KR910008135B1 - N-알킬화 아미노산 및 이의 에스테르의 제조방법 - Google Patents

N-알킬화 아미노산 및 이의 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-알킬화 아미노산 및 이의 에스테르의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, n은 1 또는 2이고; R은 수소, 임의로 치환된 탄소수 2 내지 8의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 시클로지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, OR4또는 SR4라디칼(여기에서, R4는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 지방족 라디칼, 임으로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼 또는 임의로 치환된 환원자수 5 내지 10의 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다), 또는 임의로 치환된 환원자수 5 내지 10의 헤테로방향족 라디칼을 나타내고; R1은 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 시클로 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 4 내지 13의 시클로지방족-지방족 라디칼, 임으로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 또는 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르지방족 라디칼, 임의로 치환된 환원자수 5 내지 10의 헤테로방향족 라디칼, 또는 임의로 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄를 나타내고; R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 지방족 라디칼, 임으로 치환된 탄소수 3 내지 9의 시클로지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 4 내지 12의 시클로지방족-지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 또는 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르지방족 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)또는 (V)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 가수분해 또는 가수소분해로 에스테르기를 제거시키거나 유리 카복실기를 에스테르화시켜 제조한다 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R, R1, R2, R3, n은 상술한 바와 같다.
문헌(예 : 미합중국 특허 제4,350,704호 및 유럽특허 제A49,605호 및 46,953호)에는 α-할로게노 카복실레이트 또는 상응하는 토실옥시 또는 메실옥시 화합물을 아미노 에스테르와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 반응은 높은 반응 온도를 필요로 한다. 격렬한 반응 조건으로 인해 수율이 낮고 부반응이 초래된다. 여러 경우에 있어서, 예를 들어, α-할로게노 화합물을 반응시키는 경우 반응을 은이온으로 촉매화시켜야 하는데, 그 촉매는 수율을 증대시키지만, 매우 비싸다. 더욱이 광학적 활성 α-할로게노 카복실레이트를 사용하면 라세미 생성물이 수득된다.
다른 방법에 있어서, 특히 독일연방공화국 특허원 제P3226768.1은 α-케토 에스테르를 아미노 에스테르와 반응시켜 생성된 아미노 화합물을 여러가지 환원제로 환원시키는 것에 관한 것이다. 만일 나트륨 시아노보로 하이드라이드를 사용하면 하이드로시안산의 형성 때문에 공정이 기술적으로 복잡하게 된다. 광학적으로 순수한 아미노 에스테르를 출발물질로 사용하더라도 이 공정은, 경우에 따라 기술적으로 복잡한 방법으로 각 성분으로 분리시켜야 하는 부분입체이성체 혼합물만을 생성한다.
본 발명의 공정은 상기의 단점이 없다.
본 발명의 바람직한 실시태영에 있어서, 제조된 화합물은 n 은 1 또는 2이고; R은 수소, 탄소수 2 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴[이는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1- C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-아실아미노, 바람직하게는 (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 일치환, 이치환 또는 삼치환 될 수 있다], 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시(이는 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다.), 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이중 1 또는 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개의 환원자는 질소이다)의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시(이는 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), 아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-아릴티오-(C1-C4)-알킬(이는 아릴에 대해 상술한 바와 같이 아릴 잔기에서 치환될 수 있다), (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오(이는 아릴에 대해 상술한 바와 같이 아릴 잔기에서 치환될 수 있다), 카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐, (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬(이는 아릴에 대해 상술한 바와 같이 아릴 잔기에서 치환될 수 있다), 또는 (C6-C12)-아릴- (C1-C4)-알콕시(이는 아릴에 대해 상술한 바와 같이 아릴 잔기에서 치환될 수 있다)를 나타내고; R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 시클로 알케닐, (C3-C9)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-시클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 임의로 부분적으로 수소화된 탄소수 6 내지 12의 아릴(이는 R에 대해 상술한 바와 같이 치환될 수 있다), 상기 아릴과 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴- (C1-C4)-알킬, 상기 아릴과 같이 치환될 수 있는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬, 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이중 1 또는 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개의 환원자는 질소원자이다)의 임의로 수소화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴(이는 상기 아릴과 같이 치환될 수 있다), 또는 임의로 보호된 일반식 R1-CH(NH2)-COOH의 천연 α-아미노산의 측쇄를 나타내고; R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일옥시-(C1-C5)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아크릴옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-시클로알킬 또는 (C3-C9)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에 있어서, 제조된 화합물은 n이 1 또는 2이고; R이 (C2-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-아실아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12) -아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴[이는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌디옥시로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다], 또는 3-인돌릴, 특히 에틸, 시클로헥실, 3급-부톡시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, 벤조일옥시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, 또는 페닐[이는 페닐, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 니트로 및/또는 메틸렌디옥시로 일치환또는 이치환(메톡시의 경우 삼치환)될 수 있다]을 나타내고; R1이 수소, (C1-C6)-알킬[이는 아미노, (C1-C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노, (C2-C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노로 임의로 치환될수 있다], (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, (C5-C9)-시클로알케닐, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)아릴 또는 부분적으로 수소화된 아릴[이는 (C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다], 상기 정의한 바와 같이 아릴 라디칼 잔기에서 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, 상기 정의한 바와 같이 아릴 라디칼 잔기에서 치환될 수 있는 (C7-C13)-아로일- (C1-C2)-알킬, 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이중 1 또는 2개의 환원자는 환 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개의 환원자는 질소원자이다)의 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로 시클릭 라디칼, 또는 임의로 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄, 특히 수소, (C1-C3)-알킬, (C2또는 C3)-알케닐, 임의로 보호된 리신의 측쇄, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸을 나타내고; R2및 R3이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 및 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, 특히 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
이후에서는 아릴은 임의로 치환된 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 의미한다. 또한, 이는 아릴(예 : 아릴옥시 또는 아릴티오)에서 유도된 라디칼이다. 아로일은 특히 벤조일이고 지방족 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이중 1 내지 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개의 환원자는 질소원자이다)의 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼은 예를 들면 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 신놀리닐, 프레테리디, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이 있다.
천연 α-아미노산은 다음 문헌에 기술되어 있다 [ 참조 : Houben-weyl 중 Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organoc Chemistry), Volumes XV/1 및 XV/2].
R1이 보호된 천연 α-아미노산(예 : ser, thr, asp, asn, glu, gln, arg, lys, hyl, cys, orn, cit, tyr, trp, his, hyp)의 측쇄를 나타내는 경우, 보호기는 펩타이드 화학에 있어서의 통상적인 기가 바람직하다[참조 : Houben-weyl, Volumes XV/1 및 XV/2]. R1이 보호된 리신 측쇄일 경우, 공지의 아미노-보호기, 특히 Z, Boc 또는 (C1-C6)-알카노일이 바람직하다. 티로신에 대한 O-보호기는 (C1-C6)-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
키랄(chiral) 출발물질을 사용함에 따라, 본 발명 방법은 일반식(I)의 화합물(여기서, 이러한 SN2반응에서 형성된 키랄중심은 S- 또는 R-배위체 또는 라세미체이다)을 제조할 수 있다.
본 발명 방법에서 일어나는 반응은 명백히 입체 화학적으로 진행된다. 이러한 사실은 또한 α-트리플루오로-메탄설포닐옥시카복실레이트를 광학적 활성아민과 반응시키는 입체화학적 과정의 연구로 확증된다[참조 : Effenberger등, Angew. Chem. 95(1983) 50].
다음 도표는 본 발명 방법에 있어서 반응의 입체화학적 과정을 설명한다.
Figure kpo00006
(R)-Ⅳ＋(R)-Ⅱ→ (Ra, Sb)-I
(R)-Ⅳ＋(S)-Ⅱ→ (Ra, Rb)-I
(S)-Ⅳ＋(R)-Ⅱ→ (Sa, Sb)-I
(S)-Ⅳ＋(S)-Ⅱ→ (Sa, Rb)-I
(R)-Ⅲ＋(R)-Ⅴ→ (Sa, Rb)-I
(R)-Ⅲ＋(S)-Ⅴ→ (Sa, Sb)-I
(S)-Ⅲ＋(R)-Ⅴ→ (Ra, Rb)-I
(S)-Ⅲ＋(S)-Ⅴ→ (Ra, Sb)-I
본 발명 방법으로 다음 화합물을 바람직하게 수득할 수 있다 : 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)L-S-알라닌; 벤질 N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닌; 벤질 N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닌; 벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R,S-알라닌; 벤질 N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-R,S-알라닌; 벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R,S-알라닌; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-Nε-벤질-옥시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-O-메틸-3-페닐프로필)-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-(페닐프로필)-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-[4-플루오로페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-메톡시페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-클로로페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[2-메틸페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질-N-(1-S-카브에톡시-3-[3,4-디메톡시페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시부틸)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[시클로헥실]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-페닐페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-플루오로페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-플루오로페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-메톡시페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-클로로페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-메틸페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[3,4-디메톡시페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시부틸)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-시클로헥실프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-메톡시페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-클로로페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[2-메틸페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[3,4-디메톡시페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시부틸)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[시클로헥실]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시-3-[4-플루오로페닐]-프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시-3-[4-메톡시페닐]-프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시-3-[4-클로로페닐]프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시-3-[4-메틸페닐]-프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; Nα-(1-S-카브에톡시-3-[3,4-디메톡시페닐]-프로필)-3급-부틸 Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 에틸 Nα-(1-S-카보벤질옥시에틸)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 에틸 Nα-(1-S-카보-3급-부톡시에틸]-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시부틸)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시-3-[시클로헥실]-프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 에틸 Nα-(1-S-카보-3급-부톡시-2-[4-에톡시페닐]-에틸)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 에틸 Nα-(1-S-카보-3급-부톡시-2-[4-메톡시페닐]-에틸)-Nε-벤질옥시카보닐-에틸-S-리신.
또한, 본 발명은 n이 2이고; R이 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, 아미노(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-아실아미노-(C1-C4)-에틸, (C7-C19)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐 아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴[이는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌디옥시로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다], 또는 3-인돌릴를 나타내고; R1이 수소, (C2-C6)-알킬[이는 아미노, (C1-C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노로 임의로 치환될 수 있다], (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, (C5-C9)-시클로알케닐, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴 또는 부분적으로 수소화된 아릴[이는 (C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다], 상기와 같이 아릴 라디칼 잔기에서 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C2-C4)-알킬, 상기와 같이 아릴 라디칼 잔기에서 치환될 수 있는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬, 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이중 1 또는 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개의 환원자는 질소원자이다)의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼, 또는 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄이고; R2및 R3이 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬인 일반식(II) 및 일반식(III)의 화합물도 제공한다.
특히, n이 2이고; R이 메틸, 시클로헥실, 3급-부톡시카보닐-아미노-(C1-C4)-알킬, 벤질옥시카보닐 아미노-(C1-C4)-알킬 또는 페닐[이는 페닐-(C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 하이드록실, 불소, 염소, 브롬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 나트로 및/또는 메틸렌디옥시로 일치환 또는 이치환(메톡시의 경우는 삼치환)될 수 있다]이고; R1이 수소, (C2-C3)-알킬, (C2-C3)-알케닐, 보호된 리신의 측쇄, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸이고; R2및 R3이 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질인 일반식(II) 및 (Ⅲ)의 화합물이 바람직하다.
n이 2이고, R이 메틸, 3급-부톡시카보닐 아미노에틸, 벤질옥시카보닐아미노에틸, 페닐 또는 불소-및/또는 염소-일치환 또는 -이치환된 페닐이고; R1이 에틸, 페닐, 리신의 아실화측쇄 또는 티로신의 O-(C1-C6)-알킬화 측쇄를 나타내고; R2및 R3이 수소, 메틸, 에틸, 3급 부틸 또는 벤질인 일반식(II) 및 (III)의 화합물이 특히 바람직하다.
일반식(II) 및 (III)의 트리플루오로메탄 설포네이트는 다음 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 α-하이드록시카복실산 유도체를 불활성 용매하에서 트리플루오로메탄설폰화제(예 : 트리플루오로메탄설폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄설포닐클로라이드)와 반응시켜 수득한다 :
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서, n, R, R1, R2및 R3는상술한 정의와 같다.
반응과정에서 형성된 산을 수집하기 위해서는, 반응을 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 목적에는 무기염[예 : 탄산염(예 : K2CO3, Na2CO3또는 NaHCO3), Na2SO4] 또는 유기염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)가 적절하다. 염기는 화학량론적 양 또는 과량으로 사용할 수 있다.
적절한 용매는 트리플루오로메탄설폰화제 및 트리플루오로메탄설폰산 유도체와 반응할 수 없는 용매이다. 그러한 용매의 예는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 다른 할로겐화된 탄화수소 및 탄화수소(예 : 헥산)이다. 반응은 -80℃ 내지 ＋80℃의 온도범위에서 수행될 수 있다. 특히, 반응은 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소 중에서 수행하는 것이 바람직하며, 트리-플루오로메탄설폰산 무수물을 피리딘의 존재하에서 -80℃ 내지 실온에서 α-하이드록시카복실산 유도체와 반응시킨다. 또한, 트리플루오로메탄설폰산 무수물도 과량으로 사용될 수 있다.
일반식(Ⅵ)또는 (Ⅶ)의 광학적 활성 화합물을 사용할 경우 키랄(chiral) 탄소원자상에서의 원자 배열이 일반식(II) 또는 (Ⅲ)화합물로의 전환시 보호된다.
일반식(II) 또는 (Ⅲ)의 트리-플루오로메탄설폰산 유도체는 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 아미노 에스테르와 원활하게 반응하여 일반식(I) 화합물을 생성한다. 목적하는 트리플루오로메탄설폰산을 수집하기 위해서는, 반응을 일반식(II) 또는 (Ⅲ) 화합물과 반응할 수 없는 염기 1당량의 존재하에서 수행하는 것이 바람직한데, 3급 아민( 예 : 트리에틸아민 또는 피리딘)이 유리한 것으로 밝혀졌다. 아미노산 유도체 자체도 산 수용체로서 작용할 수 있고, 또한 무기염(예 : Na2CO3, K2CO3, NaHCO3또는Na2SO4)도 적합하다.
반응은 비양자성 극성용매 또는 비극성용매에서 수행한다. 적절한 용매의 예는 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 디메톡시에탄, 헥산, 에테르 및 테트라하이드로푸란이다.
반응온도는 -80 내지 ＋150℃범위, 바람직하게는 -20 내지 ＋80℃범위이다.
끝처리 공정은 대단히 단순하다. 용매를 세척하여 형성된 염을 제거한다. 유기용액을 건조시키고 농축시키면 일반식(I) 화합물이 순수한 형태로 수득되는데, 경우에 따라 통상적인 정제법(예 : 실리카겔상에서의 여과 또는 크로마토그래피)으로 고정제시킬 수 있다.
광학적으로 순수한 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 반응에 사용하면 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 아미노산 유도체에 의한 트리플루오로-메탄설폰산 에스테르의 치환이 원자배열 반전(inversion)에 의해 수행된다. 라세미화 없이, 광학적으로 순수한 출발물질은 광학적으로 순수한 최종 생성물을 생성시킨다. 디아스테레오머 혼합물은 일반식(II) 또는 (III)의 라세미 화합물을 광학적으로 순수한 아미노산 유도체와 반응시키거나, 역으로 일반식(II)또는 (III)의 라세미 화합물을 라세미 아미노산 유도체와 반응시켜 수득한다. 생성된 디아스테레오아이소머는 일반적으로 통상적인 분리법(예 : 염의 분별결정화 또는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피)으로 분리시킬 수 있다. 출발물질 중 하나가 라세미체일지라도, 본 발명 방법은 수율과 순도가 높아 종래 방법보다 큰 장점을 나타낸다.
일반식(I), (II) 및 (III)의 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하는데 있어서 중요한 중간체이다 :
Figure kpo00009
상기 식에서, n, R, R1및 R2는 상술한 정의와 같고; R4는 아미노 질소원자를 통해 분자의 잔기에 결합된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노-α-카복실산을 나타낸다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은 예를 들면 미합중국 특허 제4,350,704호, 제4,344,949호, 제4,374,847호; 유럽 특허 제A 50,800호, 제A31,741호, 제A 51,020호, 제A 49,658호, 제A 49,065호, 제A 29,488호, 제A 46,953호 및 제A 52,870호에 기술되어 있는 공지의 화합물이다. 또한 이러한 화합물들은 독일연방공화국 특허원 제P 3226768.1호, 제P 3151690.4호, 제P 3210496.0호, 제P 3211397.8호, 제P 3211676.4호, 제P 3227055.0호, 제P 3242151.6호, 제P 32465031호 및 제P 3246757.5호에도 기술되어 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은 앤지오텐신 전환효소(ACE)의 억제제이며, 병원학에 있어서 고혈압 치료제로 사용될 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은 펩티드 화학의 공지된 아미드 형성방법에 의해 상응하는 α-아미노 카복실산 R4-H 또는 이의 유도체를 일반식(I)의 화합물과 반응시켜 얻는다.
다음 실시예는 본 명세서에서 언급된 물질로 본 발명을 제한하지 않고 본 발명 방법을 예시할 것이다.
[실시예 1]
벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌
(a) 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트
무수염화메틸렌 8ml중의 무수 피리딘 2.37g(30밀리몰) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 9.73g(34.5밀리몰)의 용액을, 무수 염화메틸렌 30ml 중의 에틸 2-R,S-하이드록시-4-페닐부티레이트 6.24g(30밀리몰) 용액에 0℃에서 1시간에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 적가가 완전히 끝나면 혼합물을 0℃에서 15분이상 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고 염화메틸렌 용액을 두번 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다.
수율 : 8.6g=이론치 84.3％
Rf : 0.37[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(4 : 1); 메탄올중의 몰리브데이토인산 15％]
(b) 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌
벤질 S-알라닌 4.4g(24.68밀리몰) 및 트리에틸아민 2.5g(24.7밀리몰)을 무수 염화메틸렌 20ml에 용해시킨다. 무수 염화메틸렌 10ml중의 실시예(I a)의 에틸 2-R,S-트리플루오로-메탄설포닐옥시-4-페닐부틸레이트 8.4g을 실온에서 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 추가로 40분 동안 교반한다. 염화메틸렌 용액을 3번 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다.
수율 : 벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌 혼합 디아스테레오아이소머 9.0g(이론치의 99％)
디아스테레오아이소머 I의 Rf : 0.12
디아스테레오아이소머 II의 Rf : 0.07
[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1); 메탄올중의 몰리브데이토인산 15％]
두 가지 디아스테레오아이소머는 실리카겔 상에서 시클로헥산/에틸 아세테이트(9 : 1) 용출 혼합액을 사용하여 쉽게 분리할 수 있다.
서행성 이성질체는 S, S배위를 가진다.
[실시예 2]
벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌
(a) 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐-부티레이트
이 화합물은 에틸2-R-하이드록시-4-페닐부티레이트 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물로부터 실시예(Ia)의 제조방법과 유사하게 수득된다. 에틸 에스테르는 비콰르트 방법[참조 : Annales de chimie 20, 147(1933)]과 유사하게, 무수 염화수소기체를 수욕에서 가열한 용액으로 통과시킴으로써, 2-R-하이드록시-4-페닐부틸산[참조 : Biquard Annales chimie 20, p145(1933)] 및 무수 에탄올로부터 제조한다.
수율 : 이론치의 90％
Rf : 0.11[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1) ].
(b) 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌
실시예(Ib)와 유사하게 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트를 벤질 S-알라닌과 반응시킨다. 부티르산 잔기에서의 배위가 반전되어 목적하는 S, S-화합물(92％수율)을 얻는다.
Rf : 0.07 [SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)
배위는 다음과 같이 결정된다. 실시예(2b)(디아스테레오아이소머 (II) 및 실시예(IIb)에서 수득된 화합물은 10％ Pb/C을 사용하여 에탄올 중에서 수소화시키면, 이는 광학적 회전각도(/22D)가 ＋28℃(C=1, CH3OH)인 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌을 생성하게 한다. 이 값은 문헌의 값(유럽 특허원 제A 37,231호, p30)인 ＋31°(C=1, CH3OH)와 일치한다.
270-MHz1H-NMR 분석 결과, R,S-디아스테레오아이소머의 혼합이 나타나지 않는다.
[실시예 3]
벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로신
실시예(Ib)와 유사하게 실시예(Ia)의 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부틸레이트
6.1g을 염화메틸렌 중에서 벤질 O-에틸-S-티로신 5.4g 및 트리에틸아민 1.8g과 반응시킨다.
수율 : S,S 및 R,S-화합물의 1 : 1 디아스테레오아이소머 혼합물 이론치의 95％.
디아스테레오아이소머 I의 Rf : 0.46[SiO2: 시클로헥산/디이소프로필에테르(1 : 1)]
디아스테레오아이소머 II의 Rf : 0.39[SiO2: 시클로헥산/디이소프로필에테르(1 : 1)]
두가지 디아스테레오아이소머는 각각 다른 실리카겔 상에서 시클로헥산/디이소프로필에테르(8 : 2)를 사용하여 쉽게 분리할 수 있다. 서행성 디아스테레오 아이소머는 S,S-배위를 가진다.
[실시예 4]
벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로신
화합물은 실시예(Ib)와 유사하게 실시예(IIa)의 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부틸레이트를 무수 염화메틸렌에서 벤질 O-에틸-S-티로신 및 트리에틸아민과 반응시켜 수득된다.
수율 : 이론치의 95％.
Rf : 0.39[SiO2: 시클로헥산/디이소프로필에테르(1 : 1)].
[실시예 5]
벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-메틸-S-티로신
이 화합물은 디아스테레오아이소머 혼합물을 실시예(Ib)와 유사하게 실시예(Ia)의 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐-부틸레이트를 염화메틸렌 중에서 벤질 O-에틸-S-티로신 및 트리에틸아민과 반응시켜 수득된다.
수율 : 디아스테레오아이소머 혼합물 이론치의 92％.
디아스테레오아이소머 I의 Rf : 0.23[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)]
디아스테레오아이소머 II의 Rf : 0.19[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)]
디아스테레오아이소머 시클로헥산/디이소프로필에테르를 사용하여 각각 실리카겔 상에서 쉽게 분리할 수 있다. 서행성 이성질체는 S, S-배위이다.
[실시예 6]
벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-메틸-S-티로신
이 화합물은 실시예(Ib)와 유사하게 실시예(IIa)의 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트를 염화메틸렌 중에서 벤질 O-메틸-S-티로신 및 트리에틸아민과 반응시켜 수득된다.
수율 : 이론치의 94％
Rf : 0.19[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)]
[실시예 7]
3급-부틸 Nα-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신
디아스테레오아이소머 혼합물은 실시예(Ib)와 유사하게 실시예(Ia)의 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐-부티레이트를 염화메틸렌 중에서 3급-부틸-Nε벤질옥시-카보닐-S-리신 및 트리에틸아민과 반응시켜 수득된다.
수율 : 이론치의 95％.
m/e : 526.
[실시예 8]
3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신
화합물은 실시예(I b)와 유사하게 실시예(IIa)의 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트를 염화메틸렌 중에서 3급-부틸-Nε벤질옥시카보닐-S-리신 및 트리에틸아민과 반응시켜 제조된다.
수율 : 이론치의 82％.
m/e : 526.
[실시예 9]
벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌
a) 벤질 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시 프로피오네이트
화합물은 실시예(Ia)와 유사하게 벤질 D-락테이트를 염화메틸렌 중에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 피리딘과 반응시켜 수득한다.
수율 : 이론치의 95％.
b) 벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌
디아스테레오아이소머 혼합물은 실시예(Ib)와 유사하게 벤질 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트를 염화메틸렌 중에서 에틸 R,S-호모페닐 알라닌 및 트리에틸아민과 반응시켜 수득한다.
수율 : 이론치의 90％.
디아스테레오아이소머 I의 Rf : 0.12[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)]
디아스테레오아이소머 II의 Rf : 0.07[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)]
물리적 측정치는 실시예(Ib)의 디아스테레오아이소머와 동일하다.
[실시예 10]
벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌
화합물은 실시예(Ib)와 유사하게 벤질 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트를 사염화탄소 중에서 에틸-S-호모페닐알라닌 및 트리에틸아민과 반응시켜 수득한다.
수율 : 이론치의 98％.
Rf : 0.07[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)]
물리적 측정치는 실시예(IIb)의 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 11]
에틸 Nα-(1-S-카보벤질옥시에틸)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신
화합물은 실시예(Ib)와 유사하게 실시예(IXa)의 벤질 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시 프로피오네이트를 염화메틸렌 중에서 에틸 Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신 및 트리에틸아민과 반응시켜 수득한다.
수율 : 이론치의 82％.
m/e : 436.
[실시예 12]
벤질 N-(1-R,S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닌
디아스테레오아이소머 혼합물은 실시예(Ib)와 유사하게 벤질 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐 옥시부티레이트를 염화메틸렌 중에서 벤질 R-알라닌 및 트리에틸아민과 반응시키고 벤질 2-S-트리플루오로메탄설포닐 옥시락테이트 및 에틸 R,S-호모페닐알라닌을 실시예(Ib)와 유사하게 반응시켜 수득한다.
디아스테레오아이소머 I의 Rf : 0.13[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)]
디아스테레오아이소머 II의 Rf : 0.07[SiO2: 시클로헥산/에틸아세테이트(9 : 1)]
[실시예 13]
벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닌
화합물은 실시예(Ib)와 유사하게 벤질 2-S-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트[벤질 L-락테이트, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 피리딘을 염화메틸렌 중에서 실시예(Ia)와 유사하게 제조한다)를 염화메틸렌 중에서 에틸 S-호모페닐알라닌 및 트리에틸아민과 반응시켜 수득한다.
수율 : 이론치의 95％.
Rf : 0.08[SiO2: 시클로헥산 : 에틸아세테이트(9 : 1)]
[실시예 14]
에틸 Nα-(1-S-카복시-3급-부톡시에틸)-Nε-벤질옥시-카보닐-S-리신
화합물은 실시예(Ib)와 유사하게 3급-부틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시프로피오네이트 및 에틸 Nε-벤질옥시카보닐-S-리신 및 트리에틸아민을 염화메틸렌 중에서 반응시켜 수득한다.
다음의 트리플레이트는 R 또는 S 또는 R,S-형(바람직하게는 R 및 R,S-형)에서 사용된 상응하는 2-하이드록시카복실레이트로부터 상술한 방법으로 제조된다 : 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-플루오로페닐)-부티레이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-플루오로페닐)-부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-메톡시페닐)-부티레이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-메톡시페닐)-부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-클로로페닐)-부티레이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-클로로페닐)-부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-부티레이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(2-메틸페닐)-부티레이트; 에틸2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(2-메틸페닐)-부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(3,4-디메톡시페닐)-부티레이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(3,4-디메톡시페닐)-부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-페닐페닐)-부티레이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-(4-페닐페닐)-부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시부티레이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-시클로헥실-부티레이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-시클로헥실-부티레이트; 에틸 2-R,S-트리플루오로메탄설포닐옥시-3-(인돌-3-일)-프로피오네이트; 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-3-(인돌-3-일)-프로피오네이트; 에틸 2-R,S-트리플루올메탄설포닐옥시-3-(N-트리플루오로메탄설포닐인돌-3-일)프로피오네이트; 에틸 2-R,; 트리플루오로메탄설포닐옥시-3-(N-트리플루오로메탄설포닐인돌-3-일)-프로피오네이트.
트리플레이트를 제조하는데 필요한 2-R,S-하이드록시카복실레이트는 상응하는 α-케토 에스테르를 에탄올 중에서 라니니켈 및 수소로 환원시켜 수득한다. 또 다른 방법에서, 상응하는 시아노히드린을 산-가수 분해시키고 생성된 2-하이드록시 카복실산을 통상적인 에스테르화법으로 에틸 에스테르로 전환시킨다.
라세미 2-하이드록시카복실산은, 광학적 활성 아민 또는 아미노 에스테르 디아스테레오아이소머 염을 형성시키고 분별결정시키거나, 광학적 활성 알콜(예 : 멘톨)로 에스테르화시키고 에스테르를 칼럼 크로마토그래피 또는 분별 결정으로 분리시킴으로써 라세미적으로 분할시킨다.
상기 기술된 2-트리플루오로메탄설포닐옥시 카복실레이트를 실시예(Ib) 또는 (IIb)의 방법과 유사하게 상응하는 아미노 에스테르와 반응시켜 다음 화합물을 수득한다 : 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-플루오로페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-메톡시페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-클로로페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[2-메틸페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[3,4-디메톡시페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시부틸)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-시클로헥실프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-페닐페닐]-프로필)-S-알라닌; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-플루오로페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-플루오로페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-메톡시페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-메톡시페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1 -S-카브에톡시-3-[2,6-디클로로페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[2,6-디클로로페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[2,6-디클로로페닐]-프로필)-S-알라닐; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-클로로페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[4-클로페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-카브에톡시-3-[2-메틸페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[2-메틸페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[3,4-디메톡시페닐]-프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-[3,4-디메톡시페닐]-프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시부틸)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시)-O-메틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-시클로헥실프로필)-O-에틸-S-티로신; 벤질 N-(1-S-카브에톡시-3-시클로헥실프로필)-O-메틸-S-티로신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-[4-메톡시페닐]-프로필)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-[4-클로로페닐]-프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-[4-클로로페닐]-프로필)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-[2,6-디클로로페닐]-프로필)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시-3-[3,6-디클로로페닐]-프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-[2-메틸페닐]-프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-[2-메틸페닐]-프로필)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-[3, 4-디메톡시페닐]-프로필)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-[3, 4-디메톡시페닐]-프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시부틸)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시부틸)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 벤질 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-시클로헥실프로필)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 3급-부틸 Nα-(1-S-카브에톡시)-3-시클로헥실프로필)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 에틸 Nα-(1-S-카보벤질옥시에틸)-Nε-3급-부톡시카보닐-S-리신; 에틸 Nα-(1-S-카보-3급-부톡시-2-[4-에톡시페닐]-에틸)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신; 에틸 Nα-(1-S-카보-3급-부톡시-2-[4-메톡시페닐]-에틸)-Nε-벤질옥시카보닐-S-리신 .
상응하는 3급-부틸 S-아미노산 에스테르 생성물을 사용한 경우, 벤질에스테르 생성물 대신 3급-부틸 에스테르 최종 생성물이 얻어진다.
라세미 트리플레이트 생성물을 사용할 경우, N-알킬 부위가 R,S-배열을 가진 상응하는 S-아미노산 에스테르가 얻어진다.

Claims (8)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 6 내지 12개의 탄소원자를 함유하고, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및/또는 할로겐에 의하여 일치환되거나 이치환될 수 있는 아릴, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, 또는 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄를 나타내며, R2및 R3는 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 (C6-C12)-아릴- (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
  2. 일반식(VI)의 α-하이드록시 카복실산 유도체를 염기의 존재 또는 부재하에서 트리플루오로메탄 설폰화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, (C3-C4)-시클로알킬; (C6-C12)-아릴; (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및/또는 할로겐에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴; 3-인돌릴; 또는 N-트리플루오로메탄설포닐인돌-3-일을 나타내고, R2는 (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴, (C1-C4)-알킬을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 생성된 화합물을 가수분해 또는 가수소분해에 의하여 에스테르기를 제거시키는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 생성된 화합물의 유리 카복실기를 에스테르화시키는 단계를 포함하는 방법.
  5. 일반식(III)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    Figure kpo00017
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 6 내지 12의 탄소원자를 함유하고, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 및/또는 할로겐에 의하여 일치환되거나 이치환될 수 있는 아릴, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시를 나타내고, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, 또는 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄를 나타내며, R2및 R3는 가각 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 (C6-C12)-아릴, -(C1-C4)-알킬을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 생성된 화합물을 가수분해 또는 가수소분해에 의하여 에스테르기를 제거시키는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 생성된 화합물의 유리 카복실기를 에스테르화시키는 단계를 포함하는 방법.
  8. 일반식(VII)의 α-하이드록시 카복실산 유도체를 염기의 존재 또는 부재하에서 트리플루오로메탄설폰화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(III)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기 식에서, R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬을 나타내고, R3는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴-(C|1-C4)-알킬을 나타낸다.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101407331B1 (ko) * 2006-09-12 2014-06-13 와코 쥰야꾸 고교 가부시키가이샤 술폰산에스테르의 제조방법

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3648935A (en) * 1970-02-04 1972-03-14 Amchem Prod Spray apparatus with movable head
DE3303344A1 (de) * 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
US4801721A (en) * 1984-08-16 1989-01-31 Ryan James W Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides
DE3431591A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-13 Diamalt AG, 8000 München Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen aus hydroxylverbindungen
JPS63170344A (ja) * 1987-01-09 1988-07-14 Daicel Chem Ind Ltd アミノ酸エステルのｎ−アルキル化法
JP2535001B2 (ja) * 1987-01-13 1996-09-18 ダイセル化学工業株式会社 Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法
FR2620699B1 (fr) * 1987-09-17 1990-06-01 Adir Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
US5055588A (en) * 1988-07-06 1991-10-08 Daicel Chemical Industries Ltd. Process for preparing N-substituted amino acid esters
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
JP2004526735A (ja) 2001-03-27 2004-09-02 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ベナゼプリルの製造方法
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419595A (en) * 1965-03-05 1968-12-31 Minnesota Mining & Mfg Fluorocarbon fluoroalkanesulfonates
NL144484B (nl) * 1967-07-26 1975-01-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren.
GB1572185A (en) * 1975-10-25 1980-07-23 Beecham Group Ltd Intermediates for the preparation of 12-azaprostaglandins
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
EP0278530A3 (de) 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
FR2492381A1 (fr) 1980-10-21 1982-04-23 Science Union & Cie Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
DE19575012I2 (de) 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3151690A1 (de) 1981-12-29 1983-07-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung"
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3246757A1 (de) 1982-12-17 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303344A1 (de) * 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101407331B1 (ko) * 2006-09-12 2014-06-13 와코 쥰야꾸 고교 가부시키가이샤 술폰산에스테르의 제조방법

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