어 3급 아민의 존재하에서, -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃의 온도하에서, 유기 비양성자성 극성 또는 비-극성 용매에서 일반식(XVIII) 화합물을 일반식(XIX) 화합물과 반응시키고, 이어서 생성물을 순한 산(예를 들어 수용성 무기산으로)가수분해되도록 하여 일반식(XX) 화합물을 수득한다.

상기식에서, X¹는 탄소원자 2 내지 10개의 디알킬아미노를 나타내거나 또는 일반식

의 라디칼을 나타내고(여기에서, o 및 p는 (o-p)≥3인 1 내지 3의 정수를 나타내고, A는 CH₂, NH, N-(C₁-C₆)-알킬, O 또는 S를 나타낸다).

V 및 m은 상기한 바와 같으나, V는 바람직하게는 염소, 브롬, 요오드 또는 토실옥시를 나타내며, R⁵는 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬을 나타낸다.

아미노산 또는 펩티드 화학 분야에서 통상적인 반응 조건하에 카복실 및 아미노 그룹을 보호후, 호모세린(m=1)으로부터 일반식(XIX) 화합물을 제조한다. 상응하는 방법을 m=2인 일반식(XIX) 화합물을 제조하는데 수행한다.

하이드록실아민 또는 염으로 자체가 공지된 방법으로 일반식(XX) 화합물을 옥심(XXa)로 전환시키는데, 이는 또한 환원 조건하에서 일반식(XXb)의 아민으로 전환시킨다. 환원은 예를 들어 Pt, Pt/활성탄 또는 라니니켈과 같은 금속 촉매와 수소로 또는 예를 들어 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 착체 하이드라이드로 수행할 수 있다.

상기식에서, m및 R⁵는 상기 정의한 바와 같다.

일반식(XXb) 화합물은 부분입체 이성체 혼합물의 형태로 존재하는데, 이는 필요로 따라 결정화 또는 크로마토그라피하여 분리할 수 있다.

이렇게 수득한 일반식(XXb) 화합물은 자체가 공지된 방법으로 산 또는 염기 조건하에 비누화 반응시켜 그들의 가수분해 조건에 따라 상응하는 염으로서 수득될 수 있는 일반식(XIV)의 화합물을 수득한다. 일반식(XV)화합물을 생성할 환화 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 융점의 범위에서, 바람직하게는 승온에서 극성 또는 비극성 용매에서 산성 또는 염기성 조건하에 또는 아미드 결합의 형성에 관한 펩티드 화학 분야에서의 통상적인 조건하에 수행한다. 예를 들어, 디사이클로헥실카보디아미드와 같은 디아미드와의 반응은 일반식(XIV) 화합물의 폐환 반응에 특히 유용하다고 입증되었으며, 하이드록시벤조트리아졸의 존재는 반응을 촉진시킨다. 비양성자성 극성 또는 비-극성 용매는 용매로서 취할 수 있다. 예를 들어, 디메틸포름아미드가 특히 유용하다고 입증된다. 반응 속도는 -20℃ 내지 80℃범위일 수 있다.

환화 반응은 비양성자성 극성 또는 비-극성 용매에서 알킬 포스폰산 무수물 또는 디알킬 포스핀산 무수물로 특히 유용하게 수용할 수 있다. 미합중국 특허 제4,331,592호 및 제4,426,325호에 기술된 반응 조건하에서 n-프로판포스폰산 무수물 또는 메틸에틸 포스폰산 무수물은 특히 적합한 것으로 입증되었다.

반응은, 예를 들어 중성 또는 약염기성 매질에서 수행한다. 가장 용이한 방법은 예를 들어 N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린 또는 알킬 라디칼당 탄소원자 6개 이하인 트리알킬아민과 같은 지방족 또는 환지방족 3차 염기로 매질의 pH를 조정하는 것이다. 혼한 수용성 시스템이 사용되면, 완충시스템으로 작용하는, 예를 들어 탄산 또는 인산의 염과 같은 염기성 염은 또한 유기 용매를 대신하여 사용될 수 있다.

일반식(XVI)의 아지드는 일반식(XXI) 화합물을 할로겐화하여 일반식(XXII) 화합물을 생성시키고, 이를 촉매적으로 환원하여 일반식(XXIII) 화합물을 수득시킨다.

상기식에서, m은 상기한 바와 같으며, Hal은 할로겐, 바람직하게는 염소, 브롬을 나타낸다.

m이 상기에 정의한 바와 같은 일반식(XXI) 화합물은 예를 들어 자체가 공지된 방법으로 일반식(XXIII) 화합물 또는 일반식(XXIV) 화합물의 알칼리 금속염을 w-할로게노부티르산 또는 예를 들어 4-브로모부틸 브로마이드와 같은 w-할로게노부티르산 유도체 또한 알킬 4-브로모부티레이트, 또는 상응하는 C₅-동족체와 축합 반응 및 알킬화하여 제조한다.

상기식에서, R⁵는 상기에 정의한 바와 같으나, R⁵=H이다.

일반식(XXI) 화합물에 대한 가능한 할로겐화제는 예를 들면 PCl₅, SO₂Cl₂, POCl₃, SOCl₂, 또는 PBr₃와 같은 무기산 할라이드, 또는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐이다. 유기 용매 중에서 PCl₅또는 POCl₃를 SO₂Cl₂와 혼합하여 사용함이 유용하다. 이미드 할라이드는 중간 생성물로서 형성되며 추가로 언급된 할로겐화제와 반응하고 염기성 조건, 바람직하게는 수용성 알칼리 금속 카보네이트와 차후의 가수분해를 수행하여 일반식(XXII')화합물을 생성한다.

일반식(XXⅡ) 화합물을 예를 들어 알코올, 바람직하게는 에탄올과 같은 극성 비양성자성 용매, 또는 예를 들어 아세트산과 같은 카복실산 중에서 예를 들어 나트륨 아세테이트 또는 트리에틸아민과 같은 산 수용체를 첨가하여 촉매적으로 환원하여, Hal은 상기에 언급한 바와 같은 일반식(XXIII) 화합물을 생성하도록 한다. 가능한 가능한 촉매의 예로는 라니 니켈 또는 동물성 활성탄 상의 팔라듐 또는 백금이다.

일반식(XXIII) 화합물을 직접 또는 더욱 소량의 상기 언급한 할로겐화제를 사용하여 일반식(XXI) 화합물을 할로겐화하여 일반식(XXII) 화합물과의 혼합물로서 또한 제조할 수 있다.

일반식(XXIII) 화합물은 축합 반응으로 일반식(XVIII) 화합물을 일반식(XXV)의 디할로겐산 유도체로 반응시켜 수득한다.

상기식에서, Hal은 예를 들어 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타내고, R⁶는 예를 들어 카복실, 카브알콕시, 카복실산 할라이드 또는 시아노 그룹과 같은 카복실산 작용기를 나타낸다.

일반식(XXIII)의 화합물은 이후의 반응 단계에서 아미노 그룹을 유리시키는 그룹에 의하여 할로겐을 치환시키는 친핵체로 반응시킨다. 예를 들면, 일반식(XXIII) 화합물을 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 예를 들어 디메틸설폭사이드와 같은 비-극성 또는 극성 용매에서 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드로 반응시킨다. 상기 언급된 일반식(XXVI)의 아지드를 수득한다. 친핵적 치환은 발덴반전하에 수행된다.

아지드는 금속 촉매와 함께 촉매적 수소화에 의하여 또는 착체 하이드라이드로 반응시켜 일반식(XV)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 아지드 그룹은 실온에서 교반하면서 예를 들어 에탄올과 같은 알코올 중에서 라니니켈로 환원시켜 일반식(XV)의 아미노 화하물을 수득한다.

중간 생성물로서 사용된 일반식(XV), (XVI), (XXI), (XXII) 및 (XXIII) 화합물은 몇개의 키랄 탄소를 갖는다. 따라서 이들은 결정화 또는 크로마토그라피 방법에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성체 또는 부분입체 이성체 혼합물 및 거울상 이성체 또는 거울상 이성체 혼합물이 사용될 수 있다.

일반식 (XV), (XVI), (XXI), (XXII) 및 (XXIII) 화합물의 부분입체 이성체는 하기에 기술되며, m 및 Hal은 상기에 정의된 바와 같다 ;

일반식(XXI) 화합물을 할로겐화 후, 일반식(XXII)의 화합물은 부분입체 이성체 (XXII)_a+b(시스 화합물의 거울상) 및 (XXII)_c+d(트란스 화합물의 거울상)으로 유용하게 분리될 수 있다. 이들 부분입체 이성체는 차후의 반응에 있어서 분리의 문제를 해결하도록 유용하게는 분리하여 사용될 수 있다.

일반식(XXIII)화합물 a+f(시스-엑소 화합물의 거울상) 및 일반식(XXIII)의 화합물 b+e(시스-엔도 화합물의 거울상)은 상기한 방법으로 일반식(XXII)_a+b화합물로부터 수득될 수 있고, 일반식(XXIII) 화합물 c+h및 일반식(XXIII)화합물 d+g는 일반식(XXII) 화합물 c+d로부터 득할 수 있다. 일반식(XXIII) 화합물의 NaN₃와의 반응은 발덴반전하에 일어나므로 다음이 수득된다.

XXIII a+f → XVI e+b

XXIII b+e → XVI f+a

XXIII c+h → XVI e+b

XXIII d+g → XVI h+c

상기의 방법에 의하여 제조된 일반식(XV) 화합물은 일반식(VI)(공정(c)) 화합물로 알킬화하여 일반식(III)화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.

여기서 반응된 예를 들어 수소화 나트륨일 수 있는 감염기의 존재하에 비양성자성 비-극성 또는 극성 용매중에서 유용하게 실시할 수 있다. 수소화나트륨은 락탐 질소를 탈양성자화시키며 형성된 염은 이후에 V가 할로겐, 특히 브롬인 일반식(VI) 화합물과 특히 유용하게 반응하여 일반식(III) 화합물을 생성한다. 염 형성은 -30℃ 및 +80℃의 온도 범위에서 수행할 수 있으며, 반면에 차후의 반응은 0℃ 내지 150℃에서 수행할 수 있다.

이러한 조건하에서, 일반식(XV) 화합물은 일반식(XVII)(R^b≠H)화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 일반식(XVII)(R^b≠H) 화합물은 이후 금속 촉매와 함께 촉매적 수소화 또는 착제 하이드라이드와의 반응에 의하여 환원시켜 일반식(III) 화합물을 생성하도록 한다.

일반식(I) 화합물 제조에 있어서 공정(d)에 따른 일반식(V)화합물의 제조의 반응 조건은 공정(a)의 것과 대부분 유사하다.

본 발명은 또한 특히 심장혈관적 장해의 치료 또는 예방에 있어서 약제로서 일반식(I) 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 일반식(I) 화합물을 함유하는 약제학적 1.제제 및 생리학적으로 허용되는 부형제에 관한 것이며 및 일반식(I) 화합물을 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께, 필요한 경우 다른 보조제와 함께 적합한 외관 형태로 만듦을 포한하는 이들 제제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 일반식(I)화합물은 안지오텐신(I)을 안지오텐신(Ⅱ)로서 전환에 촉매 작용을 하는 안지오텐신 전환효소(ACE)의 승압 작용을 갖는 억제 인자이다. 마취된 쥐에 십이지장내 투여한 후에, 안지오텐신(I) 310ng을 혈관내 투여함에 의하여 야기된 승압 반응에 대한 강력한 억제 작용이 관찰된다.

일반식(I) 화합물 및 이의 염은 지속적으로 강력한 혈압강하 작용을 갖는다. 이들은 다양한 원인의 고혈압 또는 예를 들어 심부전증과 같은 심장볍을 치료하는데 사용된다. 이들은 또한 Ca²⁺-길항제, 혈관 확장제 또는 이뇨제 화합물과 같은 다른 혈압 강하제와 혼합될 수 있다. 이러한 종류의 작용의 전형적 대표적 제제가 문헌〔예를 들어, Erhardt Ruschig, Arzeimittel(Drugs), 2nd edition, Weinheim 1972〕에 기술되어 있다. 이 화합물들은 정맥내로, 피하로 또는 경구로 사용될 수 있다.

경구적 투여 용량은 0.01 내지 10㎎/㎏/일, 특히 0.07 내지 3.0㎎/㎏/일이다. 아직 독성 작용이 밝혀지지 않았으므로 심가한 경우에 있어서, 이는 증량될 수 있다. 또한 투여량을 감소시킬 수 있으며, 이는 이뇨제 또는 칼슘 길항제가 동시에 투여되었을 때 특히 가능하다.

본 발명에 따른 화합물은 적합한 약제학적 제형으로 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구적 사용형태로, 활성 화합물은 이 목적을 위해 통상적으로 부형제, 안정제 또는 불활성 희석제와 같은 부가제와 혼합될 수 있으며, 이 혼합물은 통상적 방법으로 정제, 제피정, 푸쉬-핏 캅셀제, 수용성, 알코올성 및 유성 현탁제 또는 수용성, 알코올성 및 유성 액제와 같은 적합한 대표 제형으로 만들 수 있다. 가능한 불황성 부형제는 예를 들어 아라미아 고무, 탄산 마그네슘, 인산 칼륨, 락토즈, 글로코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다.

이들은 건조 또는 습윤 과립으로서 어느것으로나 제형될 수 있다. 가능한 유성 부형제 또는 용매를 예를 들면 해바라기 오일로는 대구-간 오일과 같은 식물성 또는 동물성 오일이다.

피하 또는 정맥내 투여를 위하여, 활성 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 필요한 경우 이를 위하여 용해제 또는 보조제와 같은 통상적 물질과 함께 용해되어, 현탁 또는 유화된다.

신규한 활성 화합물 및 이의 염의 가능한 용해제는 예를 들면; 물, 프로판 디올 또는 글리세롤, 및 이외에 또한 글루코즈 용액 또는 만나톨 용액과 같은 당 용액, 또는 언급된 용매의 혼합물이다.

전신에 투여시, 및 특히 국소적으로 사용되면, 본 발명에 따른 화합물은 녹내장 치료를 위하여 사용될 수 있다. 다음 실시예들은 본 발명을 설명한다.

실시예 I

(1) 4-〔2-옥소-사이클로펜티〕-부티르산

수소화나트륨 28g(55% 농도)를 무수 디메틸포름아미드 400㎖ 중에 현탁시키고, 얼음으로 냉각하면서 무수 디메틸포름아미드 400㎖ 중의 에틸 사이클로펜타논-2-카복실레이트 100g을 적가한다. 수소 방출이 종료될 때, 에틸 4-브로모부티레이트를 적가한다. 환류하에 14시간 후, 이 용액을 회전식 증발기 상에서 증발시키고, 이 잔사를 물에서 취하여 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 건조후, 메틸렌 클로라이드를 증발시키고 그 잔사를 증류시킨다.

수득량 : 에틸 4-〔1-에톡시카보닐-2-옥소사이클로펜틸〕-부티레이트 144g, 비점 : 139 내지 145℃(0.09㎜Hg) 상기와 같이 수득된 화합물 136g을 빙초산 312㎖ 중에 용해시키고; 진한 수용성 HCl 77㎖를 가하여, 이 혼합물을 16시간 동안 환류한다. 통상적 공정후, 이 잔사를 증류한다.

수득량 : 52g, 비점 :142°내지 158℃/0.008㎜Hg

(2) 에틸렌 4-(2-옥소-사이클로펜틸)-부티레이트

실시예 I (1)로부터 17g을 14시간 동안 에탄올성 HCl 170㎖ 중에 방치하여 둔다. 공정후, 잔사를 증류한다.

수득량 : 15g, 비점 : 98°내지 140℃/0.01㎜Hg

(3) 에틸 4-(2-하이드록시이미노-사이클로펜틸)-부티레이트

실시예 I (2)로부터 13g을 60℃에서 물 35㎖중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 6.8g 및 아세트산나트륨 6.5g의 고온 용액에 적가한다. 이 혼합물을 80분간 환류 및 냉각한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출한다 증발후 남은 잔사를 이동상으로서 사아클로헥산/에틸 아세테이트가 7 : 3인 실리카 겔 상에서 분리한다.

수득량 : 12g, R_f: 0.3(실리카겔 : CH₂Cl₂/CH₃OH 95 : 5)

(4) 에틸 4-(2-아미노-사이클로펜틸)-부티레이트

실시예 I (3)으로부터 12.8g을 빙초산 128㎖에 용해시키고, 산화백금 1.3g을 첨가하고 이 혼합물을 8시간 동안 10기압의 수소하의 오오토클레이브 상에서 수호화한다. 촉매를 흡인 여과한 후, 여과물을 진공상에서 농축시키고, 잔류를 메틸렌 클로라이드 중에서 취하여 이 혼합물을 2N 수용성 HCl로 추출한다. HCl상을 수산화나트륨으로 염기성이 되게 하여 메틸렌 클로라이드로 추출한다.

수득량 : 3.4g

(5) 4-(2-아미노-사이클로펜틸)-부티르산

실시예 I (4)로부터 아민 에스테르 3.4g을 6N 수용성 HCl 20㎖ 중에 용해시키고 이 용액을 5시간 동안 환류한다. 냉각 후, 이를 CH₂Cl₂로 추출하고 HCl상을 회전식 증발기상에서 증발한다. 잔사를 톨루엔으로 수회 증발시키고 에틸아세테이트/이소프로판올을 가한다.

수득량 : 2.7g 융점 : 174°내지 177℃(HCl 염)

(6) 2-옥소-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀

실시예 I (5)로부터 아미노산 하이드로클로라이드 4.1g을 메틸렌 클로라이드 40㎖ 중에 현탁시키고, 얼음으로 냉각시키면서 N-에틸모르폴린 12.8㎖를 가하고 0℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 50% 농도의 n-프로판포스폰산 무수물 12.8㎖를 적가한다. 이 용액을 14시간 동안 실온에 남겨둔다. 이후에 CH₂Cl₂200㎖로 희석시키고 물, 2N HCl 및 포화 NaHCO₃용액으로 추출한다. CH₂Cl₂상을 건조시키고 증발시킨다.

수득량 : 2.6g, 융점 : 131°내지 133℃, 석유 에테르로부터 재결정화, 융점 133°내지 135℃

(7) 2-옥소-3,3-디클로로-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀

실시예 I (6)로부터 락탐 1.0g을 크실렌 28㎖에 용해시키고, PC₅4.1g을 N²하에 가하며 이후에 이 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하고 이후 90℃에서 추가로 30분간 가열한다. 냉각 후, 이를 진공 중에서 농축시킨다. 포화 수용성 Na₂CO₃용액을 이 잔사에 가한 후 이 혼합물을 H₂O로 희석한다. 이를 CH₂Cl₂로 추출하고 메틸렌클로라이드상을 건조하고 농축시킨다. 이 잔사를 디이소프로필 에테르로 교반한다.

수득량 : 1.0g, 융점 : 135°내지 140℃

이 1g은 사이클로헥산/에틸 아세테이트가 4 : 1인 실리카상에서 분리된 혼합물이다. 처음 용출된 생성물은 융점이 132°내지 135℃인 시스(cis) 화합물(5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3,3-디클로로-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀(A)이다 ;¹H-NMR(CDCl₃) : H_8a: 3.6ppm(ddd, =-2.3+5, 5+5, 5Hz)

그 다음 용출된 화합물은 융점이 194°내지 196℃인 트란스(trans) 생성물(5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3,3-디클로로-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀(B)이다 ;¹H-NMR(CDCl₃) : H_8a: 3.6ppm(ddd, J-7.5+10, 10Hz) (A) 및 (B)는 라세미체이다.

(8) (5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3-디클로로-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀(시스)

실시예 I (7)로부터 시스 화합물100㎎을 무수 아세트산 나트륨 55㎎을 포함한 빙초산 10㎖에 용해시키고 Pd/C(5%농도) 10㎎을 가하고 본 화합물을 수소 1몰 당량이 취해질 때까지 실온에서 정상 가압하에 수소화한다. 촉매를 여과 분리시키고, 용액을 농축하고, 수용성 NaHCO₃용액을 가하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하여 CH₂Cl₂상을 건조 및 농축시킨다. 잔사를 사이클로헥사/에틸 아세테이트 1 : 1을 사용한 실리카 겔 상에서 분리된 2개의 부분입체 이성체 모노클로로 화합물로 구성된다. 먼저 용출된 생성물은 시스-엑소화합물(A)(3-RS, 5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3-클로로-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀이다.

융점 : 112° 내지 113℃,¹H-NMR(CDCl₃) : H₃: 4.25ppm(다중선), H_8a: 4.52ppm(다중선).

나중 용출된 화합물은 시스-엔도화합물(B)(3-SR, 5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3,3-클로로-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀이다. 점 : 130° 내지 131℃,¹H-NMR(CDCl₃) : H₃: 3.92ppm(다중선), H_8a: 4.71ppm(dd).

(9) (3-SR, 5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3-클로로-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀(트란스)

실시예 I (7)로부터 트란스 화합물 100㎎을 실시예 I (8)에서 설명한 바와 같이 수소화시킨다. 모노클로로 화합물이 형성된다.

융점 : 180° 내지 183℃,¹H-NMR(CDCl₃) : H₃: 3.3ppm(다중선), H_8a: 4.65ppm(dd).

관련된 배치는¹H-NMR-NOE(Nuclear Overhauser Effect)측정에 의하여 측정된다.

(10) (3-SR, 5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3-아지도-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀(시스-엔드)

실시예 I (8)로부터 시스-엑소화합물(A) 100㎎을 디메틸설폭사이드 2㎖에 용해하고, 나트륨 아지드 41.5㎎을 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한다. 냉각 후, 물을 가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 건조 후, CH₂Cl₂상을 농축한다. 이 잔사를 디이소프로필 에테르로 교반한다.

수득량 : 77㎎, 융점 : 108° 내지 110℃,¹H-NMR(CDCl₃) : H₃: 3.85ppm(다중선), H_8a: 4.02ppm(dd).

(11) (3-RS, 5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3-아지도-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀(시스-엑소)

실시예 I (8)로부터 시스-엔도화합물(B) 100㎎을 실시예 I(10)에서 설명한 바와 같이 반응시킨다.

수득량 : 81㎎, 융점 : 68° 내지 69℃,¹H-NMR(CDCl₃) : H₃: 4.12(다중선), H_8a: 4.27(다중선 : H/D 교환후 dd).

(12) (3-RS, 5a-RS, 8a-RS)-2-옥소-3-아지도-퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아제핀(트란스)

실시예 I (9)로부터 트란스 화합물 1.5g을 실시예 I (10)에서 기술한 바와 같이 반응시킨다.

수득량 : 1.4㎎, 융점 : 116° 내지 118℃,¹H-NMR(CDCl₃) : H₃: 3.65(다중선), H_8a: 4.38이중선).

(13)

수소화나트륨 현탁액(55~60%) 122㎎을 n-헥산으로 세척하여 수소화나트륨을 무수 디메틸포름아미드 27㎖중에서 현탁시킨다. 이후에 실시예 I (10)로부터 시스-엔도아지도 화합물 90㎎ 0℃에서 적가하고; 이 혼합물을 실온이 되도록 방지하며 연속하여 하룻밤 교반한다. 디미틸포름 아미드를 회전식 증발기에서 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 50㎖에 분산시킨다. 수용성 상을 재차 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 건조 후, 메틸렌 클로라이드 상을 농축하여 잔사를 석유 에테르로 교반한다.

수득량 : 0.65g, 융점 : 102° 내지 105℃,¹H-NMR(CDCl₃) : 1.45ppm(단일선, 9H), 1.45ppm(다중선), 4.16ppm(사중선)

실시예 I (II)로부터 시스-엑소 아지도 화합물 900㎎을 실시예 I (13)과 유사하게 반응시킨다.

융점 : 75° 내지 77℃,¹H-NMR(CDCl₃) : 1.45ppm(단일선, 9H), 3.74ppm(다중선, 1H), 3.78ppm(이중선, 1H), 3.95ppm(다중선 1H), 4.45ppm(이중선, 1H)

실시예 I (12)로부터 트란스 아지도 화합물 600㎎을 실시예 I (14)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 오일 0.6g,¹H-NMR(CDCl₃) : 1.45ppm(단일선, H), 3.98ppm(이중선, 1H), 4.08ppm(다중선, 1H), 4.22ppm(이중선 1H), 4.56ppm(dd, 1H)

실시예 I (13)로부터 아지드 화합물 600㎎을 에탄올 10㎖에 용해시키고, Pd/C(10%) 100㎎을 가하여 이 혼합물을 정상 압력하에 실온에서 수소화 기킨다. 흡인 여과하여 촉매를 제거한 후 여과물을 농축시킨다.

수득 : 정량적,¹H-NMR(CDCl₃) : 3.73ppm(dd, 1H), 4.0ppm(이중선, 1H), 4.14ppm(사중선, 1H), 4.28ppm(이중선 1H)

(실시예 I (14)로부터 시스-엑소 아지드 화합물 205㎎을 실시예 I (16)과 유사하게 수소화시킨다.

수득량 : 104㎎,¹H-NMR(CDCl₃) : 3.65ppm(다중선, 2H), 3.82ppm(이중선, 1H), 4.39ppm(이중선, 1H)

실시예 I (15)로부터 트란스-아지드 화합물 492㎎을 실시예 I (16)과 유사하게 수소화시킨다.

수득량 : 480㎎, 융점 : 70° 내지 74℃,¹H-NMR(CDCl₃) : 3.85~4.03ppm(다중선, 2H), 3.98ppm(이중선, 1H), 4.18ppm(이중선, 1H)

실시예 I (17)로부터 아민 180㎎ 및 트리에틸아민 67㎎을 무수 메틸렌 클로라이드 0.6㎖ 중에 용해시킨다.

무수메틸렌 클로라이드 0.3㎖중의 에틸 (D)-2-트리플루오로메틸설닐옥시-4-페닐-부티레이트 225㎎을 가하고 혼합물 5℃에서 14시간 동안 놓아둔다. 이후, 물로 세척하고 메틸렌 클로라이드상을 건조 및 농축한다.

수득량 : 부분입체이성체 혼합물 0.33g

(실시예 I (19)로부터 부분입체 이성체 혼합물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 65 : 35를 사용한 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피하여 분리한다. 2개의 부분입체 이성체가 수득된다. 용출된 생성물로는 먼저 부분 입체 이성체 I : 〔α〕_D ²⁰=+2.5°(메탄올)이며 나중 것은 부분입체 이성체II : 〔α〕_D ²⁰=-11.1°(메탄올)이다. 부분입체 이성체 I은 (3-R, 5a-R, 8a-S)의 배위를 부분입체 이성체 II는 (3-S, 5a-S, 8a-S)의 배위를 지닌다. 이 배위는 최종 생성물의 생물학적 결과로부터 외삽된다(실시예 I (21) 및 실시예 II로부터의 화합물)

실시예 I (20)로부터 부분입체 이성체 II 90㎎을 트리플루오로아세트산 0.4㎖ 중에 용해시키고 이 용액을 실온에서 140분간 놓아 둔다. 이후, 트리플루오로아세트산을 증발시키고 그 잔사를 회전식 증발기 상에서 톨루엔으로 수회 증발시킨다. 잔사를 메탄올/물 중에서 취하여 이온 교환제(IRA 93, 아세테이트 형)으로 pH 4.2로 조정한다. 이온 교환제를 흡인여과하고, 용액을 톨루엔으로 증발하여 건조시키고 잔사를 회전식 증발기상에서 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 재차 증발시킨다.

수득량 : 61㎎, 〔α〕_D ²⁰=-4.0°(c=0.5, 메탄올)

실시예 II

실시예 I (20)로부터 부분입체 이성체 90㎎을 실시예 I (21)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 67㎎, 융점 : 95。 내지 103℃〔α〕_D ²⁰=+1.3°(C=0.6, 메탄올)

실시예 III

실시예 I (16)으로부터 아민 580㎎을 실시예 I (19)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 실시예 I (20)과 유사하게 컬럼 크로마토그라피에 의하여 분리된 부분입체 이성체 혼합물 970㎎, 먼저 부분입체 이성체(I)이 용출되고, 부분입체 이성체(Ⅱ)가 다음에 용출된다.

부분입체 이성체 I : 〔α〕_D ²⁰=-5.83°CHCl₃) 부분입체 이성체 II : 〔α〕_D ²⁰=+7.0°CHCl₃)

최종 생성물(실시예 IV로부터의 화합물)의 생물학적 데이타를 기초로 하여, 부분 입체 이성체 I은 (3-R, 5a-S, 8a-S)배위를, 최종 생성물(실시예 III (2)로부터의 화합물)의 생물학적 데이타를 기초로 하여 부분입체 이성체 II는 (3-S, 5a-R, 8a-R) 배위를 갖는다고 말할수 있다.

실시예 III(1)로부터 부분입체 이성체 II 360㎎을 실시예 I(21)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 251㎎〔α〕_D ²⁰=+40.6°(메탄올),¹H-NMR(CDCl₃) : 2.7ppm(삼중성, 2H), 3.34ppm(삼중선, 1H), 3.72ppm(삼중선, 1H), 4.05~4.35ppm(다중선선, 5H)

실시예 IV

실시예 III(1)으로부터 부분입체 이성체 I 370㎎을 실시예 I (21)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 222㎎, 〔α〕_D ²⁰=-7.4°(메탄올),¹H-NMR(CDCl₃) : 2.7ppm(다중선, 2H), 3.21ppm(삼중선, 1H), 3.6ppm(삼중선, 1H), 3.95~4.25ppm(다중선, 5H)

실시예 V

실시예 I (18)으로부터 아민 451㎎을 실시예 I (19)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 실시예 I (20)과 유사하게 컬럼 크로마토그라피에 의하여 분리된 부분입체 이성체 혼합물 811㎎, 먼저 부분입체 이성체 I 이 먼저 용출되고, 부분입체 이성체 II 가 다음에 용출된다.

부분입체 이성체 I : 〔α〕_D ²⁰=+0.9°(c=0.94, 메탄올), 부분입체 이성체 II : 〔α〕_D ²⁰=-22.9°(c=0.71, 메탄올) 최종 생성물(실시예 VI로부터의 화합물)의 생물학적 데이타를 기초로 하여, 부분 입체 이성체 I은 (3-R, 5a-S, 8a-R)배위를, 실시예 V (20)로부터의 최종 생성물의 생물학적 데이타를 기초로 하여 부분입체 이성체 II는 (3-S, 5a-R, 8a-S) 배위를 갖는다고 말할수 있다.

(실시예 V (1)로부터 부분입체 이성체 194㎎을 실시예 I (21)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 85㎎〔α〕_D ²⁰=-8.9°(c=0.67, 메탄올),¹H-NMR(CDCl₃) : 2.87ppm(다중선, 2H), 3.32ppm(다중선, 1H), 3.7~4.0ppm(다중선, 2H), 4.05~4.3ppm(다중선, 사중선 포함, 3H), 4.48ppm(광폭의 이중선, 1H)

실시예 VI

실시예 V (1)으로부터의 부분입체 이성체 I 245㎎을 실시예 I (21)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 114㎎, 〔α〕_D ²⁰=+37.6°(c=0.95메탄올),¹H-NMR(CDCl₃) : 2.7~2.95ppm(다중선, 2H), 3.26ppm(다중선, 2H), 3.73~3.86ppm(다중선, 1H), 4.08ppm(다중선, 5H), 4.22~4.4ppm(다중선, 3H)

실시예 VII

실시예Ⅴ(1)로부터의 부분입체 이성체 Ⅱ 200mg을 메탄올 20ml에 용해시키고, 활성 탄상의 로듐(5%) 150mg를 가하며 이 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 50수소ㅍ 기압하에 수소화한다.

실시예Ⅶ(1)로부터의 화합물135mg을 실시예 Ⅰ(21)과 유사하게 반응시킨다. 에탄올성 HCL로 염산을 수득한다.

실시예 Ⅷ

실시예 I (16)으로부터 라세미체 200㎎을 에틸 D-2-트리플루오로메틸설포닐옥시-4-페닐부티레이트 대신 에틸 D-2-트리플루오로메틸설포닐옥시-n-펜탄카복실레이트를 사용함을 제외하고는 실시예 I (19)와 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 실시예 I (20)과 유사하게 실시카겔 상에서 칼럼크로마토그라피에 의하여 분리된 부분입체이성체 310㎎, 먼저 부분입체 이성체 I 이 먼저 용출된 다음, 부분입체 이성체 II 가 용출된다.

실시예 V(1)와 유사하게 부분입체 이성체 I은 (3-R, 5a-S, 8a-S) 배위를, 부분입체 이성체 II는 (3-S, 5a-R, 8a-R) 배위를 가질 것이다.

m/e=410

실시예 VIII (1)로부터 부분입체 이성체 II 130㎎을 실시예 I (21)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 90㎎, m/e : 354

실시예 IX

실시예 VIII (1)으로부터의 부분입체 이성체 I 120㎎을 실시예 I (21)과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 85㎎, m/e : 354

실시예 X

실시예 I (17)로부터의 시스-엑소화합물 또는 실시예 I (18)로부터의 트란스 화합물이 실시예 VIII (1)중의 실시예 I (16)로부터의 시스-엔도화합물 대신 사용되고 방법이 실시예 VIII 및 IX에서 설명된 바와 같을 때, 화합물 (3-S, 5a-S, 8a-S)-1-카복시메틸-2-옥소-3-[1-(S)-에톡시카보닐-n-부틸아미노]-퍼하이드로사이클로펜트[b]아제핀(시스-엑소)및 (3-R, 5a-R, 8a-R)부분입체 이성체 또는 화합물(3-S, 5a-R, 8a-S)-1-카복시메틸-2-옥소-3-[1-(S)-에톡시카보닐-n-부틸아미노]-퍼하이드로사이클로펜트(b)아제핀 및 (3-R, 5a-S, 8a-R)-부분입체 이성체가 수득된다.

실시예 XI

실시예 III (2)로부터의 화합물 277㎎을 4.5㎖의 물중에서 현탁시킨다. 4N 수용성 KOH 용액을 0.465㎖을 가하고 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 놓아둔다. 이를 여과시키고 여액을 진한 수용성 HCl로 pH 1.5로 조정한다.

침전을 흡인 여과하고, 물로 세척하고 P₂O₅상에서 건조시킨다.

수득량 : 223㎎, 융점 : 243° 내지 246℃, 〔α〕_D ²⁰=+51.5°,¹H-NMR(DMOS-d₆) : 2.64ppm(다중선, 2H), 3.13ppm(다중선, 1H), 3.93ppm(dd)

실시예 XII

실시예 V (2)으로부터의 화합물 200㎎을 실시예 XI과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 125㎎, 융점 :209° 내지 211℃,〔α〕_D ²⁰=-11°(c=1, 메탄올),¹H-NMR(DMSO-d₆) : 2.7ppm(다중선, 2H), 3.03ppm(다중선, 1H,), 3.48ppm(이중선, 1H), 3.98ppm(dd, 2H), 4.72ppm(다중선, 1H), 실릴화후 m/e : 533(M+H⁺+2TMS), (TMS=트리메틸실릴)

실시예 XIII

실시예 I (21)으로부터의 화합물 200㎎을 실시예 XI과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 114㎎, 실릴화후 m/e : 533(M+H⁺+2TMS), (TMS=트리메틸실릴)

실시예 XIV

실시예 VII (2)로부터의 화합물 78㎎을 실시예 XI과 유사하게 반응시킨다.

수득량 : 40㎎, 〔α〕_D ²⁰=-12.1°(c=0.4, 메탄올), 실릴화후 m/e : 538(M+H⁺+2TMS), (TMS=트리메틸실릴)

실시예 XV

실시예 XI과 유사하게, a) 실시예 VIII (2), b) 실시예 X (3-S-시스-엑소 부분입체 이성체), c) 실시예 X (3-S-트란스 부분입체 이성체)로부터의 화합물로부터

실시예 XVI

예를 들어 실시예 I, 실시예 III 및 실시예 XI와 상응하는 (3-S, 6a-R, 9a-R)-1-카복시메틸-2-옥소-3-(1-(S)-카복시-3-페닐프로필아미노)-퍼하이드로-2H-사이클로펜트(b)아조신과 같은 상응하는 퍼하이드로사이클로펜트〔b〕아조신 유도체는 실시예 I 내지 XV와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

Claims

일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 수소이고, R³및 R⁴는 각각 수소 또는 (C₁-C₆)-알킬이며, Y및 Z은 각각 수소이고, X는 (C₁-C₆)-알킬, (C₅-C₉)-사이클로알킬 또는 (C₆-C₁₂)-아릴이며, m은 1이고, n은 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, X가 메틸, 페닐 또는 사이클로헥실인 일반식 (I)의 화합물.
제1항에 있어서, 별표〔(*)〕로 표시된 키랄 탄소 원자가 S 배위를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
이클로펜트[b]아조신, 이들의 입체이성체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에서 청구한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 고혈압 또는 심장병을 치료하기 위한 약제.
n, R⁴, X, Y 및 Z가 제1항에서 정의한 바와 같으며, R⁴나 수소를 나타내지 않고, V가 친핵반응에 의해 제거될 수 있는 이탈 그룹을 나타내는, 일반식(II)의 화합물을 m, R¹, R²및 R³및 이 제1항에서 정의한 바와 같으나, R³가 수소는 나타내지 않는 일반식(III)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며, 제1항에 있어서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
일반식(XIII)의 화합물.

상기식에서, m은 1을 나타내고, (a) R^a및 R^b는 각기 수소를 나타내거나, (b) R^a는 수소를 나타내고, R^b는 라디칼
(여기에서, R¹, R²및 R³는 제1항에서 정의한 바와 같다)를 나타내거나, (c) R^a는 라디칼
(여기에서, n, R⁴, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다)를 나타내고, R^b는 수소를 나타내거나, 또는 (d) R^a는 라디칼
(여기에서, n, R⁴, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 나타내고, R⁶는 라디칼
(여기에서, R¹, R²및 R³는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
m이 1인 일반식(XIV)의 화합물을 환화 반응시킴으로 특징으로 하며, m이 1인 일반식(XV)의 화합물〔
R^a및 R^b가 각각 수소인 일반식(XIII)〕을 제조하는 방법.
m, R¹, R²및 R³이 제1항에서 정의한 바와 같으나 R³이 수소는 나타내지 않는 일반식(III)의 화합물을 환원제의 존재하에, n, R⁴및 X가 제1항에서 정의한 바와 같으나, R⁴가 수소를 나타내지는 않고, Y 및 Z가 각각 수소는 나타내는 일반식 (IV)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 제1항에 있어서 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
m, n, R⁴, X, Y 및 Z이 제1항에서 정의한 바와 같으나 R⁴이 수소는 나타내지 않는 일반식(V)의 화합물을 R¹, R²및 R³이 제1항에서 정의한 바와 같으나 R³가 수소를 나타내지는 않고 V가 친핵반응에 의해 제거될 수 있는 이탈그룹을 나타내는 일반식 (VI)의 화합물로 알킬화시키는 단계를 포함하여, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
m, R¹, R²및 R³이 제1항에서 정의한 바와 같으나 단 R³가 수소를 나타내지 않고, U가 옥소 그룹을 나타내거나 친핵반응에 의해 제거될 수 있는 이탈그룹인 V와 함께 수소는 나타내는 일반식(VII)의 화합물을, n, R⁴및 X가 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단 R⁴가 수소를 나타내지는 않고, Y 및 Z가 수소를 나타내는 일반식 (VIII)의 아민과 반응시키되, U=옥소인 경우에는 반응을 환원제의 존재하에 수행하는 단계를 포함하여, 제1항에 있어서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
m, n, R¹, R², R³, R⁴, X, Y 및 Z가 제1항에서 정의한 바와 같으나, R³및 R⁴는 각각 수소가 아니고, R이 수소 또는 에스테르 그룹을 나타내는 일반식(IX)의 화합물을 환화반응시키는 단계를 포함하여, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
제7항에 있어서, 가수분해에 의해 또는 가수분해에 의해 라디칼 R³또는 R⁴또는 이들 둘다(R³, R⁴≠H)를 분리시켜 자유 카복시 그룹(들)을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 가수분해에 의해 또는 가수분해에 의해 라디칼 R³또는 R⁴또는 이들 둘다(R³, R⁴≒H)를 분리시켜 자유 카복시 그룹(들)을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 가수분해에 의해 또는 가수분해에 의해 라디칼 R³또는 R⁴또는 이들 둘다(R³, R⁴≠H)를 분리시켜 자유 카복시 그룹(들)을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 가수분해에 의해 또는 가수분해에 의해 라디칼 R³또는 R⁴또는 이들 둘다(R³, R⁴≠H)를 분리시켜 자유 카복시 그룹(들)을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 가수분해에 의해 또는 가수분해에 의해 라디칼 R³또는 R⁴또는 이들 둘다(R³, R⁴≠H)를 분리시켜 자유 카복시 그룹(들)을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
m이 1인 일반식(XVI)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, m이 1인 일반식(XV)의 화합물〔
R^a및 R^b가 각각 수소인 일반식(XIII)〕을 제조하는 방법.
일반식(XV)의 화합물〔
R^a및 R^b가 각각 수소인 일반식(XIII)〕을 R¹, R²및 R³가 제1항에서 정의한 바와 같으나, R³이 수소를 나타내지 않고, V가 친핵반응에 의해 제거될 수 있는 이탈그룹을 나타내는 일반식(VI)와 화합물로 알킬화함을 특징으로 하여, 일반식(III)의 화합물〔
R^a=H, R^b≠H인 일반식(XIII)〕을 제조하는 방법.
일반식(XV)의 화합물〔
R^a및 R^b가 각각 수소인 일반식(XIII)〕을 n, R⁴, X, Y및 Z가 제1항에서 정의한 바와 같으나, R⁴가 수소를 나타내지 않고, V가 친핵반응에 의해 제거될 수 있는 이탈그룹을 나타내는 일반식(II)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(V)의 화합물〔
R^a≠H, R^b=H인 일반식(XIII)〕을 제조하는 방법.
일반식(XVI)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물로 알킬화하여 m이 1이고 R^b가 제13항에서 정의한 바와 같되, R^b가 H는 아닌 일반식(XVII)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 금속 촉매로 수소화시키거나 착체 하이드라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(XIII)의 화합물 (R^a=H, R^b≠H)을 제조하는 방법.