HU203727B - Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203727B
HU203727B HU88689A HU68988A HU203727B HU 203727 B HU203727 B HU 203727B HU 88689 A HU88689 A HU 88689A HU 68988 A HU68988 A HU 68988A HU 203727 B HU203727 B HU 203727B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU88689A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48602A (en
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Bernward Schoelkens
Reinhard Becker
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Priority to HU8621A priority Critical patent/HU208425B/hu
Publication of HUT48602A publication Critical patent/HUT48602A/hu
Publication of HU203727B publication Critical patent/HU203727B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás anellált azepinon-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A benzazepin-2-on-származékok az A-72 352 számon közzétett európai szabadalmi leírásból ismertek A fenti szabadalmi leírásokból ismertek az e vegyületek előállítására szolgáló eljárások, továbbá leírták a vegyületek angiotenzínt átalakító enzimet (ACE) gátló hatását is.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új azepinon-származékok erősen gátolják az angiotenzint átalakító enzimet. E tulajdonságuk következtében ezek a vegyületek különösen értékesek emlősök — előnyösen az ember — olyan betegségeinek kezelésére és megelőzésére, amelyek az ACE-gátlásra reagálnak, ide tartoznak például a kardiovaszkuláris zavarok — így a magas vérnyomás —, és a kardiális állapotok — például szívelégtelenség —, valamint a glaukoma.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben n értéke 0,1 vagy 2,
R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérően hidrogénatomvagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
X jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenü-, tolil-vagy naftilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 1,
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hdirogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
X jelentése fenilcsoport vagy ciklohexilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értékel,
R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése fenilcsoport.
Különösen előnyös vegyűletként említhetjük az alábbi vegyületeket:
(5aS,8aS)-l -<karboxi-metil)-3-(S)-[l -(S)-etoxikarbonil)-3-fenil-propiI-ammo]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepín, (5aS,8aR)-l -(karboxi-metil)-3-(S)-[l -(S)-etoxikarbonil)-3-fenü-propil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metü)-3-(S)-[l-<S)-etoxikarbonü)-3-fenil-propü-amino]-2-oxo-perhídrociklopent[b]azepín, (5aR,8aR)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-etoxikarbonil)-3-fenil-propil-amino]-2-oxo-perhidrocik2 lopentfbjazepin, (5aS,8aS)-l-{karboxi-metil)-3-(S)-[l-{S)-karboxi3-fenfl-propfl-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aR)-l -(karboxi-metil)-3-(S)-[l -(S)-karboxi -3-fenil-propil-amino)-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxi
-3-fenil-propil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aR,8aR)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxi
-3-fenil-propil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxi-k arbonil)-butíl-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aR)-l-(karboxi-metiI)-3-(S)-[l-(S)-(etoxi-k arbonil)-butil-amíno]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aR,8aS)-l-{karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxi-k arbonil)-butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[bj azepin, (5aR,8aR)-l-(karboxí-metil)-3-(S)-[l-(S)-(etoxikarbonil)-butü-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b] azepin, (5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxibutil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aS,8aR)-l-{karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxi
-butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aR,8aS)-l-(karboxi-metil)-3-(S)-[l-(S)-karboxi
-butil-ammo]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, (5aR,8aR)-l -(karboxi-metü)-3-(S)-[l -(S)-karboxi -butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin.
Az (I) általános képletű vegyületek sói különösen alkálifém- és alkáliföldfémsók, gyógyászatilag elfogadható aminokkal képezett sók, és szervetlen vagy szerves savakkal —például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, maleinsawal, fumársawal vagy borkősavval—képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képlet definíciójában szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatomokat tartalmaznak, amelyeket a képletben csillaggal jelölünk. A találmány szerinti eljárással előállíthatók minden aszimmetriás szénatom esetén mind az R-, mind az S-konfigurációjú izomerek. Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok, vagy ezek elegye! formájában létezhetnek Előnyösek azonban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a csillaggal jelölt szénatomok S-konfigurációban vannak.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet—a képletben n, R4 és X jelentése a fent megadott, de R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és V jelentése nukleofil szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető távozó csoport — egy (ΠΙ) általános képletű vegyulettel — a képletben
HU 203727 Β
R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, de
R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport—reagáltatunk, és (i) kívánt esetben az R3 és/vagy R4 csoportot (R3, R4xH) hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy (ii) egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
A találmány szerinti eljárásban V egy nukleofil szubsztitúciós reakcióba vihető csoportot, például klór-, bróm-, jódatomot, mezil-oxi-, tozil-oxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoportot jelent
A (Π) általános képletű vegyületeket ismert módon, nukleofil szubsztitúciós reakcióban reagáltatjuk a (M) általános képletű vegyűletekkel. Különösen megfelelnek azok a (Π) általános képletű vegyületek, amelyek képletében V jelentése trifluor-metil-szulfoniloxi-csoport. Ha a fenti vegyületeket olyan (M) általános képletű vegyűletekkel reagáltatjuk, amelyek képletében R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott, és (Π) általános képletű vegyületként optikailag aktív vegyületet használunk — például olyan (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a csillaggal jelölt szénatom R-konfigurációjú —, a Walden-inverzió szerint a megfelelő, optikailag tiszta S-konfigurációjú (I) általános képletű származék keletkezik. A reakciót előnyösen aprotonos, poláros vagy nempoláros oldószerben — például metilén-kloridban, kloroformban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetoxi-etánban, dimetil-szulfoxidban, szén-tetraldoridban, etil-acetátban, hexánban, éterben, tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszforsav-triamidban.— játszatjuk le, 80 ’C és +150 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen -20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakcióban keletkező HV általános képletű vegyület — például trifluor-metánszulfonsav — megkötésére a reakciót célszerűen bázis jelenlétében, előnyösen legalább egy ekvivalensnyi bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként olyan vegyületet használunk, amely a (Π) vagy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel nem lép reakcióba, ilyen például egy tercier amin, például trietil-amin, vagy piridin. A keletkező aminosav-származékok is szolgálhatnak savmegkötőszerként. Megfelelnek a szervetlen bázisok—például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, vagy triflát esetén a nátrium-szulfát is.
Ha a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben R3 éslv&gy R4 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, a fenti vegyületeket kívánt esetben hidrogenolízissel, vagy savas vagy bázikus hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyűletekké alakíthatjuk, amelyek képletében R3 és/vagy R4 jelentése azonosan hidrogénatom.
A (Π) és (Hl) általános képletű kiindulási vegyületeket racemát, diasztereomer vagy opatikailag tiszta vegyület formájában használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomerjeit például kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatjuk szét. Ha a fenti reakciókban egyáltalán diasztereomerek képződnek, ezeket kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválasztjuk egymástól.
A leírásban ismertetjük a (EH) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását is.
A (M) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (a) egy (XTV) képletű vegyületet (XV) képle tű vegyületté ciklizálunk, vagy (b) egy (XVI) képletű vegyületet (XV) képletű vegyü10 letté redukálunk, és (c) a kapott (XV) képletű vegyületet egy (VI) altalános képletű vegyülettel — a képletben V, Rl, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban megadott — acüezünk.
Az (a) eljárás kiindulási vegyületeként használt (XTV) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Χνώ) általános képletű vegyületet—a képletben
X1 jelentése 2-10 szénatomos dialkü-amino-cso20 port vagy (e) általános képletű csoport, ahol oésp 1 és 3 közötti egész számot jelent, o+p 2: 3, és
A jelentése -CH2-, -NH-, -N(l-6 szénatomos)alkilcsoport, oxigén- vagy kénatom — egy (XIX) általános képletű vegyülettel—a képletben
V jelentése a fait megadott, mimellett
V jelentése előnyösen ldór-, bróm- vagy jódatom vagy tozil-oxi-csoport, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport— reagáltatunk, bázis — például egy tercier amin — jelenlétében, szerves, aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerben, -20 ’C és +150 ’C közötti hőmérsék35 lét-tartományban, előnyösen 20 ‘C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, és végül enyhén savas hidrolízissel — például vizes ásványi savval —egy (XX) általános képletű vegyületté—a képletben
R5 jelentése a fent megadott—alakítjuk.
A (XIX) általános képletű vegyületeket a karboxilés aminocsoportok aminosav- illetve peptidkémiában szokásos védelme után homoszerinből állíthatjuk elő.
A (XX) általános képletű vegyületeket ismert módon hidroxil-aminnal, illetve annak sójával reagáltat45 va (XXa) általános képletű oximokká—a képletben R5 jelentése a fent megadott — alakíthatjuk, amelyeket redukáló körülmények között viszont (XXb) általános képletű aminokká—a képletben
R5 jelentése a fent megadott—alakíthatunk.
A redukálást hidrogénnel végezhetjük, fémkatalizátor — például platina, szénhordozós platina, platina-dioxid, palládium, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkd — jelenlétében, vagy fémhidridekkel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel.
A (XXb) általános képletű vegyületek diasztereomerek elegyeként keletkeznek, amelyet kívánt esetben kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatunk szét.
Az így kapott (XXb) általános képletű vegyületeket ismert módon, savas vagy bázikus körülmények között
HU 203 727 Β elszappanosítva (XTV) képletű vegyűletté alakíthatjuk, amely a hidrolitikus körülmények szerint a megfelelő só formájában keletkezhet. A (XV) képletű vegyületté való cikUzálást savas vagy lúgos körülmények között játszathatjuk le, poláros vagy apoláros oldószerben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen magasabb hőmérsékleten, vagy a peptid-kémiában az amidkötés kialakítására szokásosan alkalmazott körülmények között.
A (XtV) képletű vegyület (XV) általános képletű vegyületté való ciklizálását különösen előnyösen diimiddel — például diciklohexil-karbodiimiddel—játszathatjuk le, a reakció meggyorsítására hidroxi-benztriazol jelenlétében. Oldószerként aprotonos, poláros vagy apoláros oldószert használhatunk. Különösen előnyös oldószer a dimetil-formamid. A reakcióhőmérséklet -20 ’C és +80 ‘C között változhat. A cikUzálást különösen célszerűen alkil-foszforsav- vagy dialkilfoszfinsavanhidriddel végezzük, aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerből. Különösen előnyösen npropánfoszforsavanhidridet vagy metil-etil-foszfinsavanhidridet használunk, a 4 331592 vagy 4 426 325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett reakiókörülmények között.
A reakciót például semleges vagy enyhén lúgos reakcióközegben játszathatjuk le. Legegyszerűbb, ha a közeg pH-értékét alifás vagy cildoalifás tercier bázissal — például N-metü-morfolinnal, N-etil-morfolinnal vagy tri(l —6 szénatomos)alkil-aminnal — állítjuk be. Ha vizes elegyrendszerben dolgozunk, szerves bázis helyett pufferként működő alkalikus sókat — például karbonátokat vagy foszfátokat — is használhatunk.
A (XVI) képletű azidot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) képletű vegyületet balogénezünk, és a kapott (ΧΧΠ9 általános képletű vegyületet—a képletben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — katalitikusán (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyűletté—a képletben
Hal jelentése a fent megadott—redukáljuk.
A (XXI) képletű vegyületet például a (XVIII) általános képletű vegyületek, vagy a (XXIV) általános képletű vegyületek— a képletben
R5jelentése egy fent megadott, de hidrogénatomtól eltérő csoport — alkálifémsói ω-halogén-vajsawal, illetve ω-halogén-vajsav-származékkal — például 4bróm-vajsav-bromíddal vagy 4-bróm-vajsav-alkilészterrel — ismert módon végzett alkilezésévedl és kondenzálásával állíthatjuk elő.
A (XXI) képletű vegyület halogénezésére halogénezőszerként például szervetlen savkloridokat — így foszfor-pentakloridot, szulfonil-kloridot, foszfor-oxikloridot, szulfinU-kloridot, foszfor-tribromidot —, vagy halogéneket—így brómot vagy klórt—használhatunk. Előnyösen foszfor-pentakloridot vagy foszfor -oxi-kloridot használunk szulfonil-kloriddal kombinálva, szerves oldószerben. Kőztitermékként egy imid-halogenid képződik, ami a fenti halogénezőszerekkel reagálva, majd bázikus körülmények kö4 zött — előnyösen vizes alkálifém-karbonáttal — hidrolizálódva (ΧΧΠ) képletű vegyűletté alakul.
A (ΧΧΠ) képletű vegyületet ezután poláros, aprotonos oldószerben—például alkoholban, előnyösen etanolban; vagy karbonsavban, például ecetsavban — savmegkötőszer — például nátrium-acetát vagy trietfl-amin—hozzáadása mellett (ΧΧΙΠ) álalános képletű vegyűletté—a képletben
Hal jelentése a fent megadott—redukáljuk katali10 tikusan. Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy palládiumot, illetve csontszénre felvitt platinát használhatunk.
A (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyűleteket közvetlenül, vagy a (ΧΧΠ) általános képletű vegyűletekkel ke15 verve is előállíthatjuk a (XXI) képletű vegyület halogénezésével, ha a fenti halogénezőszereket kisebb mennyiségben használjuk.
A (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyü20 letet egy (XXV) általános képletű dihalogén-savszármazékkal—a képletben
Hal jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, és
R6 jelentése karbonsav-funkciós csoport, például karboxil-, alkoxi-karbonil-, halogén-karbonil- vagy cianocsoport —kondenzálunk.
A (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyűleteket ezután a nukleofll ágenssel reagáltatjuk, amely a halogénatomot olyan csoporttal képes helyettesíteni, amely cso30 port további reakcióval aminocsoporttá alakítható. Például a (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyűleteket egy aziddal, előnyösen nátrium-aziddal reagáltatjuk, apoláros vagy poláros oldószerben — például dimetilszulfoxidban —, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten. A reakció termékeként a fenti (XVI) képletű azidot kapjuk A nukleofil szubsztitúció Walden-inverzióval megy végbe.
Az így kapott azidot katalitikusán hidrogénezve fémkatalizátor alkalmazásával, vagy komplex hidridekkel reagáltatva (XV) képletű vegyűletté alakíthatjuk Az azídocsoportot például Raney-nikkellel, egy alkoholban, például etanolban, szobahőmérsékleten keverve redukálhatjuk (XV) képletű aminná.
A kőztitermékként használt (XV), (XVI), (XXI), (ΧΧΠ) és (ΧΧΙΠ) képletű vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak így diasztereomerek formájában létezhetnek amelyek egymástól kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal vá50 laszthatók szét. Kőztitermékként alkalmazhatók a diasztereomerek vagby diasztereomer-elegyek, valamint az enantiomerek és enantomer-elegyek.
A (XV), (XVI), (XXI), (XXH) és (ΧΧΠΙ) képletű vegyületek diasztereomerjeit a (XVa)-(XVh), (XVIa)65 (XVIh), (XXIa)-(XXId), (XXDa)-(XXHd) és (XXÜIa)-(XXnih) képletekkel szemléltetjük
A (ΧΧΠ) képletű vegyűleteket előnyösen a (XXI) általános képletű vegyületek halogénezése után választjuk szét (XXna)+(XXÜb) (cisz-vegyület és tükör60 képi párja); illetve (XJÜIc)+(XXnd) (transz-vegyület
HU 203 727 Β és tűkörképi párja) diasztereomerekké. A fenti vegyületeket a további reakciókban célszeren elkülönítve használjuk, így a további elválasztásból adódó problémákat elkerülhetjük.
A (XXÜa)+(XXnb) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a fent ismertetett eljárásokkal a (ΧΧΠIa)+(XXIIIf) általános képletű vegyületeket (cisz-exovegyület és tükörképi párja), és a (XXHb)+(XXIIe) általános képletű vegyületeket (cisz-edo-vegyület és tükörképi párja); és a (XXHc)+(XXIId) általános képletű vegyületekből a (XXDIc)+(XXinh), valamint a (ΧΧΠId)+(XXHIg) általános képletű vegyületeket. Mivel a (XXIH) általános képletű vegyületek nátrium-aziddal való reagáltatása közben Walden-inverzió játszódik le, a (XXHIa+f) vegyületekből (XVIe+b) vegyületek, a (XXXHIb+e) vegyületekből (XVIf+a) vegyületek, a (XXÜIc+h) vegyületekből (XVIg+d) vegyületek, és a (XXIÜd+g) vegyületekből (XVIh+c) vegyületek keletkeznek.
A fenti eljárásokkal előállított (XV) képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyületekkel alkilezve egyszerűen (EQ) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk [(c) eljárás],
A reakciót célszerűen aprotonos, poláros vagy apoláros oldószerben, erős bázis jelenlétében játszatjuk le, bázisként például nátrium-hidridet használhatunk. A nátrium-hidrid a laktám-nitrogénatomot deprotonálja, és a képződött só azután különösen készségesen reagál a (VI) általános képletű vegyűlettel, amelyben V jelentése halogénatom, különösen brómatom, (ED) általános képletű vegyületet képezve. A sóképzés -30 ’C és +80 ’C közötti hőmérséklet-tartományban következik be, míg az ezt követő reakciót 0 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
A fenti körülmények között a (XV) képletű vegyületek is könnyen átaialdthatók olyan (XVII) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében Rb jelentése (b) általános képletű csoport. Az így kapott (XVII) általános képletű vegyületeket (Rb- H) végül fémkatalizátor alkalmazásával katalitikuson hidrogénezve, vagy komplex hidridekkel reagáltatva (EQ) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére és megelőzésére használhatjuk.
A találmány értelmében a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzimet (rövidítve ACE-t), amely az angiotenzin I vérnyomásnövelő angiotenzin Π-vé alakulását katalizálja. Altatott patkánynak intraduodenálisan adva az (I) általános képletű vegyületet, erős gátlóhatás figyelhető meg a 310 ng intravénásán adott angiotenzin Igyel kiváltott vérnyomásf okozó-reakcióval szemben.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében különféle eredetű magas vérnyomás, vagy szívbetegségek, például szívelégtelenség kezelésére használhatók. Kombinálhatók más vérnyomáscsökkentő szerekkel, például Ca2+-antagonistákkal, értágító szerekkel és diuretikumolckal is. Afenti hatóanyagok tipikus képviselőit például a Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim, 1972 irodalmi helyen ismertetik. Az alkalmazás módja intravénás, szubkután vagy orális lehet.
A dózis orális alkalmazás esetén 0,01 és 10 mg/kg/nap, különösen 0,07-3,0 mg/kg/nap lehet Súlyosabb esetekben a dózis fokozható, mivel toxikus tüneteket eddig nem észleltünk. A dózis csökkenthető is, és mindenekelőtt akkor kell csökkenteni, ha egyidejűleg díuretikumot vagy kalcium-antagonista hatású vegyületet is adunk a betegnek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan vagy parenterálisan megfelelő gyógyászati készítmények formájában adagolhatjuk. Orális alkalmazásra a hatóanyagot a fenti célra szokásosan használt adalékanyagokkal — például hordozóanyagokkal, stabilizálószerekkel vagy inért hígítóanyagokkal — összekeverjük, és szokásos módon megfelelő dózisformává—például tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá, vagy vizes alkoholos vagy olajos oldattá — alakítjuk. Inért hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt használhatunk, különösen előnyös a kukoricakeményítő, emellett a készítményeket száraz vagy nedves granulálással is elkészíthetjük. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati eredetű olajokat, például napraforgóolajat vagy csukamájolajat használhatunk.
Szubkután vagy intravénás alkalmazásra az (I) általános képletű hatóanyagot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját kívánt esetben a fenti célra szokásosan használt anyagokkal—például oldódást elősegítő anyagokkal vagy egyéb segédanyagokkal — oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá forrnál juk.
Oldódást elősegítő anyagként például vizet, propándiolt vagy glicerint, emellett cukoroldatokat, például glükóz- vagy mannitoldatot, vagy a fenti oldószerek elegyeit használhatjuk.
Szisztémásán, különösen helyi alkalmazással a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek glaukoma kezelésére használhatók.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
l.p&da (3aS,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-3-[l-(S)-(et OM-karbonil)-3-feml-propü-aminQj-2-otxt-perhi drociklopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása (1) 4-(2-Oxo-cikIopentil)-vcysav előállítása g 55%-os nátrium-hidridet 400 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 100 g ciklopenta5
HU 203 727 Β non-2-karbonsav-etil-észtert, 400ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. A hidrogéngáz-fejlődés befejeződése után az elegyhez 4-bróm-vajsav-etil-észtert csepegtetünk. Az oldatot 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, a metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk.
144 g 4-[l-(etoxi-karbonü)-2-oxo-ciklopentil]-vajsav-etil-észtert kapunk, forráspontja 139-145 *C (11,61 Panyomáson).
136 g fenti vegyületet 312 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 77 ml tömény sósavoldatot, és 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szokásos feldolgozás után a maradékot desztilláljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 142-158 ’C (1,008 Pa nyomáson).
(2) 4-(2-Oxo-citíopentil)-vajsav-etil-észter előállítása g 1. példa (1) lépése szerint előállított vegyületet 170 ml etanolos hidrogén-kloridban 14 órán keresztül állni hagyunk. A reakcióelegy feldolgozása után a maradékot desztilláljuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk, forráspontja 98-104 ’C (12,9 Pa nyomáson).
(3) 4-[2-(Hidroxil-imno)-ciklopentü]-vajsav-e til-észter előállítása g 1. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet csepegtetünk 6,8 g hidroxil-amin—hidrogén-klorid és 6,5 g nátrium-acetát 35 ml vízzel készült, 60 ’C-os oldatához. Az elegyet 80 percen keresztül keverjük, majd lehűtjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a futtatást ciklohexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével végezzük.
g cím szerinti vegyületet kapunk, Rf értéke 0,3 (szilikagélen, metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével futtatva).
(4) 4-(2-Amino-ciklopentil)-vajsav-etil-észter előállítása
12,8 g 1. példa (3) lépésében kapott oximot 128 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 1,3 g platina-oxidot, és az elegyet autoklávban, 8 órán keresztül, 9,8xl05 Pa hidrogéngáz-nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszívatjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, metilén-kloridban felvesszük és 2 n vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósavas fázist nátrium-hidroxíddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk.
3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(5) 4-(2-Amino-ciklopentil)-vajsav előállítása
3,4 g 1. példa (4) lépése szerint előállított aminoésztert 20 ml 6 n vizes sósavoldatban oldunk, és 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot A reakcióelegyet lehűtjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, és a sósavas fázist rotációs bepárlóval bepároljuk. A maradékot toluollal többszőr szárazra pároljuk, és etil-acetát és izopropanol elegyével eldörzsöljük.
2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja
174-177 ’C(Ha-só formában).
(6) 2-Oxo-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
4,1 g 1. példa (5) lépése szerint előállított aminosavhidrogén-kloridot 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 12,8 ml Netü-morfolint, és a kapott elegyhez 0 ’C-on 12,8 ml 50%-os metilén-kloridos n-propánfoszforsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk, majd 200ml metilén-kloriddal hígítjuk, és vízzel, 2 n sósavoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk.
2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 131-133 ’C Az anyagot petroléterből átkristályosítjuk, olvadáspontja 133-135 ’C.
(7) 2-Oxo-3,3-diklór-perhidrociklopent[bJazepin előállítása
1,0 g 1. példa (6) lépése szerint előállított laktámot 28 ml xilolban oldunk, és nitrogénatmoszférában hozzáadunk 4,1 g foszfor-pentakloridot, majd 30 percen keresztül 50 ’C-on, és további 30 percen keresztül 90 ’C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extrabáljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dixzopropil-éterrel elkeverjük.
1,0 g terméket kapunk, olvadáspontja 135-140 ’C.
A fenti 1 g terméket szilikagélen ciklohexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével kromatografálva szétválasztjuk. Az először eluálódó tennék a cisz-izomer (5aRS,8aRS)-2-oxo-3,3-diklór-perhidrociklopent[b] azepin(a), olvadáspontja: 132-135 ’C;
’H-NMR-spektruma (CDC13): H8a: 3,6 ppm (ddd, J-7,5+10+lQHz).
Az (A) és (B) termék racemátót képez.
(8) (5aRS,8aRS)-2-Oxo-3-ldór-perhidrocildope nt[b]azepin (cisz) előállítása
100 mg 1. példa (7) lépése szerint előállított ciszizomer (A)-vegyületet 10 ml, 55 mg vízmentes nátrium-acetátot tartalmazó jégecetben oldunk, hozzáadunk 10 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a monoklór-vegyület két diasztereomer jéből áll, amelyeket szilikagélen, ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva választunk el egymástól.
Az elsőként eluálódó termék, a cisz-exo-izomer (3R5,5aRS,8aR5)-2-oxo-3-klór-perhidrociklopent[b jazepin (A) olvadáspontja 112-113 ’C;
lH-NMR-spektruma (CDCI3): H3:4,25 ppm (multiplett), Hga: 4,52 ppm (multiplett).
Az ezután eluálódó vegyület, a cisz-endo-izomer (3SR,5aRS,8aRS)-2-oxo-3-klór-perhidrociklopent[b
HU 203 727 Β ]azepin(B) olvadáspontja: 130-131 ’C;
^-NMR-spektruma (CDQj): H3:3,92 ppm (multiplett), H8a: 4,71 ppm (dd).
(9) (3SR,5aSR,8aRS)-2-Oxo-3-klór-perhidrociklo pent[bjazepin (transz) előállítása
100 mg 1. példa (7) lépése szerint előállított transzizomer (B) vegyületet az 1. példa (8) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 180-183 ’C;
'H-NMR-spektruma (CDClj): H3:3,3 ppm (multiplett), H8a: 4,65 ppm (dd).
A relatív konfigurációt ^-NMR-NOE (NuclearOverhauser-Effekt) méréssel határozzuk meg.
(10) (3SR,6aRS,8aRS)-2-Oxo-3-azido-perhidroci klopent[b]azepin (cisz-endo) előállítása
100 mg 1. példa (8) lépése szerint előállított ciszexo-izomer (A) vegyületet 2 ml dimetü-szulfoxidban oldunk, és az oldathoz 41,5 mg nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 80 ’C-on 6 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd vízzel összekeverjük és metüén-kloríddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel elkeverjük.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 108-110 ’C;
'H-NMR-spektruma (CDQ3): H3: 3,85 ppm (multiplett), Hga: 4,02ppm (dd).
(11) (3RS,5aRS,8aRS)-2-Oxo-3-azjdo-perhidroci klopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása
100 mg 1. példa (8) lépése szerint előállított cisz-endo-izomer (B) vegyületet az 1. példa (10) lépésében leírtak szerint kezelünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 68-69’C;
'H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 4,12 (multiplett), H8a; 4(21 (multiplett, H/D csere után dd).
(12) (3RS,5aSR,8aRS)-2-Oxo-3-azido-perhÍdroci klopent[b]azepin (transz) előállítása
1,5 g 1. példa (9) lépésében leírtak szerint kezelünk.
1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 116-118’C;
'H-NMR-spektruma (CDC13): H3: 3,65 ppm (multiplett), H8g: 4,38 ppm (dublett).
(13) (3SR,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]az epin előállítása
122 mg 55-60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót hexánnal mosunk, és a nátrium-hidridet 27 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 0 ’C-on 900 mg 1. példa (10) lépése szerint előállított visz-endo-izomer azidovegyületet csepegtetünk, és a reakcióelegyet 45 percen keresztül * továbbkeverjük. Az elegyhez végül 0 ’C-on 994 mg bróm-ecetsav-terc-butil-észter vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül keverjük. A dlmetil-formamidot rotációs bepárlóban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml metilén-kloriddal megosztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal újra extraháljuk. A vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk. A metüén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot petroléterrel elkeverjük.
0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 102-105’C;
^-NMR-spektruma (CDC13): 1,45 ppm (szingulett, 9H), 4,71 ppm (multiplett).
(14) (3RS,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]az epin (cisz-exo) előállítása
900 mg 1. példa (11) lépése szerint előállított ciszexo-izomer azovegyületet az 1. példa (13) lépésében leírtak szerint kezelünk
Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 7577 ’Q ‘H-NMR-spektrum (CDCl^: 1,45 ppm (szingulett, 9H), 3,74 ppm (multiplett, 1H), 3,78 ppm (dublett, 1H), 3,95 ppm (multiplett, 1H), 4,45 ppm (dublett, 1H).
(15) (3RS,5aSR,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-azido-perhidrociklopent[b]az epin (transz) előállítása
600 mg 1. példa (12) lépése szerint előállított transz-izomer azidovegyületet az 1. példa (14) lépésében leírtak szerint kezelünk.
0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj formájában.
JH-NMR-spektrum (CDC13): 1,45 ppm (szingulett, 9H), 3,98 ppm (dublett, 1H), 4,08 ppm (multiplett, 1H), 4,22 ppm (dublett, 1H), 4,56 ppm (dd, 1H).
(16) (3SR,5aTS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[b]a zepin (cisz-endo) előállítása
600 ml 1 példa (13) lépése szerint előállított azidovegyületet 10 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 100 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, kvantitatív hozammal.
^-NMR-spektrum (CDC13): 3,73 ppm (dd, 1H), 4,0 ppm (dublett, 1H), 4,14 ppm (kvartett, 1H), 4,28 ppm (dublett, 1H).
(17) (3RS,5aRs,8aRs)-l-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-amino-perhidrocikIopent[b]aze pin (cisz-exo) előállítása
205 mg 1. példa (14) lépése szerint előállított ciszexo-izomer azidovegyületet az 1. péla (16) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk.
104 mg cím szerinti vegyületet kapunk. lH-NMR.-spektrum (CDC13): 3,65 ppm (multiplett,
2H), 3,82 ppm (dublett, 1H), 4,39 ppm (dublett, 1H).
(18) 3RS,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-amino-perhidrociklopent[b]aze pin (transz) előállóása
492 mg 1. példa (15) lépése szerint előállított transz-izomer azidovegyületet az 1. példa (16) lépésében leírtak szerint hidrogénezünk.
HU 203 727 Β
480 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 70-74’C;
'H-NMR-spektruma (CDClj): 3,85-4,03 ppm (multiplett 2H), 3,98 ppm (dublett, 1H), 4,18 ppm (dublett, 1H).
(19) 3RS,5aRS,8aRS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-m etil)-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-feni l-propil-amino]-perhidmciklopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása
180 mg 1. példa (17) lépése szerint előállított amint és 67 mg trietil-amint 0,6 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 225 mg (D)-2-(trifluormetil-szulfonü-oxi)-4-fenü-vajsav-etil-észtert adunk 0,3 ml vízmentes metilén-kloridban, és az elegyet 14 órán keresztül 5 ’C-on tartjuk Ezután az elegyet vízzel mossuk és a metilén-kloridos fázist szárítjuk majd bepároljuk
0,33 g diasztereomer-elegyet kapunk (20) (3S,5aS,8aS)-l-(terc-Butoxi-kaibonil-meül) -2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-pr opil-amino]-perhidroc'Mopent[b]azepin (ciszexo) előállítása
Az 1. példa (19) lépése szerint előállított diasztereomer-elegyet szilikagélen oszlopkromatografáljuk az elálást ciklohexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyével végezzük Két diasztereomert kapunk
Az elsőként eluálódó I. diasztereomer [0]2% értéke:+2,5’(metanol);
a másodikként aluálódó Π. diasztereomer [a]20D értéke: -11,1* (metanol).
Az I. diasztereomer konfigurációja (3R,5aR,8aR), a II. diasztereomeré (3S,5aS,8aS), a konfigurációt a végtermékek (az 1. példa (21) lépése szerint előállított vegyület és a 2. példa szerint előállított vegyület) biológiai adataiból következtettük (21) (3S,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l ~(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino] -perhidroc'Mopent[b]azepin (cisz-exo) előállítása mg 1. péla (20) lépése szerint előállított H. diasztereomert 0,4 ml trifiuor-ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 140 percen keresztül állni hagyjuk Ezután a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk a maradékot toluollal többször bepároljuk a rotációs bepárló segítségével. A maradékot metanol és víz elegyében felvesszük, és ioncserélővel (IRA 93, acetátforma) pH 4,2 értékre állítjuk az elegy pH-ját. Az ioncserélőt leszívatjuk, és a maradékot etil-acetáttal és dietü-éterrel többször bepároljuk, rotációs bepárló berendezésben.
mg cím szerinti vegyületet kapunk [a]20D- -4,0’ (c-0,5, metanol).
2. példa
3R,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S )-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-perhidr ociklopent[b]azepin előállítása mg 1. példa (20) lépése szerint előállított I. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk mg cím szerinti vegyületet kapunk olvadáspontja 95-103’C;
. [ot]2%- +1.3’ (c- 0,6, metanol).
3. példa (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonU)-3-fenil-propU-amino]-perhid rociklopent[b]azepin (cisz-endo) előállítása (1) (3S,5aR,8aR)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil )-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-p ropil-amino]-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
580 mg 1. példa (16) lépése szerint előállított amint az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelünk
970 mg diasztereomer-elegyet kapunk amelyet az
1. példa (20) lépésében ismertetett módon oszlopkromatográfiásan választunk szét. Elsőként az I. diasztereomer eluálódik, majd a Π. diasztereomer.
Azl. diasztereomer [a]20!) értéke -5,8’ (kloroformban), a Π. diasztereomer [a]20D értéke +7,0' (kloroformban).
Az 1. diasztereomer a végtermék (4. példa szerinti vegyület) biológiai adatai szerint (3R,5aS,8aS)-konfigurációval, míg a Π. diasztereomer a végtermék [3. példa (2) lépése szerinti vegyület] biológiai adatai szerint (3S,5aR,8aR)-konfigurációval rendelkezik (2) (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l ~(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amno] -perhidrociklopent[bJazepin előállítása
360 mg 3. példa (1) lépése szerint előállított Π. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk
251 mg cím szerinti vegyületet kapunk [a]20D+40,6’(metanol);
'H-NMR-spektrum (CDClj): 2,7 ppm (triplett, 2H),
3.34 (ppm (triplett, 1H), 3,72 ppm (triplett, 1H), 4,054.35 ppm (multiplett, 5H).
4. példa (3R,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metiI)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-knrbonil)-3-fenil-propil-amino]-perhid rocittopent[bJazepin előállítása
370 mg 3. példa (1) lépése szerint előállított I. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk
222 mg cím szerinti vegyületet kapunk [α]2%” 7,4* (metanol);
^H-NMR-spektrum (CDClj): 2,7 ppm (multiplett, 2H), 3,21 ppm (triplett, 1H), 3,6 ppm (triplett, 1H), 3,95-4,25 (multiplett, 5H).
5. példa (3S,aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(et oxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[b]azepin (transz) előállítása (1) (3S,5aR,8aS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil)-propilamino]-perhidroeiklopent[b]azepin (transz) előállítása
HU 203727 Β
451 mg 1. példa (18) lépése szerint előállított amint az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelőnk.
811 mg diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet az
1. példa (20) lépésében leírtak szerint oszlopkromatográfiásan választunk szét. Elsőként az I. diasztereomer eluálódik, majd a Π. diasztereomer.
Az I. diasztereomer [<xF°d értéke +0,9’ (c- 0,94, metanol), a Π. diasztereomer [a]2®!) értéke -22,9’ (c- 0,71, metanol).
Az I. diasztereomer a végtermék (6. példa szerinti vegyület) alapján (3R,5aS,8aR)-konfigurációval, a Π. diasztereomer a végtermék (S. példa (2) lépése szerinti vegyület) biológiai alapján (3S4aR,8aS)-konfigurációval rendelkezik.
(2) (3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l(S)-(etori-luirbonil)-3-fenil-propil-arnino]-perhi drociklopent[b]azepin (transz) előállítása
194 mg 5. példa (1) lépése szerint előállított Π. diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk. [a]7 * * * * * * * * * * * * 20D- -8,9’ (c-0,67, metanol);
^-NMR-spektrum (CDOj): 2,87 ppm (multiplett, 2H), 3,32 ppm (multiplett, 1H), 3,7-4,0 ppm (multiplett, 2H), 4,05-4,3 ppm (multiplett, kvartettet is beleértve, 3H), 4,48 ppm (széles dublett, 1H).
6. példa (3R,5aS,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-armnoJ-perhid rocikloperu[b]azepin (transz) előállítása
245 mg 5. példa (1) lépése szerint előállított L diasztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezdünk.
114 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20])+37,6’ (c- 0,95, metanol);
^-NMR-spektrum (CDCLj): 2,7-2,95 ppm (multiplett, 2H), 3,26 ppm (multiplett, 1H), 3,73-3,86 ppm (multiplett, 2H), 4,08 ppm (multiplett, IH), 4,22-4,4 ppm (multiplett, 3H).
7. példa (3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(
S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-p erhidrociklcpent[b]azepin (transz) előállbása (1) (3S,5aR,8aS)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)
-2-oxo-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-3-cildohex il-propil-amino]-perhidrociklopent[b]azepin előállítása
200 mg 5 példa (1) lépése szerint előállított Π. diasztereomert 20 ml metanolban oldunk, hozzáadunk
150 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort, és 4,9x106 Pa nyomású hidrogéngázzal 100 ’C-on 20 órán keresztül hidrogénezzük.
169 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20^)- 28,2* (c-1,4, metanol).
(2) (3S,5oR,8aS)-l-(Karboxi-rnetil)-2-oxo-3-[l
-(S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-ain ino]-perhidrociklopent[bJa&pin előállítása
135 mg 7. példa (1) lépése szerint dőállított vegyületet az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezelünk, majd etanolos hidrogén-kloriddal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk a terméket.
87 mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a)20D- 17,2“ (c- 0,5, metanol);
olvadáspontja 170 ’C (bomlás közben).
8. példa (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metíl)~2-oxo-3-[l-( S)-(etoxi-karbonil)-n-butil-amino]-perhidrociklo pent[b]azepin (cisz-endo) előállítása (1) 3S,5aR,8aR)-l-(terc-Butoxi-karbonil-metil) -2-oxc-3-[l-(S)-(etoxi-karbonil)-n-biail-am ino]-perhidrocitíopent[bjazepin előállítása
200 mg 1. példa (16) lépése szerint dőállított racemátot az 1. példa (19) lépésében leírtak szerint kezelünk, azzal az dtéréssd, hogy D-2-(trifluor-metilszulfonil-oxi)-4-fenil-vajsav-etü-észter hdyett D-220 (trifluor-metil-szulfonil-oxi)-n-pentánsav-etü-észte rt használunk. 310 mg diasztereomer-elegyet kapunk, amelyet az 1. példa (20) lépésében leírtak szerint oszlopkromatográfiás djárással választunk szét.
Elsőként az I. diasztereomer duálódik, majd a Π.
diasztereomer.
Az L diasztereomer valószínűleg (3R,5aS,8aS)-konfigurációval, és aH. diasztereomer (3S,5aR,8aR)-konfigurációval rendelkezik, az 5. példa (1) lépésével analóg módon.
Tömegspektrum m/e: 410.
(2) (3S,5aR,8aR)-l-(Karboyá-metil)-2-oxo-3-[l -(S)-(etoxi-karbonil)-n-buril-amino]-perhidr ocilopent[b]azepin előállítása
130 mg 8. példa (1) lépése szerint dőállított H. dias36 ztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezdünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e:
354.
9. példa (3R,5aS,8aS)-l-(Karbori-metil)-2-oxo-3-[l-(
S)-(etoxi-karbonil)-n-bittil-amino]-perhidrociklo pent[b]azepin (cisz-endo) előállítása
120 mg 8. példa (1) lépése szerint előállított I. dias45 ztereomert az 1. példa (21) lépésében leírtak szerint kezdünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e:
354.
10. példa
A 8. példa (1) lépésében leírtak szerint djárva, de cisz-endo-izomer 1. példa (16) lépésében dőállított vegyület helyett az 1. példa (17) lépése szerint előállított cisz-exo-izomert, vagy az 1. példa (18) lépésében dőállított transz-izomert használva, a 8. és 9. példában leírtak szerint (3S,5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(e toxi-karbonil)-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b] azepint, és a (3R,5aR,8aR)-diasztereomert, vagy (3S,6aR,8aS)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)-(e
-9HU toxi-karbonil)-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b] azepint és a (3R,5aS,8aR)-diasztereomert kapjuk.
11. példa (3S,5aR,8aR)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[bjazepin (cisz-endo) előállítása
277 mg 3. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet 4,5 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,465 ml 4 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 14 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, és a szűrlet pH-ját vizes sósavoldattal 1,5-re állítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és foszfor-pentoxid felett szárítjuk
223 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 243-246 ’C;
[a]20D- +51,5 ’ (c-1, metanol);
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6): 2,64 ppm (multiplett, 2H), 3,13 ppm (multiplett, IH), 3,93 ppm (dd).
12. példa (3S,5aR, 8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-( S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[b]azepin (transz) előállítása
200 mg 5. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.
125 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 209-211 ’C;
[oc]20d- -11 ’ (c-1, metanol);
'H-NMR-spektrum (DMSO-dg): 2,7 ppm (multiplett, 2H), 3,03 ppm (multiplett, IH), 3,48 ppm (dublett, IH), 3,98 (ppm (dd, 2H), 3,72 ppm (multiplett, IH);
tömege m/e: 533 (M+H+ + 2 TMS) szililezve (TMStrimetil-szilil).
13. példa (3S,5aS,8aS)-l-(Karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(
S)-karboxi-3~fenil-propil-amino]-perhidrociklop ent[bjazepin (cisz-exo) előállítása
200 mg 1. példa (21) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.
114 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tömege m/e: 533 (M+H+ + 2 TMS) szililezve (TMS—trünetíl-szilil).
14. példa (3S,5aR,8aS)-l-(Karboxi-metíl)-2-oxo-3-[l-( S)-karboxi-3-ciklohexil-propil-amino]-perhidroci klopent[b]azepin (transz) előállítása mg 7. példa (2) lépése szerint előállított vegyületet a 11. példában leírtak szerint kezelünk.
mg cím szerinti vegyületet kapunk, [a]20D- 12, Γ (c- 0,4, metanol);
tömege m/e: 538 (M+H+ + 2 TMS) szililezve (TMStrimetil-szilil).
75. példa
All. példában leírtak szerint eljárva,
a) a 8. példa (2) lépése szerinti vegyuletből,
b) a 10. példa szerinti vegyületből (3-S-exo-diasztereomer), illetve a • ':*·
727 B
c) 10. példa szerinti vegyületből (3-S-transz-diasÖereomer) állítjuk elő a . a) (3S,5aR,8aR)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)karboxi-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b]azepiut,
b) (3S,5aS,8aS)-l-(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l-(S)karboxi-n-butil-amino]-perhidrociklopent[b]azepint,
c) (3S,5aR,8aS)-l ~(karboxi-metil)-2-oxo-3-[l -(S)karboxi-n-butil-ammo]-perhidrociklopent[b]azepint.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű azepinon- és azocinon-származékok—aképleben n értéke 0,1 vagy 2,
    R' és R2 jelentése azonos vagy eltérően hidrogénalom vagy 1 -2 szénatomos alkilcsoport,
    R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatomvagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport és
    X jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, tolil- vagy naftücsoport — valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű vegyületet — a képletben n, R4 ésX jelentése a fent megadott, de
    R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és
    V jelentése nukleofil szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető távozó csoport, előnyösen halogénatom, mezil-oxi-, tozil-oxi- vagy trifluor-metü-szulfonü-oxicsoport—, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel—aképletben
    Η', R2 és R3 jelentése a fent megadott, de R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport—reagáltatunk, és (i) kívánt esetben az R3 és/vagy R4 csoportot (R3, R4 # H) hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy (ii) egy fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értékel,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkücsoport,
    R2 jelentése hdirogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    X jelentése fenilcsoport vagy cildohexilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értékel,
    R',R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
    R4 jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a csillaggal jelölt aszimmetriás szénatom S-konf iguráci-101
    HU 203 727 Β óban van, ózza/ jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(karboxi-metil)-3-(S>-íl-(S)-(etoxi-karbooil)-3fenil-propil-ammo]-2-oxo-perhidrociklopent[b]aze-p in,
    1 -(karboxi-metü)-3-(SHl-(S)-karboxi-3-fenil^ro pil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin,
    1 -(karboxi-metil)-3-{S)-[l -<S)-(etoxi-karbanÍl)-butil-amino]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin,
    1 -(karhoxi-metiI)-3-(S)-[l -(S)-karboxi-butfl-amin o]-2-oxo-perhidrociklopent[b]azepin, és sztereoizomerjeik, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyüle6 tét — a képletben n, R’.R^R^.R4 ésX jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményhez egy diuretikumot is adunk.
HU88689A 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU203727B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8621A HU208425B (en) 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873704661 DE3704661A1 (de) 1987-02-14 1987-02-14 Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48602A HUT48602A (en) 1989-06-28
HU203727B true HU203727B (en) 1991-09-30

Family

ID=6320980

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88689A HU203727B (en) 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU8621A HU208425B (en) 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8621A HU208425B (en) 1987-02-14 1988-02-12 Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4857520A (hu)
EP (1) EP0279350B1 (hu)
JP (1) JP2638034B2 (hu)
KR (1) KR960011376B1 (hu)
AR (1) AR246957A1 (hu)
AT (1) ATE97913T1 (hu)
AU (1) AU610124B2 (hu)
CA (1) CA1313371C (hu)
CZ (1) CZ280148B6 (hu)
DD (1) DD279877A5 (hu)
DE (2) DE3704661A1 (hu)
DK (1) DK172553B1 (hu)
ES (1) ES2061531T3 (hu)
FI (1) FI86849C (hu)
HU (2) HU203727B (hu)
IE (1) IE62354B1 (hu)
IL (1) IL85406A (hu)
JO (1) JO1524B1 (hu)
MA (1) MA21181A1 (hu)
MX (1) MX174166B (hu)
NO (1) NO176763C (hu)
NZ (1) NZ223500A (hu)
PH (1) PH25186A (hu)
PT (1) PT86748B (hu)
TN (1) TNSN88010A1 (hu)
ZA (1) ZA88991B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
KR20020040795A (ko) * 1999-08-30 2002-05-30 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 심혈관 사고 예방용 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354146A (en) * 1967-11-21 Process for the production of cyclo- pentano omega-oenantholactam
US4141893A (en) * 1976-11-02 1979-02-27 Eli Lilly And Company Decahydrocyclopent[c]azepines
CY1403A (en) * 1981-08-11 1987-12-18 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-ones
DE3373469D1 (en) * 1982-09-30 1987-10-15 Merck & Co Inc 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents
US4470988A (en) * 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
DE3426720A1 (de) * 1984-07-20 1986-01-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3885914D1 (de) 1994-01-13
ES2061531T3 (es) 1994-12-16
US4857520A (en) 1989-08-15
NZ223500A (en) 1990-11-27
HU208425B (en) 1993-10-28
HUT48602A (en) 1989-06-28
EP0279350B1 (de) 1993-12-01
IE62354B1 (en) 1995-01-25
CZ89288A3 (en) 1994-12-15
FI880632A0 (fi) 1988-02-11
FI880632A (fi) 1988-08-15
CA1313371C (en) 1993-02-02
IL85406A0 (en) 1988-07-31
NO880628L (no) 1988-08-15
IE880390L (en) 1988-08-14
KR960011376B1 (ko) 1996-08-22
FI86849B (fi) 1992-07-15
MX10408A (es) 1993-07-01
MA21181A1 (fr) 1988-10-01
DK72488D0 (da) 1988-02-12
AR246957A1 (es) 1994-10-31
PT86748B (pt) 1992-04-30
NO176763C (no) 1995-05-24
DK172553B1 (da) 1999-01-11
JPS63203665A (ja) 1988-08-23
EP0279350A2 (de) 1988-08-24
PT86748A (pt) 1988-03-01
FI86849C (fi) 1992-10-26
TNSN88010A1 (fr) 1990-07-10
DD279877A5 (de) 1990-06-20
NO176763B (no) 1995-02-13
CZ280148B6 (cs) 1995-11-15
DE3704661A1 (de) 1988-08-25
PH25186A (en) 1991-03-27
DK72488A (da) 1988-08-15
EP0279350A3 (en) 1990-09-05
ATE97913T1 (de) 1993-12-15
ZA88991B (en) 1988-08-10
JO1524B1 (en) 1989-01-25
KR880009939A (ko) 1988-10-06
IL85406A (en) 1992-06-21
NO880628D0 (no) 1988-02-12
AU1167288A (en) 1988-08-18
MX174166B (es) 1994-04-26
AU610124B2 (en) 1991-05-16
JP2638034B2 (ja) 1997-08-06
HUT50785A (en) 1990-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR850000302B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
JP3315463B2 (ja) 環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
FI79116B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminosyraderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
HU193876B (en) Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same
JPH0471920B2 (hu)
FI85482C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat.
EP0174162A2 (en) Pharmaceutically active dipeptide derivatives
JPH0316343B2 (hu)
HU203727B (en) Process for producing anellated azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US7973173B2 (en) Process for the synthesis of an ACE inhibitor
DE60100388T2 (de) Aminosäurederivate und deren verwendung als inhibitoren von nep, ace und ece
EP0820455B1 (fr) DERIVES DE 5H, 10H-IMIDAZO [1,2-a] INDENO [1,2-e] PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
CA2601025C (fr) Nouveaux derives d&#39;aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2816619A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US4963685A (en) Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines
US4767749A (en) Ester of (triarylphosphoranylidene)carbamic acid having diuretic and ability to lower plasma renin properties
WO2004035584A1 (fr) Composes pharmaceutiques inhibiteurs specifiques de la pde5 du muscle lisse, compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations therapeutiques
JP2002179694A (ja) リン酸エステル誘導体及び医薬組成物
MXPA97006679A (en) Derivative of novelty quinuclidine which have heterocondensed ring tricicl
JPS63500938A (ja) 降圧薬，それらを含有する薬剤組成物，ならびにそれらの降圧薬および組成物の製法
EP0234946A2 (en) New compounds
HU183383B (en) Process for preparing substituted octahydro-1h-indole-carboxylic acid derivatives
BE726422A (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee