DK173770B1 - Trifluormethansulfonater og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents
Trifluormethansulfonater og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK173770B1 DK173770B1 DK199200494A DK49492A DK173770B1 DK 173770 B1 DK173770 B1 DK 173770B1 DK 199200494 A DK199200494 A DK 199200494A DK 49492 A DK49492 A DK 49492A DK 173770 B1 DK173770 B1 DK 173770B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- optionally substituted
- carbon atoms
- radical
- compounds
- cycloaliphatic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 173770 B1 i
Opfindelsen angår hidtil ukendte trifluormethansul-fonater, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel 5 * /0-S02CF3 R - CH- (ni) C-OR3
H
o 10 i hvilken R1 betyder hydrogen, (C2-3)-alkyl, (C2-3)-alkenyl, en med beskyttelsesgruppen benzyloxycarbonyl, tert.butyloxy-carbonyl eller (C^-Cg)-alkanoyl beskyttet sidekæde af lysin, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, phenethyl, 4-amino-butyl eller benzoylmethyl, og R3 betyder hydrogen, (C^g)-alkyl, 15 (02_βί-alkenyl eller (Cg_12)*aryl-(^.4)-alkyl, og opfindel sen angår tillige en fremgangsmåde til fremstilling af de ovenfor nævnte forbindelser (III), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at α-hydroxy-carboxylsyrederivater med formlen 20 * R^CH (VII) ^ C-OR3 n o 25 i hvilken R1 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med et trifluormethansulfoneringsmiddel, eventuelt i nærværelse af en base.
Særligt foretrukne trifluormethansulfonater ifølge 30 opfindelsen er angivet i krav 2 og 3.
Trifluormethansulfonaterne (III) kan anvendes til fremstilling af de i DK 166619 B angivne forbindelser med formlen _ * 3* RJ0-C-CH-NH-CH-[CH~] -R m π 1 η i Δ 11 v 9 0 R1 c=0 ' 2
OR
2 DK 173770 B1 hvor n betyder 1 eller 2, R betyder hydrogen, alkyl med 2-8 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 3-9 carbonatomer, aryl med 6-12 carbonatomer, som kan være mono-, di- eller trisubstitueret med (C^_4)-5 -alkyl, (C1-4)-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminome.thyl, (C^_4) -alkylamino, di-(C^_4)-alkylamino, (C1-4)-acylamino, fortrinsvis (C^) -alkanoylamino, methyl-endioxy, carboxy, cyano og/eller sulfamoyl, eller betyder alkoxy med 1-4 carbonatomer, aryloxy med 6-12 carbonato-10 mer, som kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, mono- eller bicyclisk heteroaryloxy med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer udgøres af svovleller oxygenatomer og/eller 1-4 ringatomer udgøres af nitrogen, som kan være substitueret som ovenfor beskre-15 vet for aryl, amino-(C1_4)-alkyl, (C1_4)-alkanoylamino- (Ci_4) -aikyl, (C7-13)-aroylamino-(C1_4)-alkyl, (C^)--alkoxy-carbonylamino- (C1__4) -alkyl, {Cg_12> -aryl- (C.^) ** -alkoxycarbonylamino- (Cj^) -alkyl, -aryl-(C^^) " -alkylamino-(0^^4)-alkyl, (C^_4)-alkylamino-(C1-4)-alkyl, 20 di-(C^_4)-alkylamino-(C^_4)-alkyl, guanidino-(C^_4)-alkyl, imida20lyl, indolyl, (C1_4)-alkylthio, (C1-4)-alkylthio--(Ci_4>-alkyl, ^1..4) -alkyl, som i aryl- delen kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, (Cg_^2)-aryl-(C^_4)-alkylthio, som i aryldelen kan 25 være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, carboxy- (C^_4) -alkyl, carboxy, carbamoyl, carbamoyl-(C^_4)--alkyl, (C1_4)-alkoxy-carbonyl-(C1-4)-alkyl, (C1_4)-alk-oxycarbonyl, (C^_^2)-aryloxy-(C^_4)-alkyl, som i aryldelen kan være substitueret som ovenfor beskrevet for aryl, 30 eller (Cg-^)-ary:1-(Ci_4)-alkoxy, som i aryldelen kan være substitueret som-ovenfor beskrevet for aryl, R1 har den ' ovenfor angivne betydning, og R2 og R3 er ens eller forskellige og har den for R3 ovenfor angivne betydning, ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at forbindelser med 35 formlen 3 DK 173770 B1 * ^o-so2-cf3 R-CH^ ^C-OR3 (III) 5
O
hvor R1 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med forbindelser med formlen 10 2 * R O-C-CH-NH- .. . 2 (V)
O [CH2]n- R
15 hvor R, R2 og n har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå der eventuelt fraspaltes estergrupper hydrolytisk eller hydrogenolytisk eller eventuelt frie carboxygrupper 20 forestres på i og for sig kendt måde.
Fra litteraturen (f.eks. fra US patentskrift nr.
4.350.704 og EP-A nr. 49.605 og 46.953) kendes fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen (I) ved omsætning af a-halogen-carboxylsyreestere eller de tilsva-25 rende tosyloxy- eller mesyloxy-forbindelser med aminoes-tere. Omsætningen kræver en forhøjet reaktionstemperatur. Udbytterne er ringe på grund af de drastiske reaktionsbetingelser, der medfører sidereaktioner. Ofte er en katalyse med sølvioner, f.eks. ved omsætning af a-halogen-30 forbindelser, nødvendig til forbedring af udbytterne, hvilket imidlertid gør fremgangsmåden mere bekostelig.
Derfor fås racemiske produkter, når der anvendes optisk aktive a-halogencarboxylsyreestere.
4 DK 173770 B1
Ved en yderligere fremgangsmåde, der bl.a. er genstand for tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.226.768, omsættes α-ketoestere med aminosyreestere, hvorefter de fremkomne iminoforbindelser reduceres med forskellige reduk-5 tionsmidler. Ved anvendelse af natriumcyanborhydrid er oparbejdningen bekostelig på grund af dannelse af blåsyre.
Ved anvendelse af optisk rene aminosyreestere fås der ved denne fremgangsmåde også kun diastereomerblandinger, som eventuelt kan adskilles ved en bekostelig metode.
10 Den her beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne (I) indebærer ikke de beskrevne ulemper.
En foretrukken udførelsesform er ejendommelig ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor n betyder 1 eller 2, R betyder (C2-g)-15 -alkyl, (C2_g)-alkenyl, (C3_9>-cycloalkyl, amino-(C1_4)--alkyl, (C2^5)-acylamino-(Οχ_4) -alkyl, (C7-_13)-aroyl-amino-(C^_4)-alkyl, (C1_4>-alkoxycarbonylamino-(C^^)--alkyl, (Cg_12)-aryl-(C1-4)-alkoxycarbonylamino-(C1-4)--alkyl, (Cg_^2)-aryl, som kan være mono-, di- eller tri-20 -substitueret med (Cj^)-alkyl, (C1_>4) -alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, (C1_4)-alkylamino, di-(Cx«4)-alkyl-amino og/eller methylendioxy, eller betyder 3-indo-lyl, især ethyl, cyclohexyl, tert.-butoxycarbonylamino--(Ci_4)-alkyl, benzoyloxycarbonylamino-(C1-4)-alkyl eller 25 phenyl, som kan være mono- eller disubstitueret eller i tilfælde af methoxy trisubstitueret med phenyl, (C 2)--alkyl, )-alkoxy, hydroxy, fluor, chlor, brom, amino, (C^_4)-alkylamino, di-(C^_4)-alkyl-amino, nitro og/eller methylendioxy, R* har den ovenfor angivne betydning, og R2 30 og R3 er ens eller forskellige og har den ovenfor angivne betydning.
Ved aryl skal her som i det følgende fortrinsvis forstås eventuelt substitueret phenyl, biphenylyl eller naphthyl. Tilsvarende gælder for grupper afledt af aryl, 35 såsom aryloxy og arylthio. Ved aroyl skal især forstås benzoyl. Aliphatiske grupper kan være ligekædede eller forgrenede.
DK 173770 B1 5
Ved en mono- eller bicyclisk heterocyclisk gruppe med 5-7 eller 8-10 ringatomer, hvoraf 1-2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller hvoraf 1-4 ringatomer er nitrogenatomer, skal eksempelvis forstås 5 thienyl, benzo[b]-thienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, naphthyridi-nyl, quinoxalinyl, quinazolyl, cinnolinyl, pteridinyl, 10 oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl eller isothiazolyl.
Disse grupper kan også være delvis eller fuldstændigt hydrogeneret.
Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde kan der, alt efter hvilke chirale udgangsforbindelser, der anvendes, 15 fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor det ved denne Sjj2- reakt ion dannede chiral it et scent mim foreligger i S-eller R-konfiguration eller racemisk.
Den ved denne fremgangsmåde forekommende reaktion forløber stereokemisk entydigt. Denne kendsgerning bekræftes 20 også ved undersøgelser af det stereokemiske forløb af reaktionen mellem a-trifluormethansulfonyloxy-carboxylsyreestere og optisk aktive aminer {jfr. Effenberger et al., Angew.
Chem. 95 (1983) 50).
I nedenstående skema belyses det stereokemiske forløb 25 af reaktionen ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: 3 a b
Udgangsforbindelser -> RJ0,C-CH-NH-CH-ICH0] -R
^ η i O * n (i) ra co2r^ 30 __
(R)-III + (R) -V' ^ (Sa, Rb) - I
(R) -III + (S) -V _> (Sa, Sb) - I
(S) -III + (R) -V _^ (Ra, Rfe) - I
(S)-III + (S)-V . (Ra, Sb) - I
35 6 DK 173770 B1
Ved denne fremgangsmåde kan særligt fordelagtigt fremstilles følgende forbindelser: N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)L-S-alaninbenzylester, N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester, 5 N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester, N- (l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl) -R-alaninbenzylester, N- (l-R,S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -S-alaninbenzy lester, N- (l-R,S-carbethoxy-3-phenylpropyl) -R-alaninbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R,S-alaninbenzylester, 10 N- (l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl) -R, S-alaninbenzy lester, N-(l-R,S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R,S-alaninbenzylester, N -(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-N-benzyloxycarbonyl-α c -S-lysin-tert.-butylester,
Nfl-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-N^-tert.-butoxycarbo-15 nyl-S-lysinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzyl-ester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-methyl-S-tyrosin-benzylester, 20 N-(i-s-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-tyrosinbenzylester, N-(1-S-carbethoxy-butyl)-S-alaninbenzylester, N-(1-S-carbethoxy-butyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester, N- (1-S-carbethoxy-butyl)-O-methyl-S-tyrosinbenzylester, og Ne-(1-S-carbethoxy-butyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin--tert.-butylester.
Trifluormethansulfonaterne med formlen (III) fremstilles ved, at ar-hydroxycarboxylsyrederivaterne med formlen
30 OH
R1 - 0.1a (VII) \ 3 C-OR^ n o 9 35 DK 173770 B1 7 hvor R1 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med et trifluormethansulfoneringsmiddel, som f.eks. trifluormethansulfonsyreanhydrid eller tri-fluormethansulfonylchlorid i et indifferent opløsnings-5 middel.
For at opfange den ved reaktionen dannede syre er det fordelagtigt at gennemføre reaktionen i nærværelse af en base. Hertil egner sig uorganiske salte, såsom carbonater (f.eks. K2C03, Na2C03, NaHCO-j) , Na2S04 eller 10 organiske baser, som f.eks. triethylamin eller pyridin.
Basen kan anvendes i støkiometrisk mængde eller i overskud.
Som opløsningsmidler egner sig sådanne, der ikke kan reagere med trifluormethansulfoneringsmidlef og tri-15 fluormethansulfonsyrederivaterne. Det er f.eks. opløsningsmidler som methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid eller andre halogenerede carbonhydrider eller carbonhy-drider, som f.eks. hexan. Reaktionen kan gennemføres i et temperaturområde fra -80°C - 80°C. Reaktionen er sær-20 lig fordelagtig i methylenchlorid, chloroform eller carbontetrachlorid, hvorved trifluormethansulfonsyreanhydrid i nærværelse af pyridin omsættes med a-hydroxycarboxyl-syrederivatet ved temperaturer mellem -80°C og stuetemperatur. Trifluormethansulfonsyreanhydrid kan også anven-25 des i overskud.
Såfremt der anvendes optisk aktive forbindelser med formlen (VII), bevares konfigurationen ved det chirale car-bonatom ved overføring i forbindelserne med formlen (III) .
Trifluormethansulfonsyrederivater med formlen (III) 30 reagerer glat med aminosyreestere med formlen (V) til forbindelser med formlen (I). For at opfange den dannede tri-fluormethansulfonsyre, gennemføres reaktionen hensigtsmæssigt i nærværelse af ét ækvivalent af en base, som ikke kan afreagere med forbindelser med formlen (III). Tertiære aminer, 35 såsom triethylamin eller pyridin har vist sig fordelagtige.
Også aminosyrederivaterne selv kan tjene som syreopfangere.
ψ DK 173770 B1 8
Egnede er ligeledes uorganiske salte, som f.eks. Na2C03, K2CO3, NaHCO^ og Na2SO^.
Reaktionen gennemføres i et aprotisk polært eller ikke-polært opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks.
5 methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, dimethyl-formamid, eddikesyreethylester, dimethoxyethan, hexan, ether og tetrahydrofuran.
Reaktionstemperaturen ligger i området fra -80°C til 150°C. Særligt fordelagtig er en temperatur i området 10 -20 - 80°C.
Oparbejdningen foregår meget enkelt. Opløsningsmidlet vaskes med vand til fjernelse af de dannede salte.
Den organiske opløsning inddampes efter tørring, hvorved forbindelserne med formlen (I) fås rene, men om nødvendigt 15 kan højrenses ved de almindelige rensningsmetoder, som f.eks. bl.a. filtrering eller chromatografering over kiselgel.
Såfremt der ved reaktionen anvendes optisk rene forbindelser med formlen (III), sker substitutionen af trifluor-20 methansulfonsyreesteren med aminosyrederivater med formlen (V) under konfigurationsomvending. Der fås uden racemise-ring ud fra optisk rene udgangsprodukter optisk rene slutprodukter. Der fås en diastereomerblanding, når f.eks. race-miske forbindelser med formlen (III) omsættes med optisk 25 rene aminosyrederivater eller omvendt, eller racemiske forbindelser med formlen (III) omsættes med racemiske aminosyrederivater. De dannede diastereomere kan adskilles ved de almindeligt gængse adskillelsesmetoder, som f.eks. bl.a. fraktioneret krystallisation af saltene 30 eller søjlechromatografi over kiselgel. Også når €n af udgangskomponenterne er racemisk, frembyder fremgangsmåden ifølge opfindelsen på grund af høje udbytter og høj renhedsgrad store fordele i forhold til kendte fremgangsmåder.
35 9 DK 173770 B1
Forbindelserne med formlerne (I) og (III) er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med formlen R4 5 1 * 3 C - CH - NH - CH - [CH~] - R (VIII)
II, I
O Rx CO
Ar2 1 2 10 hvor n, R, R og R har de ovenfor anførte betydninger, 4 og R betyder den over imino-nitrogenatomet forbundne rest af en mono-, bi- eller tricyclisk imino-carboxyl-syre. Forbindelser med formlen (VIII) er eksempelvis kendte fra US patentskrift nr. 4.350.704, US patentskrift 15 nr. 4.344.949, US patentskrift nr. 4.374.847, EP-A nr.
50.800, EP-A nr. 31.741, EP-A nr. 51.020, EP-A nr. 49.658, EP-A nr. 49.605, EP-A nr. 29.488, EP-A nr. 46.953 og EP-A nr. 52.870. De er endvidere genstand for de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 3.226.768, 3.161.690, 20 3.210.496, 3.211.397. 3.211.676, 3.227.055, 3.242.151, 3.246.503 og 3.246.757.
Forbindelserne med formlen (VIII) virker hæmmende på "angiotensin-converting,,-enzymet (ACE) og kan anvendes til bekæmpelse af blodtryksforhøjelse af forskellige 25 årsager.
Forbindelser med formlen (VIII) fremstilles ved, 4 at de tilsvarende a-iminocarboxylsyrer R -H eller derivater deraf omsættes med forbindelser med formlen (I) ved inden for peptidkemien kendte amiddannelsesmetoder.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
35 * DK 173770 B1 10
Eksempel 1 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanlnbenzylester a) 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmørsyre- ethylester____ 5 Til en opløsning af 6,24 g (30 mmol) 2-R,S-hydroxy- -4-phenylsmørsyreethylester i 30 ml tør methylenchlorid sættes dråbevis under omrøring ved 0°C i løbet af 1 time en opløsning af 2,37 g (30 mmol) tør pyridin og 9,73 g (34,5 mmol) trifluormethansulfonsyreanhydrid i 8 ml tør 10 methylenchlorid. Efter tildrypningen efterrøres der i 15 minutter ved 0°C. Bundfaldet fraskilles ved sugning, og methylenchloridopløsningen vaskes to gange med vand.
Efter tørring over MgSO^ inddampes methylenchloridopløs- ningen.
15 Udbytte: 8,6 g 84,3% af det teoretiske.
Rf: 0.37 (Si02, cyclohexan/eddikesyreethylester 4 : 1 molybdatophosphorsyre, 15% i methanol).
b) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester 4,4 g (24,68 mmol) S-Alaninbenzylester og 2,5 g 20 (24,7 mmol) triethylamin opløses i 20 ml tør methylen chlorid. Til denne opløsning sættes dråbevis under omrøring og ved stuetemperatur 8,4 g 2-R,S-trifluormethan-sulfonyloxy-4-phenylsmørsyreethylester, fremstillet ifølge eksempel la), i 10 ml tør methylenchlorid. Der 25 efterrøres i 40 minutter ved stuetemperatur. Methylenchlor idopløsningen vaskes tre gange med vand, tørres over Na2S0^ og inddampes i vakuum.
Udbytte: 9,0 g (99% af det teoretiske) N-(l-R,S-carbeth-oxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester-diastereomer-30 blanding.
R^ af den diaste'reomere I: 0,12
Rf af den diastereomere II: 0,07 (Si02, cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1, molybdatophosphorsyre, 15% i methanol).
35 11 DK 173770 B1
De to diastereomere kam let adskilles over kiselgel med opløsningsmiddelblandingen cyclohexan/eddikesyreethy]-ester 9:1.
Den langsomt løbende isomere har S,S-konfiguration.
5 Eksempel 2 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester a) 2-R-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmøresyreethyl-ester_
Forbindelsen fremstilles analogt med fremstillings-10 forskriften ifølge eksempel 1 a) ud fra 2-R-hydroxy-4--phenylsmørsyreethylester og trifluormethansulfonsyre-anhydrid. Ethylesteren fremstilles ud fra 2-R-hydroxy--4-phenyIsmørsyre (jfr. Biquard, Annales de Chimie 20, s. 145 (1933)) og absolut ethanol ved at lede tør hydro-15 genchloridgas ind i den på et vandbad opvarmede opløsning, analogt med den i Biquard, Annales de Chimie 20, 147 (1933) beskrevne fremgangsmåde.
R^: 0,11 (Si02, cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1).
Udbytte: 90% af det teoretiske.
20 b) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alaninbenzylester Analogt med den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåde omsættes 2-R-trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmør-syreethylester med S-alaninbenzylester. Under konfigurationsomvending i smørsyredelen fås den ønskede S,S-for-25 bindelse i 92%'s udbytte.
Rj! 0,07 (Si02, cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1).
Konfigurationen bestemmes på følgende måde. Såfremt de ifølge eksempel 1 b) (diastereomer II) og eksempel 2 b) fremstillede forbindelser i ethanol hydrogeneres 30 med 10%’s palladium-på-kul, fås altid N-(1-S-carbethoxy--3-phenylpropyl)-S-alanin med en optisk drejningsværdi Ια]^ = + 28° (c = 1, CH^OH). Denne værdi stemmer godt overens med litteraturværdien (EP-A nr. 37.231, s. 30) på +31° (0=1, CH^OH). 270 MHz ^H-NMR viser ingen for-35 urening med R,S-diastereomeren.
12 DK 173770 B1
Eksempel 3 N-(l-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosin- benzylester_ 6,1 g 2-R,S-Trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmør-5 syreethylester ifølge eksempel 1 a) omsættes med 5,4 g O-ethyl-S-tyrosinbenzylester og 1,8 g triethylamin i methylenchlorid analogt med den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåde.
Udbytte: 95% af det teoretiske. 1:1 diastereomer-10 blanding af S,S- og R,S-forbindelse.
Rf Diastereomer I : 0,46 (S1O2, cyclohexan/diisopropyl-ether 1:1).
Rf Diastereomer II : 0,39 (Si02, cyclohexan/diisopropyl-ether 1:1).
15 De to diastereomere kan let adskilles over kiselgel med cyclohexan/diisopropylether 8:2. Den langsomt løbende diastereomer har S,S-konfiguration.
Eksempel 4 N-(1-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-ethyl-S-tyrosin- 20 benzylester_
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-R-tri-fluormethansulfonyloxy-4-phenyIsmørsyreethylester ifølge eksempel 2 a), O-ethyl-S-tyrosinbenzylester og triethylamin i tør methylenchlorid analogt med eksempel 1 b).
25 Udbytte: 95% af det teoretiske.
R^: 0,39 (Si02, cyclohexan/diisopropylether, 1:1)
Eksempel 5 N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-0-methyl-S-tyrosin- benzylester_ 30 Diastereomerblandingen fremstilles ved omsætning af 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-phenylsmørsyreethylestér ifølge eksempel 1 a) med O-methyl-S-tyrosinbenzylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b). Udbytte: 92% af det teoretiske. Diastereomerblanding.
35 R^ diastereomer I: 0,23 (Si02, cyclohexan/eddikesyreethyl- ester 9:1).
Rf diastereomer II: 0,19 (Si02, cyclohexan/eddikesyreethyl- ester 9:1).
DK 173770 B1 13 r Diastereomererne kan let adskilles over kiselgel med cyclohexan/diisopropylether. Den langsomt løbende isomer har S,S-konfiguration.
Eksempel 6 5 N- (l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-O-methyl-S-tyrosinbenz- ylester_
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-R-tri-fluormethansulfonyloxy-4-phenylsmørsyreethylester ifølge eksempel 2 a) med O-methyl-S-tyrosinbenzylester og tri-10 ethylamin i methylencTilorid analogt med eksempel 1 b) .
Udbytte: 94% af det teoretiske.
R^: 0,19 (Si02# cyclohexan/eddikesyreethylester 9:1).
Eksempel 7 N -(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-N_-benzyloxycarbonyl-“ c 15 -S-lysin-tert♦-butylester
Diastereomerblandingen fremstilles ved omsætning af 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-4-phenyl-smørsyreethyl- ester ifølge eksempel 1 a) med N^-benzyloxycarbonyl-S- -lysin-tert.-butylester og triethylamin i methylenchlorid 20 analogt med eksempel 1 b).
Udbytte: 95% af det teoretiske.
m/e: 526.
Eksempel 8
Na“ (l-S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-Ng-benzyloxycarbonyl- 25 -S-lysin-tert. -butylester______________
Forbindelsen fremstilles ved omsætning af 2-R-tri-fluormethansulfonyloxy-4-phenyl-smørsyreethylester ifølge eksempel 2 a) med N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin-tert.-butylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksem-30 pel 1 b).
Udbytte: 82% af-det teoretiske, m/e: 526.
35 14 DK 173770 B1
Eksempel 9 N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alaninbenzylester Diastereomerblandingen fremstilles ved omsætning af 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-smørsyrebenzylester med 5 R-alaninbenzylester og triethylamin i methylenchlorid analogt med eksempel 1 b) og ved omsætning af 2-S-tri-fluormethansulfonyloxy-mælkesyrebenzylester og R,S-homo-phenylalaninethylester analogt med eksempel 1 b).
Udbyttes 92% af det teoretiske.
10 Rf Diastereomer I: 0,13 (Si02, cyclohexan/eddikesyre- ethylester 9:1) R^ Diastereomer II: 0,07 (Si02, cyclohexan/eddikesyre- ethylester 9:1).
Eksempel 10 15 Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, hvor der gås ud fra de tilsvarende 2-hydroxycarboxylsyreestere, som anvendes i R- eller S- eller R,S-form (R- og R,S--formerne foretrækkes), fremstilles følgende triflater: 2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-smørsyreethylester og 20 2-R-trifluormethansulfonyloxy-smørsyreethylester.
De til fremstillingen af triflaterne nødvendige 2-R,s--hydroxycarboxylsyreestere fremstiles ud fra de tilsvarende α-ketoestere ved reduktion med Raney-nikkel og hydrogen i ethanol. En yderligere anvendt fremstillingsmetode består 25 i, at de tilsvarende cyanhydriner forsæbes surt, og de dannede 2-hydroxycarboxylsyrer overføres i ethylestrene ifølge gængse forestringsfremgangsmåder.
Racematspaltningen af de racemiske 2-hydroxycarboxyl-syrer sker enten over diastereomer saltdannelse med optisk 30 aktive aminer eller aminosyreestre og fraktioneret krystallisation eller ved forestring med optisk aktive alkoholer, som f.eks. menthol, som adskilles søjlechromatografisk eller ved fraktioneret krystallisation. Forestringen til de optisk aktive 2-hydroxycarboxylsyreestre sker ifølge de 35 gængse forestringsfremgangsmåder.
15 DK 173770 B1
Analogt: med de 1 eksempel 1 b) henholdsvis 2 b) beskrevne fremgangsmåder omsættes de ovenfor beskrevne 2-trifluormethansulfonyloxycarboxylsyreestere med de tilsvarende aminosyreestere til følgende forbindelser: 5 N- (1-S-carbethoxy-butyl)-S-alaninbenzylester, N-(1-S-carbethoxy-butyl)-O-ethyl-S-tyrosinbenzylester, N-(1-S-carbethoxy-butyl)-O-methyl-S-tyrosinbenzylester,
Na-(1-S-carbethoxy-butyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin--tert.-butylester og 10 Na-(1-S-carbethoxy-butyl)-N^-tert.-butoxycarbonyl-S- -lysinbenzylester.
Ved anvendelse af de tilsvarende S-aminosyre-tert.--butylester-udgangsprodukter fås tert.-butylester-slut-15 produkterne i stedet for benzylesterprodukterne.
Ved anvendelse af de racemiske triflat-udgangs-produkter fremstilles de tilsvarende S-aminsyreestere, som har R,S-konfiguration i N-alkyIdelen.
Claims (4)
1. Trifluormethansulfonater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 ^O-SO-CF, R1 2 - CH (III) ^ C-OR3 tv o 10. hvilken R1 betyder hydrogen, (C2-3}-alkyl, (C2-3)-alkenyl, en med beskyttelsesgruppen benzyloxycarbonyl, tert.butyloxy-carbonyl eller (C^-Cg)-alkanoyl beskyttet sidekæde af lysin, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, phenethyl, 4-amino-butyl eller benzoylmethyl, og R3 betyder hydrogen, (C^.g)-alkyl, 15 (C2_g)-alkenyl eller (Cg_12)-aryl-(Ci_4)-alkyl.
2. Forbindelser ifølge krav l, kendetegnet ved, at R3 betyder hydrogen, (Ci_4)-alkyl eller benzyl.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder en med beskyttelsesgruppen benzyloxy- 20 carbonyl, tert.butyloxycarbonyl eller (C^-Cg)-alkanoyl beskyttet sidekæde af lysin, og R3 betyder hydrogen, methyl, ethyl, tert.-butyl eller benzyl.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af trifluormethansulfonater med formlen (III) ifølge krav 1, kendeteg- 25 net ved, at cx-hydroxy-carboxylsyrederivater med formlen „ ^OH 1 * ^ R -CH ^ C-OR3 30 0 (VII) 35 hvilken R3 og R3 har de i krav 1 anførte betydninger, 2 omsættes med et trifluormethansulfoneringsmiddel, eventuelt 3 i nærværelse af en base.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833303344 DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1983-02-02 | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3303344 | 1983-02-02 | ||
| DK45584 | 1984-02-01 | ||
| DK045584A DK166619C (da) | 1983-02-02 | 1984-02-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede aminosyrer og estere deraf |
| DK49492 | 1992-04-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK49492A DK49492A (da) | 1992-04-13 |
| DK49492D0 DK49492D0 (da) | 1992-04-13 |
| DK173770B1 true DK173770B1 (da) | 2001-09-24 |
Family
ID=6189750
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045584A DK166619C (da) | 1983-02-02 | 1984-02-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede aminosyrer og estere deraf |
| DK199200494A DK173770B1 (da) | 1983-02-02 | 1992-04-13 | Trifluormethansulfonater og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK045584A DK166619C (da) | 1983-02-02 | 1984-02-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkylerede aminosyrer og estere deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117448B1 (da) |
| JP (2) | JPS59172442A (da) |
| KR (1) | KR910008135B1 (da) |
| AT (1) | ATE21890T1 (da) |
| AU (2) | AU566053B2 (da) |
| CA (2) | CA1292236C (da) |
| DE (2) | DE3303344A1 (da) |
| DK (2) | DK166619C (da) |
| ES (1) | ES529302A0 (da) |
| GR (1) | GR79751B (da) |
| IE (1) | IE56751B1 (da) |
| IL (1) | IL70847A (da) |
| PT (1) | PT78047B (da) |
| ZA (1) | ZA84740B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3648935A (en) * | 1970-02-04 | 1972-03-14 | Amchem Prod | Spray apparatus with movable head |
| DE3303344A1 (de) * | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| DE3431591A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-13 | Diamalt AG, 8000 München | Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen aus hydroxylverbindungen |
| JPS63170344A (ja) * | 1987-01-09 | 1988-07-14 | Daicel Chem Ind Ltd | アミノ酸エステルのｎ−アルキル化法 |
| JP2535001B2 (ja) * | 1987-01-13 | 1996-09-18 | ダイセル化学工業株式会社 | Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法 |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| US5055588A (en) * | 1988-07-06 | 1991-10-08 | Daicel Chemical Industries Ltd. | Process for preparing N-substituted amino acid esters |
| SE0000382D0 (sv) | 2000-02-07 | 2000-02-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| CN1585744A (zh) | 2001-03-27 | 2005-02-23 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 贝那普利的制备方法 |
| WO2008032463A1 (fr) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Procédé de fabrication d'un ester d'acide sulfonique |
| HUE040323T2 (hu) | 2012-12-21 | 2019-02-28 | Epizyme Inc | PRMT5-inhibitorok és alkalmazásaik |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3419595A (en) * | 1965-03-05 | 1968-12-31 | Minnesota Mining & Mfg | Fluorocarbon fluoroalkanesulfonates |
| NL144484B (nl) * | 1967-07-26 | 1975-01-15 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren. |
| GB1572185A (en) * | 1975-10-25 | 1980-07-23 | Beecham Group Ltd | Intermediates for the preparation of 12-azaprostaglandins |
| DE2937779A1 (de) | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3044236A1 (de) | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2487829A2 (fr) | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177130D1 (de) | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| FR2492381A1 (fr) | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Science Union & Cie | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE19575012I2 (de) | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4374847A (en) | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3151690A1 (de) | 1981-12-29 | 1983-07-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung" |
| DE3210496A1 (de) | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3227055A1 (de) | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung |
| DE3242151A1 (de) | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3246757A1 (de) | 1982-12-17 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303344A1 (de) * | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
-
1983
- 1983-02-02 DE DE19833303344 patent/DE3303344A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-01-31 EP EP84100935A patent/EP0117448B1/de not_active Expired
- 1984-01-31 DE DE8484100935T patent/DE3460578D1/de not_active Expired
- 1984-01-31 KR KR1019840000443A patent/KR910008135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-31 ES ES529302A patent/ES529302A0/es active Granted
- 1984-01-31 AT AT84100935T patent/ATE21890T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-01 CA CA 446562 patent/CA1292236C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-01 IL IL70847A patent/IL70847A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-01 GR GR73674A patent/GR79751B/el unknown
- 1984-02-01 ZA ZA84740A patent/ZA84740B/xx unknown
- 1984-02-01 PT PT78047A patent/PT78047B/pt unknown
- 1984-02-01 DK DK045584A patent/DK166619C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-01 IE IE244/84A patent/IE56751B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-01 JP JP59015297A patent/JPS59172442A/ja active Granted
- 1984-02-01 AU AU23998/84A patent/AU566053B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-09-11 AU AU78304/87A patent/AU588483B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-09-12 CA CA000577190A patent/CA1267903A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-13 DK DK199200494A patent/DK173770B1/da not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 JP JP4289760A patent/JPH06102646B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT78047B (de) | 1986-07-15 |
| EP0117448A1 (de) | 1984-09-05 |
| DK49492A (da) | 1992-04-13 |
| IE56751B1 (en) | 1991-12-04 |
| ES8500215A1 (es) | 1984-10-01 |
| CA1292236C (en) | 1991-11-19 |
| KR850000384A (ko) | 1985-02-27 |
| EP0117448B1 (de) | 1986-09-03 |
| ES529302A0 (es) | 1984-10-01 |
| ZA84740B (en) | 1984-09-26 |
| AU7830487A (en) | 1987-12-17 |
| DK45584A (da) | 1984-08-03 |
| CA1267903A (en) | 1990-04-17 |
| JPH0587499B2 (da) | 1993-12-16 |
| DK49492D0 (da) | 1992-04-13 |
| ATE21890T1 (de) | 1986-09-15 |
| DK166619B (da) | 1993-06-21 |
| GR79751B (da) | 1984-10-31 |
| IE840244L (en) | 1984-08-02 |
| AU566053B2 (en) | 1987-10-08 |
| DE3460578D1 (en) | 1986-10-09 |
| JPH06102646B2 (ja) | 1994-12-14 |
| KR910008135B1 (ko) | 1991-10-10 |
| JPS59172442A (ja) | 1984-09-29 |
| AU588483B2 (en) | 1989-09-14 |
| DE3303344A1 (de) | 1984-08-02 |
| IL70847A (en) | 1991-04-15 |
| PT78047A (de) | 1984-03-01 |
| DK45584D0 (da) | 1984-02-01 |
| IL70847A0 (en) | 1984-05-31 |
| JPH05320119A (ja) | 1993-12-03 |
| DK166619C (da) | 1993-11-08 |
| AU2399884A (en) | 1984-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171028B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider | |
| DK173770B1 (da) | Trifluormethansulfonater og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| EP0022219B1 (en) | 5-oxo- and 5-thioxoproline derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK157851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en octa-hydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol-2-carboxylsyreforbindelse | |
| IE51409B1 (en) | Amide derivatives | |
| DK170277B1 (da) | Sulfonsyreestere samt fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| SI9300286A (sl) | Ciklopentan- in -penten-beta-amino kisline | |
| DK174386B1 (da) | Bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere, fremgangsmåde til deres fremstilling ved adskillelse af racemiske blandinger deraf, eventuelt i form af deres hydrochlorid- eller tosylatsalt samt diastereomert salt i form af en beskyttet N-acyleret, ...... | |
| NO161853B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamidforbindelser. | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| KR100447072B1 (ko) | 에난티오머적으로순수한아제티딘-2-카르복실산의개선된제조방법 | |
| US20060135784A1 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
| SE431643B (sv) | Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning | |
| KR100225829B1 (ko) | 라세미성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 및 광학 활성 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산의 제조방법 | |
| US5252747A (en) | Chiral quinolone intermediates | |
| US5817859A (en) | α-acyloxy-β-amino-thiocarboxylic acid esters | |
| EP0705240B1 (en) | Novel processes for preparing (s)-4-amino-hepta-5,6-dienoic acid and intermediates thereof | |
| KR100434915B1 (ko) | 광학활성시아노히드린의제조방법 | |
| JP3855317B2 (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| IE50222B1 (en) | Substituted acyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives,substituted acylproline derivatives and related compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |