JPS63500938A - 降圧薬，それらを含有する薬剤組成物，ならびにそれらの降圧薬および組成物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 降圧薬、それらを含有する薬剤組成物、ならびＫそれらの降圧薬Ｓよひ組成物の 製法 本発明は降圧作用乞もっ（ベンゾチアジアジン、ベンズアミドｚよびベンゼンス ルホニル）−フェニル置換カルボキシアルキルジペプチド化合物に関する。不発 明の化合物は降圧薬として、うり血性心不全Ｚよび緑内障の治療に有用である。

さｒ−）ｌＣ本発明の化合物は利尿系として有用である。

より詳細には本発明は次式 （式中、Ｗは ｎは０またはｌであり；ｍはθ〜２であり；ｐｊ６よびｑはそれぞれ０，１また は２であり、ただしｐとｑの和は１または２であり、かつ式ＶにだいてｐはＯで な（；Ｙは−ＣＨ２−１−ＣＨ２０−１または−ＣＩ（２Ｓ−であり、フェニル 基の２位または４位に結合しており：２は であり、ここで ＡはＣ１またはＣＦ３であり： Ｊ’！−ｃＯＮＲ”（ＣＨｚ）ｔ−ｔタハ−８ＯｚＮＲ’（ＣＨ２）ｔ−テアリ 、ｔは０またはｌであり； Ｒ１およびＲ４は互いに無関係に水酸基、１〜８個の炭素原子を有するアルコキ シ基−Ｋ−Ｘｒ−（ＣＨｚ）ｓ−０−（ここでＫはフェニル、置換フェニル、１ −または２−ナフチルであり、Ｘは酸素原子またはイオウ原子であり、ｒは０ま たは１であり、８は０〜４であり、ここでフェニル上の置換基は基Ｍから選ばれ 、ここでＭはハロゲン、水酸基、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を有 するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２−および３−フラニ ル、２−および３−チェニル、ナラびにフェニル（このフェニル基はハロゲン、 水酸基、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ。

または１〜６個の炭素原子を有するアルキルにより置換されていてもよい）であ り、ただし６が０である場合、ｒは０である〕、−ｏｃａ２ｏｃｏ−アルキル（ ここでアルキルは３〜８個の炭素原子を有する）、　−０ＣＲ２Ｃｏ−フェニル （ここでフェニルは基Ｍｌ（より置換されていてもよい）、１−ダリセリル、Ｒ ２、Ｒ５％Ｒ６およびＲ９は水素原子または低級アルキルであり： Ｒ３は水素原子、低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであり； Ｒ７は水素原子、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキルであり： Ｒ８は水素原子、低級アルキル、フェニル、または基ＭＫより置換されたフェニ ルであり； 駿は１または２である） により表わされる化合物およびその薬剤学的に受容できる塩に関する。

本発明の好ましい化合物は、Ｗが式■、ＷまたはＶＫより表わされるものである 。Ｗが式■または■のものである場合、ｐおよびｑＫ関して好ましい数値はそれ ぞれ０および１であり；Ｗが式■のものである場合、ｐ、ｑおよびｎの好ましい 数値はそれぞれ１、ｌおよびＯである。　。

他の２ｉ！ＩＰの好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ５が水素原子のもの、ならび ＫＨ２が水酸基のものである。

特に好ましい化合物は、Ｗが式■またはＶで表わされ９”％めたものであり：Ｒ ３がメチルまたはアミノブチルであり：２が式■（Ａは塩素原子である）である か、またはＺが式■（Ｇは−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−または一３Ｏ２ＮＨ−ＣＨ２− である）であり：Ｒ６およびＲ７が水素原子またはメチルであり：Ｒ１が水酸基 、エトキシ、メトキシ、フェノキシエトキシまたはピバロイルオキシメトキシで あるものである。

ここで用いる１低級アルキル１は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素 残基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル％ｔ−ブチル 、インチルおよびヘキシルを意味する。同様に１低級アルコキシ１は炭素原子１ 〜６個を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、 プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシを意 味する。１ハロダン１はフッ素原子。

塩素原子および臭素原子を意味する。

本発明の化合物は種々の立体異性体を含む。好ましい立体異性体は窒素原子およ びカルボニル基の双方に隣接する３個の炭素原子それぞれＫおける絶対立体配置 がＬ−アミノ酸の絶対立体配置ｉＫ最も近似するものである。

本発明の化合物は各種の無機および有機の酸および塩基と塩を形成し、これらも 本発明の範囲に含まれる。この種の塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、た とえばナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土金属、たとえばカル シウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。有機および無機の酸、たとえばＨＣ １，ＨＢ　ｒ、　Ｈｚ　Ｓｏ　４、Ｈ３ＰＯ４％メタンスルホｙｅ、トルエンス ルホン酸、マレイン酸、７マ／Ｉ／醒およびしようのうスルホン酸との塩を製造 しうる。無り性の薬剤学的圧受容できる塩が好ましいが、他の塩もたとえば生成 物の単離またはｒｔ製に際しては有用である。酸塩（たとえばＥＣ９塩およびマ レイン酸塩）、特に塩酸塩が好ましい。

これらの塩は常法により、たとえば遊離酸または塩基形の生成物をその塩が不溶 性である溶剤もしくは媒質中で、または水などの溶剤中で１当量以上の適宜な塩 基または酸と反応させ、次いでこれを真空中で除去することＫより、あるいは既 存の塩の陽イオンを適宜なイオン交換樹脂上の他の陽イオンと交換することＫよ り形成できる。

式■の化合物は当技術分野で既知の方法を用いて数種の経路により製造できる。

たとえば、式Ｉの化合物は式Ｘ−のアミノ酸を還元剤、たとえばナトリウム・シ アノボロヒドリドの存在下に％溶剤、たとえばエタノール中で式■のケト化合物 と縮合反応させることにより製造できる： 式中、Ｚ、　Ｙ％Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびＷは先に定義されたもので ある。

式■の原料物質は周卸の方法により製造できる。この種の製法の一例を以下に示 す。午こでは５−（４−（６−クロ〃−１，２，４−ベンゾテアジアジニル−３ −メトキシコインジル）システィン（式ＸＭ）を２−ブロム−１，１−ジェトキ シエタンおよびｐ−クレゾールから出発して製造する：刈 ■ ■ 式■の原料物質はアミノ酸誘導体麗をα−ケト酸塩化物と反応させて置換アミノ 酸となすことにより製造できる：この反応は不活性溶剤、たとえば塩化メチレン 中で、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に行われる。

Ｙが一〇Ｈ２−であり、Ｚが式■の基である式Ｉの化合物は。

好ましくは式Ｘ■の酸と式ＸＸのアミンの反応により製造される： ＥＣ ヒト日キシ〈ンゾトリアゾール　■ ＭＦ 式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４、Ｒ６およびＷは先に定義されたものであり、“ＤＥＣ ’　は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｆ ｉ　を表わす。

弐ＸＫの化合物は既知の原料物質から当技術分野で周仰の方法により製造できる 。以下の反応式は式ＸＸの化合物（弐ＸＫ＆と表示）の製法を記述する： Ｘ■ａ 上記反応式ＫＭいて、式ｘＸ■のジアステレオマーのＨ造Ｍ　よび後続のそれら の分離ン除いて上記反応式において成層の化合物を弐ＸＸＩＶの化合物に転化す るために好ましい方法は特定のジアステレオマー、２Ｒ−（）！Ｊフルオルメタ ンスルホニルオキシ）プ目ピオン酸、ｔ−ブチル（トリフレート試薬）を用いる ものである。この方法においては、トリ７レート試薬の単一ジアステレオマーが 核置換によりα−アミノ酸エステル（たと、Ｊ弐Ｗの化合物）と反応し、生成す るモノアミノジカルボン酸エステル（たとえば式ＸＸＭの化合′４Ｉ）の特定の 単一ジアステレオマーが高収率で得られる。

式■の好ましい化合物はＲ３が結合している炭素原子においてＳ−立体配置をも つので、ここで用いるトリフレート試薬は２−Ｒジアステレオマーである（製造 例４参照）。しかしこの方法は、適亘なトリ７レートジアステレオマーのｆ用に より１広範なα−アミノ酸エステルを目的の特定の単一ジアステレオマーに転化 するために一般的に利用できる。トリフレートのｔ−ブチルエステルの代わりに 他の低級アルキルエステルまたはベンジルエステルも使用できる。

この反応は室温（すなわち２０〜５０℃、好ましくは約２５℃）で、不活性溶剤 、たとえばクロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエンま たは酢酸エチル中において、塩基たとえば第三アミン（たとえばトリエチルアミ ンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下に室温で行われる。この反応は約２４ 時間以内に終了する。目的化合物を反応混合物から採取し、標準法によりｎ製す る。たとえば粗生成物を有機溶剤、たとえばエーテル中へ抽出し、濃縮して粗製 油を得る。次いでこれをカラムクロマトグラフィーにより４Ｗ、Ｍし、目的の特 定のジアステレオマーを得る。

式ＸＸのカルボキシ保護された化合物は当技術分野で周仰の方法により製造され る。たとえばノイシ瓢タクトらの欧州特許出願第５０，８００号明細１（１９８ ２年５月５日発行）を参照されたい。

あるいはＹが一〇Ｈ２−であり、２が式■の基である式Ｉの化合物は式ＸＸ５Ｉ の酸塩化物を式ＸＸ”ｖｌのジベゾチドと反応させることＫより製造できる： 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＷは先に定義されたものである。

式Ｘ八１の化合物は既昶の方法により製造できる。

式Ｘｒｙｉの化合物は周方の方法で製造でき、その−例を下記の反応式に示す。

Ｘ心翫 あるいはＸｘＸを直接に、炭素上７４−ラジウムなどの触媒により水素添加して ＸＡ翫を得ることもできる。

あるいはＸ）０１を式ＸＸａの化合物と反応させて、Ｒ４がペンジルオキシであ る式Ｉの化合物を得ることもできる。ベンジルオキシ基は次いで適宜な触媒、た とえば炭素上パラジウムなどを用いる水素添加により除去することができる。

上記の置方の結合反応には結合反応中にアミノ基をたとえばＮ−ホルミル基、Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニル基およびＮ−カルボベンジルオキシ基により保護し、 次いでこれらを除去して式Ｉの化合物を得ることを含む。さらｙ、Ｒ４がＯＨで あろＣＯＲ４官能基は除去可能なエステル基、たとえば（ンジル、エチル、ｔ− ブチルなどにより保護できる。

こうして得た化合物を所望により反却の方法で塩形成およびｌまたはエステル化 および／またはエステル交換および／または脱エステル化することができる。必 要に応じ各異性体を反却の方法で単離することができる。

Ｒ１にｇけるいっそう複雑なエステル（すなわちＲ１が水酸基またはアルコキシ 以外のものである）はきわめて好都合には、Ｒ１が水酸基であり、Ｒ４がベンジ ルオキシである弐Ｉの化合物を適宜な試薬でエステル化し、次いでＲ４における ベンジルエステルを除去することＫより製造できる。たとえばＲ１が水酸基であ り、Ｒ４がベンジルオキシである式■の化合物なピバリン酸クロルメチルと反応 させて、対応するピバロイルオキシメチルエステルを得ることができる。

以下の例は本発明の化合物の製法につきさらに説明する。

Ａ、インドール−２−カルボン酸エチル２７．０ｇをトリフルオル酢酸２５０ｄ Ｋ溶解する。酸化白金２．０５９を添加し、混合物を３．５Ｋｇ／ａｓ２（５０ ｔｂ　／１ｒＬ２）でｕｉｕにおいて水素添加する。混合物をＦ遇し、Ｐ液を真 空中で濃縮して残渣を得る。

残渣をエーテルに懸濁し、低温の希水酸化ナトリウム溶液で処理する。有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、これを濃縮して、オクタヒドロインドール−２− カルボン酸エチル（淡黄色の油）を得る。

Ｂ、１Ｏ−ａ−Ｌようのうスルホン１ｄｌ１６９を温酢酸エチルｌｆｉに溶解し ％酢酸エチル１ｉ中のＡ部分の生成物８６９の溶液を添加する。混合物を結晶化 させ、加熱還流し、室温に冷却し、Ｐ遇する。フィルターケークをインプロパツ ール５００ｄおよび酢酸エチル１８０Ｑａｄの混合物から再結晶し、炉遇し、結 晶を乾燥させて２（Ｓ）−カルボエトキシ−シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ− インドール・ａ−１０−しよ５の５スルホネート（融点１９２〜１９３℃）を得 る。

Ｃ，Ｂ部分の生成物１０９をエーテル１ｆｉＫ懸濁し、水裂化ナトリクム水溶液 によりｐＨ１１に調整し、５分間攪拌する。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で室温において蒸発させて、 ２１ｓｌ−カルボエトキシ−シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドールを無 色の油として得る。ＩＮｙｘｒｆｆ化ナトリウム２３ｄを含有するメタノール５ ０ｄに上記で得た油を溶解し、２５℃で３０分間攪拌し、ＩＮ塩酸でｐＨ７に調 整し、溶剤を蒸発させシス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ） −カルボン酸な得り、ベンジルアルコール２３ｔｊを窒素下で０℃に冷却□し、 塩化チェニル５．９５９を１５分間にわたって、温度を０℃に維持しながら滴加 する。Ｃ部分の生成物を添加し、０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２４時間攪 拌する。得られた混合物をエーテル５００ｄに注入し、窒素下に１時間攪拌し、 次いで溶液が透明になるまで窒素下に放置する。上層液をデカントし、沈殿をエ ーテル２５ｇｊで洗浄し、次いで沈殿をエーテル２００ｄＫ：懸濁し、ｌＮ７Ｘ ２化ナトリウムによりｐＨ８〜９に調整する。５分間攪拌し、有機層を塩化ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、沖過し、真空中で室温にお いて蒸発させて、シス、シン−オクタヒドロインドール−２ｔＳＪ−カルボン酸 ベンジルエステルを無色の油として得る（エーテル中でのＴＬＣ。

ｌスポット、Ｒｆｏ、３）。

Ｅ、ジクロルメぞン１００ｄおよびピリジン７．８ｄ中のＤ部分の生成物２６１ ξ塩化ビルボイルＩＬＯ９を添加し、得られた混合物を室温で攪拌する。反応混 合物を水で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ジクロルメタン溶 液を真空中で濃縮し、残渣を蒸留して１−ビルボイル−シス、シンーオクタヒＰ ローＩＨ−インドール−２１ＳＩ−カルボン酸ベンジルエステルを得ろ。

Ｆ、エタノ−／＆４００ｄ中のＥ部分からの生成物２０９に、炭素上１０チパラ ジウム２．０９を添加し、３−５　Ｋｆ　／　ａｎ　”　（５０ｐｓｌ）で室温 において水素添加する。得られた混合物を濾過し、Ｆ液を真空中で濃縮して、表 題の化合物を得る。

製造例２ Ａ、乾燥ジメチルホルムアミド（４００ａｊ）中の４−ニトロフェニルアラニン エチルエステルＨＨ２塩（５４，０ｇ）のｉｉＫ。

２−ブロムプロピオン酸・ｔ−ブチル（１１２，３９）およびトリエチルアミン （７６ｄ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で７０°に１８時間加熱す る。反応混合物を水に注入し、塩化メチレンで抽出する（６ｘ３ｏｏｙ）。有機 層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して液体を得る（ＤＭＦ ’を含有する）。この液体なプレグ（Ｐｒｅｐ）　５００　（シリカグルカート リッジ３個）上でヘキサン（Ｅｌ）、次いでヘキサン：酢酸エチル４：１を用い てクロマトグラフィー処理し、Ｎ−（Ｉｔｓ）−エトキシカルボニル−２−（４ −二トロフェニル）工２４．７°　（メタノール）、およびＮ−１０）−エトキ シカルボニル−２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−β】−アラニン・ｔ−ブ チルエステルをＪＸ雌する。

Ｂ、冷トリフルオル酢酸（６００ｄ）（水浴）をＮ−［：１［Ｓ）−エトキシカ ルボニル−２−（４−ニトロフエニ／Ｌ／）エチル〕−β）−アラニン・ｔ−ブ チルエステル（２２，５Ｉｌ））に添加し、得られた混合物を室温で窒素雰囲気 下に４時間攪拌する。この溶液を真空中で濃縮して粘精な油な得る。粘稠な油を ヘキサン（３１）、次いでエーテルと共に摩砕し、Ｎ−Ｃ１［Ｓｌ−エトキシカ ルボニル−２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−（１３）−アラニンを得る。

Ｃ，ジメチルホルムアミド（４５０ｊ）中の工程Ｂの生成物（１７，８４９）、 シス、シンーオクタヒＦローＩＨ−インドール−２ｔＳｌ−カルボン酸ヘンシル エステル（１１，５０９）、およびトリエチルアミン（４，４６ｇ）の溶液に、 　０〜５°で窒素雰囲気下に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６，７６９） および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （１６，１３！ｉ））を添加する。反応混合物をＯ−５’で２５分間、次いで呈 温で９０分間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロルメタンと飽和炭 酸水素ナトリウム溶液の間で分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 真空中で濃縮して、粘稠な油を得る。これは１−（Ｎ−（１（３１−エトキシカ ルボニ＃−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−１ｓ１−アラニル）−シス、 シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（ｓｓ−カルボン酸ベンジルエステ ルを含有する。

Ｄ、上記工程Ｃで得た生成物を無水エタノール（２５０ｄ）中で炭素上１０チパ ラジウムの存在下に４−２Ｋｙ／　ｃｒｎ２（６０ｐａｉ）においてパル（Ｐａ ｒｒ）シェーカー装置中で水素添加する。セライトを通して濾過するととくより 触媒を除去し、Ｆ液を真空中で濃縮して泡状物を得る。この泡状物をプレグ５０ ０（カートリッジ３個）上でクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム２ ００　：　３０　：　５を溶離剤として用いてクロマトグラフイル）。

方法■ Ａ、９りｏルメタン（１０Ｒ１）中の４−ニド四フェニルアラニンエチルエステ ル塩酸塩（２，３９）の溶液に、トリエチルアミン（２，５５ｒＪ）を添加し、 次いでジクロルメタン（１０ｉｄ）中の２ｔＲＪ−（）リフルオルメタンスルホ ニルオキシ）プロピオン酸・ｔ−ブチルｌ−ｇｏｓ））（１２造例４）を添加す る。得られた溶液を呈皐で２０時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、ジエチルエ ーテルを添加し、塩溶液で抽出する。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、真空中で濃縮して、油を得る。油をシリカゲル（１００１１１，６０〜２０ ０メツシユ）のカラムに乗せ、ジエチルエーテル：ヘキサン６０：４０で溶離し て、Ｎ−（１（３１−エトキシカルボニル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ ル）−Ｉｓ）−アラニン・１−、／チルエステルを得る。

Ｂ、Ｄ、方法ＩＫ記載したと同様に処理する。

Ａ、熱９５チエタノール（１００ｏｄ）中の２−アセトアミド−４−（４−ニト ロフェニル）酪酸（５７，６５ｇ）の溶液に、熱９５％エタノール（１２ｓｇ） 中のｄ−（ト）−α−メチルベンジルアミン（２５，２９）を添加し、溶液を徐 冷し、呈温に１８時間保持する。固体を採取し、冷９５チエタノールで洗浄し、 乾燥させて、橙黄色固体を得る。この固体を木炭処理した９５チエタノールから 再結晶し、２（Ｓ；−アセトアミド−４−（４−二トロフェニル）酪酸・ｄ−（ ト）−α−メチルベンジルアミン塩を得る。■　−＋４５．６（メタノール）、 融点２１１〜２１３℃。

Ｂ、　ニー７−ル（５００ｍｌ　）　Ｋ　Ａ部分の生成物（２９，００９）を懸 濁し、１Ｎ−ＮａＯＢ（１５０ｄ）を添加する。水溶液を分離し、エーテルで洗 浄する。水溶液を氷−ＮａＣＪｌ浴中で冷却し、銀塩９な添加してｐｕｔとなし 、得られた混合物を１時間攪拌する。２　（ＳＪ−アセトアミド−４−（４−ニ トロフエニ／Ｌ／）酪酸を採取する。白色固体、〔α）、−＋３３．９（メタノ ール）、融点２６６℃。

Ｃ０上記Ｂで製造した化合物（１８，６５９）を６Ｎ塩酸（７００ｄ）で処理し 、得られた混合物を還流下に２．５時間加熱する。

溶液を真空中で濃縮して２　＋Ｓｌ−アミノー４−（４−二）四フェニル）酪酸 塩酸塩を得る。固体％融点１８６〜１８９℃、Ｄ、　Ｃ部分で製造した化合物（ １９，３０９）を塩酸（４００ｄｇ）で飽和した無水エタノール中において還流 下に１−ｙ２時間加熱する。溶剤を真空中で除去し、残渣をエーテルと共ＫＦＪ 砕して、２６Ｆアミノ−４−（４−ニトロフェニル）酪酸エチルエステル塩酸塩 を得る。融点２８８．５℃、〔α〕０−÷４０．６°（メタノール）。

Ｅ、　Ｄ部分で製造した化合物（１８，００９）を乾燥ジメチルホルムアミド（ ２５０ｍｊ）中で２−ブロムプロピオン酸・ｔ−ブチル（３５，２０９）および トリエチルアミン（１８，９０９）Ｋより製造例２Ａ［記載したと同様に処理す る。プレグ５００（カートリッジ２個）を使用し、ヘキサン（６１）、次いでヘ キサンｌ酢酸エチル８：１を溶離剤として使用し、Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカ ルボニル−３−（４−ニトロフェニル）フロビル）−４＋−アラニン・ｔ−ジチ ルエステルを単離する。〔α〕２６−−８．０’（メタノール）。

Ｆ、　Ｅ部分の生成物（６，９０ｇ）ＩＣＯ’でトリフルオル酢酸（５００９） を碓加し、得られた混合物を製造例２ＢＫ記載したと同様に処理し、Ｎ−（ＩＩ ＳＪ−エトキシカルボニル−３−、ｉ（４−ニトロフェニル）フロビル〕−（Ｓ ）−アラニン・トリフルオル酢酸塩を単離する。粘稠な油。

Ｇ、無水ジメチルホルムアミド（２５０ａｇ）およびトリエチルアミン（３，３ ８９）中の２部分の生成物（６，６８９）およびシス、シン−オクタヒドロ−Ｉ Ｈ−インドール−２ｔｓ＞−カルボン酸ベンジルエステル＜３．９５９）の冷（ Ｏ〜５″）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２，８０Ｓ））および １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５， ８５９）を添加し、得られた混合物を０〜５℃で３０分間、次いで呈温で１．５ 時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、ジクロルメタン で抽出する（　２　Ｘ１ｊｔ）。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粘稠な油を得る。この 油をプレグ５００（カートリッジ２個）上で酢酸エチル：ヘキサン３：２０、次 いで１：１を用いてクロマトグラフィー処理し、１−（Ｎ−（ｘ（Ｓｌ−エトキ シカルボニル−３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−１８１−アラニル）− シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２向−カルボン酸ベンジルエス テルを単離する。

Ｌ　０部分の生成物（４，６’ｌ）を無水エタノール（２５０ｍｇ）中で木炭上 ５チパラジウム（０，５０９）の存在下Ｋ　４．２　Ｋｇ　７Ｒｍ２（６０ｐｓ ｉ）においてパル・シェーカー装置中で水素添加する。

触媒を枦去し、ｐ液を濃縮して表題の化合物を得る。泡状物、Ａ−Ｄ、方法ＩＫ 記載したと同様に処理する。

Ｅ、　Ｄ部分の生成物を製造例２１方法■、Ａ部分に記載したと同様に処理して 、Ｎ−［：１６Ｊ−エトキシカルボニル）−３−（４−二トロフェニル）フロビ ル）−ｔｓ）−アラニン・ｔ−メチルエステルを得る。

Ｆ、Ｈ、方法■に記載したと同様に処理する。

製造例４ ２Ｒ−（）１７フルオルメタンスルホニルオキシ）フロピオンば・ｔ−ブチル Ａ、２Ｓ−（ｐ−）々エンスルホニルオキシ）フロピオン酸（４，４ｇ）を塩化 メチレン３０七ε中のインブチレン１０ｄおよび濃硫酸０．４　ｄの冷溶液に耐 圧容器中で添加し、シールし、室温で４８時間攪拌する。１５チ炭酸ナトリウム 溶液Ｓｏｄに注入し、硫醸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して２３−（ｐ−）ル エンスルホニルオキシ）フロピオン酸・ｔ−ブチルな油（ＮＭＲ１，３７）とし て得る。蒸留した物質（クーグルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）、　１２０°） は〔α）、−−４５，９＠（エタノール、ｃ−１）を示す。

Ｂ、　Ａ部分の生成物（１００ｇ）を乾燥ＤＭＦ’２００ｄ中で酢酸（４０，０ ９）およびトリエチルアミン（６７，２９）と混和する。６５＠に２０時間加熱 する。各２１のエーテルおよび水により分配し、エーテルをクエン酸で、次いで 炭酸水素ガドリウム溶液で洗浄する。エーテル溶液を乾燥および濃縮して２Ｒ− アセトキシプロピオン酸・ｔ−ブチルな無色液体として得る。

沸点５０℃１０．１間。

Ｃ０Ｂ部分の生成物（６２，６９）をエチレンジアミン（１１，６９）と合わせ て７０１′で２４時間加熱する。放冷し、エーテル３００ｄを添加し、濾過する 。エーテルを水、１０チクエン駿、次いで炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。

エーテル溶液を乾燥および濃縮すると無色の油が残る。ヘキサンから一２０°で 結晶化して２Ｒ−ヒドロキシプロピオン酸・ｔ−ブチルを白色針状晶として得る 。融点４１〜２℃。

Ｄ、Ｃ部分の生成物（７，３９）を塩化メチレン５０ｄ中でピリジン（４，０９ ）と混和する。−５℃に冷却し、塩化メチレン２５ａ４中の無水トリフルオルメ タンスルホン酸（１４，１９）の溶液を滴加する。反応液を室温に到達させ、次 いで順次、水、ＩＮ硫酸およびＩＮ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。塩化メ チレン溶液を乾燥および濃縮すると、表題の化合物が無色の油として残留する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３中）−５，１０ｑ；１．７３（１；　１．５０ｓ。

実施例１ 一ルー２’（Ｓｌ−カルボン酸 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ＋）およびトリエチルアミンＣ０，９４９ ）中の製造例２の生成物（２，００９）の溶液（０〜５℃）Ｋ無水テトラヒドロ フラン（１０ｓＪ）中の４−クロル−３−スルファモイルベンゾイルクロリド（ １，６１ｇ）の溶液を３０分間にわたつて添加する。得られた混合物を０〜５° で１５分間、次いで室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、Ｆ液を真空 中で濃縮して残渣を得る。残液をプレグ５００（カートリッジ１個）上でクロロ ホルム：メタノール：水酸化アンモニウム２００：３０：５を溶離剤として用い てクロマトグラフィー処理し、表題の化合物を得る。泡状物、〔α〕ゎ　−−１ ６，１’（メタノール）。

同様に適宜な原料物質を用いて下記の物質を製造する。

１−（Ｎ−（１１８）−エトキシカルボニル−２−（４−（４−クロル−３−Ｎ −メチルスル７アモイルベンズアミト）フェニル〕エチル〕−ｔｓｌ−７ラニル ）−シス、シンーオクタトドローＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸、〔 α）、−−１８，７’　（メタノール）。

１−　（Ｎ−（１１８＋−エトキシカルボニル−３−（４−（２−ヒドロキシ− ４−クロル−５−スルファモイルベンズアミド）フェニル〕エチル〕−〇トアラ ニル）−シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸 、〔α〕９−−１８．１°　（メタノール）。

実施例１の生成物（０，３５９）に０．５　Ｎ’　−ＮａＯＨ（５ｄ）を添加し 、室温で１時間攪拌する。バイオ−ラドレジン（Ｂｉｏ−Ｒａ（ＩＲｅｓｉｎ） （ＡＧ５０Ｗ−Ｘ３．１００〜２００メツシー、水素形）を添加し、次いで同一 樹脂のカラムに添加する。水（２００ａ６）、次いで水：ビリジン９６：４で溶 離する。目的画分を濃縮して表題の化合物を得る。〔α）、−−７，０’　（メ タノール）。

同様にして１−　（Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−２−（４−（４−クロル−３ −Ｎ−メチルスル７アモイルベンズアミ）”）ニアＣニル〕エチル）　−１ｓＩ −アラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カル ボン酸を製造する。〔α〕ｏ　−８，９°　（メタノール）。

無水テトラヒドロフラン（１００ｄ）およびトリエチルアミン（０，６８９）中 の製造例３の化合物（１−５０ｇ）の溶液（０〜５°）Ｋ１実施例１に記載した と同様に４−クロル−３−スルファモイルベンゾイルクロリド（１，１１９）の 溶液を添加し、処理する。ただしクロロホルム（２ｆＬ）、次いでクロロホルム ：メタノール：水酸化アンモニウム１００：３０：５を溶Ａｆｌとして用いて表 題の化合物を単離する。泡状物、〔α）　−−９，１’（メタノール）。

同様に適宜な原料物質を用いて１−（Ｎ−（１１Ｓ１−エトキシカルボニル−３ −（４−（４−クロル−３−Ｎ−メチルスルファモイルベンズアミド）フェニル 〕フロビル〕−〇トアラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール −２（Ｓ）−カルボン酸を製造する。

Ａ、プロムアセトアルデヒドジエテルアセタール（１９，７９）およびｐ−クレ ゾール（１０，８９）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（１００ｇｇ） 中で混和し、攪拌する。カリウム・ｔ−ブトキシド（９，６９）を添加し、２４ 時間攪拌し１次いでＤＭＦ’を真空中で蒸発させる。得られた残渣を酢酸エチル と水の間で分配する。有機層を分離し、１０チ水酸化ナトリウム水溶液、次いで プラインで洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｐ遇する。溶剤 を真空中で蒸発させ、粗生成物をシリカダルカラム上でｓ製して、４−［：（２ ，２−ジェトキシ）エトキシ〕トルエンな得る。

ＮＭＲδｙ　１−１２（６ＨｐｔｐＣＨ３）；２．１５（ｓ、３Ｈ。

−’ＣＨｓ）；３．５５　（ｑ　、４Ｈ，ＣＨ２−０）；　３．９０（ａ、２Ｈ ，ＣＨ２Ｂ−Ｎ−ブロムスクシンアミド（０，８７７９）および工程Ａの生成物 （１ｇ）を四塩化炭素（２０ｄ）中で混和し、還流下に１８時間攪拌する。得ら れた固体をＰ遇し、溶剤を真空中で蒸発させて％４−（（２，２−ジェトキシ） エトキシ〕ベンジルプロミドを得る。

ＮＭＲ−１，１０（ｔ、６Ｈ，ＣＨ）：３．５９（ｑｗ４Ｈ−−ＯＣＨ２）；３ ．８６（ａ、２Ｈ，Ｃ−ＣＨ２０）；４．３１（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２−Ｂｒ）；４ ．７０（ｔｔＩＨ，−ＣＨ−）；７．００（ｍ、４Ｈ，Ａｒ）。

Ｃ，メチルアルコール（２０ｄ）および１９Ｍ水酸化ナトリウム（Ｒｏａｄ）な 混和する。Ｌ−システィン（０，１ｇ）を添加し、１５分間攪拌し、次いで工程 Ｂの生成物を添加し、室温で一夜攪拌する。得られた溶液を約１）Ｈ７ｔｔｃ調 整し、得られた固体をＰ遇する。固体をエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて 、向−（４−（（２，′２−ジェトキシ）エトキシベンジルコシスティンを得る 。

Ｄ、４−アミノ−６−クロル−１，３−ベンゼンス〃ホンアミド（０，７４ｇ） をジメトキシエタン（１０ａｄ）Ｋ溶解し、工程Ｃの生成物（０，９９９）を添 加し、加熱還流下に攪拌し、濃塩酸２滴を添加する。４時間還流し、次いで溶剤 を真空中で蒸発させる。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて ５−（４−（（６−クロル−３，４−ジヒドロ−７−スルファミル−２Ｂ−１， ２，４−ベンゾチアジアジン−３−イル−１，１−ジオキシド）メトキシ〕ベン ジルーＬ−システィンを得る。

Ｅ、Ｄ部分の生成物０．０２モルをテトラヒ戸ロアラン２０ｄ中で製造例１の生 成物と反応させ、モレキュラーシーズ４Ａ（ローム・アンド・ハース）２０ｄ’ に添加する。得られた混合物を４時間攪拌し、メタノール２０ａｄ中のナトリウ ムシアノボロヒドリド１２９を添加し、反応混合物を２０時間攪拌する。濾過し 、濃縮乾固し、残渣を水とジクロルメタンの間で分配する。

水相を強酸性イオン交換樹脂に吸着させ、水中の４チビリジンで溶離する。シリ カダルのカラム上でＣＨＣＬ３：イソプロパノール：７チ水酸化アンモニウム１ ：１：１（有機相）を溶離剤として用いて各異性体を分離し、表題の化合物を得 る。

Ａ、無水エタノール（５００ｇ／）中のＮ−（：１１８＋−エトキシカルボニル −２−（４−ニトロフェニル）エチル）−＋３１−アラニン・ｔ−ブチルエステ ル（２０，０ｇ）（製造例２、ＨＡ参照）の溶液を炭素上１０％パラジウム（１ ，５９）の存在下に３．５に９／ｃｍ”　（５０ｐｓｉ）で・（ル・シェーカー 装置において水素添加する。触媒を戸去し、Ｆ液を真空中で濃縮して、Ｎ−（Ｘ 、ＢＳ）−エトキシカルボニル−２−（４−アミノフェニル）エチル）−１ｓ） −アラニン・ｔ−ブチルエステルを得る。

Ｂ、ジメチルホルムアミド（１５０ｒＪ）中のＡ部分の生成物の溶液に、６−ク ロル−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−７−スルファモイル−１，２，４ −ベンゾチアジアジン−３−酢酸（１４，４５））、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール（６，８ｇ）Ｓよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（９，６ｇ）をＯ〜５″で添加する。反応混合物を室温に まで昇温させ、１８時間攪拌する。反応混合物を真空中でａ縮し、ジクロルメタ ンｙｆ添加し、真空中で濃縮する。

残渣を酢酸エチルに溶解し、ｌＮ炭酸水素す）　ＩＪウムで抽出する。乾燥させ （ＭｇＳＯ＋）、酢酸エチル溶液を真空中で濃縮する。

残渣をシリカダル上で（ウォーターズ・プレグ５０１−使用）酢酸エチルを溶離 液として用いてクロマトグラフィー処理し、Ｎ−〔１βトエトキシカルボニル− ２−（４−（６−クロル−３，４−ジヒドロ−１，１−：）オキソ−７−スルフ ァモイル＝１．２．４−ベンゾチアジアジン−３−アセトアミド）フェニル〕エ チル）−（３１−アラニン・ｔ−ブチルエステルを得る。

Ｃ０実施例５Ｂで製造した生成物（１１，０９）を塩化水素で飽和したジオキサ ン（１００ｄ）により室温において２０時間処理する。反応混合物を真空中で濃 縮し、残渣を無水エーテルと共に摩砕して、Ｎ−（１（Ｓｌ−エトキシカルボニ ル−２−〔４−（６−クロル−３，４−ジヒドロ−ｉ、ｉ−ジオキソ−７−スル ファモイル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−アセトアミド）フェニル〕 エチル−［３１−アラニン塩酸塩を単離する。

Ｄ、Ｃ部分の生成ｖＪを製造例２■、Ｃに記載したと同様に処理して、１−（Ｎ −［１向−エトキシカルボニル−２−（４−（６−りａルー３，４−ジヒドロ− １，１−ジオキソ−７−スルファモイル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３ −アセトアミド）フェニル〕エチル）−ＬＳＩ−アラニル）−シス、シン−オク タヒドロ−ＩＨ−インドール−２１ｓＩ−カルボン酸ペン：）ルエステルな得る 。

Ｅ、Ｄ部分の生成物（７，３９）を氷酢酸（３０ｅｄ）中で０〜５゜Ｋだいて２ ０チＨＢｒ　により処理し、次いで呈温で３時間攪拌する。反応混合物を真空中 で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して表題の化合物の臭化水素酸塩を得る。

Ｆ、Ｅ部分の生成’＄ＪＣ３，０９）を水中でバイオ−ラドレジン（ＡＧ　５０ Ｗ−Ｘ２．１００〜２００メツシユ）により処理したのち同一樹脂のカラムに添 加する。水で１次いで水：ビリジン９６：４、次いで水：ビリジン：無水エタノ ール７６　：　２０　：４で溶離する。該当画分（ヨウ素陽性）を濃縮して表題 の化合物を得る。

実施例５で得た生成物（３，０１１））にＩ　Ｎ　−ＮａＯＨＣ２０ｍ／）を添 加し、実施例２に記載したと同様に処理して表題の化合物を得ろ。

−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−アセトアミド）フェニル〕製造例３Ｉ Ｅ　の生成物を実施例５に記載したと同様に処理して表題の化合’１２！ｌを得 ろ。

実施ｖＪ８ 実施例７の生成物を実施例２に記載したと同様に処理して表題の化合物を得る。

上記の製造例および実施例に記載した方法に従って、適宜な試薬な用いることに より、下記の化合物が製造される。

１−（Ｎａ−Ｃ１ｔ３＋−エトキシカルボニル−３−［４−（６−クロル−３， Ｓ−）ヒドロ−ｘ、ｌ−０オキシー７−スルファモイル−１，２，４−ベンゾチ アジアジン−３−アセトアミド）フェニル〕フロビル：］−Ｇ３１−リシル）− シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インド９−ルー２（Ｓｌ−カルボン！紮；１ −（Ｎ−（ＩＩＳ）−メトギシカルボニＡ−４−（４−（６−クロル−３，４− ジヒドロ−１，１−ジオキソ−７−スルファモイル−１，２，４−ベンゾチアジ アジン−３−アセトアミド）フェニルコブチル〕−β）−アラニル）−シス、シ ン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸：２−（Ｎ−（Ｉ ＩＳＪ−エトキシカルボニル−３−（４−（６−クロル−３，４−ジヒドロ−ｘ 、ｉ−ｓ＞オキソ−７−スルファモイル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３ −アセトアミド１）フェニル〕プロピル）−１ｓ）−アラニル）　−１，２，３ ，４−テトラヒドロイソキノリン−３β）−カルボン酸；１　＋　（Ｎ−（ｘｔ Ｓ＋−＜　２−フェノキシエトキシカルボニル戸３−（４−（４−クロル−３− スル７アモイルベンズアミド）フェニル〕フロビル）　−ｔｓＪ−アラニル）− シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２０Ｊ−カルボン酸：１−　（ Ｎ−（１１３＋−ピバロイルオキシメトキシカルボニル）−３−（４−（４−り ＝ルー３−スルファモイルベンゼンスルホンアミド）フェニル〕フロビル］−Ｌ ＳＩ−アラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓｌ− カルボｌ寂；１−　（Ｎ−（１（３１−エトキシカルボニル−３−（４−（６− クロル−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−２−メチル−７−メチルスルフ ァモイル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−アセトアミド）フェニル〕プ ロピル〕−βトアラニル）−シス。

シンーオククヒドローＩＨ−インドール−２６ンーカルボン酸；１−　（Ｎ−（ ｌｌ５Ｉ−エトキシカルボニル−３−［４−（４−クロル−３−ス／Ｌ−７アモ イルベンゼンスルホンアミ）＃）フェニル〕プロピル）−１Ｓ１−アラニル）− ０）−プロリン：１−　（Ｎ−（１ｔＳｌ−カルボキシ−３−（４−（６−クロ ル−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシ−７−スルファモイル−１、Ｚ、４− ＜ンゾチアジアジンー３−アセトアミトンフェニル〕プロピル）−（Ｓｌ−アラ ニル１（Ｓｌ−プロリン：　′７１Ｎ−（１（Ｓｔ−カルボキシ−３−（４−（ ６−クロル−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキシ−７−スルファモイル−１， ２，４−ベンゾチアジアジン−３−アセトアミド）フェニル〕プロピル）−１３ １−アラニル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ（４，４）ノナン−８（Ｓ） −カルボン酸；７−ＩＮ−（１１８＋−カルボキシ−３−（４−（４−クロル− ３−スルファモイルベンズアミド）フェニル〕フロビル）−（Ｓｌ−アラニル） −１，４−ジチア−７−アザスピロ（４，４：ｌノナン−５（Ｓｌ−カルボン酸 ； ２−（Ｎ−（１（Ｓｌ−カルボキシ−３−（４−（４−クロル−３−スル７アモ イルベンゼンスルホンアミド）フェニル〕フロビル］−（Ｓｌ−アラニル）−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３６）−カルボン酸； １１Ｎ−［：１ｔＳｌ−エトキシカルボニル−４−（２−（６−）リプルオルメ チル−３，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−７−スルファモイル−１，２，４ −ベンゾチアジアジニル−３−アセトアミド）フェニル〕フロビル〕グリシル） −シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ〜インド−ル−２０）−カルボン酸：１−（ Ｎ−（１（３１−エトキシカルボニル−２−（４−（６−クロル−３，４−ジヒ ドロ−２−はンジルー１，１−ジオキシ−７−スルファモイル−１，２，４−ベ ンゾチアジアジン−３−アセトアミド）フェニルチオ〕エチル：１−（Ｓｔ−７ ：ｌｙニル）−シス。

シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓｌ−カルボン酸：１−（Ｎ−（ １（Ｓｌ−エトキシカルボニル−２−（：４−（６−りａルー３．４−ジヒドロ −１，１−ジオキソ−７−スルファモイル−１，２，４−ベンゾチアジアジン− ２−ベンジル−３−アセトアミド）フェニル〕メトキシエチル）　−１ｓ）−ア ラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−ＬＨ−インドール−２（３１−カルボン 酸； １−　（Ｎ−（１（３１−エトキシカルボニル−３−（：４−（６−クロル−３ ，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−７−スルファそイル−１，２，４−ベンゾ チアジアジン−３−イル）メチルチオフェニル〕フロビル：）−（Ｓｌ−アシエ ル）−シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓｌカルボン酸：１ −（Ｎ−（１（Ｓｌ−カルボキシ−３−（４−（４−クロル−３−スル７アモイ ルベンズアミド）フェニル〕プロピル）−（Ｓｌ−アラニルツーシス、シン−オ クタヒドロインドール−２−（Ｓｌ−カルボン酸；〔α〕。　−−１，５°　（ メタノール）１−［Ｎ−（１（Ｓｌ−カルボキシ−３−（４−（４−クロル−３ −Ｎ−メチル−スルファモイルベンズアミド）フェニル〕フロビル）　−（８１ −アラニルツーシス、シン−オクタヒドロインドール−２（ｓ）−カルボン酸； 〔α）、−−１，２°　（メタノール）本発明の化合物はそれらの薬理学的特性 のため有用である。

特にそれらは血圧が異常に高まっている哺乳動物において血圧を降下させうろこ とにより証明されるように、降圧薬としての活性をもつ。

これらの化合物はアンギオテンシン転換酵素抑制薬として作用すると考えられる ので、これらは他の心血管障害、たとえばうつ血性心不全および緑内障の治ＵＫ 際して、他のアンギオテンシン転換酵素抑制薬（たとえばカプロプリルおよびエ ナラプリル）Ｙ使用するのと同じ様式で使用できると考えられる。

本発明の化合物は薬剤学的キャリヤーと合わせて、心血管障害、特に哺乳動物の 高血圧の治療に有用な組成物を与える経口、経皮、または非経口投与に適した各 種の周方の薬剤学的形状で投与することができる。

本発明の化合物の有効−日降圧用量（ＥＤｓｏ）は一般に約０．１〜約２５■／ 　Ｋｆ　（哺乳動物の体重）であると思われ、−日量または分割量で投与される 。厳密な投与量は担当臨床医により決定され、個々の化合物が上記範囲のいずれ かにあるかということ、ならびに個体の年令、体重および条件に依存する。

一般に高１圧を伴うヒトを治療する際には、本発明の化合物をこの種の治療が必 要とされる告者釦各告者当たり約５〜約５００ηの用量範囲で一般に１日数回与 えることにより投与でき、従って総−日量は約５〜約２０００〜／日となる。

本発明の化合物ン含有する降圧組成物は好ましくは用量単位当たり約５〜約２５ ０■の有効化合物を含有するであろう。

本発明の組成物はきわめて好ましくは８口投与される。経口投与用として一般的 な尾形はたとえば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤または懸濁剤で ある。一般的な注射用剤形には液剤およびＭＦ２剤が含まれる。機械的なデリバ リ−システム、たとえば経皮用尾形も考えられる。

上記の尾形に用いるために受容できる一般的な薬剤学的キャリヤーはたとえば以 下のものである。＠類、たとえば乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトー ル；デンプン、たとえばコーンスターチ、タピオカデンプンおよびばれいしょデ ンプン；セルロースおよヒ誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロース、エチ ルセルロースおよびメチルセルロース；リン酸カルシウム、たとえばリン酸二カ ルシウムおよびリン、酸三カルシウム：硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリ ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸アルカ リ上金属塩、たとえばステアリン酸マグネシウムＳよびステアリン咳カルシウム ：ステアリン＃；［物油、たとえば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油８よ びとうもろこし油：非イオン。

陽イオンおよび陰イオン界面活性剤：エチレングリコールポリマー；β−シクロ デキストリン；脂肪アルコールおよび加水分解した穀類固形分；ならびに他の無 毒性の親和性充填剤、結合剤、崩解剤、緩面剤、防腐薬、酸化防止剤、滑沢剤、 矯味矯臭剤など薬剤配合物に一般に用いられるもの。

本発明の有効化合物（アンギオテンシン転換酵素抑制薬）は眼への局所投与に適 した眼科用薬剤組成物；たとえば液剤、懸濁剤、軟こう剤および固形挿入剤の形 でも投与される。これらの化合物の配合物！’！０．００００１〜１％、％［０ ，００１〜１％の薬剤ン含有しうる。用量が眼内圧の降下に有効であるならば、 他の濃度も使用できろ。単位用量刑形として０．０１μｇ〜１．０■、特に１． ０〜１００／’ｇの有効化合物がヒトの眼に投与される（一般に一日量）。しか し個々の要求度は可変であり、疾病の程度および思考の応答に基づいて投与しな ければならない。

適切な尾形な得るためには、有効化合物を局所眼内投与に適した無感性の薬剤学 的に受容できるキャリヤーと混和することが好都合であろう。この種の薬剤学的 に受容できるキャリヤーはたとえば水、水と水混和性溶剤たとえば低級アルカノ ールとの混合物、または植物油、石油系ゼリーであり、さらｉｃｏ、５〜５Ｍ量 ％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロ ース、ポリビニルピロリドン、２よび他の水溶性の眼科用として受容できる無機 性ポリマー、たとえばセルロース誘導体、たとえばメチルセルロース、アルカリ 金属−カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；アクリレート、た とえばポリアクリル酸塩、エチルアクリレート；ポリアクリルアミド；天然物質 、たとえばゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、コンド リュール、羞天、アラビアゴム；デンプン誘導体、たとえば酢酸デンプン、ヒド ロキシエチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン：ならびに他の合 成誘導体、たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニル メチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和されたカーボポル（ｃａｒｂｏｐ ｏｌ）　Ｍよびキサンタンゴム、ならびにそれらのポリマーの混合物を含んでい てもよい。製剤は無に性の助剤、たとえば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤など 、たとえばポリエチレングリコール２００．３００，４００２よび６００．カー ボワックス１，０００．Ｌ５００．４，０００，６，０００および６，０００、 抗菌性成分、たとえば第四アンモニクム化合物：を温滅菌特性をもつことが仰ら れてぢり、かつ使用に際して無害のフェニル水銀塩類、チメロサール、メチル８ よびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール；　緩ｉ化成 分、たとえばアルカリ金属塩化物、ボレート、アセテート、グルコネート系緩衝 剤；酸化防止剤、たとえばメタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソ ール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）など：ならびに他の常 用成分、たとえばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレエー ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルアルカリ金 属スルホスクシネート、モノチオグリセロール、エチレンジアミンテトラ酢酸な どを含有してもよい。

さらに適切な眼科用ビヒクルｔキャリヤー媒体としてこの目的に使用できる。こ れには常用されるリン酸塩緩衝液ビヒクル系１等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ア ルカリビヒクル、トリスなどが含まれる。

製剤は固体挿入物の形であってもよい。たとえば固体の水溶性ポリマーを薬剤の キャリヤーとして使用できる。この用途に適切であることが仰られている挿入物 には英国特許第１５６１１号、ならびに米国特許第３，９９３，０７１号、第３ ，９８６．５１０号、第３，８６８，４４５号および第３，８６７．５１０号明 細書に記載されたものが含まれる。固体の水不溶性挿入物、たとえばエチレン− 酢酸ビニルコポリマーから製造されたものも使用できる。

本発明の組成物にはアンギオテンシン転換酵素抑制薬のほかに追加の治療薬が含 まれていてもよい。たとえば抗生物質、麻酔薬および他の眼圧降下薬が存在して もよい。

以下の各側にＸいて置有効成分″Ｇ！１１Ｎ−（１（Ｓｌ−エトキシカルボニル −３−［４−（６−クロル−３，４−ジヒト９０−ｉ、ｔ−ジオキソ−７−スル ７アモイルー２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン）アセトアミド〕フェニル 〕プロピル〕−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−ＩＨ−インド ール−２（Ｓ）−カルボン酸である。しかしこの化合物の代わりに同様に有効な 量の式Ｉに包含される他の化合物も使用できると考量（ｍ？） 有効成分　２５０．０　１２５．０ 乳Ｈ１７３，０８６，５ コーンスターチ　７５．０　３７．５ ステアリン酸マグネシクム　２．０　１．０５００．０　２５０．０ 有効成分、乳糖およびコーンスターチを均質になるまで混合する。次いで得られ た粉末に硫酸マグネシウムを混入する。この混合物を適切な寸法の二個構成ノ） −ドゼラチンカプセルに封入する。

実施例１１ 量（岬） 有効成分　２５０．０　１２５．０ 乳糖　１６１．０　ｓｏ、ｓ コーンスターチ　１２．０　６．０ 水（錠剤１０００！固当たり）　１２０ｇｊ　６０ｉｄ（蒸発する）　（蒸発す る） コーンスターチ　７５．０　３７．５ ステアリン酸マグネシウム　２．０　１．０５００．０　２５０．０ 有効成分と乳糖を均質になるまで混合する。少量の万のコーンスターチを水と混 合し、得られたコーンスターチペーストを添加し、均質な湿潤素材が形成される まで混合する。残りのコーンスターチを得られた湿潤素材に添加し、均質な顆粒 が得られるまで混合する。顆粒を適切な微粉砕機により、１９　ｘｍ　（３／４ インチ）ステンレス鋼製スクリーンを用いてふるい分けする。微粉砕された顆粒 な目的の水分になるまで適切な乾燥炉内で乾燥させる。乾燥した顆粒を適切な微 粉砕機により１６メツシユのステンレス鋼製スクリーンを用いて微粉砕する。ス テアリン酸マグネシウムを混入し、得られた混合物を目的の形状、厚さ、硬さお よび崩解性の錠剤に打錠する。

実施例１２ 注射液 有効成分　５．０Ｏ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０．８０ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　０ ．１０エデチン酸二ナトリウム　０．ｌＯ クエン酸１水化物　Ｏ，ＯＳ デキストロース　４０．０ 注射用水、適量　全量　１，０ｄ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類ン注射用水の一部に６０〜７０℃で溶解し、 溶液を２５〜２５℃に冷却する。他の賦形剤はすべて？よび有効成分を装入して 溶解する。溶液を最終容積となし、これを滅菌用メンプランでＦ遇し、滅菌容器 罠充填するＯ 実施例１３ 眼科用組成物： ポリビニルアルコール　２０．０ 二塩基性リンｇナトリウム　１．２ −塩基性す２酸ナトリウム　０．６４ エデチン酸二ナトリウム　０．１ 塩化ナトリウム　６．０ １１化ベンザルコニウム　０．１ 精製蒸留水、適量　全＠　１．Ｏｍ／ ｂ）ｉ利用液剤 η／ｄ 有効成分　＊ ヒト９０キし−ｌロピルメチ最ロース　５．０ホウ酸　１０．０ 塩化ベンザルコニウム　０．１ ホウ酸ナトリウム　０．７ エデチン酸二ナトリウム　０．１ 塩化ナトリウム　３．０ 棺製蒸留水、適せ　全量　１．０ｄ 柑製蒸留水　０．１ａｊ 親水性ペトロラタム、適量　全量　１．０９無水ラノリン　１゜ 鉱油　１゜ ホワイトはトロラタム、通量　全ｔ　ｔ、ｏｓヒドロキシグロビルメチル七シル ロース　４０．０ホウ酸　１０．０ 塩化ベンザルコニウム　ｏ、ｉ ホウ版ナトリウム　０．７ エデチン鍍二ナトリウム　０．１ ｎＩ製蒸留７Ｘ、適量　全Ｎｔｔ、ｏａｇ＊　０．０００１〜１０．０Ｉｎｇ／ Ｍｌの有効成分濃度’ｖ表ｂ−ｒ。

＊＊　０．−０００１〜１０．０〜／ｇの有効成分濃度７表わす。

同様に本発明の他の化合物［］き換えて本発明の他の組成物ン調製する。

前記のように本発明の化合物は価値ある降圧活性な示す。動物試験から、これら の化合物は高いアンギオテンシン転換酵素抑制活性（ＡＣＥ抑制活性）ｔもつと 結論できる。

以下の化合物のインビボＡＣＥ抑制活性は下記のとおりである。

化合物Ａ： １　＋　Ｂ＋−（１（ｓ）−カルホ＊シー　３−（４−（４−り０＃−３−スル ファモイルベンズアミＩ−＃）フェニル〕プロピル）−（Ｓｌ−アラニル〕−シ ス、シン−オクタヒドロインドール−２６）−カルボン酸 化合物Ｂ： １−（Ｎ−［１（Ｓｌ−カルボ＊シー３−（４−（４−クロル−３−Ｎメチルス ルファモイルベンズアミド＃）フェニル〕プロピル〕−（Ｓｌ−７ラニル〕−シ ス、シン−オクタヒドロインド−ルー２（Ｓｌ−カルボン酸 ＩＤ５ｏ　（！派内）　よりｓｏ　（経口）化合物Ａ　３６μｌＫｆ　３■／Ｋ ｆ 化合物Ｂ　３３μ９／Ｋｑ　３Ｉｆ１ｇ／Ｋｑ■Ｄ５ｏ：麻酔したラットＶｃＳ いて静脈内アンギオテンシンＩＫ対する昇圧応答な５０チ抑制するのに必要な量 （それぞれ静脈内または経口）。

国際調査報告 ■ ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ｒＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　０ＮＵＳ−Ａ−４４６８３９６２８１０８／８４　Ｎｏｎｅ

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ｛式中、Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ，▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ＩＩ，▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ，▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｖであり； ｎは０または１であり，ｍは０〜２であり；ｐおよびｑはそれそれ０、１または ２であり、ただしｐとｑの和は１または２であり、かつ式Ｖにおいてｐは０でな く；Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ２Ｓ−であり、フェニル基の ２位または４位に結合しており； Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ，▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ＩＩであり、ここで ＡはＣｌまたはＣＦ３であり； Ｄは−（ＣＨ２）ｕ−，−ＣＨ２Ｏ−，−ＣＨ２Ｓ−，▲数式、化学式、表等が あります▼であり；Ｇは−ＣＯＮＲ７（ＣＨ２）ｔ−または−ＳＯ２ＮＲ７（Ｃ Ｈ２）ｔ−であり、ｔは０または１であり； Ｒ１およびＲ４は互いに無関係に水酸基、１〜８個の炭素原子を有するアルコキ シ基、Ｋ−Ｘｒ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−〔ここでＫはフェニル、置換フエニル、１ −または２−ナフチルであり、Ｘは酸素原子またはイオウ原子であり、ｒに０ま たに１であり、ｓは０〜４であり、ここでフェニル上の置換基は基Ｍから選ばれ 、ここでＭはハロゲン、水酸基、トリフルオルメチル、１〜６個の炭素原子を有 するアルコキシ、２−および３−フラニル、２−および３−チエニル、ならびに フェニル（このフエニル基はハロゲン、水酸基、トリフルオルメチル、１〜６個 の炭素原子を有するアルコキシ、またに１〜６個の炭素原子を有するアルキルに より置換されていてもよい）であり、ただしｓが０である場合、ｒはＯである〕 、−ＯＣＨ２ＯＣＯ−アルキル（ここでアルキルは３〜８個の炭素原子を有する ）、−ＯＣＨ２ＣＯ−フェニル（ここでフェニルは基Ｍにより置換されていても よい）、１−グリセリル、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼であり ； Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は水素原子または低級アルキルであり； Ｒ３に水素原子、低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであり； Ｒ７は水素原子、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキルであり； Ｒ８は水素原子、低級アルキル、フエニル、または基Ｍにより置換されにフェニ ルであり； ｕは１または２である｝ により表わされる化合物およびその薬剤学的に受容できる塩。
2. ２．Ｗが式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶにより表わされる、請求の範囲第１項に記載の 化合物。
3. ３．Ｗが式ＩＩＩまたはＶにより表わされる、請求の範囲第１項に記載の化合物 。
4. ４．Ｗが式ＩＩＩまたはＩＶ（式中、ｐは０であり、ｑは１である）により表わ される、請求の範囲第１項に記載の化合物。
5. ５．Ｗが式Ｖ（式中、ｐは１であり、ｑは１であり、ｎは０である）により表わ される、請求の範囲第１項に記載の化合物。
6. ６．Ｒ２およびＲ５が水素原子である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. ７．Ｒ４が水酸基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ３がメチルまたはアミノブチルである、請求の範囲第４項に記載の化合物 。
9. ９．Ｒ３がメチルまたはアミノブチルである、請求の範囲第５項に記載の化合物 。
10. １０．Ｚが式ＶＩにより表わされる、請求の範囲第８項に記載の化合物。
11. １１．Ｚが式ＶＩにより表わされる、請求の範囲第９項に記載の化合物。
12. １２．Ａが塩素原子であり、Ｒ６およびＲ７が水素原子またはメチルである、請 求の範囲第１０項に記載の化合物。
13. １３．Ａが塩素原子であり、Ｒ６お上びＲ７が水素原子またはメチルである、請 求の範囲第１１項に記載の化合物。
14. １４．Ｚが式ＶＩＩにより表わされる、請求の範囲第８項に記載の化合物。
15. １５．Ｚが式ＶＩＩにより表わされる、請求の範囲第９項に記載の化合物。
16. １６．Ｒ６が水素原子またはメチルである、請求の範囲第１４項に記載の化合物 。
17. １７．Ｒ６が水素原子またにメチルである、請求の範囲第１５項に記載の化合物 。
18. １８．Ｒ１が水酸基、エトキシ、メトキシ、フエノキシェトキシまたはピパロイ ルオキシメトキシである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
19. １９．１−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−〔４−（３−スルファ モイル−４−クロルベンズアミド）フェニル〕エチル〕−（Ｓ）−アラニル｝− シス，シン−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸である、 請求の範囲第１項に記載の化合物。
20. ２０．１−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−２−〔４−（４−クロル− ３−Ｎ−メチルスルファモイルベンズアミド）フエニル〕エチル〕−（Ｓ）−ア ラニル｝−シス，シン−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２（Ｓ）−カルボン 酸である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
21. ２１．１−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−〔４−（４−クロル−３−スル ファモイルベンズアミド）フエニル〕エチル〕−（Ｓ）−アラニル｝−シス，シ ン−オクタヒドロ−１Ｈ−インド−ル−２（Ｓ）−カルボン酸である、請求の範 囲第１項に記載の化合物。
22. ２２．１−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−２−〔４−（４−クロル−３−Ｎ− メチルスルファモイルベンズアミド）フエニル〕エチル〕−（Ｓ）−アラニル｝ −シス，シン−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸である 、請求の範囲第１項に記載の化合物。
23. ２３．１−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−〔４−（４−クロル− ３−スルファモイルベンズアミド）フエニル〕プロピル〕−（Ｓ）−アラニル｝ −シス，シン−オクヒドロ−１Ｈ−インドール−２（Ｓ）−カルボン酸である、 請求の範囲第１項に記載の化合物。
24. ２４．１−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−〔４−（４−クロル− ３−Ｎ−メチルスルファモイルベンズアミド）フエニル〕プロピル〕−（Ｓ）− アラニル｝−シス，シン−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２（Ｓ）−カルボ ン酸である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
25. ２５．１−｛Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−〔４−（６−クロル− ３，４−ジヒドロ−１−１−ジオキソ−７−スルファモイル−２Ｈ−１，２，４ −ベンゾチアジアジン−３−アセトアミド）フェニル〕プロピル〕−（Ｓ）−ア ラエル｝−シス，シン−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２（Ｓ）−カルボン 酸である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
26. ２６．（ａ）式ＶＩＩＩのアミノ酸を還元剤の存在下で溶剤中において式ＩＸグ ト化合物と縮合反応させ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ＋▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＸＩ（式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＷは先に定義され にものである）、 （ｂ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが式ＶＩＩの基である式Ｉの化合物の製造のた めに、式ＸＩＸの酸を式ＸＸのアミンと反応させ：▲数式、化学式、表等があり ます▼ＸＩＸ＋▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ▲数式、化学式、表等が あります▼Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＷは先に定義されたもので あり、■ＤＥＣ■は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミドＨＣｌを表わす）、（ｃ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが式ＶＩＩの基であ る式Ｉの化合物の製造のために、式ＸＸＶＩＩの酸塩化物を式ＸＸＶＩＩＩのジ ペプチドと反応させ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＷは先に定義されにものである）、 次いで所望により（Ｉ）塩の形成および／または（ＩＩ）エステル化またはエス テル交換および／または脱エステル化、ならびに／あるいは（ｉｉｉ）異性体の 分離を行う、ことな特徴とする、請求の範囲第１項ないし第２５項のいずれか１ 項に記載の式Ｉの化合物の製法。
27. ２７．有効成分としての請求の範囲第１項ないし第２５項のいずれか１項に記載 の化合物少なくとも１種、ならびに薬剤学的キャリヤーおよび／または賦形剤か らなる薬剤組成物。
28. ２８．高血圧の治療に用いられる、請求の範囲第１項ないし第２５項のいずれか １項に記載の式Ｉの化合物。
29. ２９．緑内障の治療に用いられる、請求の範囲第１項ないし第２５項のいずれか １項に記載の化合物。