NO176763B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azepinonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azepinonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO176763B NO176763B NO880628A NO880628A NO176763B NO 176763 B NO176763 B NO 176763B NO 880628 A NO880628 A NO 880628A NO 880628 A NO880628 A NO 880628A NO 176763 B NO176763 B NO 176763B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- ppm
- compound
- diastereomer
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 12
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 7
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 7
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- MXYHHRIZRNXYAN-UHFFFAOYSA-N (3z,5z,7z)-1h-azocin-2-one Chemical compound O=C\1N\C=C/C=C\C=C/1 MXYHHRIZRNXYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 1$l^{4},2-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 PSYYHKIRDZMRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDMKGRNZFWCJE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,6a,7,8,9,9a-decahydro-1h-cyclopenta[b]azocine Chemical class C1CCCCNC2CCCC21 XRDMKGRNZFWCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIUDSMSYHUFGC-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazocine 1-oxide Chemical class O=S1NC=CC=CC2=CC=CC=C12 SJIUDSMSYHUFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACVBVWZMSAEIX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminocyclopentyl)butanoic acid Chemical compound NC1CCCC1CCCC(O)=O SACVBVWZMSAEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- MOJUPEVHQPOVGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-ethoxy-4-oxobutyl)-2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1(C(=O)OCC)CCCC1=O MOJUPEVHQPOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFIGOOZYQGCHV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminocyclopentyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCCC1N AXFIGOOZYQGCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXEGWANUQPGSFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-oxocyclopentyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC1CCCC1=O PXEGWANUQPGSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azepinonderivater og deres fysiologisk godtagbare salter.
Benzazepin-2-oner er kjent fra EP-A-72 352, benztiazepinon-og benztiazocinonderivater er kjent fra DE-A1 34 26 720. Det omtales fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse som inhibitorer av det angiotensin-konverterende enzym [ACE].
Oppfinnelsen beror på det faktum at bestemte nye derivater av azepinon og av azocinon virker sterkt inhiberende på det angiotensin-konverterende enzym [ACE]. Denne egenskap gjør disse forbindelser spesielt verdifulle til anvendelse på pattedyr, fortrinnsvis mennesker ved behandling eller profylakse av sykdommer som reagerer på en ACE-hemming som kardiovaskulære forstyrrelser (for eksempel høyt blodtrykk), kardiale tilstander (for eksempel hjerteinsuffislens), og glaukomer.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles det forbindelser med formel I
der
n = 0, 1 eller 2,
R<3> og R<4> er like eller forskjellige, og er hydrogen eller C1-6-alkyl og
X er C.j_6-alkyl, C5_6~cykloalkyl eller fenyl.
Som salter dreier det seg særlig om alkali- og jordalkali-metallsalter, salter med fysiologisk godtagbare aminer og salter med uorganiske eller organiske syrer, for eksempel HC1, HBr, H2SO4, maleinsyre, fumarsyre eller vinsyre.
Med aryl menes her og i det følgende substituert fenyl, naftyl eller bifenylyl, spesielt imidlertid fenyl. Tilsvarende gjelder for aralkyl. Med acyl menes spesielt C]_6~ alkanoyl, benzoyl, t-butoksykarbonyl, (Boe) og benzyloksy-karbonyl (Z). Alkyl kan være rett eller forgrenet.
Forbindelser med formel I har chirale C-atomer, angitt med en stjerne. Så vel R- som også S-konf igurasjonen ved alle asymmetrisentrer er omfattet av oppfinnelsen. Forbindelsene med formel I kan derfor foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger derav. Foretrukket er imidlertid forbindelser med formel I, der de med en stjerne [(<*>)] markerte C-atomer har S-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved at
en forbindelse med formel II
der n og R<4> har den ovenfor angitte betydning, R<4> imidlertid ikke betyr hydrogen, og V betyr en nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe,
omsettes med en forbindelse med formel III
der R<3> har den ovenfor angitte betydning, R<3> betyr imidlertid ikke hydrogen, og
i) hvis ønsket avspaltes på i og for seg kjent måte temporært for beskyttelse av funksjonelle grupper
eventuelt innførte beskyttelsesgrupper,
ii) eventuelt avspaltes restene R<3> og/eller R<4> (R<3>, R<4> er forskjellige fra H), hydrolytisk eller hydrogenolytisk
under dannelse av fri(e) karboksygruppe(er),
eller rekkefølgen av trinnene i)-ii) gjøre omvendt,
og de på denne måte dannede forbindelser med formel I eventuelt overføres til deres fysiologisk godtagbare salter.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III for fremstilling av en forbindelse med formel I foregår i en i og for seg kjent nukleofil substitu-sjonsreaksjon. Spesielt egnet er forbindelser med formel II der V betyr trifluormetylsulfonyloksy. Lar man forbindelser av denne type reagere med forbindelser med formel III, der R<3> har ovennevnte betydning, og anvender en optisk aktiv forbindelse med formel II, for eksempel en forbindelse med formel II med R-konfigurasjonen ved det med en stjerne [(<*>)] betegnede karbonatom, så får man ved en V/alden-omvending de tilsvarende optisk rene S-konfigurerte derivater med formel I. Reaksjonen lar seg fortrinnsvis gjennomføre i et aprotisk polart eller upolart oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, toluen, dimetylformamid, dimetoksyetan, dimetyl-sulfoksyd, karbontetraklorid, eddiksyreetylester, heksan, eter, tetrahydrofuran eller heksametylfosforsyretriamid i temperaturområdet mellom -80°C og +150°C, fortrinnsvis mellom —20° C og reaksjonsblandingens kokepunkt. For å oppfange den dannede forbindelse HV, for eksempel trifluormetansulfon-syre, gjennomføres reaksjonen hensiktsmessig i nærvær av fortrinnsvis minst en ekvivalent av en base som ikke kan avreagere med forbindelsene med formel I eller II, eller III. Tert-aminer som trietylamin eller også pyridin har vist seg fordelaktige. Også de dannede aminosyrederivater kan tjene som syreoppfangere. Egnet er også uorganiske baser som Na2C03, K2C03, NaHC03 eller, i tilfelle triflater, også Na2S04.
Fåes forbindelser med formel I, hvori R<3> og/eller R<4> er forskjellig fra hydrogen, så kan disse eventuelt underkastes en hydrogenolyse eller en sur eller basisk hydrolyse, for å få forbindelser med formel I hvori R<3> og/eller R<4> er lik hydrogen.
Forbindelser med formel I hvori R<3> og/eller R<4> betyr hydrogen, kan eventuelt efter i og for seg kjente metoder overføres til de respektive estere. En viktig metode er en direkte forestring av de frie syrer, (alkoholyse av karboksylsyre).
På grunn av den lille karbonylaktivitet reagerer karboksylsyre vanligvis bare langsomt med alkoholer.
Ved tilsetning av sterke syrer (svovelsyre, vannfritt klorhydrogen, sulfonsyre, sure ioneutvekslere) kan forestrin-gen akselereres betraktelig.
Forestringslikevekten kan skyves mot høyre, idet man anvender alkoholen I 5- til 10 ganger overskudd, eller idet man fra reaksjonsblandingen stadig fjerner vann.
I enkleste tilfeller bindes det dannede vann av den tilsatte katalysatorsyre (svovelsyre, klorhydrogensyre). Også fjerningen av vann ved azeotrop destillering er fordelaktig. Valget av slepere retter seg efter kokepunktet av den lavestkokende organiske komponent. For fremstillingen av etylester og propylestere er kloroform eller karbontetraklorid brukbare. Høyere alkoholer fra butanol danner selv azeotroper med vann, således at det ikke må tilsettes noe ytterligere slepemiddel.
Ved den såkalte ekstraktive forestring utløses den dannede ester av et oppløsningsmiddel som bare meget lite oppløser vann, selektivt fra reaksjonsblandingen. Metoden er fremfor alt egnet for fremstilling av metylestere, hvor den azeotrope forestring ikke lykkes med enkle midler.
I motsetning til direkte forestring av karboksylsyrene kan man fra de tilsvarende syrehalogenider også fremstille estrene av de tertiære alkoholer og fenoler."
Til beskyttelse av frie funksjonelle grupper i restene R<3> og R<4>, egner det seg de følgende i peptidkjemien vanlige beskyttelsesgrupper.
Fenoliske OH-grupper med beskytter man eksempelvis med acylgrupper fra benzyloksykarbonyltypen (som Z, BrZ) eller med O-alkylgrupper (som Bzl., Mob., Pib., Bu* ).
Til beskyttelse av alkoholiske OH-grupper tjener fremfor alt o-alkylgrupper som Bu^ eller Bzl.
Hyppig anvendte karboksylbeskyttelsesgrupper_ er alkylester-gruppene som OMe, OEt, OBzl , ONbzl , OMbzl , OPic, OBu"<1> eller OPac.
Aminogruppen beskyttes fortrinnsvis med en beskyttelsesgrupper av uretangruppen som spesielt Box eller Z, med også Pyoc, Fmoc, Tcboc, Ddz, Bpoc, Z(N02), Moe, Mboc, Iboc, Adoc eller Adpoc.
Beskyttelsen av guanidinogruppen er eksempelvis mulig ved hjelp av nitrering eller en del av de ovennevnte uretan-beskyttelsesgrupper.
Tiol beskytter man for eksempel som tioester, S-acetal eller usymmetrisk disulfid.
Beskyttelsesgrupper i peptidsyntesene (forkortelser, innføring og avspaltning av disse grupper) sammenfattes i "Kontakte Merck", 7/79, side 14-22 og 1/80, side 23-35 (se her også Schrøder, Liibke "The Peptides", volum 1, Academic Press New York, London 1965).
Forbindelser med formel II kan anvendes som racemater, diastereomerer eller optisk rene forbindelser. Diastereomerer med formel I kan spaltes for eksempel ved hjelp av krystallisering eller kromatografi. Dannes det overhodet diastereomerer ved de omtalte reaksjoner, kan disse spaltes ved krystallisering eller kromatografi.
Forbindelsene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen er hemmere av det angiotensin-konverterende enzym [ACE] som katalyserer omdannelsen av angiotensin I til det pressorisk virksomme angiotensin II. Efter intraduodenal administrering til narkotiserte rotter, iakttas en sterk inhibering av den ved intravenøs administrering av 310 ng angiotensin I frembragte pressorreaksjon.
Forbindelsene med formel I og deres salter har langvarig intens blodtrykkssenkende virkning. De kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellige geneser eller hjertesykdommer, for eksempel hjerteinsuffisiens. Også deres kombinasjon med andre blodtrykkssenkende, for eksempel Ca^<+->antagonister, karutvidende og diuretisk virkende forbindelser er mulig. Typiske representanter av denne virksomme klasse er for eksempel omtalt av Erhardts-Ruschig, "Arznei-mittel", 2. opplag, Weinheim 1972. Administreringen kan foregå intravenøst, subkutant eller peroralt.
Doseringen ligger ved peroral inngivning ved 0,01-10 mg/kg/dag, spesielt ved 0,07-3,0 mg/kg/dag. Den kan i tyngre tilfeller også økes, da toksiske effekter hittil ikke er Iakttatt. Også en nedsettelse av dosene er mulig, og fremfor alt anbragt når det samtidig administreres diuretika eller kalsiumantagonister.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt I tilsvarende farmasøy-tiske tilberedninger. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved vanlige metoder til egnet administreringsform som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige alkoholiske eller oljeaktige suspensjoner, eller vandige alkoholiske eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærere kan det for eksempel anvendes gummi-arabikum, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå så vel som tørr- som også som fuktig granulat. Som oljeaktige bærere eller oppløsningsmidler kan det for eksempel anvendes vegetabilske eller animalske oljer som solsikkeolje eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk godtagbare salter, hvis ønsket med de dertil vanlige stoffer som oppløsningsformid-lere eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon.
Som oppløsningsformidlere for de nye aktive forbindelser og deres salter, kan det for eksempel anvendes vann, propandiol eller glycerol, dertil også sukkeroppløsninger som glukose-eller manitt-oppløsninger, eller også en blanding av de i nevnte oppløsningsmidler. Systemisk, spesielt imidlertid topisk anvendt, kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen anvendes ved glaukombehandling.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Under henvisning til eksemplene 1, 3 og 11 kan man også fremstille de tilsvarende perhydrocyklopent[b]azocinderivater som for eksempel (3-S,5a-R,9a-R)-l-karboksymetyl-2-okso-3-(1-(S )-karboksy-3-f eny lpropy lamino )-perhydro-2H-cyklopent [b]-azocin.
Eksempel I
( 3- S. 5a- S. 8a- S ) - 1 - karboks vmety 1 - 3- T1 -( S )- etoksvkarbonvl- 3-fenylpropvlaminol- 2- okso- perhydrocyklopentfblazepin ( cis-okso ).
(1) 4- r2- okso- cyklopentyl]- smørsyre.
28 g natriumhydrid (55#-ig). suspenderes i 400 ml tørr
DMF og dertil dryppes 100 g cyklopentanoh-2-karboksyl-syreetylester i 400 ml tørr DMF under isavkjøling. Efter avslutning av hydrogenutviklingen tildryppes 4-brom-smørsyre-etylester. Efter 14 timers tilbakeløp dampes oppløsningen inn på en rotasjonsfordamper, resten tas opp i vann og ekstraheres med metylenklorid. Efter tørking dampes metylenkloridet av og resten destilleres .
Utbytte: 144 g 4-[l-etoksykarbonyl-2-okso-cyklopentyl]-smørsyre-etylester, kokepunkt 139-145°C (0,09 mm Hg).
Ovenfor dannet 136 g oppløses i 3,12 ml iseddik, blandes med 77 ml konsentrert vandig HC1 og kokes under tilbakeløp i 16 timer. Efter vanlig opparbeiding destilleres resten.
Utbytte: 52 g, kokepunkt 142-158°C/0 , 08 mm Hg.
(2) 4-( 2- okso- cyklopentyl)- smørsyre- etylester.
17 g fra eksempel I (1) hensettes i 14 timer i 170 ml etanolisk HC1. Efter opparbeiding destilleres resten.
Utbytte: 15 g, kokepunkt 98° - 104°C/0,1 mm Hg.
(3) 4-( 2- hydrokslmlno- cyklopentyI)- smørsyre- etylester.
13 g fra eksempel I (2) dryppes til en 60° C varm
oppløsning av 6,8 g hydroksylaminhydroklorid og 6,5 g natriumacetat i 35 ml vann. Efter 8 minutters omrøring ekstraherer man, efter avkjøling, med metylenklorid. Den efter inndampingen tilbakeblevne rest skilles over kieselgel med cykloheksan:eddikester 7:3 som eluerings-middel.
Utbytte: 12 g. Rf: 0,3 (kieselgel; CH2C12:CH30H 95:5).
(4) 4-( 2- amino- cyklopentyl)- smørsyre- etylester.
12,8 g oksim fra eksempel I (3) oppløses i 128 ml iseddik, tilsettes 1,3 g platinaoksyd og hydrogeneres i en autoklav i 8 timer ved 10 atmosfærer hydrogentrykk. Efter frasuging av katalysatoren dampes blandingen inn under vakuum, tas opp i metylenklorid og ekstraheres med 2N vandig HC1. HCl-fasen gjøres basisk med natronlut og ekstraheres med metylenklorid.
Utbytte: 3,4 g.
(5) 4-( 2- amlno- cyklopentyl)- smørsyre.
3,4 g aminester fra eksempel I (4) oppløses i 20 ml 6N
vandig HC1 og kokes under tilbakeløp i 5 timer. Efter avkjøling ekstraherer man med CH2C12 og damper inn HCl-fasen på en rotasjonsfordamper. Resten dampes inn flere ganger med toluen og blandes med eddikester/isopropanol. Utbytte: 2,7 g. Smp. 174-177 °C (HCl-salt).
(6) 2- okso- perhydrocyklopentfblazepin.
4,1 g aminosyrehydroklorid fra eksempel I (5) oppslemmes i 40 ml metylenklorid, dertil settes under isavkjøling
12,8 ml N-etylmorfolin, og dertil dryppes 12,8 ml 50%- lg n-propanfosfonsyreanhydrid i metylenklorid ved 0°C. Oppløsningen settes hen i 14 timer ved værelsestemperatur. Det fortynnes derefter med 200 ml CH2CI2, ekstraheres med vann, 2N HC1 og mettet NaHCOs-oppløs-ning. CH2Cl2-fasen tørkes og dampes inn.
Utbytte: 2,6 g. Smp. 131-133°C. Omkrystallisering fra petroleter. Smp. 133<0->135°C.
(7 ) 2- okso- 3. 3- dlklor- perhydrocyklopentfblazepin.
1,0 g laktam fra eksempel I (6) oppløses i 28 ml xylen og 4,1 g PCI5 tilsettes under N2» det hele oppvarmes 30 minutter til 50°C, derefter ytterligere 30 minutter ved 90'C. Efter avkjøling dampes det hele inn under vakuum. Resten blandes med mettet vandig Na2C03~oppløsning og fortynnes derefter med H2O. Blandingen ekstraheres med CH2CI2, metylenkloridfasen tørkes og dampes inn. Resten røres ut med diisopropyleter.
Utbytte: 1,0 g. Smp. 135-140°C.
Disse 1 g er en blanding som spaltes over kieselgel med cykloheksan:eddikester 4:1. Det første eluerte produkt er cis-forbindelsen (5a-RS,8a-RS)-2-okso-3,3-diklor-perhydrocyklopent[b]azepin (A). Smp. 132-135"C.
<1>H-NMR (CDC<I>3)<:><H>8a: 4,08 ppm (ddd, J - 2,3 + 5,5 - 5,5 Hz).
Den derefter eluerte forbindelse er trans-produktet (5a-RS ,8a-RS )-2-okso-3 ,3-diklor-perhydrocyklopent[b]-azepin (B), Smp. 194-196<*>C.
<1>H-NMR(CDC13)<;><H>8a: 3,6 ppm, (ddd, J - 7,5 + 10 + 10 Hz).
(A) og (B) er racemater.
(8) ( 5a- RS . 9a- RS )- 2- okso- 3- klor- perh. vdrocvklopent fblazepin
( els).
100 mg av cis-forbindelsen (A) fra eksempel I (7) oppløses i 10 ml iseddik som inneholder 55 mg vannfritt natriumacetat, blandes med 10 mg Pd/C (5#-ig) og hydrogeneres ved værelsestemperatur under normalt trykk inntil det var opptatt 1 mol-ekvivalent hydrogen. Katalysatoren filtreres fra, oppløsningen dampes inn, blandes med vandig NaHC03-oppløsning, ekstraheres med CH2CI2 og CH2Cl2-fasen dampes inn efter tørking. Resten består av to diastereomere monoklorforbindelser som ble spaltet over kieselgel med cykloheksan:eddikester 1:1.
Det første eluerte produkt er
"cis-ekso"-forbindelsen (A) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-okso-3-klor-perhydrocyklopent[b]azepin.
Smp. 112-113'C.
<i>H-NMR (CDC13): H3: 4,25 ppm (multiplett)
H3a: 4,52 ppm (multiplett)
Den derefter eluerte forbindelse er
"cis-endo"-forbindelsen (B)
(3-SR, 5a-RS ,8a-RS )-2-okso-3-klor-perhydrocyklpent[b]-azepin.
Smp. 130°-131°C.
<1>h-NMR (CDCI3): H3 : 3,92 ppm (multiplett)
E8a : 4» 71 PPm (multiplett)
(9 ) ( 3- SR . 5a- RS. 8a- RS )- 2- okso- 3- klor- perhvdrocvklopentfbl-azepin ( trans).
100 mg av trans-f orbindelsen (B) fra eksempel I (7) hydrogeneres som omtalt i eksempel I (8). Det oppstår en monoklorforbindelse.
Smp. 180-183-C.
<1>H-NMR (CDC13): H3 : 3,3 ppm (multiplett)
<Hg>a : 4,65 ppm (dd).
Den relative konfigurasjon ble bestemt ved ^H-NMR-NOE (Nuclear-Overhauser-Effekt) målinger. (10) ( 3- SR . 5a- RS. 8a- RS)- 2- okso- 3- azldo- perhvdrocvklopent fbl-azepln ( cls- endo).
100 mg av "cis-ekso"-forbindelse (a) fra eksempel 1 (8) oppløses 1 2 ml DMSO og det tilsettes 41,5 mg natrium-azid. Det oppvarmes 1 6 timer ved 80° C. Efter av-kjølingen blandes det hele med vann og derefter ekstraheres blandingen med metylenklorid. Efter tørking dampes CB^C^-fasen inn. Resten røres ut med diisopropyleter.
Utbytte: 77 mg. Smp. 108-110°C.
<1>H-NMR (CDC13): H3 : 3,85 ppm (multiplett)
Hga: 4,02 ppm (dd).
(11) 3- RS. 5a- RS. 8a- RS)- 2- okso- 3- azldo- perhydrocyklopentfblazepin ( cls- ekso).
100 mg av "cis-endo"-forbindelsen (B) fra eksempel 1 (8) omsettes som beskrevet i eksempel I (10).
Utbytte: 81 mg. Smp. 68-69°C.
<1>h-NMR (CDCI3): H3 : 4,12 (multiplett)
H8a: 4,27 (multiplett): efter H/D
utveksling dd).
(12) ( 3- RS. 5a- RS, 8a- RS)- 2- okso- 3- azido- perhydrocyklopentfblazepin ( trans).
1,5 g av trans-forbindelsen fra eksempel I (9) omsettes som beskrevet i eksempel I (10).
Utbytte: 1,4 g. Smp. 116-118°C.
<1>H-NMR (CDCI3): H3 : 3,65 ppm (multiplett)
Hga: 4,38 ppm (dublett).
(13) ( 3- SR. 5a- SR, 8a- RS)- l- tert- butoksykarbonylmetyl- 2- okso-3- azido- perhydrocyklopentfblazepin ( cls- endo).
122 mg natriumhydrid-suspensjon (55-60 %) vaskes med n-heksan og natriumhydridet oppslemmes i 27 ml tørr DMF. Ved 0°C tildryppes derefter 900 mg av "cis-endo"-azidforbindelsen fra eksempel I (10), og det omrøres i 45 minutter. Derefter tildryppes 994 mg bromeddiksyre-
tert-butylester i tørr DMF ved CC, man lar blandingen komme til værelsestemperatur og omrører over natten. DMF avproteres, resten fordeles i 50 ml metylenklorid. Vannfasene ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Efter tørking dampes metylenkloridfasen inn og resten røres ut med petroleter.
Utbytte: 0,65 g. Smp. 102-105°C.
^H-NMR (CDCI3): 1,45 ppm (singlett, 9H)
4.07 ppm (multiplett)
4,16 ppm (kvartett).
(14) ( 3- RS. 5a- RS. 8a- RS)- l- tert- butoksykarbonylmetyl- 2- okso-3- azldo- perhydroksycyklopentfblazepin ( cis- ekso). Analogt eksempel I (13) omsettes 900 mg av "cis-ekso"-azidoforbindelsen fra eksempel I (11).
Smp. 75-77°C.
^H-NMR (CDCI3): 1,45 ppm (singlett, 9H)
3,74 ppm (multiplett, 1H)
3,78 ppm (dublett, 1H)
3,95 ppm (multiplett, 1H)
4,45 ppm (dublett, 1H).
(15) ( 3- RS. 5a- RS. 8a- RS)- l- tert- butoksykarbonylmetyl- 2- okso-3- azido- perhydrocyklopentfblazepin ( trans)♦
Analogt eksempel I (14) omsettes 600 mg av trans-azid-forbindelsen fra eksempel I (12).
Utbytte: 0,6 g olje.
^•H-NMR (CDC13): 1,45 ppm (singlett, 9H)
3,98 ppm (dublett, 1H)
4.08 ppm (multiplett, 1H)
4,22 ppm (dublett, 1H)
4,56 ppm (dd, 1H).
(16) ( 3- RS. 5a- RS. 8a- RS)- l- tert- butoksvkarbonvlmetyl- 2- okso-3- amino- perhydrocyklopentfblazepin ( cis- endo ).
600 mg azidforbindelse fra eksempel I (13) oppløses I 10 ml etanol, blandes med 100 mg Pd/c (10%) og hydrogeneres
ved værelsestemperatur og normaltrykk. Efter frasuging av katalysatoren dampes blandingen inn.
Utbytte: kvantitativt.
^H-NMR (CDCI3): 3,73 ppm (dd, 1H)
4,0 ppm (dublett, 1H)
4,14 ppm (kvartett, 1H)
4,28 ppm (dublett, 1H).
(17) ( 3- RS. 5a- RS. 8s- RS)- l- tert- butoksvkarbonvlmetvl- 2- okso-3- amino- perhydrocyklopentfblazepin ( cis- ekso). Analogt eksempel I (16) hydrogeneres 205 mg av "cis-ekso"-azidforbindelsen fra eksempel I (14).
Utbytte: 104 mg.
<1>H-NMR (CDCI3): 3,65 ppm (multiplett, 2H)
3,82 ppm (dublett, 1H)
4,39 ppm (dublett, 1H).
(18) ( 3- RS. 5a- SR. 8a- RS)- l- tert- butoksvkarbonvlmetvl- 2- okso-3- amino- perhvdrocvklopentfblazepin ( trans).
Analogt eksempel I (16) hydrogeneres 492 mg av trans-azid-forbindelsen fra eksempel I (15).
Utbytte: 480 mg. Smp. 70-74°C.
<1>H-NMR (CDCI3): 3,85-4,03 ppm (multiplett, 2E)
3,98 ppm (dublett, 1E)
4,18 ppm (dublett, 1H).
(19) ( 3- RS. 5a- RS. 8a- RS)- l- tert- butoksvkarbonvlmetvl- 2- okso-3- fl-( S)- etoksykarbonvl- 3- fenvlpropvlaminol- perhydro-cyklopent fbl azepin ( cis- ekso).
180 mg amin fra eksempel I (17) og 67 mg trietylamin oppløses i 0,6 ml tørr metylenklorid. Hertil settes 225 mg (D )-2-trifluormetylsulfonyloksy-4-fenyl-smørsyre-etylester i 0,3 ml tørr metylenklorid og det hele hensettes 14 timer ved 0°C. Derefter vaskes blandingen med vann og metylenkloridfasen dampes inn efter tørking. Utbytte: 0,33 g diastereomerblanding.
(20 ) ( 3- S . 5a- S . 8a- S )- l- tert- butoksykarbonylmetyl- 2- okso- 3-f 1 - ( S )- etoksykarbonyl- 3- fenylpropylamlnol- perhydro-cyklopent fblazepin ( cis- ekso).
Diastereomerblandingen fra eksempel I (19) spaltes søylekromatografisk over kieselgel med cykloheksan: eddikester 65:35. Det fåes 2 diastereomerer. Først elueres
Diastereomer I: [a]p,<2>^ = +2,5° (metanol), derefter Diastereomer II: [a]D20 = -11,1° (metanol). Diastereomer I skulle ha (3-R,5a-R,8a-R)-konfigurasjon og diastereomer II (3-R,5a-R,8a-R)-konfigurasjon. Konfigurasjonen ble ekstrapolert fra de biologiske resultater av sluttproduktene (forbindelser fra eksempel I) (21) henholdsvis eksempel II). (21) ( 3S . 5a- S , 8a- S )- l- karboksymetyl- 2- okso- 3- fl-( S)- etoksy-karbonyl- 3- fenylpropylaminol- perhydrocyklo- pentfblazepin ( cis- ekso). 90 mg diastereomer II fra eksempel I (20) oppløses i 0,4 ml trifluoreddiksyre og hensettes i 140 minutter ved værelsestemperatur. Derefter dampes trifluoreddiksyren av, resten dampes inn flere ganger med toluen på en rotasjonsfordamper. Resten opptas i metanol/vann og bringes med ionebytter (IRA 93, acetatform) til pH 4,2. Ionebytteren filtreres fra ved hjelp av undertrykk, oppløsningen dampes inn med toluen på en rotasjonsfordamper og resten dampes inn flere ganger med eddikester og dietylester på en rotasjonsfordamper.
Utbytte: 61 mg [oc]D<20> = -4,0° (c=0,5, metanol).
Eksempel II
( 3- R. 5a- R. 8a- R )- 1- karboksvmetyl- 2- okso- 3- f 1-( S)- etoksy-karbonyl- 3- fenvlpropvlamlnol- perhydrocyklopentfblazepin. Analogt eksempel 1 (21) omsettes 90 mg diastereomer (I fra eksempel I (20).
Utbytte: 67 mg. Smp. 95-103°C; [ot]D<20>: +1,3° (c=0,6 metanol).
Eksempel III.
( 3- S. 5a- R. 8a- R )- 1- karboksvmetvi- 2- okso- 3- f 1-( S)- etoksy-karbonyl- 3- fenylpropylaminol - perhydrocyklopentfblperhydro-cyklopent fbl azepin ( cis- endo). (1) ( 3- S. 5a- R. 8a- R)- l- tert- butoksykarbonylmetyl- 2- okso- 3- fl-( S )- etoksykarbonyl - 3- f enylpropyl- amlnol - perhydrocyklo-pent fblazepin.
Analogt eksempel 1 (19) omsettes 580 mg amin fra eksempel I (16).
Utbytte: 970 mg diastereomerblanding, som spaltes søyle-kromatograf isk analogt eksempel I (20).
Diastereomer I elueres først, derefter diastereomer II.
Diastereomer I: [a]D<20> = -5,8° (CHC13)
Diastereomer II: [a]D<20> = +7,0° (CHC13).
Diastereomer I skulle på grunn av de biologiske data av sluttproduktet (forbindelsen fra eksempel IV) ha (3-R,5a-S,8a-S)-konfigurasjon og diastereomer II på grunn av de biologiske data av sluttproduktet (forbindelse fra eksempel III (2)) (3-S,5a-R,8a-R)-konfigurasjon. (2) ( 3- S . 5a- R . 8a- R )- 1- karboksvmetvl- 2- okso- 3- fl ( S )- etoksy-karbonyl- 3- fenylpropylamlnol- perhydrocyklopentfblazepin. Analogt eksempel I (21) omsettes 360 mg diastereomer II fra eksempel III (1).
Utbytte: 251 mg [cx]D20 = +40,6° (metanol)
Eksempel IV
( 3- R. 5a- S, 8a- S)- l- karboksymetyl- 2- okso- 3- fl-( S)- etoksy-karbonyl- 3- fenylpropylamlnol- perhydrocyklopentfblazepin. Analogt eksempel I (21) omsettes 370 mg diastereomer I fra eksempel III (1).
Utbytte: 222 mg [a]])<20> = -7,4° (metanol).
<1>H-NMK (CDC13): 2,7 ppm (multiplett, 2H)
3,21 ppm (triplett, 1H)
3,6 ppm (triplett, 1H)
3,95-4,25 ppm (multiplett, 5H).
Eksempel V
( 3- S. 5aR. 8a- S ) l- karboksymetyl- 2- okso- 3- fl-( S)- etoksykarbonyl-3- fenylpropylamlnol- perhydrocyklopentfblazepin ( trans). (1) ( 3- S . 5a- R . 8a- S)- l- tert- butyloksykarbonylmetyl- 2- okso- 3-fl-( S )- et ok sykarbonyl- 3- f enylpropylamlnol perhydrocyklo-pent f bl azepin ( trans).
Analogt eksempel I (19) omsettes 451 mg amin fra eksempel I (18).
Utbytte: 811 mg diastereomerblanding, som spaltes søylekromatografisk analogt eksempel I (20). Diastereomer I elueres først. Diastereomer II derefter. Diastereomer I : [a]j)<2>° = +0,9° (c=0,94, metanol) Diastereomer II: [a]j)<20> = -22,9" (c=0,71, metanol).
Diastereomer I skulle på grunn av de biologiske data av sluttproduktet (forbindelsen fra eksempel (VI) ha (3-R,5a-S,8a-R)-konfigurasjonen og diastereomer II (3-S, 5a—R,8a-S)-konfigurasjonen på grunn av de biologiske data av sluttproduktet fra eksempel V (2).
(2 ) ( 3- S . 5a- R . 8a- S)- l- karboksymetyl- 2- okso- 3- fl-( S )- etoksy-karbonyl - 3- f enylpropylamlnol - perhydrocyklopent fblazepin ( trans)♦
Analogt eksempel I (21) omsettes 194 mg diastereomer II fra eksempel V (1).
Eksempel VI.
( 3- R. 5a- S. 8a- R )- 1- karboksvmetvl- 2- okso- 3- T1-( Sl- etoksvkarbonvl - 3- f envlpropvlamlnol - perhydrocyklopent fblazepin ( trans).
Analogt eksempel I (21) omsettes 245 mg diastereomer I fra eksempel V (1).
Utbytte: 114 mg [a]s<20> = +37,6° (c = 0,95, metanol).
Eksempel VII ( 3- S. 5a- R. 8a- S ) - 1 - karboksymetyl - 2- okso- 3- n( S)- etoksy-karbonyl- 3- cykloheksylpropylaminol- perhydrocyklopent fblazepin ( trans). (1) ( 3- S . 5a- R . 8a- S)- l- karboksymetyl- 2- okso- 3- ri-( S)- etoksv-karbonyl- 3- cykloheksylpropylaminol- perhydrocyklopentfblazepin.
200 mg diastereomer II fra eksempel V (1) oppløses i 20 ml metanol, dertil settes 150 mg rhodium på kull (5%) og hydrogeneres under 50 atmosfærer hydrogentrykk I 20 timer ved 100°C.
Utbytte: 169 mg [a]D<20> 28,2° (c=l,4, metanol).
(2) ( 3- S . 5a- R . 8a- S)- l- karboksvmetvl- 2- okso- 3- fl-( S)- etoksy-karbonyl- 3- cykloheksylpropylaminol - perhydrocyklopent fbl - azepin♦
135 mg av forbindelsen fra eksempel VII (1) omsettes analogt eksempel I (21). Hydrokloridet dannes med etanolisk EC1.
Utbytte: 87 mg [a]D<20> = -17,2° (c=0,5, metanol).
Smp. 170"C (spalting).
Eksempel VIII
( 3- S. 5a- R. 8a- R)- l- karboksymetyl- 2- okso- ri-( S)- etoksykarbonyl-n- butylamlnol- perhydrocyklopentfblazepin ( cis- endo). (1) ( 3- S. 5a- R. 8a- R )- l- tert- butoksykarbonylmetyl- 2- okso- 3-1" 1-( S )- etoksykarbonyl- n- butylamlno1- perhydrocyklopentfblazepin.
200 mg av racematet fra eksempel I (16) omsettes analogt eksempel I (19) med det unntak at i stedet for D-2-trifluormetylsulfonyloksy-4-fenyl smørsyreetylester anvendes D-2-trifluormetylsulfonyloksy-n-pentankarbok-sylsyreetylester.
Utbytte: 310 mg diastereomerblanding som spaltes søylekromatografisk analogt eksempel I (20) over kieselgel. Først elueres diastereomer I, derefter diastereomer II.
Diastereomer I har sannsynligvis (3-R,5a-S,8a-S)-konfigurasjon og diastereomer I (3-S,5a-R,8a-R)-konfigurasjonen analogt eksempel V (1) m/e = 410. (2) ( 3- S . 5a- R . 8a- R )- l- karboksvmetyl- 2- okso- 3- Tl-( S)- etoksy-karbonyl- n- butylaminol- perhydrocyklopent fblazepin.
130 mg diastereomer II fra eksempel VIII (1) omsettes analogt eksempel I (21).
Utbytte: 90 mg m/e: 354.
Eksempel IX.
( 3- R . 5 a- S . 8a- S ) - 1 - karb ok syrne tyl - 2- okso- 3- Tl-( S )- etoksykar-bonyl- n- butvlamlnol- perhydrocyklopentfblazepin ( cis- endo ). 120 mg diastereomer I fra eksempel VIII (1) omsettes analogt eksempel I (21).
Utbytte: 85 mg m/e 354.
Eksempel X.
Anvender man i eksempel VIII (1) i stedet for "cis-endo"-forbindelsen fra eksempel I (16) "cis-ekso"-forbindelsen fra eksempel I (17) eller trans-forbindelsen fra eksempel I (18) og arbeider som angitt i eksempel VIII og IX, får man forbindelsen (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboksymetyl-2-okso-3-[l-(S )-etoksykarbonyl -n-butylamlno] -perhydrocyklopent [b]azepin (cis-ekso) og (3-R,5a-R,8a-R)diastereomer eller forbindelsen (3-S , 5a-R ,8a-S )-l-karboksymetyl-2-okso-3-[l-(S )-etoksykar-bonyl-n-butylamino]-perhydrocyklopent[b]azepin og (3-R,5a-S,8a-R)-diasteromere.
Eksempel XI.
( 3- S. 5a- R. 8a- S)- 1- karboksyrnetyl- 2- okso- f 1-( S )- karboksy- 3-fenylpropylamlnol- perhydrocyklopentfblazepin ( cis- endo).
277 mg av forbindelsen fra eksempel III (2) suspenderes i 4,5 ml vann. Dertil settes 0,465 ml 4N vandig KOH-oppløsning som hensettes 14 timer ved værelsestemperatur. Det filtreres og filtratet innstilles på pH 1,5 med konsentrert vandig EC1. Utfellingen suges fra, vaskes med vann og tørkes over P2O5.
Utbytte: 223 mg. Smp. 243-246°C, [a]D<20> = +51,5° (c=l, metanol).
<i>H-NMR (DMS0-d6): 2,64 ppm (multiplett, 2H)
3,13 ppm (multiplett, 1H)
3,93 ppm (dd).
Eksempel XII.
( 3- S . 5a- R . 8a- S )- l- karboksymetyl- 2- okso- 3- fl-( S)- karboksy- 3-fenylpropylamlnol- perhydrocyklopentfblazepin ( trans). Analogt eksempel XI omsettes 200 mg av forbindelsen fra eksempel V (a).
Utbytte 125 mg. Smp. 209-211°C, [a]D<20> 11° (c=l, metanol). <1>H-NMR (DMS0-d6): 2,7 ppm (multiplett, 2H)
3,03 ppm (multiplett, 1H)
3,48 ppm (dublett, 1H)
3,98 ppm (dd, 2H)
4,72 ppm (multiplett, 1H)
m/e: 533 (M + H+ + 2 TMS) efter silylering (TMS = trimetyl-silyl).
Eksempel XIII.
( 3- S . 5 a- S . 8a- S )- l- karboksymetyl- 2- okso- 3- fl-( S )- karboksy- 3-fenylpropylamlnol- perhydrocyklopentfblazepin ( cis- ekso). Analogt eksempel XI omsettes 200 mg av forbindelsen fra eksempel I (21).
Utbytte 114 mg.
m/e: 533 (M + H+ + 2 TMS) efter silylering (TMS = trimetyl-silyl).
Eksempel XIV.
( 3- S . 5a- R . 8a- S )- l- karboksvmetyl- 2- okso- 3- fl-( S')- karboksy- 3-cykloheksylpropylaminol- perhydrocyklopentfblazepin ( trans). Analogt eksempel XI omsettes 78 mg av forbindelsen fra eksempel VII (2).
Utbytte: 40 mg [oc]D<20> = -12,1° (c = 0,4, metanol).
m/e: 538 (M + H+ + 2 TMS) efter silylering (TMS = trimetyl-silyl).
Eksempel XV.
Analogt eksempel XI fåes fra forbindelsene fra
a) eksempel VIII (2),
b) eksempel X (3-S-cis-ekso-diastereomer)
c) eksempel X (3-S-trans-diastereomer)
forbindelsen
a) (3-S , 5a-R ,8a-R )-l-karboksymetyl-2-okso-3-[l-(S)-karboksy-n-butylamino]-perhydrocyklopent[b]azepin, b) (3-S , 5a-S,8a-S)-l-karboksymetyl-2-okso-3-[l-(S)-karboksy-n-butylamino]-perhydrocyklopent[b]azepin, og c) (3-S,5a-R,8a-S)-1-karboksymetyl-2-okso-[1-(S)-karboksy-n-butylamino]-perhydrocyklopent[b]azepin.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I) der n = 0, 1 eller 2, R<3> og R<4> er like eller forskjellige, og er hydrogen eller Ci-fc-alkyl og X er Ci_6-alkyl, Cs.^-cykloalkyl eller fenyl, samt deres fysiologisk godtagbare salter,karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) der n og R<4> har den ovenfor angitte betydning, R<4> imidlertid ikke betyr hydrogen, og V betyr en nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe, omsettes med en forbindelse med formel (III)der R<3> har den ovenfor angitte betydning, R<3> betyr imidlertid ikke hydrogen, og i) hvis ønsket avspaltes på i og for seg kjent måte temporært for beskyttelse av funksjonelle grupper eventuelt innførte beskyttelsesgrupper, ii) eventuelt avspaltes restene R<3> og/eller R<4> (R<3>, R<4> er forskjellige fra H), hydrolytisk eller hydrogenolytisk under dannelse av fri(e) karboksygruppe(er),eller rekkefølgen av trinnene i)-ii) gjøre omvendt,og de på denne måte dannede forbindelser med formel (I) eventuelt overføres til deres fysiologisk godtagbare salter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873704661 DE3704661A1 (de) | 1987-02-14 | 1987-02-14 | Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880628D0 NO880628D0 (no) | 1988-02-12 |
| NO880628L NO880628L (no) | 1988-08-15 |
| NO176763B true NO176763B (no) | 1995-02-13 |
| NO176763C NO176763C (no) | 1995-05-24 |
Family
ID=6320980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880628A NO176763C (no) | 1987-02-14 | 1988-02-12 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azepinonderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857520A (no) |
| EP (1) | EP0279350B1 (no) |
| JP (1) | JP2638034B2 (no) |
| KR (1) | KR960011376B1 (no) |
| AR (1) | AR246957A1 (no) |
| AT (1) | ATE97913T1 (no) |
| AU (1) | AU610124B2 (no) |
| CA (1) | CA1313371C (no) |
| CZ (1) | CZ280148B6 (no) |
| DD (1) | DD279877A5 (no) |
| DE (2) | DE3704661A1 (no) |
| DK (1) | DK172553B1 (no) |
| ES (1) | ES2061531T3 (no) |
| FI (1) | FI86849C (no) |
| HU (2) | HU208425B (no) |
| IE (1) | IE62354B1 (no) |
| IL (1) | IL85406A (no) |
| JO (1) | JO1524B1 (no) |
| MA (1) | MA21181A1 (no) |
| MX (1) | MX174166B (no) |
| NO (1) | NO176763C (no) |
| NZ (1) | NZ223500A (no) |
| PH (1) | PH25186A (no) |
| PT (1) | PT86748B (no) |
| TN (1) | TNSN88010A1 (no) |
| ZA (1) | ZA88991B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| TR200200515T2 (tr) * | 1999-08-30 | 2002-11-21 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Renin-anjiyotensin sistem önleyicilerinin kardiyovasküler vakaların engellenmesinde kullanılması. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354146A (en) * | 1967-11-21 | Process for the production of cyclo- pentano omega-oenantholactam | ||
| US4141893A (en) * | 1976-11-02 | 1979-02-27 | Eli Lilly And Company | Decahydrocyclopent[c]azepines |
| CY1403A (en) * | 1981-08-11 | 1987-12-18 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones |
| DE3373469D1 (en) * | 1982-09-30 | 1987-10-15 | Merck & Co Inc | 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents |
| US4470988A (en) * | 1983-02-10 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use |
| DE3426720A1 (de) * | 1984-07-20 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
-
1987
- 1987-02-14 DE DE19873704661 patent/DE3704661A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-11 JO JO19881524A patent/JO1524B1/en active
- 1988-02-11 AT AT88101975T patent/ATE97913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 PT PT86748A patent/PT86748B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 FI FI880632A patent/FI86849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-11 EP EP88101975A patent/EP0279350B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 ES ES88101975T patent/ES2061531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-11 AR AR88310062A patent/AR246957A1/es active
- 1988-02-11 DE DE88101975T patent/DE3885914D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 TN TNTNSN88010A patent/TNSN88010A1/fr unknown
- 1988-02-12 CA CA000558818A patent/CA1313371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 MX MX010408A patent/MX174166B/es unknown
- 1988-02-12 JP JP63029043A patent/JP2638034B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 PH PH36490A patent/PH25186A/en unknown
- 1988-02-12 AU AU11672/88A patent/AU610124B2/en not_active Ceased
- 1988-02-12 DK DK198800724A patent/DK172553B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 CZ CS88892A patent/CZ280148B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 NZ NZ223500A patent/NZ223500A/en unknown
- 1988-02-12 IE IE39088A patent/IE62354B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 HU HU8621A patent/HU208425B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 IL IL85406A patent/IL85406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 NO NO880628A patent/NO176763C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 DD DD88312878A patent/DD279877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 HU HU88689A patent/HU203727B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 US US07/155,595 patent/US4857520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 MA MA21418A patent/MA21181A1/fr unknown
- 1988-02-12 ZA ZA880991A patent/ZA88991B/xx unknown
- 1988-02-13 KR KR1019880001437A patent/KR960011376B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0320118B1 (en) | Peptides with collagenase inhibiting activity | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR900007241B1 (ko) | 2환성 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| JPH0694443B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
| HU183652B (en) | Process for preparing bicyclic compounds | |
| HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
| FR2606018A1 (fr) | Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
| NO165148B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer. | |
| CS200513B2 (en) | Process for preparing omega-aminoacylamidic compounds | |
| JPH0559105B2 (no) | ||
| EP0110224A2 (de) | Benzoylthioverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| NO176763B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azepinonderivater | |
| AU612229B2 (en) | 5-substituted ornithine derivatives | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| EP0636630A1 (en) | N-heteroaryl substituted derivatives of propanamide useful in the treatment of cardiovascular diseases | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| US5401875A (en) | 2-aminocarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| DE3701209C2 (no) | ||
| FR2594831A1 (fr) | Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine | |
| FR2566410A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0154886A2 (de) | Carboxyalkyldipeptidderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| US6777550B1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors | |
| JPH09221470A (ja) | アジリジンジカルボン酸誘導体、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN AUGUST 2002 |