DE69622715T2 - Verfahren zur herstellung von derivaten der ein peptid enthaltenden azabizylo-naphtyridin-carbonsäure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von derivaten der ein peptid enthaltenden azabizylo-naphtyridin-carbonsäureInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues und nützliches Verfahren zur Herstellung einer Naphthyridincarbonsäure. Genauer betrifft sie ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-[(1α,6α,7α)-6- (L-Ala-L-Ala-Amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1- (2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz. Sie betrifft insbesondere die Herstellung des entsprechenden Methansulfonsäuresalzes der erwähnten Naphthyridincarbonsäure, das als wasserlösliche Prodrug des bekannten antibakteriellen Mittels 7-[(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure dient.
- Gemäß dem Stand der Technik wird in U.S.-Patent Nr. 5 164 402 von K. E. Brighty ein Verfahren zur Herstellung von 7- [(1α,5α,6α)-6-(L-Ala-L-Ala-Amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3- yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Prodrugsäure) beschrieben, indem zuerst 7-[(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit N-tert.-Butoxycarbonyl-L-alanin umgesetzt wird, was das Zwischenprodukt Mono-L-Ala-amino-Prodrug liefert und anschließende Reaktion des letzteren Produktes mit weiterem N-tert.-Butoxycarbonyl-L-alanin, um schließlich das gewünschte Prodrug-Endprodukt zu liefern. Das gleiche Patent beschreibt auch die Umwandlung von 7-[(1α,5α,6α)-6- Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 7- [(1α,5α,6α)-6-(L-Ala-L-Leu-Amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3- yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, indem zuerst das vorher erwähnte Prodrugsäure-Ausgangsmaterial ohne N-Schutzgruppen mit N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucin umgesetzt wird, was die entsprechende Prodrugsäureverbindung mit zwei verschiedenen Aminosäuren in der Seitenkette an Position 6 des Moleküls ergibt. In jedem Fall wird die Prodrugsäure ohne N-Schutzgruppen aus dem entsprechenden N-geschützten Prodrugethylester mit Hilfe einer sauren Hydrolyse mit heißer konzentrierter Salzsäure bei Rückflusstemperatur erhalten, während das in der letzten Stufe erhaltene Prodrugsäureendprodukt auch im Wesentlichen auf gleiche Art und Weise erzielt wird, aber unter etwas milderen Reaktionsbedingungen. Bei dem vorher erwähnten Verfahren ist es möglich, dass die ungeschützten Carboxygruppe von 7-[(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure an einer Anzahl von Nebenreaktionen des Selbstkondensationstyps beteiligt ist, was zu etwas verminderten Ausbeuten des gewünschten Prodrugsäureendprodukts der vorliegenden Erfindung führt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird nun ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der vorher diskutierten Prodrug bereitgestellt, nämlich 7-[(1α,5α,6α)-6-(L-Ala-L- Ala-Amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz in reiner Form und in hoher Ausbeute durch ein neues dreistufiges Verfahren ausgehend von dem geeigneten N-geschützten Arzneimittelester, der typischerweise ein N-geschützter 7- [(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1- (2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure-Niedrigalkyl-(C&sub1;-C&sub4;)-ester ist und anschließend mit der folgenden Sequenz von Reaktionen, wie im beigefügten Reaktionsschema ausgeführt. REAKTIONSSCHEMA
- Genauer beinhaltet das gesamte Verfahren der vorliegenden Erfindung die Stufen,
- (a) dass ein N-geschützter 7-[(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-C&sub1;-C&sub4;- alkylester [siehe Formel (V)], worin R' eine N-Schutzgruppe wie eine Benzyloxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe ist und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit einer stark protischen Säure behandelt wird, um selektiv die N-Schutzgruppe zu entfernen;
- (b) dann die entstehende Aminoesterverbindung [siehe Formel (II)] mit einer N-geschützten L-Alanyl-L-alanin-dipeptidverbindung [mit Formel (III)] in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels kondensiert wird, um den entsprechenden N-geschützten Prodrugester als gewünschtes Kondensationsprodukt zu bilden und
- (c) danach der als Zwischenprodukt gebildete N-geschützte Prodrugester [siehe Formel (I)] in Gegenwart einer pharmazeutisch annehmbaren starken Säure hydrolysiert wird, um den als Zwischenprodukt gebildeten N-geschützten Prodrugester in das entsprechende Naphthyridinon-L-Ala- L-Ala-Prodrugsäure-Endprodukt [mit Formel (IV)], wie oben angegeben, in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes umzuwandeln.
- Auf diese Weise wird z. B. eine Verbindung wie 7-[(1α,5α,6α)- 6-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester leicht über die Zwischenprodukte 7-[(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor- 1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester und 7-[(1α,5α,6α)-6-(N-tert.-Butoxycarbonyl-L-Ala-L-Ala-amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in 7-[(1α,5α,6α)-6-(L-Ala-L-Ala- Amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt und bevorzugt als Methansulfonsäureadditionssalz. Letzteres Prodrugsäure-Endprodukt ist geeignet als wasserlösliche Prodrug von 7-[(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, von der bekannt ist, dass sie ein therapeutisch wirksames antibakterielles Mittel ist.
- Speziell enthalten in der vorliegenden Erfindung ist ein neues Kondensationsverfahren [Stufe (b)] zur Herstellung einer N-geschützten Prodrugesterverbindung der Formel:
- worin R' ein Benzyloxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, das die Stufe umfasst, dass die entsprechende freie Aminoesterverbindung der Formel
- worin R" wie vorher definiert ist, mit einer mindestens äquimolaren Menge einer stickstoffgeschützten L-Alanyl-L- alanin-dipeptid-Verbindung der Formel
- worin R' auch wie vorher definiert ist, in Gegenwart eines organischen Standarddehydratisierungsmittels, das für die Bildung von Peptidbindungen geeignet ist, kondensiert wird, wobei diese Kondensationsreaktion am wirkungsvollsten in einem reaktionsinerten aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt wird, die wünschenswerterweise in einem Bereich von 10ºC bis 40ºC liegt, was den entsprechenden N-geschützten Prodrugester der Formel (I) als gewünschtes Kondensationsprodukt der Reaktion liefert.
- Außerdem beinhaltet die Erfindung insbesondere in ihrem Schutzbereich ein neues Verfahren der Hydrolyse [Stufe (c)] zur Herstellung der entsprechenden Prodrugsäure in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes aus der entsprechenden N-geschützten Prodrugesterverbindung der Strukturformel (I), die in der vorhergehenden Kondensationsreaktionsstufe erhalten wurde, das weiterhin umfasst, dass die vorher erwähnte N-geschützte Prodrugesterverbindung einer Säurehydrolyse unterzogen wird, indem der Ester mit einer Mischung aus Wasser und einer pharmazeutisch annehmbaren starken Mineral- oder organischen Säure in Kontakt gebracht wird. Genauer wird die Hydrolysereaktion am effizientesten in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren, reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittels als Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur durchgeführt, die innerhalb eines Bereichs von etwa Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung liegt, um sowohl die Gruppen R' als auch R" aus der Verbindung der Strukturformel (I) wirksam abzuspalten und dadurch die gewünschte antibakterielle Naphthyridinon-L-Ala- L-Ala-Prodrugsäureverbindung der Formel
- in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zu schaffen.
- Insbesondere offenbart im Hinblick auf die vorliegende Erfindung wird ein neues die Schutzgruppe an N abspaltendes Verfahren [Stufe (a)] zur Herstellung der freien Aminoesterausgangsverbindung der Stufe (c) (d. h. Arzneimittelester ohne N- Schutzgruppen) der Strukturformel (II), das beinhaltet, dass eine entsprechende N-geschützte Aminoesterverbindung (d. h. N- geschützter Arzneimittelester) der Formel
- worin R' eine Benzyloxycarbonylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe ist und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Überschuss an Mol einer stark protischen Säure in Gegenwart eines reaktionsinerten aprotischen organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur behandelt wird, die am wünschenswertesten in einem Bereich von 15 bis 45ºC liegt, um selektiv die Gruppe R¹ zu entfernen und so die entsprechende freie Aminoesterverbindung der vorherigen Formel (II) zu bilden.
- Erfindungsgemäß beinhaltet die Anfangsstufe (a) der neuen dreistufigen Reaktionssequenz zur Herstellung der gewünschten Prodrugsäureverbindung der Formel (IV) in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, dass zuerst die N- Schutzgruppe R' aus der N'-geschützten Arzneimittelesterverbindung der Strukturformel (V) entfernt wird, worin R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe ist oder bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonylgruppe ist und am meisten bevorzugt eine tert.- Butoxycarbonylgruppe ist und R¹¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Dies wird am wünschenswertesten erreicht, indem das geeignete 7-[(1α,5α,6α)-6-(Alkanoyl- oder Alkoxycarbonyl)-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1- (2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure-C&sub1;-C&sub4;-Alkylester-Ausgangsmaterial (V) mit einem Überschuss an Mol einer stark protischen Säure in einem reaktionsinerten aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 45ºC behandelt wird, bis die Reaktion, um die Blockierungsgruppe R' (wobei die Alkylgruppe R" intakt bleibt) selektiv zu entfernen und die entsprechende freie Aminoesterverbindung der Strukturformel (II) zu bilden, im Wesentlichen abgeschlossen ist. Bevorzugte reaktionsinerte aprotische organische Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang schließen halogenierte aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Monochlorbenzol und Dichlorbenzol, ebenso wie verschiedene halogenierte Niedrigkohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, Trichlorethylen, s-Tetrachlorethan und Tetrachlorkohlenstoff etc. ein. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel sind o-Dichlorbenzol und insbesondere Methylenchlorid. Bevorzugte stark protische Säurereagenzien als Katalysatoren für diese spezielle Reaktion schließen Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Polyphosphorsäure ebenso wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure ein, ohne darauf beschränkt zu sein, wobei das am meisten bevorzugte Glied der ersten vier genannten protischen Säuren Trifluoressigsäure (TFA) ist. Das molare Verhältnis von N-geschütztem Arzneimittelester-(V)-Ausgangsmaterial zu stark protischem Säurereagenz, das als Katalysator angewendet wird, ist nicht wirklich kritisch und daher wird ein großer Überschuss an Mol der Säure im Allgemeinen angewendet aufgrund der leichten Verfügbarkeit. In der Praxis ist es jedoch gewöhnlich bevorzugt, einen etwa 10-molaren Überschuss der Säure im Hinblick auf das vorher erwähnte N-geschützte Arzneimittelesterausgangsmaterial, das als Substrat verwendet wird, anzuwenden. Im Allgemeinen wird die selektive N-Schutzgruppen abspaltende Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt, die wünschenswerterweise in einem Bereich von 15 bis 45ºC liegt, wobei der bevorzugte Temperaturbereich für die Reaktion etwa 20 bis etwa 30ºC ist. Temperaturen, die leicht über 45ºC liegen, sind im Allgemeinen zu vermeiden, da darauf geachtet werden muss, sicherzustellen, dass die Alkylgruppe R" des Alkoxycarbonylanteils an Position 3 des Moleküls nicht wirksam durch hydrolytische Spaltung unter den Bedingungen der Reaktion entfernt wird. Unter diesen Prämissen kann und wird die Reaktion gewöhnlich äußerst effektiv und effizient bei oder nahe Raumtemperatur oder Umgebungstemperatur (z. B. ca. 20ºC) über einen Zeitraum von mindestens etwa 5 Stunden (und bevorzugt etwa 5 bis 24 Stunden) durchgeführt, um die Vollständigkeit der selektiven Abspaltung der N-Schutzgruppen sicherzustellen. Bei Abschluss dieser Stufe wird der gewünschte 7-[(1α,5α,6α)-6-Amino-3- azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-C&sub1;-C&sub4;-alkylester leicht aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen, wie sie für diese Art von Reaktionen üblich ist, z. B. durch Einengen der Reaktionsmischung bei vermindertem Druck gefolgt von einer basischen Verdünnung des rohen restlichen Öls mit wässriger Base, z. B. konzentrierter wässriger Alkalihydroxidlösung, z. B. 50% wässrigem Natriumhydroxid, und dann weitere Extraktion der basisch gemachten wässrigen Mischung mit dem gleichen organischen Lösungsmittel, das vorher in der Stufe der Abspaltung der N-Gruppen angewendet wurde, was schließlich den gewünschten Arzneimittelester der Strukturformel (II) ohne N-Schutzgruppen liefert bei nachfolgender Einengung des so erhaltenen organischen Extrakts.
- Die zweite und nächste Stufe (b) des dreistufigen Reaktionsverfahrens der Erfindung beinhaltet, dass die N-geschützte Prodrugesterverbindung der Strukturformel (I) hergestellt wird, indem der entsprechende Arzneimittelester ohne N- Schutzgruppen (d. h. der freie Aminoester) der Strukturformel (II), der in Stufe (a) erhalten wurde, mit mindestens einer äquimolaren Menge einer N-geschützten L-Alanyl-L-alanin- dipeptidverbindung der Strukturformel (III) kondensiert wird, d. h. dem so genannten N-geschützten-HN-L-Ala-L-Ala-COOH- Dipeptid, worin R' in der Formel auch wie vorher in der Definition der Strukturformel (V) definiert ist. Diese spezielle Kondensationsreaktion wird am wünschenswertesten erreicht, indem das geeignete 7-[(1α,5α,6α)-6-amino)-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-C&sub1;-C&sub4;-alkylester-(II)-Ausgangsmaterial, das gerade in Stufe (a) erhalten wurde, mit der vorher erwähnten N-geschützten L-Alanyl-L-alanin-dipeptidverbindung (III) in einem reaktionsinerten aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Standarddehydratisierungsmittels, d. h. eines Kupplungsmittels oder Promotors, der normalerweise für die Bildung der Peptidbindung geeignet ist, kondensiert wird. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass auch wenn im Wesentlichen äquimolare Mengen von Arzneimittelesterreaktant ohne N-Schutzgruppen und N-geschütztem L-Alanyl-L-alanin-(N-geschütztem-HN-L-Ala- L-Ala-COOH)-Reagenz normalerweise bei Durchführung der oben erwähnten Kondensationsreaktion eingesetzt werden, ein leichter Überschuss des leichter verfügbaren N-geschützten -HN-L- Ala-L-Ala-COOH-dipeptidreagenzes gewöhnlich für die vorliegenden Zwecke bevorzugt ist. Bevorzugte reaktionsinerte aprotische organische Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion, die zur Verfügung stehen, schließen aprotische polare organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ebenso wie aprotische nicht polare organische Lösungsmittel, wie halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Niedrigkohlenwasserstoffe, die als Lösungsmittel in der anfänglichen Stufe zur Abspaltung der N-Schutzgruppen (a) des insgesamt dreistufigen Reaktionsverfahrens der Erfindung angewendet werden, ein, wobei das am meisten bevorzugte halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wiederum Methylenchlorid ist. Geeignete organische dehydratisierende oder Kupplungsmittel (Promotoren) für die Reaktion schließen solche Reagenzien, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), ebenso wie bestimmte Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und N,N-Carbonyldiimidazol ein; diese Mittel werden gewöhnlich in einem molaren Anteil angewendet, der im Wesentlichen der gleiche ist, wie der molare Anteil des oben erwähnten 1,8-Naphthyridin-3-carbonsäure-C&sub1;-C&sub4;-alkylester-(II)-Ausgangsmaterials, wobei der entsprechende Ethylester besonders als Ausgangsmaterial (Reaktant) der Wahl für die Reaktion bevorzugt ist. Im Allgemeinen wird die Kondensationsreaktion am wünschenswertesten bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 40ºC über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 16 Stunden durchgeführt, um den entsprechenden N-geschützten Prodrugester der Formel (I) als gewünschtes Kondensationsprodukt der Reaktion zu liefern. Bei Abschluss dieser Stufe kann der gewünschte 7-[(1α,5α,6α)-6- (N-geschützte-L-Ala-L-Ala-Amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3- yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-C&sub1;-C&sub4;-alkylester leicht aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise gewonnen werden, z. B. indem zuerst die Mischung mit wässriger Salzsäure, z. B. 0,1 n Salzsäure, verdünnt und angesäuert wird und danach die angesäuerte organische Mischung eingeengt wird auf weniger als etwa ein Viertel des ursprünglichen Volumens gefolgt von der Zugabe eines höher siedenden Lösungsmittels, um das erste Lösungsmittel durch atmosphärische Destillation zu verdrängen und so eine Suspension des gewünschten N-geschützten Prodrugesterproduktes der Strukturformel (I) zu liefern, das dann leicht aus der Lösungsmittelmischung mit Hilfe von Filtration isoliert werden kann.
- Die dritte und letzte Stufe (c) des dreistufigen Reaktionsverfahrens der Erfindung beinhaltet, dass der N-geschützte Prodrugester der Strukturformel (I) zu dem entsprechenden Prodrugsäureendprodukt der Strukturformel (IV) hydrolysiert wird, indem der Prodrugester mit einer Mischung aus Wasser und einer pharmazeutisch annehmbaren starken Mineralsäure oder organischen Säure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren aber reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittels als Verdünnungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung in Kontakt gebracht wird, um sowohl die Gruppen R' als auch die Gruppen R" aus der Verbindung der Strukturformel (I) wirksam abzuspalten und dadurch das gewünschte antibakterielle 1,8-Naphthyridinon-L-Ala-L-Ala-Prodrug-(IV)- Säureendprodukt in Form des entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zu liefern. Bevorzugte mit Wasser mischbare reaktionsinerte polare organische Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang schließen solche Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid ein, wobei das am meisten bevorzugte Lösungsmittel Aceton ist. Bevorzugte Säuren zur Verwendung als katalytische Reagenzien in der Hydrolysereaktion schließen pharmazeutisch annehmbare starke Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure ebenso ein, wie pharmazeutisch annehmbare starke organische Säuren, wie Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, wobei das am meisten bevorzugte Mitglied für die vorliegenden Zwecke Methansulfonsäure ist. Die Menge an Säure, die in der Hydrolysereaktion angewendet wird, ist nicht extrem kritisch, obwohl sie notwendigerweise mindestens etwa äquimolar im Hinblick auf das N-geschützte Prodrugester-Ausgangsmaterial der Strukturformel (I) sein muss, damit das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz gebildet wird. Nichtsdestotrotz ist es in der Praxis gewöhnlich bevorzugt, einen Überschuss an Mol Säure anzuwenden (mehr als das Verhältnis von 1 : 1) und in diesem speziellen Zusammenhang wird ein Verhältnis von Säure zu N-geschütztem Prodrugester (I) von mindestens etwa 2 : 1, d. h. ein Verhältnis, das mindestens etwa dimolar ist, als am wünschenswertesten angesehen, um die Vollständigkeit der Reaktion sicherzustellen. Im Allgemeinen wird die hydrolytische Reaktion zur Abspaltung der N- Schutzgruppen bei einer Temperatur durchgeführt, die in einem Bereich von etwa Raumtemperatur (ca. 20ºC) bis zu etwa der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, wie vorher erwähnt, liegt, wobei der bevorzugte Temperaturbereich für die Reaktion der ist, der in einem Bereich von 40 bis 65ºC liegt, insbesondere wenn die Reaktion über einen Zeitraum von mindestens etwa 24 Stunden durchgeführt wird und bevorzugt über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 4 Tagen. Bei Abschluss dieser Stufe wird die gewünschte Prodrugsäure der Strukturformel (IV), d. h. 7-[(1α,5α,6α)-6-(L-Ala-L-Ala-Amino)-3- azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1-naphthyridin-3-carbonsäure leicht aus der Reaktionsmischung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes mit üblichen Mitteln gewonnen, z. B. indem zuerst das entstehende wässrige organische Reaktionssystem auf Umgebungstemperatur gekühlt wird und dann das feste Produkt aus der so gebildeten Suspension mit Hilfe von Saugfiltration und dgl. isoliert wird gefolgt von Vakuumtrocknen auf ein konstantes Gewicht etc. Auf diese Weise ist das neue dreistufige Reaktionsverfahren zur Herstellung des gewünschten wasserlöslichen Prodrugsäureendproduktes der Strukturformel (IV) in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, z. B. des Methansulfonsäureadditionssalzes von 7- [(1α,5α,6α)-6-(L-Ala-L-Ala-Amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3- yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1-naphthyridin-3-carbonsäure, d. h. des Methansulfonat- oder Mesylatsalzes, ausgehend von dem entsprechend N-geschützten Arzneimittelester der Strukturformel (V) nun abgeschlossen.
- Die 7-[(1α,5α,6α)-6-(Alkanoyl und Alkoxycarbonyl)amino-3- azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-C&sub1;-C&sub4;-alkylester (d. h. N-geschützte Arzneimittelester) der Strukturformel (V), die als letzte Ausgangsmaterialien zur Durchführung des neuen dreistufigen Reaktionsverfahrens der Erfindung erforderlich sind, sind bekannte Verbindungen, die leicht vom Fachmann auf diesem Gebiet synthetisiert werden können, ausgehend von leicht verfügbaren Materialien und unter Anwendung der Reaktionsverfahren, die bereits von K. E. Brighty in U.S.-Patent Nr. 5 164 402 (1992) beschrieben wurden.
- Die Prodrugsäureverbindung der Strukturformel (IV) und ihre nichttoxischen Salze werden mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt, d. h. 7-[(1a,5α,6α)-6-(L-Ala-L- Ala-Amino)-3-aza[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, sind alle bekannt als geeignet zur Therapie als antibakterielle Mittel zur Behandlung verschiedener bakterieller Infektionen eines breiten Spektrums und insbesondere zur Behandlung von bakteriellen Infektionen mit Gram-positiven Stämmen. Geeignete Dosierungsbereiche und Verfahren zur Verabreichung der Prodrugsäure (IV) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze wurden bereits angemessen angegeben in dem vorher erwähnten U.S.- Patent Nr. 5 164 402 von K. E. Brighty zusammen mit einer Methode, mit der die antibakterielle Aktivität einer solchen Prodrugsäure und der vorher erwähnten nichttoxischen Salze leicht bestimmt werden kann.
- Somit liefert nun das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung den erforderlichen und wertvollen wasserlöslichen Prodrugsäure-(IV)-Begleiter der entsprechenden oben diskutierten Arzneimittelsäure in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes in reiner fester Form und in hoher Ausbeute mit einem einzigartigen dreistufigen Gesamtverfahren der Synthese. Letzteres bedeutet wiederum eine starke Verbesserung gegenüber den Methoden des Standes der Technik, die vorher in dem erwähnten U.S.-Patent Nr. 5 164 402 von K. E. Brighty offenbart wurden, insbesondere im Hinblick auf die Leichtigkeit der Synthese und die stark verminderten Kosten, die mit dem Gesamtherstellungsverfahren entstehen. Genauer liefert das dreistufige Verfahren insgesamt durchschnittlich eine Ausbeute von mehr als 60%, bezogen auf den bekannten und bereits diskutierten als Ausgangsmaterial verwendeten N-geschützten Aminoester (V) und über das Behandeln der entsprechenden Aminoester (II) ohne N-Schutzgruppen und die N-geschützten Prodrugester-(I))-Zwischenprodukte, was das gewünschte Prodrugsäure-(IV)-Endprodukt in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie vorher, liefert. Beide Zwischenprodukte können außerdem leicht mit Hilfe von üblichen Kristallisationstechniken gewonnen werden und es gibt keine Probleme der Dipeptidstereochemie, wenn man von (I) bis (IV) während der letzten Hydrolysestufe fortschreitet.
- Eine gut gerührte Lösung, die aus 300 g (0,783 Mol) des Ethylesters von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (siehe U.S.- Patente Nr. 4 571 396 und 4 775 668), 146 g (0,737 Mol) 1α,5α,6α-6-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]- hexan (hergestellt, wie von K. E. Brighty in U.S.-Patent Nr. 5 164 402 beschrieben) und 470 ml (3,386 Mol) Triethylamin gelöst in 3,0 l Methylenchlorid bestand, wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt (ca. 40ºC) und danach über einen Zeitraum von ungefähr 16 Stunden (d. h. über Nacht) auf dieser Temperatur gehalten. Während dieses Zeitraums wurde beobachtet, dass ein weißer Feststoff aus der Reaktionslösung ausfiel. Nach dem Abkühlen des gesamten Systems auf Raumtemperatur (ca. 20ºC) wurden 7,5 l Methylenchlorid und 6,0 l Wasser zu der gekühlten Lösung bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die zwei entstehenden Phasen, die so erhalten wurden, wurden dann getrennt und die organische Phase wurde anschließend filtriert, um eine geringe Menge an unlöslichem festen Material zu entfernen. Die als Filtrat erhaltene organische Lösung wurde dann durch atmosphärische Destillation auf 2,5 l eingeengt, wonach ein weißer Niederschlag beobachtet wurde. Die entstehende Suspension wurde dann auf ein Gesamtvolumen von 5,0 l mit Hilfe von zugegebenem Ethylacetat verdünnt und die atmosphärische Destillation wurde wieder aufgenommen, bis das Konzentrat ein Gesamtvolumen von 3,0 l erreichte (dies erfolgte, um Methylenchlorid zu verdrängen). Die fertige Suspension wurde anschließend auf Umgebungstemperatur gekühlt und danach zu diesem Zeitpunkt 2 Stunden lang granuliert. Die Isolierung des gewünschten Produktes wurde dann mit Hilfe von Saugfiltration erreicht gefolgt von einem Trocknen im Vakuum auf ein konstantes Gewicht, was schließlich 406,7 g (95%) reines 7-[(1α,5α,6α)-6-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester lieferte. Es wurde gefunden, dass das reine Produkt im Wesentlichen identisch war mit einer authentischen Probe der bekannten Verbindung, wie sie zuerst hergestellt und berichtet wurde (von K. E. Brighty in U.S.-Patent Nr. 5 164 402), was sowohl durch Hochdruckflüssigchromatographie-(HPLC)-Analyse als auch kernmagnetische Resonanz-(¹HNMR)-Daten bestätigt wurde.
- Eine Lösung, die aus 395 g (0,725 Mol) 7-[(1α,5α,6α)-6- (tert.-Butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (das Produkt von Herstellungsbeispiel A) gelöst in 4,0 l Methylenchlorid bestand, wurde bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) gerührt, während 725 ml (9,412 Mol) Trifluoressigsäure langsam über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben wurden. Die entstehende Reaktionsmischung wurde dann bei Umgebungstemperatur 17 Stunden lang gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt, was ein rohes Restöl lieferte. Dieses Öl wurde dann mit 5,0 l Wasser verdünnt und mit 50% wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und anschließend aufeinander folgend mit 6-l- und 4-l-Anteilen Methylenchlorid in dieser Reihenfolge extrahiert. Die zwei organischen Extrakte wurden dann vereinigt und anschließend filtriert, um eine geringe Menge an unlöslichem festen Material zu entfernen und anschließend wurde das entstehende Filtrat eingeengt, was einen halbfesten Rückstand lieferte. Das Verreiben letzteren Materials mit 4,0 l Ethylacetat gefolgt von einer anschließend Volumenreduzierung auf 2,0 l durch atmosphärische Destillation (um Methylenchlorid zu verdrängen) ergab dann eine fertige organische Suspension, die danach bei 10ºC 1 Stunde lang granuliert wurde. Die Isolierung des gewünschten Produktes wurde dann mit Hilfe von Saugfiltration erreicht und anschließend durch Trocknen des Produktes im Vakuum auf ein konstantes Gewicht, was schließlich 284 g (88%) reinen 7-[(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester lieferte, Schmelzpunkt 208-210ºC. Das reine Produkt wurde weiter mit Hilfe von Hochdruckflüssigchromatographie-(HPLC)-Analyse und kernmagnetische Resonanz-(¹HNMR)-Daten gekennzeichnet, und es wurde gefunden, dass die jeweiligen Spektren mit denen des gewünschten Produktes übereinstimmten.
- Zu einer gut gerührten Mischung, die aus 270 g (0,678 Mol) 7- [(1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1- (2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3- carbonsäureethylester (das Produkt von Beispiel 1) und 185 g (0,717 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin (t-BOC- HN-L-Ala-L-Ala-COOH-dipeptid) suspendiert in 4,0 l Methylenchlorid bestand, wurden 165 g (0,665 Mol) 1-Ethoxy-2- ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) zugegeben. Bei Abschluss dieser Stufe wurde die entstehende Reaktionslösung bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann mit 4,0 l 1 n Salzsäure verdünnt. Die produktreiche organische Phase wurde dann von der wässrigen Phase abgetrennt und die gewonnene organische Phase wurde danach auf ein Volumen von 500 ml durch atmosphärische Destillation eingeengt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 1,5 l Acetonitril zu dem Konzentrat zugegeben und anschließend wurde die Mischung bei atmosphärischem Druck weiter destilliert, bis ein Gesamtvolumen von 500 ml Konzentrat erreicht war (dies erfolgte, um Methylenchlorid zu verdrängen). Die fertige Suspension wurde dann auf Umgebungstemperatur unter Rühren gekühlt und die so erhaltene granulierte Mischung wurde anschließend einer Saugfiltration unterzogen, um das gewünschte feste Produkt aus der Mischung zu gewinnen. Nach dem Trocknen des so isolierten Produktes im Vakuum auf ein konstantes Gewicht wurden schließlich 368 g (92%) reiner 7-[(1α,5α,6α)-6- (N-tert.-Butoxycarbonyl-L-Ala-L-Ala-amino)-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester erhalten, Schmelzpunkt 218-220ºC. Das reine Produkt wurde weiter mit Hilfe von Hochdruckflüssigchromatographie-(HPLC)-Analyse und kernmagnetischen Resonanz-(¹HNMR)-Daten gekennzeichnet, und die entsprechenden Spektren erwiesen sich als konsistent mit denen für die gewünschte Verbindung.
- Eine gut gerührte Lösung, die aus 350 g (0,510 Mol) 7- [(1α,5α,6α)-6-(N-tert.-Butoxycarbonyl-L-Ala-L-Ala-amino)-3- azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (das Produkt von Beispiel 2), gelöst in 5,25 l Aceton und 40 ml Wasser bestand, wurde mit 77 ml (1,187 Mol) Methansulfonsäure bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) versetzt und dann unter specfreien Bedingungen filtriert. Die als Filtrat erhaltene entstehende Reaktionslösung wurde dann am Rückfluss erhitzt und danach 72 Stunden am Rückfluss gehalten. Im Verlauf des Erhitzens am Rückfluss wurden 25 ml Wasser und 5 ml Methansulfonsäure zusätzlich zugegeben. Bei Abschluss der gesamten Reaktionsstufe hatte sich eine weiße Suspension gebildet und das entstehende wässrige organische System wurde anschließend auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Isolierung des gewünschten Produktes wurde dann mit Hilfe von Saugfiltration gefolgt von einem Trocknen des filtrierten Produktes im Vakuum auf ein konstantes Gewicht erreicht, was schließlich 246 g (70%) reine 7-[(1α,5α,6α)-6-(L-Ala-L-Ala-Amino)-3-azabicyclo- [3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure als Methansulfonat (d. h. Mesylatsalz) lieferte, Schmelzpunkt 205-206ºC; [α]25ºD -39,7º (c = 0,47, Methanol). Das reine Produkt wurde weiter mit Hilfe von Hochdruckflüssigchromatographie-(HPLC)-Analyse und kernmagnetischen Resonanz-(¹HNMR)-Daten gekennzeichnet, und die entsprechenden Spektren erwiesen sich als konsistent mit denen für das gewünschte Produkt.
- Um das Endprodukt für die pharmazeutische Verwendung beim Menschen pyrogenfrei zu machen, wurden 235 g des oben erhaltenen reinen Endproduktes in pyrogenfreiem Aceton suspendiert unter Verwendung einer pyrogenfreien Ausstattung und wobei im Verlauf dieser Stufe gerührt wurde. Die entstehende Suspension wurde dann einer Saugfiltration unterzogen und das gewonnene feste Produkt anschließend im Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet, was schließlich 220 g pyrogenfreie reine 7-[(1α,5α,6α)-6-(L-Ala-L-Ala-Amino)-3-azabicyclo[3.1.0]hex- 3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure als Methansulfonsäure-(Mesylat)- Salz in Form eines feinen Materials mit erwiesener guter Endqualität lieferte.
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzes einer Prodrugsäure einer
antibiotischen Naphthyridinonverbindung der Formel
das die Stufen umfasst, dass
(a) eine entsprechende Esterverbindung der Formel
worin R' eine Benzyloxycarbonyl-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppe ist und R"
eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
mit einem Überschuss an Mol einer stark protischen
Säure in einem reaktionsinerten aprotischen
organischen Lösungsmittel behandelt wird, um die Gruppe
R' selektiv zu entfernen und die entsprechende
freie Aminoesterverbindung der Formel
zu bilden, worin
R" wie vorher definiert bleibt;
(b) die als Zwischenprodukt gebildete freie
Aminoesterverbindung mit der Strukturformel (II), die oben in
Stufe (a) erhalten wurde, mit mindestens einer
äquimolaren Menge einer stickstoffgeschützten L-
Ala-L-Ala-dipeptidverbindung der Formel
worin R' wie vorher definiert ist, in Gegenwart
eines organischen Standarddehydratisierungsmittels,
das für die Bildung der Peptidbindung geeignet ist,
kondensiert wird, wobei die Gesamtkondensationsreaktion
in einem reaktionsinerten aprotischen
organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, was den
entsprechenden N-geschützten Prodrugester der
Formel
worin R' und R" jeweils wie vorher definiert sind,
als gewünschtes Kondensationsprodukt der Reaktion
liefert und
(c) danach die N-geschützte Prodrugesterverbindung der
Strukturformel (I), die oben in Stufe (b) erhalten
wurde, einer sauren Hydrolyse unterzieht, indem der
Ester mit einer Mischung von Wasser und einer
pharmazeutisch annehmbaren starken Mineralsäure oder
organischen Säure in Kontakt gebracht wird, wobei
die Hydrolysereaktion in Gegenwart eines mit Wasser
mischbaren aber reaktionsinerten polaren
organischen Lösungsmittels als Verdünnungsmittel
durchgeführt wird, um sowohl die Gruppen R' als auch R"
in der Verbindung mit der Strukturformel (I)
wirksam abzuspalten und dadurch die gewünschte
antibiotische Naphthyridinon-L-Ala-L-Ala-Prodrugsäure mit
der Strukturformel (IV) in Form des entsprechenden
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zu
liefern.
2. Verfahren zur Herstellung einer N-geschützten
Prodrugesterverbindung der Formel
worin R' ein Benzyloxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-
oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist und R" eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, das die Stufe umfasst,
dass die entsprechende freie Aminoesterverbindung der
Formel
worin R" wie vorher definiert ist, mit mindestens einer
äquimolaren Menge einer stickstoffgeschützten L-Alanyl-
L-alanin-dipeptidverbindung der Formel
kondensiert wird, worin R' auch wie vorher definiert
ist, in Gegenwart eines organischen
Standarddehydratisierungsmittels, das geeignet ist zur Bildung von
Peptidbindungen, wobei die Kondensationsreaktionsstufe in
einem reaktionsinerten aprotischen organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 40ºC
durchgeführt wird, um den entsprechenden N-geschützten
Prodrugester der Formel (I) als gewünschtes
Kondensationsprodukt der Reaktion zu liefern.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R' eine tert.-
Butoxycarbonylgruppe ist und R" eine Ethylgruppe ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das reaktionsinerte
aprotische organische Lösungsmittel, das in der
Kondensationsreaktionsstufe angewendet wird, ein chloriertes
Niedrigkohlenwasserstofflösungsmittel ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das chlorierte
Niedrigkohlenwasserstofflösungsmittel Methylenchlorid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das in der
Kondensationsreaktionsstufe angewendete dehydratisierende Mittel
Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethoxy-2-ethoxycarbonyl-
1,2-dihydrochinolin ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das angewendete
dehydratisierende Mittel 1-Ethoxy-2-ethoxycarbonyl-1,2-
dihydrochinolin ist.
8. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Menge an in der
Kondensationsreaktionsstufe angewendetem
dehydratisierenden Mittel im Wesentlichen äquimolar ist im Hinblick
auf die als Zwischenprodukt verwendete freie
Aminoesterausgangsverbindung der Strukturformel (II).
9. Verfahren nach Anspruch 2, das weiter umfasst, dass die
N-geschützte Prodrugesterverbindung der Strukturformel
(I) die in der Kondensationsreaktionsstufe des
Verfahrens erhalten wurde, einer sauren Hydrolyse unterzogen
wird, indem der Ester mit einer Mischung aus Wasser und
einer pharmazeutisch annehmbaren starken Mineralsäure
oder organischen Säure in Kontakt gebracht wird, wobei
die Hydrolysereaktion in Gegenwart eines mit Wasser
mischbaren, reaktionsinerten polaren organischen
Lösungsmittels als Verdünnungsmittel und bei einer
Temperatur, die in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis
etwa zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung
liegt, durchgeführt wird, um sowohl die Gruppen R' als
auch R" aus der Verbindung mit der Strukturformel (I)
wirksam abzuspalten und damit die gewünschte
antibakterielle Naphthyridinon-L-Ala-L-Ala-Prodrug mit der Formel
in Form eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes zu bilden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das in der sauren
Hydrolysereaktionsstufe angewendete mit Wasser mischbare
polare organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus
Aceton, Methylethylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran oder
Dimethylsulfoxid.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das angewendete
Lösungsmittel Aceton ist.
12. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die in der sauren
Hydrolysereaktionsstufe angewendete Säure ausgewählt ist
aus Salzsäure, Methansulfonsäure oder
p-Toluolsulfonsäure.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die angewendete Säure
Methansulfonsäure ist.
14. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Menge an in der
sauren Hydrolysereaktionsstufe angewendeten Säure
mindestens etwa dimolar bezogen auf die N-geschützte als
Zwischenprodukt verwendete
Prodrugester-Ausgangsverbindung der Strukturformel (I) ist.
15. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die saure
Hydrolysereaktionsstufe bei einer Temperatur durchgeführt wird, die
in einem Bereich von 40 bis 65ºC liegt.
16. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die in der sauren
Hydrolysestufe angewendete Säure Methansulfonsäure ist und
das Endprodukt aus der Reaktionsmischung in Form des
Methansulfonatsäureadditionssalzes gewonnen wird.
17. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die entsprechende freie
Aminoesterausgangsverbindung der Strukturformel (II)
hergestellt wird, indem eine entsprechende N-geschützte
Aminoesterverbindung der Formel
worin R' ein Benzyloxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-
oder C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist und R" eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Überschuss an
Mol einer stark protischen Säure in einem reaktionsinerten
aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur, die in einem Bereich von 15 bis 45ºC liegt,
behandelt wird, um selektiv die Gruppe R' zu entfernen und
so die entsprechende freie Aminoesterverbindung der
Formel (II) zu bilden.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei R' eine tert.-
Butoxycarbonylgruppe ist.
19. Verfahren nach Anspruch 17, wobei die angewendete stark
protische Säure Trifluoressigsäure ist.
20. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das reaktionsinerte
aprotische organische Lösungsmittel, das angewendet
wird, ein chloriertes
Niedrigkohlenwasserstofflösungsmittel ist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das chlorierte
Niedrigkohlenwasserstofflösungsmittel Methylenchlorid ist.
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