CN113766916A - Mtorc调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了新型雷帕霉素类似物及其用途。本公开的雷帕霉素类似物显示出相对于雷帕霉素增加的mTORC1特异性和降低的mTORC2特异性。

Description

MTORC调节剂及其用途
交叉引用
本申请要求于2019年1月22日提交的第62/795,482号美国临时专利申请的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
雷帕霉素的治疗潜力已在从阿尔茨海默病和帕金森病到糖尿病和心血管疾病的许多慢性疾病中得到证实。然而，雷帕霉素用于慢性治疗的令人望而却步的安全性情况限制了其在治疗各种疾病中的应用。雷帕霉素是一种FDA批准的化合物，抑制mTOR信号传导，导致许多物种的寿命延长，但它会引起不良反应，如外周性水肿、高胆固醇血症、粘膜溃疡、腹痛、头痛、恶心、腹泻、疼痛、便秘、高甘油三酯血症、高血压、肌酐升高、发热、尿路感染、贫血、关节痛和血小板减少症。鉴于与雷帕霉素相关的并发症，需要新的药剂。
发明内容
雷帕霉素被认为在长期治疗时直接抑制mTORC1并间接抑制mTORC2。最近的证据表明，mTORC1的抑制与寿命延长相关的效应有关，而mTORC2的抑制与长寿无关，并且是造成雷帕霉素的一些不良反应如胰岛素敏感性受损、葡萄糖稳态和脂质失调的原因。
本文所述的化合物通过合成独特雷帕霉素类似物(rapalog)的文库并在PC3细胞中筛查该文库以鉴定表现出不同程度的mTORC1选择性抑制作用(与雷帕霉素相比)的rapalog而获得。选择了这些rapalog的一个子集，并检查了它们的mTORC1和mTORC2抑制作用的剂量响应性，以鉴定抑制mTORC1并显示出对mTORC2的最小抑制作用的化合物。
在某些方面，本公开提供了一种雷帕霉素类似物，其中所述雷帕霉素类似物相对于雷帕霉素可以在C16和C40位置之一或两者处被修饰。所述雷帕霉素衍生物对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50可以是9.0或更高，并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50可以是6.0或更低。
所述雷帕霉素类似物可以由式I的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1可以选自羟基、
Figure BDA0003272706290000022
和任选取代的杂芳基；
R2可以选自氢、任选取代的C1-C6烷氧基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；
R3可以选自氢和任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；并且
R4可以选自甲氧基、
Figure BDA0003272706290000031
或任选取代的杂芳基；
其中R1的所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代；
其中R4的所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代；
R20可以选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
R21可以选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的3至7元杂环；
R22可以选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的苄基、-Si(R24)3和-P(＝O)(R24)2；
R23可以选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的3至7元杂环；
R24可以是任选取代的C1-C6烷基；
其中R20、R21、R22、R23、R24上的所述取代基在每次出现时可以独立地选自卤素、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、C1-6烷基、C1-6烷基-R30、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代；
每个p可以选自1或2；
n可以选自1-4；
W可以选自-OH和-CH3，
R30在每次出现时可以独立地选自氢、-Si(C1-C6烷基)3；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OSi(C1-C6烷基)3、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代的；
z可以是0、1、2、3、4或5；
R`和R``可以独立地选自氢、卤素、-OR31和任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR31的取代基所取代的C1-3烷基；
T可以是S或O；
R25可以选自-OR31、任选取代的3至10元杂环、任选取代的C3-10碳环；
其中R25上的取代基在每次出现时可以独立地选自：卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)和-CN；
C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代；并且
R31在每次出现时可以独立地选自氢、-Si(C1-C6烷基)3；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个可以任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OSi(C1-C6烷基)3、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代。
本公开的化合物可以由式II的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000051
或其药学上可接受的盐，其中：
R11选自
Figure BDA0003272706290000052
和-OCH3；
R12选自氢、羟基和任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R13选自氢、羟基和任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R14选自
Figure BDA0003272706290000061
-O-(CH2)0-1T和-O-CH(CH3)2；
T为任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q1和Q3独立地选自-O-、-OC(＝O)NR41-、-S-和-NR40-；
Q2选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W和-N(R39)2，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q4选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-OR42，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R30、R31、R35和R36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R32、R33、R37和R38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R34选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个R39选自氢、C1-C6烷基、卤代烷基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R40选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；并且
每个R41选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个R42选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个p选自1或2；
n选自2-4；
W选自-OH和-OCH3
其中当R11为
Figure BDA0003272706290000071
Figure BDA0003272706290000072
时，R14不是
Figure BDA0003272706290000073
Figure BDA0003272706290000074
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为9.0或更高并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为6.0或更低的化合物。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为9.5或更高并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为5.0或更低的化合物。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗疾病的方法，其包括向有需要的受试者长期施用本文所述的雷帕霉素类似物或化合物。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗疾病的方法，其中所述疾病选自慢性疾病。所述慢性疾病可以选自其中mTORC1被过度激活的疾病。所述慢性疾病可以选自疾病，其中该慢性疾病将受益于mTORC1抑制。在某些实施方案中，所述慢性疾病可以选自神经变性疾病、神经皮肤疾病、神经发育障碍、mTOR病(mTORopathy)、tau蛋白病(tauopathies)、认知障碍、癫痫、自闭症谱系障碍、自身免疫性疾病、代谢疾病、癌症、自噬受损疾病、感染性疾病、心血管疾病、肌肉萎缩、炎性疾病、眼病或导致mTORC1过度活化的衰老疾病，包括老年人的免疫活性降低。所述慢性疾病可以是mTOR病，例如，结节性硬化症。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗疾病的方法，其中所述化合物可以是雷帕霉素类似物。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。如果通过引用而并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容存在矛盾，则本说明书旨在取代和/或优先于任何这样的矛盾材料。
具体实施方式
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利和出版物均通过引用而并入。
除非上下文中另有明确规定，否则如说明书和权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指示物。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指由本领域公知的多种有机和无机抗衡离子所衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
药学上可接受的盐还指由于施用酸、另一种盐或转化为酸或盐的前药而可以在体内形成的任何盐。盐包括与一种或多种相应的抗衡离子缔合的诸如共轭酸或碱等化合物的一种或多种离子形式。盐可以由一种或多种去质子化的酸性基团(例如羧酸)、一种或多种质子化的碱性基团(例如胺)或两者(例如两性离子)形成，或并入它们。
如本文所用的，术语“以基本上纯的形式”是指当在发酵过程中生产时，特别是在涉及向已被遗传改变以去除或灭活rapK基因或其同源物的雷帕霉素生产菌株进料如本文所述的起始酸的发酵过程中生产时，化合物以基本上不含其他化合物(特别是聚酮化合物或其他雷帕霉素类似物)的形式提供。例如，就其呈现形式的聚酮化合物含量而言，化合物的纯度为至少90％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。因此，在配制为药物产品之前和之后，在各个实施方案中，本文所述的化合物适当地代表组合物或产品的聚酮化合物含量的至少90％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。
在某些实施方案中，本公开的组合物可包含化合物的两种或更多种对映异构体，其中单一对映异构体占所有立体异构体总重量的至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约98重量％或至少约99重量％或更多。产生基本上纯的对映异构体的方法是本领域技术人员公知的。例如，可以通过使用诸如使用旋光性拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得单一立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体(Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962),E.L.Eliel,McGraw Hill；Lochmuller(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和拆分，包括但不限于：(1)与手性化合物形成离子的、非对映异构盐，并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离非对映异构体，并转化为纯立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。分离对映异构体的另一种方法是使用Diacel手性柱并使用有机流动相进行洗脱，例如Chiral Technologies(www.chiraltech.com)的收费服务所进行的。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。“对映异构体”是一对立体异构体，它们彼此为不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系指定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体以及其他立体异构形式，根据绝对立体化学，其不对称中心可被定义为(R)或(S)。本发明的化学实体、药物组合物和方法意在包括所有这类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式、非对映异构体的混合物和中间混合物。旋光性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。化合物的旋光性可以通过任何合适的方法进行分析，包括但不限于手性色谱法和旋光测定法，并且可以确定一种立体异构体相对于另一种异构体的优势程度。
当未指定立体化学时，本文所述的某些分子包括异构体，如对映异构体和非对映异构体、对映异构体的混合物(包括外消旋物)、非对映异构体的混合物和它们的其他混合物，其程度为，它们可以由本领域普通技术人员通过常规实验制备。在某些实施方案中，单一对映异构体或非对映异构体，即，旋光形式，可以通过不对称合成或通过非对映异构体的外消旋物或混合物的拆分而获得。如果可能，非对映异构体的外消旋物或混合物的拆分可以通过例如常规方法来完成，该常规方法例如是在拆分剂的存在下结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。此外，可以通过重结晶和/或研磨纯化富含两种对映异构体之一的两种对映异构体的混合物，以提供主要对映异构体的进一步光学富集的形式。
术语“Cx-y”当与化学部分如烷基、烯基或炔基一起使用时，意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指饱和烃基团，包括含有1至6个碳的直链烷基和支链烷基。术语-Cx-y亚烷基-是指在亚烷基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚烷基链。例如，-C1-6亚烷基-可选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中任一个任选地被取代。
术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指不饱和脂肪族基团，它们在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。术语-Cx-y亚烯基-是指在亚烯基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚烯基链。例如，-C2-6亚烯基-可选自亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基，其中任一个任选地被取代。亚烯基链可以在亚烯基链中具有一个双键或多于一个双键。术语-Cx-y亚炔基-是指在亚炔基链中具有x至y个碳的取代或未取代的亚炔基链。例如，-C2-6亚炔基-可选自亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基，其中任一个任选地被取代。亚炔基链可以在亚炔基链中具有一个三键或多于一个三键。
“亚烷基”是指将分子的其余部分与基团连接的直链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度，且优选具有1至12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与该分子的其余部分连接并通过单键与该基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(即，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(即，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(即，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(即，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(即，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(即，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(即，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(即，C3-C5亚烷基)。亚烷基链可以任选地被一个或多个取代基，如本文所述的那些取代基所取代。
“亚烯基”是指将分子的其余部分与基团连接的直链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳双键，并且优选具有2至12个碳原子。亚烯基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至基团。亚烯基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳。在其他实施方案中，亚烯基包含2至5个碳原子(即，C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至4个碳原子(即，C2-C4亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2至3个碳原子(即，C2-C3亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含2个碳原子(即，C2亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含5至8个碳原子(即，C5-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含3至5个碳原子(即，C3-C5亚烯基)。亚烯基链可以任选地被一个或多个取代基，如本文所述的那些取代基所取代。
“亚炔基”是指将分子的其余部分与基团连接的直链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，并且优选具有2至12个碳原子。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分，并且通过单键连接至基团。亚炔基链与分子的其余部分和与基团的连接点分别通过末端碳。在其他实施方案中，亚炔基包含2至5个碳原子(即，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至4个碳原子(即，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2至3个碳原子(即，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含2个碳原子(即，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含5至8个碳原子(即，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含3至5个碳原子(即，C3-C5亚炔基)。亚炔基链可以任选地被一个或多个取代基，如本文所述的那些取代基所取代。
如本文所用的术语“碳环”是指饱和的、不饱和的或芳香族的环，其中每个环原子均为碳。碳环可包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和的、不饱和的和芳香族的环。在一些实施方案中，碳环为芳基。在一些实施方案中，碳环为环烷基。在一些实施方案中，碳环为环烯基。在示例性的实施方案中，芳香族环，例如苯基，可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。只要价位允许，碳环的定义中包括饱和、不饱和及芳香族双环的任意组合。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。碳环可以任选地被一个或多个取代基，如本文所述的那些取代基所取代。双环碳环可以是稠合、桥环或螺环体系。
如本文所用的术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳香族的环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环杂环的每个环可选自饱和的、不饱和的和芳香族环。只要价位允许，杂环可通过该杂环的任何原子，如该杂环的碳或氮原子，连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，该杂环为杂芳基。在一些实施方案中，该杂环为杂环烷基。在示例性实施方案中，杂环，例如吡啶基，可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。示例性杂环包括吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、吲唑基、吲哚基和喹啉基。杂环可以任选地被一个或多个取代基，如本文所述的那些取代基所取代。双环杂环可以是稠合、桥环或螺环体系。
术语“杂芳基”包括芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1至4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环所共有的，其中至少一个环是杂芳族的，例如，其他环可以是芳族或非芳族的碳环，或杂环。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
术语“取代的”是指具有取代基的部分，所述取代基代替化合物的一个或多个碳或可取代的杂原子上的氢，例如，NH或NH2上的氢。应当理解，“取代”或“被...取代”包括隐含条件——这样的取代与被取代的原子和取代基的允许价位相符，并且该取代产生稳定的化合物，即，不会自发地例如通过重排、环化、消除等经历转化的化合物。在某些实施方案中，取代的是指具有取代基的部分，所述取代基代替同一碳原子上的两个氢原子，例如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用的，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。广义而言，可允许的取代基包括有机化合物的非环和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。
在一些实施方案中，取代基可包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中任一个都可以任选地被以下基团所取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中如果价位允许，每个Ra可以任选地被以下基团所取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；并且其中每个Rb独立地选自直接键或者直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个R2为直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。本领域技术人员将会理解，如果合适，取代基本身可以被取代。
通常，提及某种元素，如氢或H，意味着包括该元素的所有同位素。例如，如果将R基团定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。因此，同位素标记的化合物在本发明的范围内。本文所述的化合物可以表现其自然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集特定同位素，该同位素具有相同的原子数，但原子质量或质量数不同于在自然中主要发现的原子质量或质量数。本公开的化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本公开的范围内。例如，氢具有三种天然存在的同位素，被表示为1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)。氕是自然中氢的最丰富的同位素。对氘的富集可以提供某些治疗优点，如延长的体内半衰期和/或暴露，或者可以提供对于研究药物消除和代谢的体内路径有用的化合物。同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术来制备。
如本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外给药”是指肠内和局部给药以外的给药方式，通常是通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文使用短语“药学上可接受的”来表示在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症并且与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文使用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其他无毒的相容性物质。
术语“受试者”、“个体”和“患者”可以互换使用，是指人类以及非人类哺乳动物(例如，非人类灵长类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪科动物、牛科动物、有蹄类动物)、兔类动物等)。在各个实施方案中，受试者可以是在医院、门诊或其他临床情况的医生或其他卫生工作者的照护下的人(例如，成年男性、成年女性、青春期男性、青春期女性、男孩、女孩)。在某些实施方案中，受试者可以不在医生或其他卫生工作者的照护或处方之下。
如本文所用的，短语“有需要的受试者”是指如下文所述的受试者，其具有要用本文所述的化合物或盐进行预防性或治疗性处理的病状，或处于该病状的风险中。
如本文所用的，“药剂”或“生物活性剂”指的是生物学的、药学的或化学的化合物或其他部分。非限制性的实例包括有机或无机分子、肽、蛋白质、肽核酸(PNA)、寡核苷酸(包括，例如，适体和多核苷酸)、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素、游离氨基酸形式的支链氨基酸或其代谢物，或化疗化合物。可以合成多种化合物，例如，小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成有机化合物。另外，多种天然来源可以提供用于筛选的化合物，例如植物或动物提取物等。本领域技术人员可以容易地认识到，对于药剂的结构性质没有限制。
术语“施用”和“给药”被定义为通过本领域已知的途径向受试者提供组合物，该途径包括但不限于静脉内、动脉内、口服、肠胃外、颊部、局部、经皮、直肠、肌肉内、皮下、骨内、经粘膜或腹膜内给药途径。在某些实施方案中，可以使用施用组合物的口服途径。术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物或盐的量，其足以实现预期的应用，包括但不限于如下定义的疾病治疗。治疗有效量可根据预期的应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况(例如，受试者的体重和年龄、病情的严重程度、给药方式等)而不同，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还可适用于在靶细胞中可诱导特定反应如减少增殖或下调靶蛋白活性的剂量。具体剂量可根据所选的特定化合物、要遵循的给药方案、其是否与其他化合物联合施用、给药时机、其所施用的组织和携带它的物理递送系统而不同。
如本文所用的，“治疗”或“处理”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益或期望结果(包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处)的方法。在某些实施方案中，治疗或处理涉及向受试者施用本文公开的化合物或组合物。治疗性益处可包括正在被治疗的潜在疾病的根除或改善。另外，治疗性益处也能如下实现：根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理学症状，如在受试者中观察到改善，尽管该受试者可能仍受到该潜在病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防性益处，将组合物施用于具有发展成特定疾病的风险的受试者或报告了疾病的一种或多种生理症状的受试者，即使可能尚未作出该疾病的诊断。治疗可包括，例如，降低、延迟或减轻疾病或病况的一种或多种症状的严重程度，或者它可包括降低患者经历疾病、缺陷、病症或不利状况等的症状的频率。治疗在本文中可用来指导致疾病或病况的某种程度的治疗或改善的方法，并且可以考虑针对该目的的一系列结果，包括但不限于病况的完全预防。
在某些实施方案中，与疾病或病症有关的术语“预防”或“防止”可以指这样的化合物，在统计样本中，相对于未经处理的对照样品，其减少了经处理的样品中病症或状况的发生，或者相对于未经处理的对照样品，其延迟病症或状况的一种或多种症状的发作或减轻其严重程度。
在本文中使用时，术语“治疗效果”包括如上所述的治疗性益处和/或预防性益处。预防性效果包括延缓或消除疾病或病况的出现，延缓或消除疾病或病况的症状发作，减慢、终止或逆转疾病或病况的进展，或其任意组合。
当涉及生物活性剂时，术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”是指该药剂通过与靶标的直接或间接相互作用，与脱靶信号活性相比，优先降低靶信号活性的能力。
雷帕霉素类似物
在一些方面，本公开提供了一种雷帕霉素类似物，其中相对于雷帕霉素，该雷帕霉素类似物在雷帕霉素的C16和C40位置之一或两者处被修饰。在某些实施方案中，雷帕霉素类似物对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)的pIC50为9.0或更高，并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2)的pIC50为6.0或更低。
在某些实施方案中，本公开提供了相对于mTORC2，对mTORC1具有选择性的化合物。本公开的化合物可以是mTORC1选择剂。在某些实施方案中，本公开提供了mTORC1选择剂，如对mTORC1的pIC50为8.0或更高且对mTORC2的pIC50为6.0或更低的化合物或盐。该化合物对mTORC1的pIC50可以是8.0或更高、8.5或更高、9.0或更高、9.5或更高、10.0或更高、10.5或更高、11.0或更高，并且对mTORC2的pIC50可以是6.0或更低、5.5或更低、5.0或更低少、4.5或更低、4.0或更低。在某些实施方案中，该mTORC1选择剂可以是对mTORC1的pIC50为9.5或更高且对mTORC2的pIC50为5.5或更低的化合物或盐。
在某些实施方案中，所述化合物对mTORC1的pIC50可以是至少约6.0、至少约6.5、至少约7.0、至少约7.5、至少约8.0、至少约8.5、至少约9.0、至少约9.5、至少约10.0、至少约10.5或至少约11.0，并且对mTORC2的pIC50为约7.0或更低、约6.5或更低、约6.0或更低、约5.5或更低、约5.0或更低、约4.5或更低或者约4.0或更低。
在某些实施方案中，所述化合物对mTORC1的pIC50可以是至少约6.0、至少约6.5、至少约7.0、至少约7.5、至少约8.0、至少约8.5、至少约9.0、至少约9.5、至少约10.0、至少约10.5或至少约11.0。
在某些实施方案中，所述化合物对mTORC1的pIC50为约6.0至11.0、6.0至10.0、6.0至9.0、6.0至8.0、7.0至11.0、7.0至10.0或7.0至9.0。
在某些实施方案中，所述化合物对mTORC2的pIC50为约7.0或更低、约6.5或更低、约6.0或更低、约5.5或更低、约5.0或更低、约4.5或更低或者约4.0或更低。
在某些实施方案中，所述化合物对mTORC2的pIC50为约4.0至7.0、约4.0至6.5、约4.0至6.0、约4.0至5.5、约4.0至5.0、约4.0至4.5或约5.0至7.0。
在某些实施方案中，所述化合物对mTORC1的pIC50为约6.0至11.0、约6.0至10.0、约6.0至9.0、约6.0至8.0、约6.0至7.0，并且对mTORC2的pIC50为约4.0至7.0、约4.0至6.5、约4.0至6.0或约4.0至5.5。
在某些实施方案中，相对于雷帕霉素，所述雷帕霉素类似物在C16和C40位置之一处被修饰。在某些实施方案中，相对于雷帕霉素，所述雷帕霉素类似物在C16和C40位置两者处被修饰。在雷帕霉素中，C40位置被羟基取代，且C16位置被甲氧基取代。在某些实施方案中，对于本文所述的雷帕霉素类似物，C16和C40位置处的取代基之一或两者被另一取代基所取代。
在某些实施方案中，本公开的雷帕霉素类似物用选自
Figure BDA0003272706290000191
Figure BDA0003272706290000192
和任选取代的杂芳基的取代基代替C40羟基；其中
所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代；
R20选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
R21选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的3至7元杂环；
R22选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的苄基、-Si(R24)3和-P(＝O)(R24)2；
R23选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的3至7元杂环；
R24为任选取代的C1-C6烷基；
其中R20、R21、R22、R23、R24上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)和-CN；
C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、C1-6烷基、C1-6烷基-R30、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代；
每个p选自1或2；
n选自1-4；
W选自-OH和-CH3；
R30在每次出现时独立地选自氢、-Si(C1-C6烷基)3；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OSi(C1-C6烷基)3、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，除C40位置和/或C16位置外，雷帕霉素类似物相对于雷帕霉素还可以在额外的位置被修饰。
在某些实施方案中，本公开的雷帕霉素类似物用选自
Figure BDA0003272706290000211
Figure BDA0003272706290000212
或任选取代的杂芳基的基团代替雷帕霉素的C16甲氧基；其中
所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代；
z为0、1、2、3、4或5；
R`和R``独立地选自氢、卤素、-OR31和任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR31的取代基所取代的C1-3烷基；
T为S或O；
R25选自-OR31、任选取代的3至10元杂环、任选取代的C3-10碳环；
其中R25上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)和-CN；
C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代；并且
R31在每次出现时独立地选自氢、-Si(C1-C6烷基)3；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OSi(C1-C6烷基)3、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代。
在一些方面，所述雷帕霉素类似物由式(I)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000221
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自羟基、
Figure BDA0003272706290000222
和任选取代的杂芳基；
R2选自氢、任选取代的C1-C6烷氧基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；
R3选自氢和任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；并且
R4选自甲氧基、
Figure BDA0003272706290000223
和任选取代的杂芳基；
R20选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
R21选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的3至7元杂环；
R22选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的苄基、-Si(R24)3和-P(＝O)(R24)2；
R23选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的3至7元杂环；
R24为任选取代的C1-C6烷基；
其中R20、R21、R22、R23、R24上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)和-CN；
C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、C1-6烷基、C1-6烷基-R30、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代；
每个p选自1或2；
n选自1-4；
W选自-OH和-CH3；
R30在每次出现时独立地选自氢、-Si(C1-C6烷基)3；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OSi(C1-C6烷基)3、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
z为0、1、2、3、4或5；
R`和R``独立地选自氢、卤素、-OR31和任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR31的取代基所取代的C1-3烷基；
T为S或O；
R25选自-OR31、任选取代的3至10元杂环、任选取代的C3-10碳环；
其中R25上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)和-CN；
C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代；并且
R31在每次出现时独立地选自氢、-Si(C1-C6烷基)3；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OSi(C1-C6烷基)3、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代。
在一些方面，式(I)的化合物或盐由式(I-A)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000251
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1不是-OH、
Figure BDA0003272706290000252
Figure BDA0003272706290000253
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000254
其中R22选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的苄基、-Si(R24)3和-P(＝O)(R24)2。在一些实施方案中，R22为任选取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自卤素、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-SR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、–OR30、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R22可以是被一个或多个选自-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、–OR30、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基，并且其中R30选自氢、-Si(C1-C6烷基)3、任选取代的C1-10烷基和任选取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R22可以是被一个或多个选自-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、–OR30、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基，并且其中R30选自氢、-Si(C1-C6烷基)3和任选取代的C1-10烷基。
在一些实施方案中，R22可以是被一个或多个选自-N(R30)2的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000255
在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自-(O-CH2-(CH2)p)n-W和–OR30的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000261
Figure BDA0003272706290000262
在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自–OR30的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000263
Figure BDA0003272706290000264
在一些实施方案中，R22为被一个选自–OR30的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000265
Figure BDA0003272706290000266
在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的C3-6碳环的取代基所取代的C2-C6烷基。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000267
Figure BDA0003272706290000268
在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自-(O-CH2-(CH2)p)n-W的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000269
Figure BDA00032727062900002610
在一些实施方案中，R30选自氢和C1-10烷基。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000271
Figure BDA0003272706290000272
在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的C3-6碳环的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R22为被一个或多个C3-6碳环所取代的C2-C6烷基，该碳环可以选自：
Figure BDA0003272706290000273
Figure BDA0003272706290000274
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R22可以是被一个或多个任选取代的苯基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R22可以是被苯基所取代的C2-C6烷基。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000275
Figure BDA0003272706290000276
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000277
在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，该3至6元杂环包含至少一个选自N和O的杂原子。在一些实施方案中，该3至6元杂环被一个或多个选自C1-6烷基和-OR30的取代基所取代。
在一些实施方案中，R22为被一个或多个3至6元杂环所取代的C2-C6烷基，该3至6元杂环可以选自：
Figure BDA0003272706290000278
Figure BDA0003272706290000279
Figure BDA0003272706290000281
Figure BDA0003272706290000282
其中任一个任选地被取代。
在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基，其中所述3至6元杂环包含至少1、2、3、4或5个独立地选自N和O的杂原子。在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基，其中所述3至6元杂环包含至多5、4、3、2或1个独立地选自N和O的杂原子。在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基，其中所述3至6元杂环包含1至5、1至4、1至3、1至2、2至5、2至4、2至3、3至5、3至4或4至5个选自N和O的杂原子。
在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基，其中所述3至6元杂环可以被一个或多个选自任选取代的C1-6烷基和-OR30的取代基所取代。在一些实施方案中，R22为被一个或多个选自任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基，其中所述3至6元杂环可以被一个或多个选自任选取代的C1-3烷基和-OR30的取代基所取代。在一些实施方案中，R30选自氢、C1-10烷基、C3-12碳环和3至12元杂环。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-10烷基。在一些实施方案中，R30可以是氢。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000283
Figure BDA0003272706290000284
Figure BDA0003272706290000291
在一些实施方案中，R22为被3至6元杂环所取代的C2-C6烷基，该3至6元杂环被一个或多个C1-6烷基所取代。在一些实施方案中，R22为被3至6元杂环所取代的C2-C6烷基，该3至6元杂环被一个或多个C1-3烷基所取代。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000292
Figure BDA0003272706290000293
在一些实施方案中，R22的3至6元杂环被一个或多个-OR30所取代。在一些实施方案中，R22的3至6元杂环被一个-OR30所取代。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-10烷基。在一些实施方案中，R30可以是氢。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000301
Figure BDA0003272706290000302
在一些实施方案中，R22的3至6元杂环被一个或多个选自任选取代的C1-6烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R22的3至6元杂环被一个或多个选自任选取代的C1-6烷基的取代基所取代，该C1-6烷基可以被-OR30和C1-6烷基所取代。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，R30可以是氢。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000303
在一些实施方案中，R22为-Si(R24)3，其中R24选自任选取代的C1-10烷基、卤素、-OR30、-N(R30)2、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)和-CN。在一些实施方案中，R24可以选自任选取代的C1-10烷基、-N(R30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)和-CN。在一些实施方案中，R24可以选自任选取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000304
在一些实施方案中，R22为-P(＝O)(R24)2，其中R24选自任选取代的C1-10烷基、卤素、-OR30、-N(R30)2、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)和-CN。在一些实施方案中，R24可以选自任选取代的C1-10烷基、-N(R30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)和-CN。在一些实施方案中，R24可以选自任选取代的C1-10烷基。R24可以选自任选取代的C1-6烷基。R24可以选自任选取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000305
在一些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的杂芳基包含至少1、2、3、4或5个作为氮的杂原子。在一些实施方案中，该任选取代的杂芳基包含至多5、4、3、2或1个作为氮的杂原子。在一些实施方案中，该任选取代的杂芳基包含1至5、1至4、1至3、1至2、2至5、2至4、2至3、3至5、3至4或4至5个作为氮的杂原子。在一些实施方案中，该任选取代的杂芳基为4至6元杂芳基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000311
在一些实施方案中，R1的任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4的任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1的任选取代的杂芳基为任选取代的5至7元杂芳基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000312
其中该杂芳基可以选自：
Figure BDA0003272706290000313
Figure BDA0003272706290000314
其中任一个任选地被取代。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000315
在一些实施方案中，R4的任选取代的杂芳基为任选取代的5至7元杂芳基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000316
其中该杂芳基可以选自：
Figure BDA0003272706290000317
Figure BDA0003272706290000318
其中任一个任选地被取代。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000319
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000321
在一些实施方案中，R20选自氢和任选取代的C1-C5烷基。在一些实施方案中，R20可以选自氢和任选取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R20可以选自氢和任选取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R20为氢。在一些实施方案中，R20为任选取代的C1-C3烷基。在一些实施方案中，R21为任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R21的C1-6烷基可以被一个或多个选自-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代。在一些实施方案中，R21的C1-6烷基可以被一个或多个选自-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代。在一些实施方案中，R21的C1-6烷基可以被一个或多个选自-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-3烷基。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000322
Figure BDA0003272706290000323
Figure BDA0003272706290000331
在一些实施方案中，R21为被一个或多个选自-OR30的取代基所取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R30可以选自氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环。在一些实施方案中，R30可以选自氢和任选取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R30可以选自氢和任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-6烷基。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000332
Figure BDA0003272706290000333
在一些实施方案中，R21为被一个或多个选自-N(R30)2的取代基所取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R30可以选自氢和任选取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R30的C1-10烷基可以被选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-OH的取代基所取代。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000334
在一些实施方案中，R21为任选取代的3至7元杂环。在一些实施方案中，R21的3至7元杂环被一个或多个选自-OR30和任选取代的C1-10烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R30可以选自氢和任选取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R30可以是氢。在一些实施方案中，R21的3至7元杂环被一个或多个C1-10烷基所取代，该C1-10烷基被一个或多个选自–OH的基团所取代。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000341
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000342
在一些实施方案中，R23为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R23可以是任选取代的C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代。在一些实施方案中，R23为任选取代的C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-10烷基。在一些实施方案中，R23为任选取代的C1-10烷基，其任选地被-OR30所取代。在一些实施方案中，-OR30的R30可以选自氢和C1-10烷基。在一些实施方案中，-OR30的R30可以是氢。在一些实施方案中，-N(R30)2的R30可以选自氢和C1-10烷基。在一些实施方案中，-N(R30)2的R30可以是氢。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000343
Figure BDA0003272706290000344
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000345
在一些实施方案中，R23为任选地被一个或多个选自任选取代的C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R23的C1-C6烷基可以被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自任选取代的C3-6碳环和3至6元杂环，其中每一个任选地被-OR30、-N(R30)2和C1-6烷基所取代。在一些实施方案中，-OR30的R30可以选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，-N(R30)2的R30可以选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R23的C1-C6烷基可以被一个或多个任选取代的C3-6碳环所取代。在一些实施方案中，R23的C1-C6烷基可以被一个或多个任选取代的C6芳基所取代。在一些实施方案中，R23的C1-C6烷基可以被一个或多个未取代的C6芳基所取代。在一些实施方案中，R23的C1-C6烷基可以被一个苯基所取代。在一些实施方案中，R23的C1-C6烷基可以被一个或多个3至6元杂环所取代。在一些实施方案中，该3至6元杂环可以是不饱和的。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000351
Figure BDA0003272706290000352
在一些实施方案中，R23为任选地被一个或多个-OR30所取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R23为任选地被一个或多个-N(R30)2所取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R30可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000353
在一些实施方案中，R23为被一个或多个任选取代的C3-10碳环所取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R23的C1-C6烷基可以被一个任选取代的C3-10碳环所取代。在一些实施方案中，R23的C1-C6烷基可以被一个任选取代的C3-6碳环所取代。在一些实施方案中，在R23的C1-C6烷基上取代的C3-6碳环可以被-OR30、-N(R30)2和C1-6烷基所取代。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000354
在一些实施方案中，R23为被一个或多个3至10元杂环所取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R23为被一个或多个3至6元杂环所取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，在R23的C1-C6烷基上取代的3至6元杂环可以选自：
Figure BDA0003272706290000361
Figure BDA0003272706290000362
Figure BDA0003272706290000363
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，在R23的C1-C6烷基上取代的3至6元杂环可以被-OR30、-N(R30)2和C1-6烷基所取代。R30可以选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，在R23的C1-C6烷基上取代的3至6元杂环可以是未取代的。在某些实施方案中，该3至6元杂环是不饱和的。在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000364
在一些实施方案中，R23为任选取代的3至7元杂环。在一些实施方案中，该3至7元杂环可以被一个或多个选自任选取代的C1-10烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R23的3至7元杂环包含至少1、2、3、4或5个独立地选自N、S和O的杂原子。在一些实施方案中，R23的3至7元杂环包含至少1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子。在一些实施方案中，3至7元杂环可以选自：
Figure BDA0003272706290000365
Figure BDA0003272706290000371
Figure BDA0003272706290000372
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R23的3至7元杂环可以被一个或多个选自任选取代的C1-6烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R23的3至7元杂环可以被一个或多个选自C1-6烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000373
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000374
Figure BDA0003272706290000375
Figure BDA0003272706290000381
Figure BDA0003272706290000391
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000392
Figure BDA0003272706290000393
Figure BDA0003272706290000401
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000402
Figure BDA0003272706290000403
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000411
Figure BDA0003272706290000412
在一些实施方案中，R4为：
Figure BDA0003272706290000413
并且其中z为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，z可以是0、1、2、3或4。z可以是0、1、2或3。z可以是0、1或2。z可以是0或1。z可以是0。
在一些实施方案中，每个R`和R``独立地选自氢、-OR31和任选地被一个或多个-OR31所取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R`为氢。在一些实施方案中，R``为氢。R`和R``可以各自为氢。
在一些实施方案中，R25选自-OR31、任选取代的3至10元杂环和任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R25可以是-OR31。
在一些实施方案中，R31选自氢和任选取代的C1-10烷基。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000414
Figure BDA0003272706290000415
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000416
Figure BDA0003272706290000417
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000418
Figure BDA0003272706290000419
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000421
Figure BDA0003272706290000422
在一些实施方案中，R25为任选取代的3至8元杂环。R25可以是任选取代的3至7元杂环。在一些实施方案中，R25可以是任选取代的3至6元杂环。在一些实施方案中，R23的任选取代的3至6元杂环可包含至少三个选自S、N和O的杂原子，其中所述3至6元杂环任选地被C1-10烷基所取代。在一些实施方案中，R23的任选取代的3至6元杂环可包含至少两个选自N和O的杂原子，其中所述3至6元杂环任选地被C1-10烷基所取代。在一些实施方案中，R23的任选取代的3至6元杂环可包含至少一个选自N和O的杂原子，其中所述3至6元杂环任选地被C1-10烷基所取代。在一些实施方案中，R23的任选取代的3至6元杂环可包含至少一个选自N和O的杂原子，其中所述3至6元杂环任选地被C1-6烷基所取代。在一些实施方案中，该任选取代的杂环选自：
Figure BDA0003272706290000423
Figure BDA0003272706290000424
Figure BDA0003272706290000425
其中任一个任选地被取代。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000426
Figure BDA0003272706290000427
在一些实施方案中，R25为任选取代的包含至少一个作为氧的杂原子的3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被C1-6烷基所取代。
在一些实施方案中，R25的3至6元杂环可包含至少一个O，并且其中所述3至6元杂环是未取代的。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000431
Figure BDA0003272706290000432
在一些实施方案中，R25为任选取代的包含至少1个作为氮的杂原子的3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被C1-6烷基所取代。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000433
Figure BDA0003272706290000434
在一些实施方案中，R25为包含至少1个选自N和O的杂原子的3至6元杂环，其中所述3至6元杂环是未取代的。在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000435
Figure BDA0003272706290000436
在一些实施方案中，R25为包含至少1个作为氮的杂原子的3至6元杂环，其中所述3至6元杂环可以是未取代的。在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000437
Figure BDA0003272706290000438
在一些实施方案中，R25为包含至少1个作为氮的杂原子的3至6元杂环，其中所述3至6元杂环为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R25的3至6元杂环包含至少1个作为氮的杂原子，其中所述3至6元杂环不是任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000441
在一些实施方案中，R25为任选取代的包含至少1个作为氮的杂原子的3至6元杂环，其中所述3至6元杂环为饱和杂环。在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000442
在一些实施方案中，R25为任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000443
Figure BDA0003272706290000444
在一些实施方案中，R25为任选取代的饱和碳环，例如，R4选自：
Figure BDA0003272706290000445
在一些实施方案中，R25为任选取代的苯基，例如，R4选自：
Figure BDA0003272706290000446
在一些实施方案中，每个R`和R``独立地选自氢和-OR31。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000447
Figure BDA0003272706290000448
在一些实施方案中，R`和R``独立地选自氢和任选地被一个或多个-OR31所取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，R31可以选自氢和C1-3烷基。在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000451
在一些实施方案中，R4为：
Figure BDA0003272706290000452
在一些实施方案中，T为S。在一些实施方案中，R4为：
Figure BDA0003272706290000453
在一些实施方案中，T为O。在一些实施方案中，R4为：
Figure BDA0003272706290000454
在一些实施方案中，R4为任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，该任选取代的杂芳基包含至少一个选自S、N和O的杂原子。在一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003272706290000455
在一些实施方案中，该任选取代的杂芳基包含至少一个选自N和O的杂原子。在一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003272706290000456
在一些实施方案中，该任选取代的杂芳基包含至少一个作为硫的杂原子，例如，R4选自
Figure BDA0003272706290000457
在一些实施方案中，R4为任选取代的包含至少一个作为氮的杂原子的杂芳基，例如，R4为
Figure BDA0003272706290000458
在一些实施方案中，R4为任选取代的包含至少一个作为氧的杂原子的杂芳基，例如，R4为
Figure BDA0003272706290000459
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA00032727062900004510
Figure BDA00032727062900004511
Figure BDA0003272706290000461
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000462
Figure BDA0003272706290000463
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000464
Figure BDA0003272706290000465
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000466
Figure BDA0003272706290000471
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003272706290000472
Figure BDA0003272706290000473
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000474
并且R4选自：
Figure BDA0003272706290000475
并且其中z为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R21为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R21可以是被一个或多个选自任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R21可以是被一个或多个选自C3-6芳基和3至6元杂环的取代基所取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R21的C3-6芳基可以是苯基。在一些实施方案中，R21的3至6元杂环包含至少两个选自N和O的杂原子。在一些实施方案中，R22为任选取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R22可以是被一个或多个选自-OR30和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R22可以是被一个或多个选自-OR30和任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，R30可以选自氢和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R22的任选取代的3至6元杂环包含至少两个选自N和O的杂原子。在一些实施方案中，R22的3至7元杂环可以被一个或多个C1-3烷基所取代。在一些实施方案中，R`和R``为氢。在一些实施方案中，R25选自-OR31、任选取代的3至10元杂环和任选取代的C3-10碳环。在一些实施方案中，R31可以选自氢和任选地被一个或多个独立地选自–OH和-O-C1-10烷基的取代基所取代的C1-10烷基。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003272706290000481
Figure BDA0003272706290000482
Figure BDA0003272706290000483
并且R4选自：
Figure BDA0003272706290000484
Figure BDA0003272706290000485
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000486
且R4为
Figure BDA0003272706290000487
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000488
且R4为
Figure BDA0003272706290000489
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004810
且R4为
Figure BDA00032727062900004811
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004812
且R4为
Figure BDA00032727062900004813
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004814
且R4为
Figure BDA00032727062900004815
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004816
且R4为
Figure BDA00032727062900004817
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004818
且R4为
Figure BDA00032727062900004819
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004820
且R4为
Figure BDA00032727062900004821
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004822
且R4为
Figure BDA00032727062900004823
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000491
且R4为
Figure BDA0003272706290000492
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000493
且R4为
Figure BDA0003272706290000494
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000495
且R4为
Figure BDA0003272706290000496
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000497
且R4为
Figure BDA0003272706290000498
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003272706290000499
且R4为
Figure BDA00032727062900004910
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004911
且R4为
Figure BDA00032727062900004912
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004913
且R4为
Figure BDA00032727062900004914
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004915
且R4为
Figure BDA00032727062900004916
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004917
且R4为
Figure BDA00032727062900004918
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004919
且R4为
Figure BDA00032727062900004920
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004921
且R4为
Figure BDA00032727062900004922
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004923
且R4为
Figure BDA00032727062900004924
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA00032727062900004925
且R4为
Figure BDA00032727062900004926
在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，R2为–OCH3。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-B)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000501
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-C)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000502
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-C2)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000511
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R3为任选取代的C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，R3为–OCH3。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-D)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000512
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-E)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000521
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-E2)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000522
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-F)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000531
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-G)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000532
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-G2)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000541
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-H)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000542
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-I)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000551
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-J)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000552
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-K)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000561
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)化合物由式(I-L)的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000562
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本公开的化合物可以由式II的结构所表示：
Figure BDA0003272706290000571
或其药学上可接受的盐，其中：
R11选自
Figure BDA0003272706290000572
和-OCH3；
R12选自氢、羟基和任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R13选自氢、羟基和任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R14选自
Figure BDA0003272706290000573
-O-(CH2)0-1T和-O-CH(CH3)2；
T为任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q1和Q3独立地选自-O-、-OC(＝O)NR41-、-S-和-NR40-；
Q2选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W和-N(R39)2，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q4选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-OR42，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R30、R31、R35和R36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R32、R33、R37和R38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R34选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个R39选自氢、C1-C6烷基、卤代烷基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R40选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；并且
每个R41选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个R42选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个p选自1或2；
n选自2-4；
W选自-OH和-CH3
其中当R11为
Figure BDA0003272706290000581
Figure BDA0003272706290000591
时，R14不是
Figure BDA0003272706290000592
Figure BDA0003272706290000593
在一些实施方案中，当R11为
Figure BDA0003272706290000594
Figure BDA0003272706290000595
时，R14不是
Figure BDA0003272706290000596
Figure BDA0003272706290000597
在一些实施方案中，R11不是
Figure BDA0003272706290000598
Figure BDA0003272706290000599
在一些方面，式(II)化合物由式(II-A)的结构所表示：
Figure BDA00032727062900005910
或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，式(II-A)化合物由式(II-A1)或(II-A2)所表示：
Figure BDA0003272706290000601
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R12选自任选取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R12为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R12为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，R12为C1烷氧基。在一些实施方案中，R12为-OCH3。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R13选自任选取代的C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R13为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R13为C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，R13为C1烷氧基。在一些实施方案中，R13为-OCH3。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11选自：
Figure BDA0003272706290000602
在一些实施方案中，R11选自：
Figure BDA0003272706290000603
其中n为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，R11的
Figure BDA0003272706290000611
的n为0、1、2或3。在一些实施方案中，R11的
Figure BDA0003272706290000612
的n为0、1或2。在一些实施方案中，R11的
Figure BDA0003272706290000613
的n为0、1或2。在一些实施方案中，R11的
Figure BDA0003272706290000614
的n为0。在一些实施方案中，R11的
Figure BDA0003272706290000615
的n为1。在一些实施方案中，R11的
Figure BDA0003272706290000616
的n为2。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-N(R39)2，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，当Q1为-O-时，Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-N(R39)2，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，Q2选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂环，其中苯基和5或6元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，Q2选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元饱和杂环，其中苯基和5或6元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，Q2选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉、任选取代的哌嗪、任选取代的吡咯烷、任选取代的吡唑烷、任选取代的噁唑烷和任选取代的异噁唑烷，其中苯基、吗啉、哌啶、吡咯烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，Q2选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉和任选取代的哌嗪，其中苯基、吗啉、哌啶和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q1选自-O-和-OC(＝O)NR41-。在一些实施方案中，R11的Q1选自-O-和-OC(＝O)NR41-，且R41选自氢和C1-C3烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、碳环和杂环。在一些实施方案中，R41的任选取代的C1-C3烷基的碳环为C3-6碳环。在一些实施方案中，该C3-6碳环为芳香族的。在一些实施方案中，R41的任选取代的C1-C3烷基的杂环为3至6元杂环。在一些实施方案中，该3至6元杂环为芳香族的。在一些实施方案中，R11的Q1选自-O-和-OC(＝O)NR41-，且R41选自氢和C1-C3烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自卤素或羟基。在一些实施方案中，R11的Q1选自-O-和-OC(＝O)NR41-，且R41选自氢和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R11的Q1选自-O-和-OC(＝O)NR41-，且R41选自氢和C1烷基。在一些实施方案中，R11的Q1为-OC(＝O)NR41-，且R41选自氢和C1-3烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q1选自-O-、-OC(＝O)NH-和-OC(＝O)N(CH3)-。在一些实施方案中，R11的Q1为-O-。在一些实施方案中，R11的Q1为-OC(＝O)NH-。在一些实施方案中，R11的Q1为-OC(＝O)N(CH3)-。在一些实施方案中，R11的Q1为-OC(＝O)N(CH2CH3)-。在一些实施方案中，R11的Q1为-OC(＝O)N(CH2CH2CH3)-。在一些实施方案中，R11的Q1为-OC(＝O)N(CH2CH2CH2CH3)-。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的R30、R31、R32和R33中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的R30、R31、R32和R33中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R11的R30、R31、R32和R33中的每一个独立地选自氢、羟基和C1-C3烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的R30、R31、R32和R33中的每一个独立地选自氢、羟基和甲基。在一些实施方案中，R11的R30、R31、R32和R33之一为羟基或甲基，而R30、R31、R32和R33中其余的各自为氢。在一些实施方案中，R11的R30、R31、R32和R33之一为羟基，而R30、R31、R32和R33中其余的各自为氢。在一些实施方案中，R11的每个R30、R31、R32和R33为氢。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q2选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的5-7元杂环、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W和-N(R39)2，其中C3-6碳环和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W和-N(R39)2，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q2选自任选取代的5-7元杂环和-OR34。在一些实施方案中，R11的Q2选自-OR34，且R34选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2选自-OR34，且R34选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2选自-OR34，且R34选自氢、甲基、乙基和丙基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q2选自任选取代的碳环或任选取代的杂环。在一些实施方案中，R11的Q2的碳环可以选自：
Figure BDA0003272706290000641
其中任一个任选地被取代。在一些实施方案中，R11的Q2的杂环可以选自：
Figure BDA0003272706290000642
Figure BDA0003272706290000643
Figure BDA0003272706290000644
其中任一个任选地被取代。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q2为任选取代的碳环。在一些实施方案中，碳环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2为任选取代的C3-6碳环。在一些实施方案中，C3-6碳环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。在一些实施方案中，C3-6碳环被一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，C3-6碳环被一个选自羟基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R11的Q2为任选取代的苯基。在一些实施方案中，R11的Q2的苯基上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2的苯基被一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q2为任选取代的5-7元杂环。在一些实施方案中，R11的Q2的5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2的5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2的5-7元杂环被一个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R11的Q2的5-7元杂环被两个在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R11的Q2的5-7元杂环被一个、两个或三个在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，R11的Q2的5-7元杂环被一个或两个在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代。在一些情况下，R11的Q2的5-7元杂环的在每次出现时独立地选自C1-C6烷基可以被在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷基和烷氧基的取代基所取代。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q2为-OR34。在一些实施方案中，R11的Q2为-OR34，且R34选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环。在一些实施方案中，-OR34的R34的任选取代的碳环为C3-6碳环。在一些实施方案中，-OR34的R34的任选取代的杂环为3-7元杂环。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11选自
Figure BDA0003272706290000661
Figure BDA0003272706290000662
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11选自：
Figure BDA0003272706290000671
Figure BDA0003272706290000672
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11为
Figure BDA0003272706290000673
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11为
Figure BDA0003272706290000674
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，-OR34的R34的碳环可以选自：
Figure BDA0003272706290000675
Figure BDA0003272706290000676
其中任一个任选地被取代。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，-OR34的R34的杂环可以选自：
Figure BDA0003272706290000677
Figure BDA0003272706290000678
Figure BDA0003272706290000679
其中任一个任选地被取代。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11的Q2为-OR34，且R34选自氢、C1-C6烷基、碳环和杂环。在一些实施方案中，-OR34的R34的碳环为C3-6碳环。在一些实施方案中，R11的Q2选自-OR34，且R34选自氢和任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2选自-OR34，且R34选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11的Q2选自-OR34，且R34选自氢、甲基、乙基和丙基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11选自
Figure BDA0003272706290000681
Figure BDA0003272706290000682
Figure BDA0003272706290000691
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R11选自：
Figure BDA0003272706290000692
Figure BDA0003272706290000693
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14选自
Figure BDA0003272706290000694
和-O-(CH2)0-1T。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14为-O-(CH2)0- 1T。在一些实施方案中，-O-(CH2)0-1T的T为任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14选自
Figure BDA0003272706290000695
在一些实施方案中，R14的Q3为-O-。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14的R35、R36、R37和R38中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R14的R35、R36、R37和R38中的每一个独立地选自氢、羟基和甲基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14的R35、R36、R37和R38中的一个或两个选自羟基和甲基，而R35、R36、R37和R38中的其余的各自为氢。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R35、R36、R37和R38中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，其中R35、R36、R37和R38中的不超过三个为羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，而其他的为氢。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R35、R36、R37和R38中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，其中R35、R36、R37和R38中的不超过三个为羟基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R35、R36、R37和R38中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，其中R35、R36、R37和R38中的不超过两个为羟基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14的Q4选自任选取代的苯基和-OR42，其中苯基上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14的Q4选自苯基和-OR42，且R42选自氢和任选取代的C1-C6烷基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14的Q4选自苯基和-OR42，且R42选自氢、甲基、羟基乙基和甲氧基乙基。
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14选自：
Figure BDA0003272706290000701
Figure BDA0003272706290000711
在式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物的一些实施方案中，R14选自：
Figure BDA0003272706290000712
Figure BDA0003272706290000713
在某些实施方案中，对于式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物：
R11选自
Figure BDA0003272706290000714
和-OCH3；
R12选自任选取代的C1-C6烷氧基，如R12为C1-C6烷氧基，且优选地R12为-OCH3；
R13选自任选取代的C1-C6烷氧基，如R12为C1-C6烷氧基，且优选地R12为-OCH3；
R14选自
Figure BDA0003272706290000715
和-O-(CH2)0-1T；
T为任选取代的4-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，如T选自任选取代的氧杂环丁烷和任选取代的吡喃；
Q1和Q3独立地选自-O-、-OC(＝O)NR41-、-S-和-NR40-，优选地Q1和Q3各自为-O-；
Q2选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-OR34和-N(R39)2，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，优选地Q2为-OR34；
Q4选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-OR42，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，优选地Q4为-OR42；
R30、R31、R35和R36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，并且优选地R30、R31、R35和R36中的每一个为氢；
每个R32、R33、R37和R38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，其中R35、R36、R37和R38中的不超过两个为羟基，如优选地R32、R33、R37和R38中的每一个为氢；
R34选自氢和任选取代的C1-C6烷基、氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环，优选地R34为氢或CH3；
每个R39选自氢、C1-C6烷基、卤代烷基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R40选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个R41选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；并且
每个R42选自氢、任选取代的C1-C2烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C2烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、碳环和杂环。
在某些实施方案中，对于式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)化合物：
R11选自
Figure BDA0003272706290000731
R12选自任选取代的C1-C6烷氧基，如R12为C1-C6烷氧基，且优选地R12为-OCH3；
R13选自任选取代的C1-C6烷氧基，如R12为C1-C6烷氧基，且优选地R12为-OCH3；
R14选自
Figure BDA0003272706290000732
-O-(CH2)0-1T和-O-CH(CH3)2；
T为任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q1选自-OC(＝O)NR41-、-S-和-NR40-，优选地Q1为-OC(＝O)NR41-；
Q3选自-O-、-OC(＝O)NR41-、-S-和-NR40-，优选地Q3为-O-；
Q2选自任选取代的苯基、任选取代的3-6元饱和杂环、-OR34和-N(R39)2，其中苯基和3-6元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q4选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-OR42，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，优选地Q4为-OR42；
R30、R31、R35和R36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，并且优选地R30、R31、R35和R36中的每一个为氢；
每个R32、R33、R37和R38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，其中R35、R36、R37和R38中的不超过两个为羟基，如优选地R32、R33、R37和R38中的每一个为氢；
每个R34选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环，优选地R34为氢或CH3；
每个R39选自氢、C1-C6烷基、卤代烷基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R40选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个R41选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；并且
每个R42选自氢、任选取代的C1-C2烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C2烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、碳环和杂环。
在某些实施方案中，对于式(II)、(II-A)、(II-A1)或(II-A2)的化合物或盐，
R11选自
Figure BDA0003272706290000741
R12选自任选取代的C1-C6烷氧基，如R12为C1-C6烷氧基，且优选地R12为-OCH3；
R13选自任选取代的C1-C6烷氧基，如R12为C1-C6烷氧基，且优选地R12为-OCH3；
R14选自
Figure BDA0003272706290000742
-O-(CH2)0-1T和-O-CH(CH3)2；
T为任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q1选自-O-、-OC(＝O)NR41-和-NR40-，优选地Q1为-O-；
Q3选自-O-、-OC(＝O)NR41-、-S-和-NR40-，优选地Q3为-O-；
Q2选自任选取代的苯基、任选取代的3-8元饱和杂环和-N(R39)2，其中苯基和3-8元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q4选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-OR42，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，优选地Q4为-OR42；
R30、R31、R35和R36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，并且优选地R30、R31、R35和R36中的每一个为氢；
每个R32、R33、R37和R38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基，其中R35、R36、R37和R38中的不超过两个为羟基，如优选地R32、R33、R37和R38中的每一个为氢；
每个R34选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环，优选地R34为氢或CH3；
每个R39选自氢、C1-C6烷基、卤代烷基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R40选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；且
每个R41选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；且
每个R42选自氢、任选取代的C1-C2烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C2烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基、碳环和杂环。
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z-或E-形式(或顺式-或反式-形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构形式存在。除非另有指定，否则本文所述的化合物也旨在包括所有Z-、E-和互变异构形式。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0003272706290000761
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含2H、3H、11C、13C和/或14C含量的形式。在一个特定实施方案中，所述化合物在至少一个位置处被氘化。这类氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997所述的程序制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。
除非另有说明，否则本文所述的化合物旨在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可使用同位素如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记化合物。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部1H原子被2H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。
使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：Dean,Dennis C.编.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[于：Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化起始材料容易获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可以从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。
本发明的化合物还包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，药学上可接受的盐，和具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorph)、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(conformational polymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。
本公开中包括本文所述化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。具有足够酸性、足够碱性或这两种官能团的本公开的化合物可以与多种无机碱、无机酸和有机酸中的任一种反应以形成盐。或者，固有带电荷的化合物，例如带有季氮的化合物，可以与合适的抗衡离子形成盐，例如卤化物，如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物。
在一些情况下，本文所述的化合物可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法或其任何组合进行分离来进行。(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981，通过引用并入本文)。立体异构体也可以通过立体选择性合成来获得。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。同样地，在一些实施方案中，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在某些实施方案中，化合物或化合物的盐可以是前药，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯的形式呈现，或者母体化合物中存在的羧酸以酯的形式呈现。术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化成本公开的药剂的化合物。一种制备前药的方法包括一个或多个选定的部分，其在生理条件下水解以显露所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化，例如通过宿主动物中的特定靶细胞转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯和磷酸的酯)是本公开的优选前药。
前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服给药而成为生物可用的，但母体药物则不能。前药可以帮助增强化合物相对于母体药物的细胞渗透性。前药与母体药物相比可能还在药物组合物中具有改善的溶解度。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作修饰物来增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内的停留。
在一些实施方案中，前药的设计提高了药剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。参见，例如，Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.学术讨论会丛刊第14卷；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，此类公开内容均并入本文。根据另一个实施方案，本公开提供了制备以上定义的化合物的方法。这些化合物可以使用常规技术合成。有利地，这些化合物可方便地从容易获得的起始材料合成。
在合成本文所述化合物中有用的合成化学转化和方法学是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；和L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中描述的那些。
治疗方法
在一些方面，本公开提供了一种治疗疾病的方法。一种方法，其包括施用本文公开的化合物或盐或药物组合物。
在一些方面，本公开提供了一种治疗疾病的方法。一种方法，其包括向有需要的受试者施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为9.0或更高并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为6.0或更低的化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为至少约6.0、至少约6.5、至少约7.0、至少约7.5、至少约8.0、至少约8.5、至少约9.0、至少约9.5、至少约10.0、至少约10.5或至少约11.0的化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为约5.0至12.0、5.0至11.0、5.0至10.0、5.0至9.0、5.0至8.0、5.0至7.0、6.0至12.0、6.0至11.0、6.0至10.0、6.0至9.0、6.0至8.0、7.0至12.0、7.0至11.0、7.0至10.0、7.0至9.0、8.0至12.0、8.0至11.0、8.0至10.0、9.0至12.0、9.0至11.0、9.0至10.5或9.0至10.0并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为约3.0至7.0、3.0至6.0、3.0至5.0、3.0至4.0、4.0至7.0或4.0至6.0的化合物。所述范围可以是其组合，例如，所述方法可包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为约5.0至12.0并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为约3.0至7.0的化合物，所述方法可包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为约5.0至12.0并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为约3.0至6.0的化合物，等等。
在一些实施方案中，所述方法包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为约5.0至12.0、5.0至11.0、5.0至10.0、5.0至9.0、5.0至8.0、5.0至7.0、6.0至11.0、6.0至10.0、6.0至9.0、7.0至12.0、7.0至11.0、7.0至10.0、7.0至9.0、7.0至8.0、8.0至12.0、8.0至11.0或8.0至10.0的化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为约7.0或更低、约6.5或更低、约6.0或更低、约5.5或更低、约5.0或更低、约4.5或更低或者约4.0或更低的化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为约3.0至7.0、3.0至6.0、3.0至5.0、4.0至7.0、4.0至6.0、5.0至7.0或5.0至6.0的化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为至少约6.0、至少约6.5、至少约7.0、至少约7.5、至少约8.0、至少约8.5、至少约9.0、至少约9.5、至少约10.0、至少约10.5或至少约11.0的化合物，并且施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为约7.0或更低、约6.5或更低、约6.0或更低、约5.5或更低、约5.0或更低、约4.5或更低或者约4.0或更低的化合物。所述范围可以是其组合，例如，所述方法可包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为至少约6.0的化合物并且施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为约7.0或更低的化合物，所述方法可包括施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为至少约6.0的化合物并且施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为约6.5或更低的化合物，等等。
在一些实施方案中，所述方法包括本文公开的化合物或盐。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。长期施用包括每天、每隔一天、每三天、每周一次或每月一次施用本文公开的化合物或盐。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。每天、每隔一天、每三天、每周一次或每月一次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至少每天、每隔一天、每三天、每周一次或每月一次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至多每月一次、每周一次、每三天或每隔一天长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至少每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次、每天十次或更多次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至多每天十次、每天九次、每天八次、每天七次、每天六次、每天五次、每天四次、每天三次、每天两次或更少次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。大约每天一至十次、每天一至九次、每天一至八次、每天一至七次、每天一至六次、每天一至五次、每天一至四次、每天一至三次或每天一至两次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至少每隔一天、每隔两天、每隔三天、每隔四天、每隔五天、每隔六天、每隔七天或间隔更长时间长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至多每隔七天、每隔六天、每隔五天、每隔四天、每隔三天、每隔两天或间隔更少时间长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。大约每隔一天至第七天、一天至六天、一天至五天、一天至四天、一天至三天或一天至两天长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至少每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周七次、每周八次、每周九次、每周十次或更多次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至多每周十次、每周九次、每周八次、每周七次、每周六次、每周五次、每周四次、每周三次、每周两次或更少次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。大约每周一次至每周十次、每周一次至每周九次、每周一次至每周八次、每周一次至每周七次、每周一次至每周六次、每周一次至每周五次、每周一次至每周四次、每周一次至每周三次或每周一次至每周两次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至少每月一次、每月两次、每月三次、每月四次、每月五次、每月六次、每月七次、每月八次、每月九次、每月十次、每月二十次、每月三十次、每月六十次、每月九十次或更多次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。至多每月九十次、每月六十次、每月三十次、每月二十次、每月十次、每月九次、每月八次、每月七次、每月六次、每月五次、每月四次、每月三次、每月两次或更少次长期施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。长期施用包括大约每月一次至九十次、每月一次至六十次、每月一次至三十次、每月一次至二十次、每月一次至十次、每月一次至九次、每月一次至八次、每月一次至七次、每月一次至六次、每月一次至五次、每月一次至四次、每月一次至三次或每月一次至两次施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。长期施用包括在60天或更长时间的过程中施用所述化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。长期施用包括在90天或更长时间的过程中施用所述化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。长期施用包括在180天或更长时间的过程中施用所述化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。长期施用包括在至少约30天、60天、120天、180天、240天、300天、360天、720天、1440天、2880天、5760天、11520天或更长时间的过程中施用化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。长期施用包括在约30天至11520天、30天至5760天、30天至2880天、30天至1440天、30天至720天、30天至360天、30天至300天、30天至240天、30天至180天、30天至60天、180天至11520天、180天至5760天、180天至2880天、180天至1440天、180天至720天、180天至360天、180天至300天、180天至240天、360天至11520天、360天至5760天、360天至2880天、360天至1440天、360天至720天、1440天至11520天、1440天至5760天或1440天至2880天的过程中施用化合物。
在一些实施方案中，本文所述方法的疾病选自慢性疾病。
在一些实施方案中，本文所述方法的慢性疾病选自其中mTORC1被过度激活的疾病或将受益于mTORC1活性抑制的疾病。
在一些实施方案中，本文所述方法的慢性疾病选自疾病，其中所述慢性疾病将受益于mTORC1抑制。例如，益处将是与慢性疾病相关的一种症状的改善。
在一些实施方案中，本文所述方法的慢性疾病选自疾病，其中所述慢性疾病将受益于相对于mTORC2抑制的选择性mTORC1抑制。
在一些实施方案中，本文所述方法的慢性疾病选自神经变性疾病、神经皮肤疾病、神经发育障碍、mTOR病、tau蛋白病、认知障碍、癫痫、自闭症谱系障碍、自身免疫性疾病、代谢疾病、癌症、自噬受损疾病、感染性疾病、心血管疾病、肌肉萎缩、炎性疾病、眼病、导致mTORC1过度活化的衰老疾病，包括老年人的免疫活性降低。
在一些实施方案中，本文所述方法的慢性疾病是mTOR病。
在一些实施方案中，本文所述方法的mTOR病是结节性硬化症。
在一些实施方案中，本文所述方法的mTOR病是结节性硬化症、局灶性皮质发育不良或PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)疾病。
在一些实施方案中，慢性疾病的症状可以是癫痫样活动。
在一些实施方案中，所述慢性疾病的特征可以在于至少一种异常蛋白质的积累。在一些情况下，该异常蛋白质可以选自α-突触核蛋白、Tau、淀粉样蛋白β、TDP-43和BRCA1。在一些情况下，该异常蛋白质可以选自但不限于α-突触核蛋白、Tau、淀粉样蛋白β、TDP-43和/或BRCA1。
在一些实施方案中，所述疾病可以选自以下疾病，该疾病选自神经变性疾病或神经发育疾病。
在另一方面，所述方法可以进一步包括施用ΔpIC50为5.0或更高的mTORC1选择剂，其中ΔpIC50是对mTORC1的pIC50与对mTORC2的pIC50之间的差异。
在一些实施方案中，所述方法可包括施用ΔpIC50为4.5或更高的化合物。
在一些实施方案中，所述方法可包括施用ΔpIC50为至少约2.0、至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约5.5或至少约6.0的化合物。
在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括施用ΔpIC50为约2.0至7.0、2.0至6.0、2.0至5.0、2.0至4.0、3.0至7.0、3.0至6.0、3.0至5.0、4.0至7.0、4.0至6.0或5.0至7.0的化合物。
药物制剂
可以认为本文所述的组合物和方法可用作向有需要的受试者施用的药物组合物。药物组合物可以至少包含本文所述的化合物或盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂。
可以使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包括赋形剂和助剂。配方可以根据所选的给药途径进行修改。包含如本文所述的化合物或盐的药物组合物可以通过例如冻干该化合物或盐、混合、溶解、乳化、包封或包埋该化合物或盐来制备。药物组合物还可包含游离碱形式或药学上可接受的盐形式的本文所述的化合物或盐。
本文所述的药物组合物可包含至少一种活性成分(例如，化合物或盐)。活性成分可以被包裹在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别是羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或粗乳液中。
如本文所述的药物组合物通常还可包含多于一种治疗特定适应症所必需的活性化合物(例如，化合物或盐和其他药剂)。活性化合物可以具有互相没有不利影响的互补活性。例如，组合物还可包含化疗剂、细胞毒性剂、细胞因子、生长抑制剂、抗激素剂、抗血管生成剂和/或保心剂。此类分子可以以对预期目的有效的量组合存在。
组合物和制剂可以灭菌。灭菌可以通过过滤除菌过滤来完成。
本文所述的组合物可被配制用于作为注射剂施用。注射用制剂的非限制性实例可包括在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。合适的油性媒介物可包括但不限于亲脂性溶剂或媒介物，如脂肪油或合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。该悬浮液还可以含有合适的稳定剂。注射剂可以被配制为供团注或连续输注。或者，本文所述的组合物可以是是冻干的或是粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。
对于肠胃外给药，所述化合物或盐可以与药学上可接受的肠胃外媒介物一起配制成可注射的单位剂型(例如，使用溶液、悬浮液、乳液)。这样的媒介物可以是固有地无毒的和非治疗性的。媒介物可以是水、盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。还可以使用非水性媒介物，如不挥发性油和油酸乙酯。脂质体可以用作载体。媒介物可以含有少量添加剂，如增强等渗性和化学稳定性的物质(例如，缓冲液和防腐剂)。
还可以制备持续释放制品。持续释放制品的实例可包括可含有化合物或盐的固体疏水性聚合物的半透性基质，并且这些基质可以是成型物品(例如，膜或微胶囊)的形式。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸、L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTM(即，由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
可以通过将化合物或盐与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂混合来制备本文所述的药物制剂以供储存。该制剂可以是冻干制剂或水溶液。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可以在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可包括缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂、多肽；蛋白质，如血清白蛋白或明胶；亲水聚合物；氨基酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖类，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物；和/或非离子表面活性剂或聚乙二醇。
在一些实施方案中，可将药物递送组合物并入包含将组合物携带至给药部位或递送部位或治疗部位的基质的系统中。该基质可在施用时(或组合物递送时)保留组合物，并在之后持续任意时间长度或无限长的时间，或在施用后时(或组合物递送时)去除，从而将组合物留在给药部位或递送部位或治疗部位。
雷帕霉素类似物可以以“原始”形式或者(如果需要)以盐、酯、酰胺、前药、笼合物、衍生物等形式施用，条件是该盐、酯、酰胺、前药、笼合物或衍生物是药理学上合适的，例如有效治疗病理学和/或其各种症状，例如，如本文所述的。雷帕霉素类似物的盐、酯、酰胺、笼合物、前药和其他衍生物可以使用合成有机化学领域的技术人员已知的标准程序来制备，这些程序描述于例如(1992)3月Advanced Organic Chemistry；Reactions,Mechanismsand Structure,第4版.N.Y.Wiley-Interscience，并且如上所述。
例如，可以为具有能够形成盐的官能团的任何本文所述雷帕霉素类似物制备药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是保留母体化合物的活性并且不会对其施用的受试者和在施用的环境中产生任何有害或不利影响的任何盐。
在各个实施方案中，药学上可接受的盐可以衍生自有机或无机碱。该盐可以是单价或多价离子。特别感兴趣的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可以用胺制成，特别是铵盐，例如单、二和三烷基胺或乙醇胺。也可以与咖啡因、氨丁三醇和类似分子形成盐。
在药学上将雷帕霉素类似物配制成盐、酯、酰胺、前药等的方法是本领域技术人员公知的。例如，可以使用通常涉及与合适的酸反应的常规方法从游离碱制备盐。通常，将药物的碱形式溶解在极性有机溶剂如甲醇或乙醇中，然后向其中加入酸。所得盐要么沉淀，要么可以通过加入极性较低的溶剂从溶液中产生。用于制备酸加成盐的合适的酸包括但不限于有机酸和无机酸，有机酸例如是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。通过用合适的碱处理，酸加成盐可以重新转化为游离碱。此处雷帕霉素类似物的某些特别优选的酸加成盐包括卤盐，例如可以使用盐酸或氢溴酸制备。相反，本发明雷帕霉素类似物的碱性盐的制备以类似的方式使用诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等药学上可接受的碱进行。特别优选的碱性盐包括碱金属盐，例如钠盐和铜盐。
对于碱性药物的盐形式的制备，抗衡离子的pKa优选比药物的pKa低至少约2个pH单位。类似地，对于酸性药物的盐形式的制备，抗衡离子的pKa优选比药物的pKa高至少约2个pH单位。这允许抗衡离子使溶液的pH达到低于pHmax的水平，以达到盐稳定，此时盐的溶解度相对于游离酸或碱的溶解度占优势。活性药物成分(API)和酸或碱中可电离基团的pKa单位差异的一般规则旨在使质子转移在能量上有利。当API和抗衡离子的pKa没有显著差异时，可形成固体复合物，但可能会在水性环境中迅速失衡(即分解为药物和抗衡离子的单个实体)。
优选地，抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子。合适的阴离子盐形式包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苄酸盐(benzylate)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰亚砷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、磷酸盐和二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐和二水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、戊酸盐等，而合适的阳离子盐形式包括但不限于铝、苄星青霉素、钙、乙二胺、赖氨酸、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、氨丁三醇、锌等的盐。合适的阳离子盐形式包括但不限于苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的盐。
酯的制备通常涉及存在于雷帕霉素类似物分子结构内的羟基和/或羧基的官能化。在某些实施方案中，酯通常是游离醇基团的酰基取代的衍生物，即衍生自式RCOOH的羧酸的部分，其中R为烷基，优选低级烷基。如果需要，可以使用常规的氢解或水解程序将酯重新转化为游离酸。
酰胺也可以使用本领域技术人员已知的或相关文献中描述的技术来制备。例如，酰胺可以使用合适的胺反应物由酯制备，或者它们可以由酸酐或酰氯通过与氨或低级烷基胺反应来制备。
在各个实施方案中，本文所述的雷帕霉素类似物(例如由式I的结构表示的化合物等)可用于肠胃外给药、局部给药、口服给药、经鼻给药(或以其他方式吸入)、直肠给药或局部给药，例如通过气雾剂或透皮，用于预防性和/或治疗性处理本文所述的一种或多种病状/适应症(例如，以过量淀粉样蛋白斑形成和/或沉积或不希望的淀粉样蛋白或淀粉样蛋白前处理为特征的病状)。
本文所述的雷帕霉素类似物还可与药学上可接受的载体(赋形剂)组合以形成药理学组合物。药学上可接受的载体可包括一种或多种生理学上可接受的化合物，其作用是例如稳定组合物或增加或减少活性剂的吸收。生理学上可接受的化合物可包括，例如，碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质，保护和摄取增强剂，如脂质，减少活性剂的清除或水解的组合物，或赋形剂或其他稳定剂和/或缓冲液。
其他生理学上可接受的化合物，特别是用于制备片剂、胶囊、凝胶帽等的化合物，包括但不限于粘合剂、稀释剂/填充剂、崩解剂、润滑剂、悬浮剂等。
在某些实施方案中，为了制备口服剂型(例如片剂)，例如，将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、可选的崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、环糊精等)和可选的润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)加入到一种或多种活性组分(例如由式I的结构表示的化合物等)中，并压缩所得组合物。必要时，对压缩产品进行包衣，例如使用已知的掩味方法或肠溶或持续释放方法。合适的包衣材料包括但不限于乙基纤维素、羟甲基纤维素、
Figure BDA0003272706290000891
乙二醇、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和Eudragit(Rohm&Haas，德国；甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。
其他生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，它们特别适用于防止微生物的生长或作用。各种防腐剂是众所周知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。本领域技术人员将会理解，选择药学上可接受的载体，包括生理学上可接受的化合物，取决于例如活性剂的给药途径和活性剂的特定生理化学特性。在某些实施方案中，赋形剂是无菌的并且通常不含不需要的物质。这些组合物可以通过常规的、众所周知的灭菌技术进行灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常就足够了。
取决于给药方法，药物组合物可以以多种单位剂型施用。合适的单位剂型包括但不限于粉末、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂、贴剂、鼻喷雾剂、注射剂、可植入持续释放制剂、粘膜粘附膜、局部清漆、脂质复合物等。
包含本文所述雷帕霉素类似物(例如，由式I的结构表示的化合物等)的药物组合物可以通过常规混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或冻干过程来制备。可采用有助于将活性剂加工成药学上可使用的制品的一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂，以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。
在某些实施方案中，本文所述的活性剂被配制用于口服给药。对于口服给药，通过将活性剂与本领域公知的适合口服递送的药学上可接受的载体组合，可以容易地配制合适的制剂。这样的载体可以使得本文所述的活性剂能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、囊片、锭剂、软胶囊、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等，以供所治疗的患者口服摄取。对于口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的赋形剂可包括填充剂，如糖(例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇)、纤维素制品(例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、合成聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、成粒剂；和粘合剂。如果需要，可添加崩解剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或者藻酸或其盐如藻酸钠。如果需要，固体剂型可以使用标准技术进行糖包衣或肠溶包衣。肠溶包衣颗粒的制备公开于例如美国专利4,786,505和4,853,230中。
对于吸入给药，方便地使用合适的推进剂从增压包装或喷雾器中以气雾剂喷雾形式递送活性剂，该推进剂例如是二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。供吸入器或吹入器使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在各个实施方案中，活性剂可以被配制为直肠或阴道组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有诸如可可脂或其他甘油酯的常规栓剂基质。配制活性剂以供直肠或阴道递送的方法是本领域技术人员公知的(参见，例如Allen(2007)Suppositories,PharmaceuticalPress)，并且通常涉及将活性剂与合适的基质(例如亲水性材料(PEG)、亲脂性材料如可可脂或Witepsol W45、两亲性材料如Suppocire AP和聚乙二醇化甘油酯等)组合。针对所需的熔化/递送曲线选择并混合该碱。
对于局部给药，可以将本文所述的雷帕霉素类似物(例如由式I的结构表示的化合物等)配制成本领域公知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、混悬液等。
在某些实施方案中，根据本领域技术人员公知的标准方法，将本文所述的雷帕霉素类似物配制用于全身给药(例如，作为注射剂)。全身性制剂包括但不限于被设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射)给药的制剂，以及被设计用于经皮、经粘膜口服或肺部给药的制剂。对于注射，可将本文所述的活性剂配制在水溶液中，优选生理学相容的缓冲液如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中，和/或某些乳液制剂中。该溶液可含有配制用剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在某些实施方案中，活性剂可以可以以粉末形式提供，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。对于经粘膜给药和/或为了通过血脑障碍，可以在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。可注射制剂和可吸入制剂通常作为无菌或基本无菌的制剂提供。
除了先前描述的制剂外，活性剂也可以被配制成贮库型(depot)制品。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用。因此，例如，活性剂可以与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。
在某些实施方案中，本文所述的活性剂还可以使用常规经皮药物递送系统，即经皮“贴剂”，来通过皮肤递送，其中活性剂通常包含在充当贴附于皮肤的药物递送装置的层状结构内。在这样的结构中，药物组合物通常包含在上背衬层下方的层或“储库”中。应当理解，该背景下的术语“储库”是指最终可用于递送至皮肤表面的一定量的“活性成分”。因此，例如，“储库”可包括在贴剂背层上的粘合剂中或在本领域技术人员已知的多种不同基质制剂中的任一种中的活性成分。贴剂可以包含单个储库，也可以包含多个储库。
在一个示例性实施方案中，储库包含药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将系统贴附到皮肤上。合适的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。或者，含有药物的储库和皮肤接触粘合剂作为单独且不同的层存在，粘合剂在储库下方，在这种情况下，其可以是如上所述的聚合物基质，或者它可以是液体或水凝胶储库，或者可以采取一些其他形式。充当装置的上表面的这些层压材料中的背衬层优选地用作“贴剂”的主要结构元件，并且为装置提供许多柔性。为背衬层选择的材料优选地对活性剂和存在的其他任何材料而言基本上是不可渗透的。
或者，可以使用其他药物递送系统。例如，脂质体、乳液和微乳液/纳米乳液是可用于保护和递送药学活性化合物的递送媒介物的众所周知的实例。还可以使用某些有机溶剂，如二甲基亚砜，但通常以较大的毒性为代价。
在某些实施方案中，将本文所述的雷帕霉素类似物(例如由式I的结构表示的化合物等)配制成纳米乳液。纳米乳液包括但不限于水包油(O/W)纳米乳液和油包水(W/O)纳米乳液。纳米乳液可被定义为平均液滴直径范围为约20nm至约1000nm的乳液。通常，平均液滴大小在约20nm或50nm和约500nm之间。术语亚微米乳液(SME)和微乳液作为同义词使用。
示例性的水包油(O/W)纳米乳液包括但不限于：表面活性剂胶束——由小分子表面活性剂或去污剂(例如，SDS/PBS/2-丙醇)组成的胶束；聚合物胶束——由聚合物、共聚物或嵌段共聚物表面活性剂(例如，Pluronic L64/PBS/2-丙醇)组成的胶束；掺合胶束——其中存在一种以上的表面活性剂组分或者其中一种液相(通常是醇或脂肪酸化合物)参与胶束形成(例如，辛酸/PBS/EtOH)的胶束；整体胶束——其中活性剂作为辅助表面活性剂，从而形成胶束的不可分割部分的掺合胶束；以及Pickering(固相)乳液——其中活性剂与固体纳米颗粒(例如，聚苯乙烯纳米颗粒/PBS/无油相)的外部缔合的乳液。
示例性的油包水(W/O)纳米乳液包括但不限于：表面活性剂胶束——由小分子表面活性剂或去污剂(例如，磺基琥珀酸二辛酯/PBS/2-丙醇、肉豆蔻酸异丙酯/PBS/2-丙醇等)组成的胶束；聚合物胶束——由聚合物、共聚物或嵌段共聚物表面活性剂(例如，
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L121/PBS/2-丙醇)组成的胶束；掺合胶束——其中存在一种以上的表面活性剂组分或者其中一种液相(通常是醇或脂肪酸化合物)参与胶束形成(例如，癸酸/辛酸甘油二酯/PBS/EtOH)的胶束；整体胶束——其中活性剂作为辅助表面活性剂，从而形成胶束的不可分割部分(例如，活性剂/PBS/聚丙二醇)的掺合胶束；以及Pickering(固相)乳液——其中活性剂与固体纳米颗粒(例如，壳聚糖纳米颗粒/无水相/矿物油)的外部缔合的乳液。
如上所述，在某些实施方案中，纳米乳液包含一种或多种表面活性剂或去污剂。在一些实施方案中，该表面活性剂是非阴离子去污剂(例如，聚山梨醇酯表面活性剂、聚氧乙烯醚等)。可用于本发明的表面活性剂包括但不限于诸如
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和
Figure BDA0003272706290000933
系列化合物等表面活性剂。
在某些实施方案中，乳液进一步包含一种或多种含卤素的阳离子化合物，包括但不限于氯化十六烷基吡啶。在更进一步的实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种增加该组合物与微生物的相互作用(“相互作用增强剂”)的化合物(例如，螯合剂，如缓冲液中的乙二胺四乙酸或亚乙基双(氧基亚乙基次氮基)四乙酸)。
在一些实施方案中，纳米乳液进一步包含有助于形成乳液的乳化剂。乳化剂包括在油/水界面处聚集以形成一种防止两个相邻小液滴之间直接接触的连续膜的化合物。本发明的某些实施方案以水包油乳液组合物为特征，其可以容易地用水稀释至所需浓度，而不损害它们的抗病原体性质。
除了分散在水相中的离散小油滴外，某些水包油乳液还可以包含其他脂质结构，如小脂质囊泡(例如，通常由彼此通过水相层隔开的数个基本同心的脂双层组成的脂质球)、胶束(例如，由50-200个分子组成的小簇中的两亲分子，其排列使得极性头基向外朝向水相，而非极性尾向内隔离远离水相)或层状相(脂质分散体，其中每个颗粒由通过水薄膜隔开的平行两亲双层组成)。
这些脂质结构是由于疏水力驱使非极性残基(例如长烃链)远离水而形成的。上述脂质制品通常可被描述为表面活性剂脂质制品(SLP)。SLP对粘膜具有最低的毒性，据认为在小肠内代谢(参见，例如，Hamouda等人,(1998)J.Infect.Disease 180:1939)。
在某些实施方案中，乳液包含分布在水相中的不连续油相、包含醇和/或甘油的第一组分和包含表面活性剂或含卤素化合物的第二组分。水相可包括任何类型的水相，包括但不限于水(例如，去离子水、蒸馏水、自来水)和溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水溶液或其他缓冲体系)。油相可包含任何类型的油，包括但不限于植物油(例如，大豆油、鳄梨油、亚麻油、椰子油、棉籽油、角鲨烯油、橄榄油、芥花油、玉米油、菜籽油、红花油和葵花油)、动物油(例如，鱼油)、调味油、水不溶性维生素、矿物油和机油。在某些实施方案中，油相占水包油乳液的30-90体积％(即，构成最终乳液总体积的30-90％)，更优选50-80％。制剂不必限于特定的表面活性剂，然而在某些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯表面活性剂(例如，
Figure BDA0003272706290000941
和
Figure BDA0003272706290000942
)，苯氧基聚乙氧基乙醇(例如，
Figure BDA0003272706290000943
X-100、X-301、X-165、X-102和X-200，以及
Figure BDA0003272706290000951
)或十二烷基硫酸钠等。
在某些实施方案中，存在含卤素组分。根据含卤素化合物的性质，在一些优选实施方案中，含卤素化合物包括氯化物盐(例如NaCl、KCl等)、十六烷基卤化吡啶鎓、十六烷基三甲基卤化铵、十六烷基二甲基乙基卤化铵、十六烷基二甲基苄基卤化铵、十六烷基三丁基卤化鏻、十二烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基苄基二甲基氯化铵、十六烷基溴化吡啶鎓、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十六烷基三丁基溴化鏻、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵等。
在某些实施方案中，乳液包含季铵化合物。季铵化合物包括但不限于N-烷基二甲基苄基糖精铵、1,3,5-三嗪-1,3,5(2H,4H,6H)-三乙醇；1-癸烷铵，N-癸基-N,N-二甲基-，氯化物(或)二癸基二甲基氯化铵；2-(2-(对-(二异丁基)甲酚氧基)乙氧基)乙基二甲基苄基氯化铵；2-(2-(对-(二异丁基)苯氧基)乙氧基)乙基二甲基苄基氯化铵；烷基1或3苄基-1-(2-羟乙基)-2-咪唑啉鎓氯化物；烷基双(2-羟乙基)苄基氯化铵；烷基脱甲基苄基氯化铵；烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(100％C12)；烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(50％C14，40％C12，10％C16)；烷基二甲基3,4-二氯苄基氯化铵(55％C14，23％C12，20％C16)；烷基二甲基苄基氯化铵；烷基二甲基苄基氯化铵(100％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(100％C16)；烷基二甲基苄基氯化铵(41％C14，28％C12)；烷基二甲基苄基氯化铵(47％C12，18％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(55％C16，20％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(58％C14，28％C16)；烷基二甲基苄基氯化铵(60％C14，25％C12)；烷基二甲基苄基氯化铵(61％C11，23％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(61％C12，23％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(65％C12，25％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(67％C12，24％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(67％C12，25％C14)；烷基二甲基苄基氯化铵(90％C14，5％C12)；烷基二甲基苄基氯化铵(93％C14，4％C12)；烷基二甲基苄基氯化铵(95％C16，5％C18)；烷基二甲基苄基氯化铵(和)二癸基二甲基氯化铵；烷基二甲基苄基氯化铵(如在脂肪酸中)；烷基二甲基苄基氯化铵(C12-C16)；烷基二甲基苄基氯化铵(C12-C18)；烷基二甲基苄基和二烷基二甲基氯化铵；烷基二甲基二甲基苄基氯化铵；烷基二甲基乙基溴化铵(90％C14，5％C16，5％C12)；烷基二甲基乙基溴化铵(混合烷基和烯基，在大豆油的脂肪酸中)；烷基二甲基乙基苄基氯化铵；烷基二甲基乙基苄基氯化铵(60％C14)；烷基二甲基异丙基苄基氯化铵(50％C12，30％C14，17％C16，3％C18)；烷基三甲基氯化铵(58％C18，40％C16，1％C14，1％C12)；烷基三甲基氯化铵(90％C18，10％C16)；烷基二甲基(乙基苄基)氯化铵(C12-18)；二-(C8-10)-烷基二甲基氯化铵；二烷基二甲基氯化铵；二烷基二甲基氯化铵；二烷基二甲基氯化铵；二烷基甲基苄基氯化铵；二癸基二甲基氯化铵；二异癸基二甲基氯化铵；二辛基二甲基氯化铵；十二烷基双(2-羟乙基)辛基氯化氢铵；十二烷基二甲基苄基氯化铵；十二烷基氨基甲酰基甲基二甲基苄基氯化铵；十七烷基羟乙基咪唑啉鎓氯化物；六氢-1,3,5-三(2-羟乙基)-s-三嗪；肉豆蔻基氯化铵(和)季铵盐14；N,N-二甲基-2-羟丙基氯化铵聚合物；正烷基二甲基苄基氯化铵；正烷基二甲基乙基苄基氯化铵；正十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物；辛基癸基二甲基氯化铵；辛基十二烷基二甲基氯化铵；辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵；氧基二亚乙基双(烷基二甲基氯化铵)；季铵化合物，二可可烷基二甲基，氯化物；三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵；三甲氧基甲硅烷基季铵盐，三甲基十二烷基苄基氯化铵；正十二烷基二甲基乙基苄基氯化铵；正十六烷基二甲基苄基氯化铵；正十四烷基二甲基苄基氯化铵；正十四烷基二甲基乙基苄基氯化铵；和正十八烷基二甲基苄基氯化铵。
纳米乳剂制剂和制备这类制剂的方法是本领域技术人员公知的，并且描述于例如美国专利：7,476,393、7,468,402、7,314,624、6,998,426、6,902,737、6,689,371、6,541,018、6,464,990、6,461,625、6,419,946、6,413,527、6,375,960、6,335,022、6,274,150、6,120,778、6,039,936、5,925,341、5,753,241、5,698,219、d5,152,923和Fanun等人(2009)Microemulsions:Properties and Applications(Surfactant Science),CRC Press,BocaRatan Fl。
在某些实施方案中，一种或多种本文所述的活性剂可以作为“浓缩物”提供，例如，在准备稀释的储存容器中(例如，在预测量的体积中)，或在准备添加到一定体积的水、醇、过氧化氢或其他稀释剂中的可溶性胶囊中。
在某些实施方案中，将本文所述的雷帕霉素类似物(例如由式I的结构表示的化合物等)配制成包合物。虽然不限于环糊精包合物，但值得注意的是，环糊精是最常用于形成药物包合物的试剂。环糊精(CD)是葡萄糖的环状寡聚物，一般包含6、7或8个通过α-1,4键连接的葡萄糖单体。这些寡聚物通常分别被称为α-CD、β-CD和γ-CD。含有多达12个葡萄糖单体的高级寡聚物是已知的，并且考虑在本文所述的制剂中。也考虑了官能化环糊精包合物。说明性但非限制性的官能化环糊精包括但不限于羟基丁烯基环糊精的磺酸盐、磺酸酯和亚磺酸盐或二磺酸盐；环糊精的混合醚的磺酸盐、磺酸酯和亚磺酸盐或二磺酸盐，其中至少一个醚取代基是羟基丁烯基环糊精。说明性的环糊精包括包含至少一个2-羟基丁烯基取代基的多糖醚，其中所述至少一个羟基丁烯基取代基被磺化和亚磺化，或二磺化，以及包含至少一个2-羟基丁烯基取代基的烷基多糖苷醚，其中所述至少一个羟基丁烯基取代基被磺化和亚磺化，或二磺化。在各个实施方案中，考虑了在磺化羟基丁烯基环糊精与一种或多种本文所述活性剂之间形成的包合物。制备环糊精和环糊精包合物的方法可见于例如美国专利公开号2004/0054164及其中引用的参考文献和美国专利公开号2011/0218173及其中引用的参考文献。
在某些实施方案中，本文所述的雷帕霉素类似物还可以使用本领域已知的医疗装置施用。例如，在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以用无针皮下注射装置施用，例如美国专利5,399,163、美国专利5,383,851、美国专利5,312,335、美国专利5,064,413、美国专利4,941,880、美国专利4,790,824或美国专利4,596,556中公开的装置。可用于此类递送的公知的植入物和模块的示例包括但不限于：美国专利4,487,603，其公开了一种植入式微输注泵，用于以受控速度分配药物；美国专利4,486,194，其公开了一种通过皮肤施用药物的治疗装置；美国专利4,447,233，其公开了一种以精确的输注速度递送药物的药物输注泵；美国专利4,447,224，其公开了一种用于连续药物递送的可变流植入式输注装置；美国专利4,439,196，其公开了一种具有多室区室的渗透药物递送系统；以及美国专利4,475,196，其公开了一种渗透性药物递送系统。在具体实施方案中，雷帕霉素类似物可以使用药物洗脱支架来施用，例如对应于WO 01/87263和相关公开文本中描述的那些支架的支架，或Perin(Perin，E C，2005)描述的那些支架。许多其他此类植入物、递送系统和模块是本领域技术人员公知的。
本文所述雷帕霉素类似物的给药剂量将根据具体化合物、所涉及的疾病、受试者、疾病的性质和严重程度以及受试者的身体状况以及所选择的给药途径而不同。本领域技术人员可以容易地确定适当的剂量。例如，但非限制性地，可以考虑高达每天15mg的剂量，例如每天0.1至15mg(或以较低频率给予的更高剂量)。
在某些实施方案中，所述组合物可含有0.1％，例如0.1-70％，或5-60％，或优选10-30％的一种或多种雷帕霉素类似物，这取决于给药方法。
本领域技术人员将会认识到，本文所述雷帕霉素类似物的各个剂量的最佳量和间隔将取决于所治疗病况的性质和程度，给药形式、途径和部位，以及所治疗的特定受试者的年龄和状况，并且医生将最终确定要使用的适当剂量。该剂量可以酌情重复使用。如果出现副作用，根据正常的临床实践，可以改变或减少剂量的量和/或频率。
治疗应用
本公开的组合物和方法可用于多种不同的受试者，包括但不限于哺乳动物、人类、非人类哺乳动物、驯养动物(例如实验室动物、家庭宠物或家畜)、非驯养动物(例如野生动物)、狗、猫、啮齿动物、小鼠、仓鼠、牛、鸟、鸡、鱼、猪、马、山羊、绵羊、兔及其任意组合。
本文所述的组合物和方法可用作治疗，例如，可向有需要的受试者施用的治疗。可以通过减轻、抑制、缓解或根除疾病状态，包括但不限于其症状，在受试者中获得本公开的治疗效果。可以通过减轻、抑制、预防、缓解或根除病况或疾病，或病况前或疾病前状态，而在患有疾病或病况，或易患或开始患上该疾病或病况的受试者中获得治疗效果。
在实施本文所述的方法时，可将治疗有效量的本文所述组合物施用于有需要的受试者，通常用于治疗和/或预防病况或其进展。药物组合物可以影响受试者的生理学，如免疫系统、炎症反应或其他生理反应。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而不同。
治疗和/或处理可指在疾病或病况的治疗或改善中成功的任何标志。治疗可包括，例如，降低、延迟或减轻疾病或病况的一种或多种症状的严重程度，或者它可包括降低患者经历疾病、缺陷、病症或不利状况等的症状的频率。治疗在本文中可用来指导致疾病或病况的某种程度的治疗或改善的方法，并且可以考虑针对该目的的一系列结果，包括但不限于病况的完全预防。
预防、防止等可指预防患者的疾病或病况，例如肿瘤形成。例如，如果用本公开的方法治疗有患肿瘤或其他形式癌症风险的个体，并且该个体后来没有患上肿瘤或其他形式的癌症，则该疾病已在该个体中得到预防至少一段时间。预防还可以指例如通过预防复发来防止先前已经针对疾病或病况进行过治疗的患者中该疾病或病况的再次发生。
治疗有效量可以是足以提供有益效果或以其他方式减少对施用组合物的个体有害的非有益事件的组合物或其活性成分的量。治疗有效剂量可以是产生一种或多种期望的或所需的(例如有益的)效果的剂量，这样的施用在给定的时间段内发生一次或多次。确切的剂量可以取决于治疗的目的，并且可以由本领域技术人员使用已知技术确定。
药物组合物可以在本文所述的方法中使用，并且可以使用本领域普通技术人员已知的技术施用于有需要的受试者，该技术可适合作为影响受试者的疾病或病况的疗法。本领域普通技术人员将会理解，向有需要的受试者施用本文所述药物组合物的量、持续时间和频率取决于若干因素，包括例如但不限于受试者的健康、患者的具体疾病或病况、患者的具体疾病或病况的等级或水平、受试者正在或已经施用的附加治疗剂，等等。
本文所述的方法和组合物可用于施用于有需要的受试者。通常，本文所述组合物的施用可包括给药途径，给药途径的非限制性实例包括静脉内、动脉内、皮下、硬膜下、肌肉内、颅内、胸骨内、肿瘤内或腹膜内。此外，药物组合物可以通过另外的给药途径施用于受试者，例如通过吸入、口服、皮肤、鼻内或鞘内给药。
本公开的组合物可以在第一次给药中以及在一次或多次额外给药中施用于有需要的受试者。可以在第一次给药后数分钟、数小时、数天、数周或数月向有需要的受试者施用一次或多次额外给药。任何一次额外给药可以在第一次给药后少于21天或少于14天、少于10天、少于7天、少于4天或少于1天施用于有需要的受试者。一次或多次给药可以每天进行多于一次、每周多于一次或每月多于一次。给药可以是每周、每两周(每两个星期)、每三周、每月或每两个月进行一次。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于以下一项或多项：治疗和/或预防tau蛋白病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性、皮质基底节综合征、额颞痴呆、额颞叶变性(FTLD)，包括但不限于FTLD-17、行为变异FTD、原发性进行性失语症(语义、语法或逻辑缺失变型)、嗜银颗粒病、Pick病、球状神经胶质tau蛋白病、原发性年龄相关tau蛋白病(包括神经纤维缠结性痴呆)、慢性创伤性脑病(CTE)-创伤性脑损伤和衰老相关的tau星形神经胶质病)、mTOR病(包括但不限于结节性硬化症(TSC))、与癫痫发作相关的mTOR病、局灶性皮质发育不良(FCD)、神经节神经胶质瘤、半侧巨脑畸形、神经纤维瘤病1、Sturge-Weber综合征、Cowden综合征、PMSE(羊水过多，巨脑畸形，有症状的癫痫))、家族性多发性盘状纤维瘤(FMDF)、癫痫/癫痫发作(遗传性和获得性形式的疾病，如家族性局灶性癫痫、癫痫痉挛、婴儿痉挛(IS)、癫痫持续状态(SE)、颞叶癫痫(PLE)和失神性癫痫)、与mTORC1活性功能障碍相关的罕见疾病(例如，淋巴管肌瘤病(LAM)、Leigh综合征、Friedrich共济失调、Diamond-Blackfan贫血等)、代谢性疾病(例如肥胖、II型糖尿病等)、自身免疫和炎性疾病(例如系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、银屑病等)、癌症、真菌感染、增生性疾病、维持免疫抑制、移植排斥、创伤性脑损伤、自闭症、溶酶体贮积病和与mTORC1过度活跃相关的神经变性疾病(例如，帕金森病、亨廷顿病等)、异常化合物积累、自噬机制功能障碍，通常包括但不限于可通过选择性抑制mTORC1途径调节的病症。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防选自下组的tau蛋白病：进行性核上性麻痹、拳击员痴呆(慢性创伤性脑病)、额颞痴呆、lytico-bodig病(关岛帕金森-痴呆复合症)、缠结为主的痴呆(nfts与ad相似，但没有斑块)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、铅中毒性脑病、结节性硬化症、Pick病、皮质基底节变性(tau蛋白以包涵体形式沉积在肿胀或“气球状”神经元内)、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、额颞痴呆和额颞叶变性。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防选自下组的tau蛋白病：阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底变性、皮质基底综合征、额颞痴呆、额颞叶变性(FTLD)，包括但不限于FTLD-17、行为变异FTD、原发性进行性失语症(语义、语法或逻辑缺失变型)、嗜银颗粒病、Pick病、球状神经胶质tau蛋白病、原发性年龄相关tau蛋白病(包括神经纤维缠结性痴呆)、慢性创伤性脑病(CTE)-创伤性脑损伤和衰老相关的tau星形神经胶质病。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防mTOR病。该mTOR病可以是，例如，结节性硬化症、局灶性皮质发育不良或PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)疾病等。该mTOR病可以是本文别处描述的疾病或病症。
癌症的非限制性实例可包括急性淋巴母细胞白血病(ALL)；急性髓样白血病；肾上腺皮质癌；儿童小脑或大脑星形细胞瘤；基底细胞癌；膀胱癌；骨肿瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑癌；脑肿瘤，如小脑星形细胞瘤、恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、视通路和下丘脑胶质瘤；脑干胶质瘤；乳腺癌；支气管腺瘤/类癌；伯基特淋巴瘤；小脑星形细胞瘤；宫颈癌；胆管癌；软骨肉瘤；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞白血病；慢性骨髓增生性疾病；结肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤；食管癌；眼癌，如眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；心脏癌；肝细胞(肝)癌；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾癌(肾细胞癌)；喉癌；白血病，如急性淋巴母细胞、急性髓样、慢性淋巴细胞、慢性髓细胞和毛细胞白血病；唇和口腔癌；脂肪肉瘤；肺癌，如非小细胞和小细胞肺癌；淋巴瘤，例如与AIDS相关的伯基特淋巴瘤；皮肤T细胞霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤；黑素瘤；Merkel细胞癌；间皮瘤；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；蕈样真菌病；骨髓增生异常综合征；骨髓增生异常/骨髓增生性疾病；慢性骨髓增生性疾病；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；神经母细胞瘤；少突神经胶质瘤；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺癌；咽癌；嗜铬细胞瘤；垂体腺瘤；浆细胞瘤形成；胸膜肺母细胞瘤；前列腺癌；直肠癌；肾细胞癌(肾癌)；肾盂和输尿管移行细胞癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；尤因肿瘤家族肉瘤；卡波西肉瘤；软组织肉瘤；子宫肉瘤；Sézary综合征；皮肤癌(非黑素瘤)；皮肤癌；小肠癌；软组织肉瘤；鳞状细胞癌；隐匿原发性、转移性鳞状颈癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；胸腺瘤和胸腺癌；胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；子宫癌；阴道癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；维尔姆斯瘤及其任何组合。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防年龄相关疾病或病症。该年龄相关疾病或病症可包括但不限于：免疫衰老、帕金森病、阿尔茨海默病、tau蛋白病、mTOR病、脑萎缩、认知能力下降、中风、创伤性脑损伤、癌症、导致癌症少肌症的免疫衰老、由免疫功能下降引起的感染、代谢功能障碍、肥胖和II型糖尿病，包括由糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病变、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、关节炎、骨关节炎、高血压、白内障、黄斑变性、青光眼、慢性肾病、糖尿病相关肾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、肾血管疾病、听力损失、行动不便(如虚弱)、肌腱僵硬、心脏功能障碍如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压、导致射血分数下降的心脏功能障碍、局部缺血、线粒体肌病以及增加年龄相关病症的可能性的状况，例如诱发衰老的细胞因子的增加。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防癫痫和/或癫痫相关病症。癫痫相关病症可包括但不限于：West综合征、局灶性皮质发育不良(FCD)、结节性硬化复合症(TSC)、儿童失神性癫痫、儿童良性局灶性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、颞叶癫痫、额叶癫痫、难治性癫痫、Lennox-Gastaut综合征、枕叶癫痫、5Proteus综合征、半侧巨脑综合征(HMEG)、巨脑综合征(MEG)、巨脑畸形-毛细血管畸形(MCAP)、巨脑畸形多小脑回-多指-脑积水综合征(MPH)和PTEN病。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防包括纤维化和/或炎症过程的病症(例如肝脏和肾脏病症)。这些病症可以包括但不限于肝纤维化(可发生在终末期肝病中)；肝硬化；毒性引起的肝功能衰竭；非酒精性肝脂肪变性或NASH；和酒精性脂肪变性。另一个实例可以是肾纤维化，其可能是由于急性肾损伤引起的，或者糖尿病肾病可诱发肾纤维化和炎症。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防急性或慢性器官或组织移植排斥，例如心脏、肺、联合心肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植，预防移植物抗宿主病，如骨髓移植后，等等。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或炎性状况，尤其包括病因可能包括自身免疫成分的炎性状况，如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritis chronica progrediente)和变形性关节炎)和风湿性疾病。实例可包括自身免疫性血液病(包括，例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、Steven-Johnson综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括，例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌眼病、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、青少年糖尿病(I型糖尿病)、(前和后)葡萄膜炎、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、肾小球肾炎(合并或不合并肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)和青少年型皮肌炎。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防线粒体疾病或病症。
根据本文公开的任何治疗化合物的化合物用于治疗和/或预防导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化或再狭窄的平滑肌细胞增殖迁移。
本发明提供了本文公开的任何治疗化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。治疗可以通过本文公开的任何机制，例如通过刺激免疫系统。本发明提供了本文公开的任何治疗化合物，其用于刺激免疫系统、疫苗接种或免疫疗法，包括例如增强免疫应答。本发明进一步提供了本文公开的任何治疗化合物，其用于预防或治疗本文公开的任何病况，例如癌症、自身免疫病、炎症、脓毒症、变态反应、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷或传染病(通常由传染性病原体引起)。本发明还提供了本文公开的任何治疗化合物，其用于获得本文公开的针对本文公开的任何病况的任何临床结果，例如在体内减少肿瘤细胞。本发明还提供了本文公开的任何治疗化合物在制备用于预防或治疗本文公开的任何病况的药物中的用途。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗以mTORC1过度活化为特征的疾病的方法。以下参考文献包括评估mTORC(例如mTORC1)活性的方法：T.O’Reilly等人,Translational Oncology,v3,i2,p 65-79,(2010)；J.Peralba,Clinical CancerResearch,v9,i8,p 2887-2892(2003)；D.R.Moore等人,Acta Physiologica,v201,i3,p365-372(2010)；M.Dieterlen.,Clinical Cytometry,v82B,i3,p151-157,(2012)；其中每一篇的内容均通过引用并入本文。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗年龄相关疾病的方法。可以确定，mTORC1信号传导的调节可以延长寿命，并且可以在从苍蝇到哺乳动物的广泛生物体中延迟年龄相关疾病的发作，从而可能为预防或治疗人类年龄相关疾病提供治疗选择。在最近的一项临床研究中，Mannick等人(mTOR inhibition improves immune function in theelderly,Sci Transl Med.2014年12月24日；6(268):268ra179.doi:10.1126/scitranslmed.3009892)可能表明mTOR抑制改善了老年人的免疫功能。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗线粒体疾病的方法。线粒体肌病和线粒体应激可以是以下文献中描述的线粒体病症：Chinnery,P.F.(2015)；EMBO Mol.Med.7,1503-1512；Koopman,W.J.等人,10(2016)；EMBO Mol.Med.8,311-327，以及Young,M.J.,andYound and Copeland,W.C.(2016)；Curr.Opin.Genet.Dev.38,52-62。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗自噬受损疾病的方法。在一些情况下，它们可包括导致线粒体损伤、溶酶体贮积病、癌症、克罗恩病等的自噬受损。在一些情况下，自噬受损可以如下所述：Jiang P.&Mizushima,N.,Autophagy and human diseases,CellResearch volume 24,p.69–79(2014)。
试剂盒
在一些方面，本公开提供了一种包含本文公开的化合物或盐和说明书的试剂盒。
在一些方面，本公开提供了一种包含含有本文公开的化合物或盐的药物组合物和说明书的试剂盒。
在某些方面，本公开提供了一种试剂盒，其包含本文公开的化合物、盐或药物组合物以及关于将公开形式的化合物、盐或药物组合物施用于有需要的受试者的说明书。在一些实施方案中，该试剂盒包含包装在具有干燥剂的低湿气渗透容器中的本文公开的化合物、盐或药物组合物。任选地，标签处于容器上或与容器相关联。例如，当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模塑或铭刻于容器自身上时，标签位于容器上，而当标签存在于也支撑容器的托座或载具如盒子内时，例如作为包装插页时，标签与容器相关联。另外，标签可用来指示内容物将用于特定的治疗应用。在一些实施方案中，标签包括内容物的使用说明，例如在本文所述方法中的使用说明。在一些实施方案中，本文公开的化合物、盐或药物组合物呈现于包含一种或多种包含本文公开的化合物、盐或药物组合物的单位剂型的包装或容器中。该包装可包含金属或塑料箔，如泡罩包装。该包装或容器可以附有单位剂型的给药说明书。在一些实施方案中，该包装或容器附有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的告知书，该告知书反映出该机构批准该药物形式用于人类或兽医给药。例如，这样的告知书可以是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在一些实施方案中，制备包含本文公开的化合物、盐或药物组合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标示出用于所示病况的治疗。
雷帕霉素类似物的产生。
在各个实施方案中，本文所述的雷帕霉素类似物是通过使用链霉菌属的重组宿主菌株(例如吸水链霉菌(S.hygroscopicus))产生的，该菌株含有选自rapQ、rapO、rapN、rapM、rapL、rapK、rapJ、rapI的一个或多个基因的基因组缺失，所述基因被引入吸水链霉菌中，以及互补或部分互补，该方法是通过表达基因盒中的单个基因或基因的组合，包括但不限于rapK、rapl、rapQ、rapM、相邻基因rapN和O(在此称为rapN/O)、rapL和rapJ。该方法通常还包括培养该重组宿主菌株，并任选地分离产生的雷帕霉素类似物。因此，例如，如PCT公开号WO2004/007709(PCT/GB2003/003230)所述，培养通过基因组缺失菌株吸水链霉菌MG2-10与rapK的互补产生的重组菌株MG2-10[pSGsetrapK]，以产生9-去氧代-16-0-去甲基-27-去甲氧基-39-0-去甲基-雷帕霉素(雷帕霉素前体(prerapamycin))。
如上所述，所述策略通常涉及将包含基因子集的载体整合到上述吸水链霉菌缺失突变体中，所述基因子集包括但不限于rapK、rapl、rapQ、rapM、rapN、rapO、rapL和rapJ。这样的整合可以使用多种可用的整合功能进行，包括但不限于：基于ΦC31的载体，基于pSAM2整合酶(例如，在pPM927中(Smovkina等人(1990)Gene 94:53-59)、R4整合酶(例如，在pAT98中(Matsuura等人(1996J Bad.178(11):3374-3376)、OVWB整合酶(例如，在pKT02中(VanMellaert等人(1998)Microbiology 144:3351-3358)、BT1整合酶(例如，pRT801)和L5整合酶(例如，Lee等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:3111-3115)的载体。在一些情况下，该整合通过改变宿主菌株来促进，例如，通过添加整合酶的特定attB位点以实现高效整合。在某些实施方案中，还可以使用复制载体，作为对基于φC31的载体的替代，或作为其补充。这些包括但不限于基于pIJ101的载体(例如，plJ487，Kieser等人(2000)PracticalStreptomyces Genetics,John Innes Foundation ISBN 0-7084-0623-8)，pSG5(例如，pKC1139，Bierman等人(1992)Gene 116:43-49)，和SCP2*(例如，plJ698，Kieser等人(2000)，同上)。
尽管已经使用φBT1和φC31位点特异性整合功能举例说明了基因盒向吸水链霉菌中的引入，但是本领域技术人员将会理解，在文献中描述了许多不同的策略，包括也可用于将此类基因盒引入原核宿主菌株中，或更优选地引入放线菌宿主菌株中的上述那些策略。这些包括使用如上文和以下文章中描述的替代位点特异性整合载体(Kieser等人(2000)，同上；Van Mellaert等人(1998)Microbiology 144:3351-3358；Lee等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:3111-3115；Smovkina等人(1990)Gene 94:53-59；Matsuura等人(1996J Bad.178(11):3374-3376)。或者，可以使用同源重组位点将含有基因盒的质粒整合到染色体上的中性位点中。此外，对于许多放线菌宿主菌株，包括吸水链霉菌，可以将基因盒引入自我复制质粒(Kieser等人(2000)，同上；WO 1998/001571)。
通常，基因盒用于重组吸水链霉菌缺失菌株的互补。先前已经描述了构建基因盒的方法及其产生杂合糖基化大环内酯的异源用途(Gaisser等人(2002)Mol.Microbiol.44:771-781；PCT公开WO 2001/079520、WO 2003/0048375和WO 2004/007709)。在某些实施方案中，基因盒直接组装在表达载体中，而不是在pUC18/19质粒中预组装基因，从而提供更快速的克隆程序。
PCT公开WO 2004/007709中举例说明了所述方法。如本文所述，可以构建合适的载体(例如但不限于pSGLitl)以用于构建所述基因盒，其中在目的基因的5’侧插入对dam甲基化敏感的合适的限制位点(例如但不限于XbaI)，并且可以在目的基因的3’侧插入第二个限制位点(例如XbaI)。技术人员将会理解，可以使用其他限制位点作为XbaI的替代，并且甲基化敏感位点可以在目的基因的5’或3’侧。
所述克隆策略还允许引入组氨酸标签与基因盒3’侧的终止子序列的组合，以增强基因表达。本领域技术人员将会理解，可以使用其他终止子序列。
在某些实施方案中，可在组装的基因盒中使用各种不同的启动子序列以优化基因表达。使用这些方法(例如，如在WO 2004/007709中进一步描述的)、吸水链霉菌缺失菌株，可以容易地构建包括但不限于基因或基因子集rapQ、rapN/O、rapM、rapL、rapK、rapJ和rapl的缺失。在各个实施方案中，用于互补或部分互补的基因盒通常包含选自缺失的基因子集的单个基因或多个基因。
在另一种方法中，本文所述的雷帕霉素类似物可以通过包括以下步骤的过程获得：
a)构建缺失菌株，其中缺失包括但不限于基因rapK、rapQ、rapN/O、rapM、rapL、rapJ和rapl，或其子集；
b)在适合聚酮化合物生产的条件下培养该菌株；
c)任选地，分离产生的雷帕霉素类似物中间体；
d)构建包含基因盒的生物转化菌株，该基因盒包含所有缺失的基因或其子集；
e)在合适的生物转化条件下，将培养上清液中的或如步骤c)中分离的雷帕霉素类似物中间体进料到生物转化菌株的培养物中；以及
f)任选地分离产生的雷帕霉素类似物。
本领域技术人员公知聚酮化合物基因簇可以在异源宿主中表达(Pfeifer和Khosla，2001)。因此，用于构建生物转化菌株的合适的宿主菌株包括其中雷帕霉素生物合成基因簇已经缺失或基本上缺失或被灭活以消除聚酮化合物合成的天然宿主菌株，或异源宿主菌株。WO2001/079520中描述了在异源宿主中表达包含一个或多个修饰或前体供应基因的基因盒的方法。在这种情况下，适合于雷帕霉素类似物生物转化的异源宿主包括但不限于吸水链霉菌、吸水链霉菌种、吸水链霉菌子囊霉素变种(S.hygroscopicusvar.ascomyceticus)、筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)、天蓝色链霉菌(Streptomyces coelicolor)、浅青紫链霉菌(Streptomyces lividans)、红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea)、弗氏链霉菌(Streptomyces fradiae)、除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)、肉桂链霉菌(Streptomyces cinnamonensis)、龟裂链霉菌(Streptomyces rimosus)、白色链霉菌(Streptomyces albus)、灰褐链霉菌(Streptomycesgriseofuscus)、长孢黄色链霉菌(Streptomyces longisporoflavus)、委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)、灰原略红小单孢菌(Micromonospora griseorubida)、地中海拟无枝酸菌(Amycolatopsis mediterranei)、大肠杆菌(Escherichia coli)和游动放线菌属(Actinoplanes)的种N902-109等。
雷帕霉素与FK506、FK520、FK523、‘hyg’、meridamycin、antascomicin、FK525和tsukubamycin等之间的密切结构关系，以及参与雷帕霉素以及FK506和FK520生物合成的基因之间建立的同源性(见上)，使本文所述的合成方法能够直接应用于这些密切相关的系统中。
已经证明rapK参与用于产生雷帕霉素的生物合成前体(例如，4,5-二羟基环己-1-烯羧酸起始物)的供应。此外，rapK或rapK同源物的缺失或失活提供了在天然起始单元与进料的非天然起始单元之间缺乏竞争的菌株。另一方面，本发明提供了一种有效并入进料酸的方法，这些酸包括但不限于以下描述的那些酸。因此，例如，表1示出了可用于产生本文所述雷帕霉素类似物的各种起始单元。
表1.说明性但非限制性的进料起始单元和连接至碳36的所得取代基。
Figure BDA0003272706290001101
虽然删除rapK以促进这些起始单元的并入是产生本文所述化合物的典型方法，但应认识到，其他方法可用于消除内源产生的天然起始单元与进料的替代起始酸类似物之间的竞争。例如，有可能破坏天然4,5-二羟基环己-1-烯羧酸起始单元的生物合成。这可以通过删除或灭活参与从莽草酸生物合成天然4,5-二羟基环己-1-烯羧酸起始单元(Lowden等人(2001)Angewandte Chemie-lnternational Edition 40:777-779)或莽草酸本身的生物合成的一个或多个基因来实现。在后一种情况下，用芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)补充培养物可能是必要的。或者，可以通过添加莽草酸生物合成的化学抑制剂来抑制天然4,5-二羟基环己-1-烯羧酸起始单元的内源产生。
在各个实施方案中，本文所述的方法产生所需雷帕霉素类似物的外消旋混合物，并且此类外消旋混合物可以容易地用于本文所述的药物制剂和治疗方法。
然而，在某些实施方案中，需要作为单一非对映异构体的纯手性形式的分子。因此，在某些实施方案中，提供了制备纯手性形式的化合物的方法，其中该方法涉及将式(VII)的纯手性形式的进料起始物(1R,4R)-4-羟基环己烷甲酸
Figure BDA0003272706290001111
提供给已被遗传改变以删除基因rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO和rapQ并与含有rapJ、rapM、rapN、rapO和rapLhis的质粒缀合的链霉菌属的产雷帕霉素菌株(例如，雷帕霉素链霉菌(Streptomyces rapamycinicus))。
在某些实施方案中，提供了制备作为单一非对映异构体的纯手性形式的化合物的方法，其中该方法包括将式(VIII)的纯手性形式的进料起始物(1R,4R)-4-甲氧基环己烷甲酸
Figure BDA0003272706290001112
提供给已被遗传改变以删除基因rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO和rapQ并与含有rapJ、rapM、rapN、rapO和rapLhis的质粒缀合的链霉菌属的产雷帕霉素菌株(例如，雷帕霉素链霉菌(Streptomyces rapamycinicus))。
在某些实施方案中，提供了制备作为单一非对映异构体的纯手性形式的化合物的方法，其中该方法包括将式(IX)的纯手性形式的进料起始物(1R,3R,4R)-3-氟-4-羟基环己烷甲酸
Figure BDA0003272706290001121
提供给已被遗传改变以删除基因rapI、rapJ、rapK、rapL、rapM、rapN、rapO和rapQ并与含有rapJ、rapM、rapN、rapO和rapLhis的质粒缀合的链霉菌属的产雷帕霉素菌株(例如，雷帕霉素链霉菌(Streptomyces rapamycinicus))。培养条件如WO 2004/007709中所述。
可以使用本领域技术人员已知的方法纯化所需的雷帕霉素类似物，例如，如WO2004/007709中所述。
应当认识到，这些制备方法是说明性的而非限制性的。使用本文提供的教导，本领域技术人员将可利用许多其他产生本文所述雷帕霉素类似物的方法。
实施例
提供以下实施例是为了说明，而非限制请求保护的发明。
提供以下合成方案是为了说明，而非限制。以下实施例说明了制备本文所述化合物的各种方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员将能够通过使用合适的起始材料并根据需要修改合成路线，以如下所述的类似方式进行制备。通常，起始材料和试剂可从商业供应商获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成或如本文所述制备。
说明性的合成方案
式(I)、(II)及其子式的化合物和盐可以根据本文的一种或多种说明性方案和/或本领域已知的技术来合成。本文所用的材料可商购获得或通过本领域公知的合成方法制备。这些方案不限于实施例中列出的化合物或任何特定的取代基，其被用于说明的目的。尽管在方案1至12中描述并绘出了多个步骤，但在一些情况下，这些步骤可以以与方案1至12所示的顺序不同的顺序进行。每个方案中的编号或R基团不一定与权利要求书或本文其他方案或表格的编号或R基团相对应。在一些实施方案中，C16修饰可以在C40修饰之前进行。在一些实施方案中，C40修饰可以在C16修饰之前进行。
在一些实施方案中，表2至表4的化合物可以按照方案1至12来制备。
C40修饰
方案1：
Figure BDA0003272706290001131
实施例1：
步骤A：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯的制备。在氮气氛下将西罗莫司(500mg；0.55mmol)和无水吡啶(0.44mL，5.47mmol)溶解于无水DCM(2.5mL)中。将反应混合物冷却至-78℃，并将(4-硝基苯基)氯甲酸酯(229mg，1.09mmol)在无水DCM(0.4mL)中的溶液加入到混合物中。除去冰浴，并将反应混合物在N2下搅拌45min。将反应DCM稀释，并加水。将混合物用DCM萃取两次，收集，浓缩，并经硅胶柱纯化(环己烷/乙酸乙酯的梯度100/0至50/50)，得到呈白色固体的所需产物(518mg)。产率83％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.43(d,J＝1.5Hz,1H),6.40(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),6.26–6.04(m,3H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.24(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.93(d,J＝6.1Hz,1H),4.59–4.54(m,1H),4.53–4.47(m,1H),4.11–3.96(m,2H),3.94(d,J＝4.7Hz,1H),3.78(d,J＝13.8Hz,1H),3.52–3.36(m,3H),3.36–3.09(m,11H),2.87–2.78(m,1H),2.73(d,J＝15.1Hz,1H),2.45–2.30(m,2H),2.21(s,1H),2.16–1.82(m,5H),1.82–0.90(m,27H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(q,J＝7.6,6.7Hz,4H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H),0.60(q,J＝11.9Hz,1H)。
步骤B：
(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酸酯(化合物333)的制备。将
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯(0.0278mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(0.5mL)和三乙胺(1.0mmol)中。在氮气氛和-20℃下逐滴加入2-(氨基甲基)吡啶(0.17mmol，溶解于0.1mL DMF中)。在-20℃下搅拌1.5小时后，添加乙酸乙酯，分离有机相并用水洗涤两次。合并有机物并浓缩至干。将粗残余物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(含0-10％MeOH的DCM梯度)，得到呈白色粉末的所需产物，化合物333(44.7mg)。产率100％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm 8.48(d,J＝4.5Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.67(br t,J＝5.9Hz,1H),7.16-7.35(m,2H),6.44(s,1H),6.41(br dd,J＝14.5,11.4Hz,1H),6.23(dd,J＝14.7,10.6Hz,1H),6.08-6.16(m,2H),5.47(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(d,J＝4.4Hz,1H),5.10(br d,J＝9.8Hz,1H),5.00(dt,J＝7.4,3.7Hz,1H),4.92-4.96(m,1H),4.39-4.48(m,1H),4.27(br dd,J＝6.1,2.4Hz,2H),3.92-4.05(m,3H),3.63(br dd,J＝11.5,1.8Hz,1H),3.41-3.49(m,1H),3.31(br s,3H),3.22-3.29(m,2H),2.99-3.21(m,8H),2.70-2.76(m,1H),2.35-2.44(m,2H),2.18-2.33(m,1H),2.08-2.14(m,1H),1.93-2.07(m,2H),1.80-1.92(m,3H),1.47-1.77(m,10H),0.90-1.45(m,16H),0.65-0.89(m,13H)
替代步骤B：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N,N-双(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(化合物357)的制备。将
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯(0,066mmol)和N,N-二乙基乙胺(13.36mg；0.13mmol)的混合物溶解于无水二甲基甲酰胺(1.54mL)中。然后在氮气氛和-20℃下逐滴加入2,2'-亚氨基二乙醇(14.613mg，0.13mmol)。在-20℃下搅拌1.5小时后，添加乙酸乙酯，分离有机相并用水洗涤两次。合并有机物并浓缩至干。将粗残余物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(含0-10％MeOH的DCM梯度)，得到呈白色粉末的所需产物，化合物357(37.2mg)。产率53％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm 6.44(s,1H),6.41(br dd,J＝14.7,11.2Hz,1H),6.22(br dd,J＝14.7,10.6Hz,1H),6.09-6.17(m,2H),5.47(br dd,J＝15.0,9.7Hz,1H),5.26(d,J＝4.4Hz,1H),5.10(br d,J＝10.0Hz,1H),4.98(ddd,J＝8.1,4.5,3.2Hz,1H),4.92-4.95(m,1H),4.69(t,J＝5.4Hz,2H),4.36(ddd,J＝11.2,9.3,4.7Hz,1H),3.92-4.06(m,3H),3.61-3.65(m,1H),3.40-3.52(m,5H),3.24-3.30(m,8H),2.99-3.21(m,8H),2.74(br dd,J＝17.6,2.6Hz,1H),2.35-2.44(m,2H),2.18-2.34(m,1H),2.07-2.14(m,1H),1.78-2.07(m,4H),1.74(s,3H),1.49-1.72(m,8H),0.81-1.48(m,23H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.65-0.75(m,4H)。
表2或表4中在C40处具有氨基甲酸酯部分的某些化合物可以从西罗莫司或西罗莫司的C16修饰形式开始，按照方案1并使用实施例1中描述的胺试剂的替代胺试剂来制备。
方案2：
Figure BDA0003272706290001161
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物308)的制备。在氩气下将3-甲氧基丙基三氟甲磺酸酯(72.912mg，0.33mmol)加入到预先溶解于无水甲苯(0.4051mL)中的西罗莫司(100.0mg，0.11mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.11mL，0.6mmol)的混合物中。在60℃下搅拌1.5小时后，将粗混合物浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100:00至60/40)，得到呈无定形白色固体的所需产物，化合物308(34.9mg)。产率35％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm 6.44(d,J＝0.9Hz,1H),6.40(dd,J＝14.6,11.2Hz,1H),6.22(br dd,J＝14.6,10.6Hz,1H),6.09-6.16(m,2H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),4.94(br d,J＝5.6Hz,1H),3.97-4.04(m,2H),3.93(d,J＝4.5Hz,1H),3.62(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),3.52-3.57(m,1H),3.48(dt,J＝9.5,6.3Hz,1H),3.41-3.46(m,1H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(s,3H),3.25-3.29(m,1H),3.13-3.21(m,7H),3.05(s,3H),2.92-3.03(m,2H),2.73(br dd,J＝17.7,2.6Hz,1H),2.35-2.43(m,2H),2.18-2.26(m,1H),1.78-2.13(m,6H),1.47-1.76(m,11H),1.37-1.44(m,2H),0.91-1.33(m,15H),0.59-0.89(m,14H)。
Figure BDA0003272706290001171
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物315)的制备。在氩气下将2-甲氧基乙基三氟甲磺酸酯(0.04mL，0.66mmol)加入到预先溶解于无水甲苯(0.8mL)中的西罗莫司(200.0mg，0.22mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.17mL，1.2mmol)的混合物中。在60℃下搅拌1.5小时后，将粗混合物浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100:00至60/40)，随后通过C18 RP色谱法纯化(ACN/H2O 40:60至98:02)，得到呈无定形白色固体的所需产物，化合物315(68mg)。产率32％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm6.44(s,1H),6.40(br dd,J＝14.5,11.1Hz,1H),6.22(br dd,J＝14.7,10.8Hz,1H),6.08-6.17(m,2H),5.46(br dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),4.91-5.31(m,4H),3.89-4.06(m,3H),3.55-3.65(m,3H),3.37-3.44(m,4H),3.32-3.34(m,3H),2.90-3.25(m,12H),2.54-2.87(m,2H),2.29-2.45(m,1H),1.90-2.26(m,5H),1.44-1.88(m,14H),1.21-1.43(m,6H),0.56-1.19(m,22H)。
表2或表4中在C40处具有烷氧基烷基氧基部分的某些化合物可以从西罗莫司或西罗莫司的C16修饰形式开始，按照方案2并使用实施例2中描述的烷基化剂的替代烷基化剂来制备。
方案3：
Figure BDA0003272706290001181
实施例3：
步骤A：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮的制备。将西罗莫司(2g；2,18mmol)溶解于含有N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(2.1mL，12.03mmol)的无水甲苯(8mL)中。在氩气下将3-碘丙基三氟甲磺酸酯(2.1g，6.56mmol)加入到混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌2h。让反应冷却至室温，浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯；梯度：100:0至50:50)，得到呈黄色泡沫的所需产物(1.25g)。产率49％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm6.44(s,1H),6.40(br dd,J＝14.7,11.2Hz,1H),6.19-6.25(m,1H),6.08-6.16(m,1H),5.46(br dd,J＝15.0,9.7Hz,1H),5.25(d,J＝4.7Hz,1H),5.10(br d,J＝10.0Hz,1H),4.96-5.01(m,1H),4.92-4.95(m,1H),4.01(d,J＝2.5Hz,2H),3.93(br d,J＝4.7Hz,1H),3.63(brdd,J＝11.3,2.2Hz,1H),3.40-3.57(m,3H),3.32-3.34(m,3H),3.28(br d,J＝6.7Hz,1H),3.17(br s,1H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.92-3.03(m,5H),2.73(br dd,J＝17.6,2.3Hz,1H),2.33-2.45(m,2H),2.18-2.31(m,3H),2.12(br s,6H),1.78-2.06(m,6H),1.74(s,3H),0.79-1.71(m,30H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(br d,J＝6.7Hz,3H),0.59-0.69(m,1H)。
步骤B：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,
21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物363)的制备。将N-甲基甲胺(2M，0.04mL，0.08mmol)加入到N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.03mL，0.19mmol)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(70mg；0.0647mmol)在无水DCM(0.4mL)中的溶液中。在室温和氩气下搅拌5小时后，将反应混合物用DCM稀释并用HCl 1N酸化至pH＝4。有机相用H2O洗涤，收集，浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液A＝乙酸乙酯，洗脱液B＝MeOH:Et3N(50:50)梯度：A/B从100/0至70:30)，得到呈无定形白色固体的所需产物，化合物363(17.3mg)。产率24％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm 6.44(s,1H),6.40(br dd,J＝14.7,11.2Hz,1H),6.19-6.25(m,1H),6.08-6.16(m,1H),5.46(br dd,J＝15.0,9.7Hz,1H),5.25(d,J＝4.7Hz,1H),5.10(br d,J＝10.0Hz,1H),4.96-5.01(m,1H),4.92-4.95(m,1H),4.01(d,J＝2.5Hz,2H),3.93(br d,J＝4.7Hz,1H),3.63(br dd,J＝11.3,2.2Hz,1H),3.40-3.57(m,3H),3.32-3.34(m,3H),3.28(br d,J＝6.7Hz,1H),3.17(br s,1H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.92-3.03(m,5H),2.73(br dd,J＝17.6,2.3Hz,1H),2.33-2.45(m,2H),2.18-2.31(m,3H),2.12(br s,6H),1.78-2.06(m,6H),1.74(s,3H),0.79-1.71(m,30H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(brd,J＝6.7Hz,3H),0.59-0.69(m,1H)
表2或表4中在C40处具有氨基丙氧基部分的某些化合物可以从西罗莫司或西罗莫司的C16修饰形式开始，按照方案3并在步骤B中使用实施例3中描述的胺试剂的替代胺试剂并且/或者在步骤A中使用实施例3中描述的烷基化剂的替代烷基化剂来制备。
方案4：
Figure BDA0003272706290001201
实施例4
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-甲氧基丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物308)的制备。在氩气下将3-甲氧基丙基三氟甲磺酸酯(72.912mg，0.33mmol)加入到预先溶解于无水甲苯(0.4051mL)中的西罗莫司(100.0mg，0.11mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.11mL，0.6mmol)的混合物中。在60℃下搅拌1.5小时后，将粗混合物浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100:00至60/40)，得到呈无定形白色固体的所需产物，化合物308(34.9mg)。产率35％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm 6.44(d,J＝0.9Hz,1H),6.40(dd,J＝14.6,11.2Hz,1H),6.22(br dd,J＝14.6,10.6Hz,1H),6.09-6.16(m,2H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),4.94(br d,J＝5.6Hz,1H),3.97-4.04(m,2H),3.93(d,J＝4.5Hz,1H),3.62(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),3.52-3.57(m,1H),3.48(dt,J＝9.5,6.3Hz,1H),3.41-3.46(m,1H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(s,3H),3.25-3.29(m,1H),3.13-3.21(m,7H),3.05(s,3H),2.92-3.03(m,2H),2.73(br dd,J＝17.7,2.6Hz,1H),2.35-2.43(m,2H),2.18-2.26(m,1H),1.78-2.13(m,6H),1.47-1.76(m,11H),1.37-1.44(m,2H),0.91-1.33(m,15H),0.59-0.89(m,14H)
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物315)的制备。在氩气下将2-甲氧基乙基三氟甲磺酸酯(0.04mL，0.66mmol)加入到预先溶解于无水甲苯(0.8mL)中的西罗莫司(200.0mg，0.22mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.17mL，1.2mmol)的混合物中。在60℃下搅拌1.5小时后，将粗混合物浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100:00至60/40)，随后通过C18 RP色谱法纯化(ACN/H2O 40:60至98:02)，得到呈无定形白色固体的所需产物，化合物315(68mg)。产率32％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm6.44(s,1H),6.40(br dd,J＝14.5,11.1Hz,1H),6.22(br dd,J＝14.7,10.8Hz,1H),6.08-6.17(m,2H),5.46(br dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),4.91-5.31(m,4H),3.89-4.06(m,3H),3.55-3.65(m,3H),3.37-3.44(m,4H),3.32-3.34(m,3H),2.90-3.25(m,12H),2.54-2.87(m,2H),2.29-2.45(m,1H),1.90-2.26(m,5H),1.44-1.88(m,14H),1.21-1.43(m,6H),0.56-1.19(m,22H)。
表2或表4中在C40处具有烷氧基烷基氧基部分的某些化合物可以从西罗莫司或西罗莫司的C16修饰形式开始，按照方案4并使用实施例4中描述的烷基化剂的替代烷基化剂来制备。
方案5：
Figure BDA0003272706290001211
实施例5：
步骤A：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮的制备。在氩气下将3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基三氟甲磺酸酯(0.212g，0.66mmol)加入到预先溶解于无水甲苯(0.8mL)中的西罗莫司(200.0mg，0.22mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.17mL，1.2mmol)的混合物中。在60℃下搅拌2小时后，将粗混合物浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100:0至70:30)，得到呈无定形白色固体的所需产物(103.6mg)。产率42％。
步骤B：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物323)的制备。将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(103.6mg，0.1mmol)溶解于甲醇(0.1mL)中并冷却至0℃。添加1M氯化氢水溶液(0.05mL，0.05mmol)，并将混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3中和至pH＝8。分离两相，用DCM萃取水相。合并有机相，浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100:0至40:60)，得到呈无定形白色固体的所需产物，化合物323(73.6mg)。产率79％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.44(d,J＝1.0Hz,1H),6.40(br dd,J＝14.5,11.3Hz,1H),6.22(br dd,J＝14.5,10.7Hz,1H),6.08-6.16(m,2H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(br d,J＝4.4Hz,1H),5.09(br d,J＝10.0Hz,1H),4.98(dt,J＝7.7,4.0Hz,1H),4.94(br d,J＝5.4Hz,1H),4.29(t,J＝5.1Hz,1H),3.98-4.05(m,2H),3.94(d,J＝4.7Hz,1H),3.62(br dd,J＝11.7,2.0Hz,1H),3.54-3.59(m,1H),3.41-3.51(m,4H),3.32(s,3H),3.26-3.29(m,1H),3.17-3.22(m,1H),3.16(s,3H),3.05(s,3H),2.92-3.00(m,2H),2.73(br dd,J＝17.5,2.4Hz,1H),2.35-2.45(m,2H),2.18-2.27(m,1H),2.09(br d,J＝13.6Hz,1H),2.00-2.07(m,1H),1.81-1.98(m,4H),1.74(s,3H),1.51-1.69(m,11H),1.37-1.45(m,2H),0.96-1.31(m,12H),0.87(brd,J＝6.5Hz,3H),0.83(br d,J＝6.3Hz,3H),0.81-0.84(m,1H),0.77(br d,J＝6.7Hz,3H),0.73(br d,J＝6.6Hz,3H),0.61-0.68(m,1H)。
表2或表4中在C40处具有羟基烷基氧基部分的某些化合物可以从西罗莫司或西罗莫司的C16修饰形式开始，按照方案5并在步骤A中使用实施例5中描述的烷基化剂的替代烷基化剂来制备。
C16修饰
按照下述程序制备的化合物产生在C16立构中心处的非对映异构体的混合物。非对映异构体的比例可以从一种非对映异构体与另一种非对映异构体相比大量过量到非对映异构体的外消旋混合物不等。在实施例12中测试之前，未分离该程序的非对映异构产物。
方案6：
Figure BDA0003272706290001231
实施例6：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物215)的制备。将西罗莫司(150.0mg，0.16mmol)溶解于含有氧杂环丁烷-3-基甲醇(602.611mg，6.5mmol)的DCM(6.5mL)中，并将混合物冷却至-40℃。在剧烈搅拌下添加对甲苯磺酸(138.45mg，0.8mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭。用DCM稀释混合物，并将有机物用NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，并通过分相器以除去水。获得的残余物通过反相C18制备型HPLC纯化(梯度：水/CAN从90/10至0/100)，得到呈白色无定形固体的所需产物，化合物215(42.8mg)。产率24.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.45(s,1H),6.41(dd,J＝14.6,11.1Hz,2H),6.26–6.09(m,3H),5.47(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.24(d,J＝4.4Hz,1H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),5.01–4.96(m,1H),4.94(d,J＝5.5Hz,1H),4.63–4.55(m,3H),4.26(ddt,J＝7.8,5.9,3.1Hz,2H),4.06–3.97(m,2H),3.90(dd,J＝25.2,4.8Hz,1H),3.81–3.67(m,1H),3.49–3.36(m,2H),3.35–3.24(m,5H),3.28–3.00(m,6H),2.87–2.70(m,2H),2.43–2.36(m,2H),2.33–1.79(m,7H),1.74(s,3H),1.70–1.48(m,9H),1.46–1.10(m,8H),1.10–0.69(m,18H),0.67–0.53(m,1H)。
Figure BDA0003272706290001241
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-30-异丙氧基-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物208)的制备。在室温下将西罗莫司(150.0mg，0.16mmol)溶解于DCM(6.5mL)和2-丙醇(4.5mL)中。在剧烈搅拌下添加对甲苯磺酸(92.3mg，0.54mmol)，并将反应混合物搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释。有机物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，并将粗物质用急骤柱色谱法纯化，以DCM中的0-100％丙酮洗脱，得到呈白色无定形固体的所需产物，化合物208(8.3mg)。产率8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm 6.44(br s,1H),6.39(br dd,J＝14.8,11.3Hz,1H),6.08-6.24(m,2H),5.45(br dd,J＝14.7,9.7Hz,1H),5.09(br d,J＝10.3Hz,1H),4.95-5.01(m,1H),4.89-4.94(m,1H),3.80-4.13(m,5H),3.36-3.47(m,4H),3.07-3.30(m,7H),2.68-2.89(m,2H),2.33-2.41(m,1H),0.69-2.29(m,55H),0.51-0.65(m,1H)。
Figure BDA0003272706290001251
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物219)的制备。
在室温下将西罗莫司(300mg，0.328mmol)溶解于DCM(2.7723mL)中，并添加乙二醇(6.7mL，0.120mol)。在剧烈搅拌下添加对甲苯磺酸(283mg，1.64mmol)，并将反应混合物搅拌2.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用盐水洗涤，并通过分相器以除去水。获得的残余物通过反相C18制备型HPLC纯化(梯度：水/ACN从90/10至0/100)，得到呈白色无定形固体的所需产物，化合物219(69.9mg)。产率20.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.43(d,J＝1.5Hz,1H),6.40(dd,J＝14.8,11.2Hz,1H),6.26–6.04(m,3H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.24(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.93(d,J＝6.1Hz,1H),4.59–4.54(m,1H),4.53–4.47(m,1H),4.11–3.96(m,2H),3.94(d,J＝4.7Hz,1H),3.78(d,J＝13.8Hz,1H),3.52–3.36(m,3H),3.36–3.09(m,11H),2.87–2.78(m,1H),2.73(d,J＝15.1Hz,1H),2.45–2.30(m,2H),2.21(s,1H),2.16–1.82(m,5H),1.82–0.90(m,27H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(q,J＝7.6,6.7Hz,4H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H),0.60(q,J＝11.9Hz,1H)。
表3或表4的某些化合物可以从西罗莫司或西罗莫司的C40修饰形式开始，按照方案6并使用实施例6中描述的试剂的替代试剂来制备。
C16/C40修饰组合
方案7
Figure BDA0003272706290001271
实施例7：
步骤A：
(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮的制备。在氩气下将3-碘丙基三氟甲磺酸酯(2.714g，8.53mmol)加入到预先溶解于无水甲苯(10.342mL)中的西罗莫司(2.60g，2.84mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(2.7mL，15.6mmol)的混合物中。在60℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并直接沉积到硅胶上。蒸发溶剂，得到干燥样品，然后将其通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(Cy/EtOAc；梯度：100:至77:23)，得到呈无定形白色固体的所需产物(1.56g)。产率49.7％。
步骤B：
1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮的制备。将(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(600mg，0.554mmol)溶解于无水DCM(6.8083mL)中。添加乙二醇(11mL，0.203mol)，然后添加4-甲基苯磺酸(477mg，2.77mmol)，并将混合物在室温下搅拌3.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭。有机相用NaCl洗涤，通过分相器，然后浓缩至干，得到淡黄色泡沫(760mg)。获得的残余物通过反相C18制备型HPLC纯化(洗脱液：H2O/ACN；梯度：30:70至0:100)，得到呈白色无定形固体的所需产物(98mg)。产率15％。
步骤C：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物87)的制备。将哌啶(0.010mL，0.106mmol)加入到N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.046mL，0.264mmol)和(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(98mg，0.0881mmol)在无水DCM(0.5507mL)中的溶液中。在室温和氩气下搅拌4小时后，将反应混合物用DCM稀释，并用HCl1N(pH＝4-5)猝灭。有机相用H2O洗涤，通过分相器。将溶液直接沉积到硅胶上，并除去溶液，得到干燥样品，然后将其通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液A＝乙酸乙酯，洗脱液B＝MeOH:Et3N(50:50)，梯度：A/B从100/0至70:30)，得到呈无定形白色固体的所需产物，化合物87(29.8mg)。产率30％。
替代步骤C：
(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物55)的制备。将吗啉(0.0070mL，0.0806mmol)加入到N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.035mL，0.201mmol)和1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(75mg，0.0672mmol)在无水DCM(0.4mL)中的溶液中。在室温和氩气下搅拌7.5小时后，将反应混合物用DCM稀释，并用HCl1N酸化至pH＝5。有机相用H2O洗涤，通过分相器，并直接沉积到硅胶上。除去溶剂，得到粗残余物，然后将其通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱液A＝乙酸乙酯，洗脱液B＝MeOH:Et3N(50:50)，梯度：A/B从100/0至80:20)，得到呈无定形白色固体的所需产物，化合物55(18.6mg)。产率24％。1H NMR(DMSO,500MHz):δ(ppm)6.44(s,J＝1.4Hz,1H),6.40(dd,J＝14.5,11.1Hz,1H),6.24–6.07(m,3H),5.46(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),5.26(d,J＝4.6Hz,1H),5.09(d,J＝10.1Hz,1H),4.98(dt,J＝7.8,3.8Hz,1H),4.93(d,J＝5.0Hz,1H),4.50(td,J＝5.4,2.3Hz,1H),4.06–3.99(m,2H),3.93(d,J＝4.6Hz,1H),3.77(d,J＝13.5Hz,1H),3.45(dt,J＝8.2,5.9Hz,4H),3.31(s,2H),3.28–3.12(m,5H),2.98(m,J＝23.9,8.9,4.7Hz,2H),2.73(d,J＝15.2Hz,1H),2.45–2.34(m,2H),2.32–2.20(m,7H),2.12–1.99(m,2H),1.91(m,J＝30.1,16.6,9.9Hz,5H),1.73(s,3H),1.68–0.90(m,34H),0.85(dd,J＝21.1,6.5Hz,7H),0.75(dd,J＝21.1,6.7Hz,6H),0.69–0.59(m,1H)
表2的某些化合物可以从西罗莫司开始，按照方案7并在步骤A、B和/或C中使用实施例7中描述的试剂的替代试剂来制备。
方案8：
Figure BDA0003272706290001301
实施例8：
步骤A：按照实施例1中的程序。
步骤B：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酸酯的制备。将
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯(500.0mg，0.46mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(10mL)和三乙胺(129uL，0.93mmol)中。在氮气氛和-20℃下逐滴加入N-甲基-2-(吗啉-4-基)乙胺(134mg，0.926mmol)。在-20℃下搅拌1小时后，添加乙酸乙酯，分离有机相并用水洗涤两次。合并有机物并浓缩至干。将粗残余物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(含0-10％MeOH的DCM梯度)，得到呈白色粉末的所需产物(460mg)。产率91％。
替代步骤B：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酸酯的制备。将[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯(600.0mg，0.56mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(12.3mL)和三乙胺(0.15mL，1.11mmol)中。在氮气氛和-20℃下逐滴加入2-吗啉代乙胺(144.753mg，1.11mmol)。在-20℃下搅拌2小时后，添加乙酸乙酯，分离有机相并用水洗涤两次。合并有机物并浓缩至干。将粗残余物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(含0-10％MeOH的DCM梯度)，得到呈白色粉末的所需产物(510mg)。产率86％。
步骤C：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酸酯(化合物41)的制备。将[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-甲基-N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酸酯(230mg，0.212mmol)溶解于DCM-无水(1.5mL)中，并添加乙二醇(4.6mL，77.6mmol)。然后添加4-甲基苯磺酸(183mg，1.06mmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌1小时25分钟。将粗混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液猝灭。然后用DCM萃取混合物。将有机层在分离器相下干燥，然后浓缩至干。获得的残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的所需产物，化合物41(29.8mg)。产率12.4％。
替代步骤C：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-30-[(2S)-2-羟基-2-苯基-乙氧基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酸酯的制备。在氩气和-20℃下将[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-(2-吗啉代乙基)氨基甲酸酯(350mg，0.327mmol)溶解于DCM-无水(13mL)中，并添加(1S)-1-苯基乙-1,2-二醇(1.79g，12.9mmol)。然后添加4-甲基苯磺酸(276mg，1.60mmol)，并将混合物在氩气和室温下搅拌3小时30分钟。将粗混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液猝灭。然后用DCM萃取混合物。将有机层在分离器相下干燥，然后浓缩至干。获得的残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的所需产物(57.8mg)。产率13.1％。
表2的某些化合物可以从西罗莫司开始，按照方案8并在步骤A、B和/或C中使用实施例8中描述的试剂的替代试剂来制备。
方案9：
Figure BDA0003272706290001331
实施例9
步骤A：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮的制备。在氩气下将3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基三氟甲磺酸酯(1799mg，5.58mmol)加入到预先溶解于无水甲苯(6.9mL)中的西罗莫司(1.7g，1.86mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(1.8mL，10.2mmol)的混合物中。在60℃下搅拌3小时后，将粗混合物浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100:0至70:30)，得到呈无定形白色固体的所需产物(799mg)。产率39％。
步骤B：
(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物94)的制备。将(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(250mg，0.230mmol)、2-苯基乙醇(1.1mL，9.11mmol)在DCM(9.2ml)中的混合物冷却至-20℃。添加4-甲基苯磺酸(198mg，1.15mmol)，并将反应混合物从-20℃至10℃搅拌1小时45分钟。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液萃取。分离两相，并将有机相用H2O洗涤，通过相分离器相并合并。将有机层在分离器相下干燥，然后浓缩至干。残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的所需产物(76.5mg)。产率31％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm7.08-7.34(m,5H),6.40(d,J＝1.3Hz,1H),6.37(br dd,J＝14.6,11.1Hz,1H),6.19(br dd,J＝14.6,10.6Hz,1H),6.06-6.14(m,2H),5.45(br dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.24(d,J＝4.5Hz,1H),5.08(br d,J＝10.0Hz,1H),4.94-4.98(m,1H),4.93(d,J＝5.1Hz,1H),4.28-4.31(m,1H),3.95-4.02(m,2H),3.93(d,J＝4.5Hz,1H),3.73(br dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),3.51-3.60(m,2H),3.40-3.51(m,5H),3.32(s,3H),3.22-3.27(m,1H),3.07-3.22(m,4H),2.86-3.06(m,2H),2.71-2.85(m,3H),2.32-2.44(m,2H),2.17-2.25(m,1H),1.75-2.12(m,5H),1.73(s,3H),1.48-1.70(m,13H),1.35-1.48(m,3H),1.20-1.34(m,3H),0.88-1.19(m,7H),0.59-0.87(m,14H)
替代步骤B：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(4-甲氧基丁氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物70)的制备。将1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(250mg，0.230mmol)在DCM(7ml)和4-甲氧基丁-1-醇(0.97g，9.11mmol)中的混合物冷却至-10℃。添加4-甲基苯磺酸(198mg，1.15mmol)，并将反应混合物从-20℃至0℃搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离两相，并将有机相用H2O洗涤，通过相分离器相并合并。将有机层在分离器相下干燥，然后浓缩至干。残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的所需产物，化合物70(60.2mg)。产率23.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.44(d,J＝1.0Hz,1H),6.36-6.42(m,1H),6.17-6.24(m,1H),6.08-6.16(m,1H),5.45(br dd,J＝14.8,9.5Hz,1H),4.88-5.32(m,4H),4.25-4.33(m,1H),3.68-4.06(m,4H),3.41-3.60(m,6H),3.28-3.31(m,5H),3.04-3.25(m,9H),2.92-3.03(m,2H),2.70-2.77(m,1H),2.31-2.47(m,2H),1.91-2.25(m,5H),0.62-1.81(m,49H)。
表2的某些化合物可以从西罗莫司开始，按照方案9并在步骤A和B中使用实施例9中描述的试剂的替代试剂来制备。
方案10：
Figure BDA0003272706290001351
实施例10
步骤A：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮的制备。在氩气下将3-苯基丙基三氟甲磺酸酯(391mg，1.31mmol)加入到预先溶解于无水甲苯(1.6mL)中的西罗莫司(400.0mg，0.44mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.42mL，2.41mmol)的混合物中。在60℃下搅拌1.5小时后，将粗混合物浓缩，并通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(环己烷/乙酸乙酯100:0至70:30)，得到呈无定形白色固体的所需产物(283mg)。产率62.7％。
步骤B：
(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-二羟基-30-(3-羟基丙氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物67)的制备。将(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(174.0mg，0.17mmol)、丙-1,3-二醇(4.5mL，61.7mmol)在DCM(1.7ml)中的混合物冷却至-20℃。添加4-甲基苯磺酸(145mg，0.843mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时20分钟。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离两相。然后将混合物用DCM萃取(X3)。有机相用H2O洗涤，通过相分离器相并合并。将有机层在分离器相下干燥，然后浓缩至干。残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的所需产物，化合物67(43.2mg)。产率23.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.31–7.23(m,2H),7.23–7.11(m,3H),6.44(s,1H),6.39(dd,J＝14.7,11.2Hz,1H),6.24–6.04(m,3H),5.45(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(dd,J＝10.5,4.7Hz,1H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),5.06–4.95(m,1H),4.93(d,J＝5.9Hz,1H),4.34(t,J＝5.1Hz,1H),4.05–3.97(m,2H),3.94(d,J＝4.6Hz,1H),3.72(d,J＝13.9Hz,1H),3.56–3.33(m,8H),3.29–3.08(m,7H),3.06–2.94(m,2H),2.73(d,J＝15.2Hz,1H),2.67–2.56(m,2H),2.45–2.26(m,2H),2.21(s,1H),2.14–1.34(m,24H),1.34–0.90(m,12H),0.86(t,J＝6.0Hz,3H),0.83(d,J＝6.5Hz,4H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.76–0.71(m,3H),0.71–0.60(m,1H)。
替代步骤B：
1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物38)的制备。在室温下(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-苯基丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(174.0mg，0.17mmol)和乙二醇(3.4mL，61.7mmol)在DCM(1.7ml)中的混合物。添加4-甲基苯磺酸(145mg，0.843mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时20分钟。将反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离两相。然后将混合物用DCM萃取(X3)。有机相用H2O洗涤，通过相分离器相并合并。将有机层在分离器相下干燥，合并，然后浓缩至干。残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的所需产物，化合物38(31.8mg)。产率17.8％。1H NMR(DMSO,600MHz):δ(ppm)7.27(t,J＝7.5Hz,2H),7.22–7.11(m,3H),6.43(s,1H),6.40(dd,J＝14.6,11.2Hz,1H),6.28–6.04(m,3H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.10(d,J＝10.1Hz,1H),4.98(dt,J＝8.0,4.1Hz,1H),4.93(d,J＝6.1Hz,1H),4.49(t,J＝5.2Hz,1H),4.07–3.99(m,2H),3.94(d,J＝4.6Hz,1H),3.76(dd,J＝17.2,10.2Hz,1H),3.56–3.32(m,8H),3.28–3.07(m,7H),3.00(m,2H),2.82–2.70(m,1H),2.67–2.55(m,2H),2.44–2.34(m,2H),2.22(d,J＝7.1Hz,1H),2.12–1.36(m,22H),1.33–0.92(m,13H),0.88–0.81(m,6H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H),0.71–0.60(m,1H)。
表2的某些化合物可以从西罗莫司开始，按照方案10并在步骤A和B中使用实施例10中描述的试剂的替代试剂来制备。
方案11
Figure BDA0003272706290001381
实施例11
步骤A：
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮的制备。将西罗莫司(2.0g，2.19mmol)溶解于含有2-苯基乙醇(10.35mL，86.64mmol)的DCM(87mL)中，并将混合物冷却至-40℃。在剧烈搅拌下于-40℃添加4-甲基苯磺酸(1.85g,10.72mmol)，并将反应混合物在4小时内搅拌至-10℃。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭。然后用DCM稀释混合物，并将有机物用NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，并通过分相器以除去水。获得的残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的所需产物(1.22g)。产率39％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6,300K)δppm 7.14-7.33(m,5H),6.94(br d,J＝4.5Hz,1H),6.41(s,1H),6.37(dd,J＝14.6,11.1Hz,1H),6.16-6.22(m,1H),6.06-6.15(m,2H),5.45(dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),5.24(br d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.97(dt,J＝8.0,3.8Hz,1H),4.91-4.94(m,1H),4.30-4.40(m,1H),3.91-4.04(m,3H),3.67-3.79(m,1H),3.44(br d,J＝2.9Hz,3H),3.22-3.27(m,4H),2.95-3.16(m,7H),2.70-2.83(m,3H),2.30-2.44(m,4H),2.06-2.29(m,8H),1.92-2.05(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.73(s,3H),0.88-1.70(m,24H),0.65-0.88(m,14H)
步骤B：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯的制备。在氮气氛下将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(400mg，0.398mmol)和无水吡啶(0.32mL，3.98mmol)溶解于无水DCM(1.5mL)中。将反应混合物冷却至-78℃，并将(4-硝基苯基)氯甲酸酯(161mg，0.797mmol)在无水DCM(0.4mL)中的溶液加入到该混合物中。将反应混合物在N2下搅拌1.5h。在-78℃下添加额外的在无水-DCM(0.1mL)中的(4-硝基苯基)氯甲酸酯(161mg，0.797mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌30min。除去冰浴，并使反应混合物升温至室温。然后将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。分离两相。用DCM萃取水相。收集有机相，浓缩，并在硅胶柱上纯化(环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100的梯度)，得到呈白色固体的所需产物(105mg)。产率23％。
步骤C：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(化合物104)的制备。将[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯(105.1mg，0.09mmol)和三乙胺(25uL，0.18mmol)在无水二甲基甲酰胺(1.94mL)中的溶液冷却至-20℃。在氮气氛和-20℃下逐滴加入2N',N'-二甲基乙-1,2-二胺(20uL，0.18mmol)。在-20℃下搅拌45min后，添加乙酸乙酯，分离有机相并用水洗涤两次。合并有机相并浓缩至干。将粗残余物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(含0-10％MeOH的DCM梯度)，得到呈白色粉末的所需产物，化合物104(80.7mg)。产率63.8％。
替代步骤C：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N,N-双(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(化合物112)的制备。将[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯(110.0mg，0.09mmol)和三乙胺(26uL，0.19mmol)在无水二甲基甲酰胺(2.03mL)中的溶液冷却至-20℃。在氮气氛和-20℃下逐滴加入2,2'-亚氨基二乙醇(18uL，0.19mmol)。将反应混合物搅拌2h。加入额外的2,2'-亚氨基二乙醇(18uL，0.19mmol)，并将反应混合物搅拌3h。添加乙酸乙酯，分离有机相并用水洗涤两次。合并有机相并浓缩至干。将粗残余物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(含0-10％MeOH的DCM梯度)，得到呈白色粉末的所需产物，化合物112(46.9mg)。产率37.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.12-7.30(m,5H),6.41(d,J＝1.2Hz,1H),6.37(dd,J＝14.5,11.2Hz,1H),6.16-6.23(m,1H),6.06-6.15(m,2H),5.45(dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.95-5.05(m,1H),4.94(br d,J＝5.3Hz,1H),4.69(t,J＝5.3Hz,2H),4.36(ddd,J＝11.0,9.4,4.8Hz,1H),3.96-4.04(m,2H),3.94(d,J＝4.5Hz,1H),3.74(dd,J＝11.4,1.9Hz,1H),3.39-3.57(m,6H),3.30-3.31(m,1H),3.22-3.29(m,8H),3.12-3.20(m,4H),2.69-2.83(m,3H),2.31-2.43(m,2H),2.18-2.30(m,1H),2.10(br d,J＝12.9Hz,1H),1.94-2.05(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.73(s,3H),1.59-1.68(m,4H),1.58(s,3H),1.50-1.57(m,3H),1.43-1.49(m,2H),1.36-1.42(m,1H),1.18-1.36(m,5H),1.00-1.17(m,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.88-0.95(m,2H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H),0.65-0.70(m,1H)
替代步骤C：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-(2-羟基乙基)氨基甲酸酯(化合物111)的制备。将[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基](4-硝基苯基)碳酸酯(50mg，0.0428mmol)和三甲胺(12uL，0.0855mmol)在无水二甲基甲酰胺(0.8mL)中的溶液冷却至-20℃。在氮气氛和-20℃下逐滴加入在0.123mL DMF-无水(20uL，0.18mmol)中的2-氨基乙醇(5.2mg，0.0855mmol)。在-20℃下搅拌1.5h后，添加乙酸乙酯，分离有机相并用水洗涤两次。合并有机相并浓缩至干。将粗残余物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(含0-10％MeOH的DCM梯度)，得到呈白色粉末的所需产物，化合物111(41.8mg)。产率86％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.08(m,5H),6.95(t,J＝5.7Hz,1H),6.44–6.33(m,2H),6.23–6.02(m,3H),5.45(dd,J＝14.8,9.6Hz,1H),5.26–5.20(m,1H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),4.96(dd,J＝7.7,4.2Hz,1H),4.93(d,J＝5.7Hz,1H),4.57(s,1H),4.36(td,J＝10.9,5.0Hz,1H),4.06–3.90(m,3H),3.78–3.68(m,1H),3.50–3.05(m,15H),3.02(q,J＝6.1Hz,2H),2.85–2.67(m,3H),2.43–2.29(m,2H),2.19(d,J＝21.4Hz,1H),2.16–0.57(m,45H)。
表2的某些化合物可以从西罗莫司开始，按照方案11并在步骤A、B和/或C中使用实施例11中描述的试剂的替代试剂来制备。
方案12：
Figure BDA0003272706290001431
实施例12
步骤A：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-(2-苯基乙基)氨基甲酸酯的制备。将西罗莫司(500.0mg，0.55mmol)溶解于0.8mL无水THF中。在室温下添加二丁基[双(十二烷酰基氧基)]锡烷(34uL，0.05mmol)，随后添加(2-异氰酸基乙基)苯(100uL，0.66mmol)在0.2mL无水THF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干。将粗混合物通过急骤柱色谱法在硅胶上纯化(DCM/MeOH：30CV中的0％至50％)，得到呈白色无定形固体的所需产物(259mg)。产率47.4％。
步骤B：
[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,32SR,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-(2-苯基乙基)氨基甲酸酯(化合物1)的制备。在N2和室温下将[(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基-环己基]N-(2-苯基乙基)氨基甲酸酯(259mg，0.24mmol)溶解于乙二醇(5.0mL，89.42mmol)中。该混合物为非均质的。添加无水DCM(3mL)以帮助每种组分的溶解和均质化。在室温下添加4-甲基苯磺酸(210.352mg，1.22mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌45min。用饱和NaHCO3水溶液猝灭粗混合物。然后将混合物用DCM萃取。将有机层在分离器相下干燥，然后浓缩至干。获得的残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到呈白色无定形固体的所需产物，化合物1(55mg)。产率20.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.33–7.15(m,5H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),6.49–6.34(m,2H),6.27–6.05(m,3H),5.46(dd,J＝14.8,9.8Hz,1H),5.24(d,J＝4.4Hz,1H),5.10(d,J＝10.2Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.94(d,J＝5.0Hz,1H),4.49(t,J＝5.4Hz,1H),4.37(s,1H),4.10–3.97(m,2H),3.95(d,J＝4.3Hz,1H),3.78(d,J＝13.8Hz,1H),3.45(ddd,J＝13.5,8.7,5.4Hz,3H),3.28–3.06(m,13H),2.84–2.63(m,4H),2.44–2.33(m,2H),2.22(s,1H),2.16–1.11(m,25H),1.11–0.64(m,20H)。
表2的某些化合物可以从西罗莫司开始，按照方案12并在步骤A、B和/或C中使用实施例12中描述的试剂的替代试剂来制备。
示例性化合物可包括但不限于选自表2至表4的化合物或其盐，其可以按照本文所述的方案1至12和伴随程序制备。
表2：在C40和C16处具有取代的雷帕霉素类似物。
Figure BDA0003272706290001441
Figure BDA0003272706290001451
Figure BDA0003272706290001461
Figure BDA0003272706290001471
Figure BDA0003272706290001481
Figure BDA0003272706290001491
Figure BDA0003272706290001501
Figure BDA0003272706290001511
Figure BDA0003272706290001521
Figure BDA0003272706290001531
Figure BDA0003272706290001541
表3：在C16处具有取代的雷帕霉素类似物。
Figure BDA0003272706290001551
Figure BDA0003272706290001552
Figure BDA0003272706290001561
Figure BDA0003272706290001571
表4：在C40处具有取代的雷帕霉素类似物。
Figure BDA0003272706290001572
Figure BDA0003272706290001573
Figure BDA0003272706290001581
Figure BDA0003272706290001591
Figure BDA0003272706290001601
Figure BDA0003272706290001611
Figure BDA0003272706290001621
实施例12：对mTORC1和mTORC2的抑制试验
通过测定pS6K在位置Thr389处(mTORC1抑制)和pAkt在Ser473处(mTORC2抑制)的磷酸化在体外测定mTORC1和mTORC2的抑制的IC50。使用PC3细胞(前列腺腺癌；人类(智人))，使用
Figure BDA0003272706290001622
技术进行体外研究。将细胞接种在96孔板中，并用不同的化合物处理24小时。直接使用
Figure BDA0003272706290001623
测定，根据制造商的说明(Alpha.SureFire ULTRA AKT 1/2/3pS473；Perkin Elmer ALSU-PAKT-B10K；Alpha.SF ULTRA p70 S6KpT389；Perkin Elmer ALSU-PP70-A10K；Alpha.SF ULTRA Total AKT1；Perkin ElmerALSU-TAK1-A10K)，测定S6K和Akt的磷酸化的抑制。所有分析均使用GraphPad Prism 7.0(GraphPad Software，San Diego，USA)进行。
表5-7包括所选化合物对mTORC1的pIC50值；对mTORC1的pIC50大于9.5的化合物为A，8.5至9.5为B，小于8.5为C。表5-7包括所选化合物对mTORC2的pIC50值；对mTORC2的pIC50小于5的化合物为A，5至6为B，大于6为C。
表5：在C40和C16处取代的雷帕霉素类似物对mTORC1和mTORC2的pIC50
Figure BDA0003272706290001631
Figure BDA0003272706290001641
Figure BDA0003272706290001651
Figure BDA0003272706290001661
Figure BDA0003272706290001671
表6：在C16处取代的雷帕霉素类似物对mTORC1和mTORC2的pIC50
Figure BDA0003272706290001672
Figure BDA0003272706290001681
表7：在C40处取代的雷帕霉素类似物对mTORC1和mTORC2的pIC50
Figure BDA0003272706290001682
Figure BDA0003272706290001691
Figure BDA0003272706290001701
Figure BDA0003272706290001711

Claims (155)

1.由式II的结构表示的化合物：
Figure FDA0003272706280000011
5或其药学上可接受的盐，其中：
R11选自
Figure FDA0003272706280000012
和-OCH3；
R12选自氢、羟基和任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R13选自氢、羟基和任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R14选自
Figure FDA0003272706280000013
-O-(CH2)0-1T和-O-CH(CH3)2；
T为任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q1和Q3独立地选自-O-、-OC(＝O)NR41-、-S-和-NR40-；
Q2选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W和-N(R39)2，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
Q4选自任选取代的C3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-OR42，其中C3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
R30、R31、R35和R36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R32、R33、R37和R38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R34选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个R39选自氢、C1-C6烷基、卤代烷基和烷氧基C1-C6烷基；
每个R40选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；并且
每个R41选自氢和任选取代的C1-C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个R42选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1-C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、碳环和杂环；
每个p选自1或2；
n选自2-4；
W选自-OH和-OCH3；
其中当R11为
Figure FDA0003272706280000031
Figure FDA0003272706280000032
时，R14不是
Figure FDA0003272706280000033
Figure FDA0003272706280000034
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R11不是
Figure FDA0003272706280000035
Figure FDA0003272706280000036
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中所述式(II-A)化合物由式(II-A)所表示：
Figure FDA0003272706280000037
4.根据权利要求1至3所述的化合物或盐，其中R12选自任选取代的C1-C6烷氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中R12为C1-C6烷氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R12为-OCH3。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中R13选自任选取代的C1-C6烷氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中R13为C1-C6烷氧基。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R13为-OCH3。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R11选自：
Figure FDA0003272706280000038
11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R11的Q1选自-O-和-OC(＝O)NR41-，并且R41选自氢和任选地被卤素或羟基所取代的C1-C3烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中Q1选自-O-、-OC(＝O)NH-和-OC(＝O)N(CH3)-。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中Q1选自-OC(＝O)NH-和-OC(＝O)N(CH3)-。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中R30、R31、R32和R33中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C1-C3烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中R30、R31、R32和R33中的每一个独立地选自氢、羟基和甲基。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R30、R31、R32和R33之一为羟基，而R30、R31、R32和R33中的其余的各自为氢。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环、-OR34、-(O-CH2-(CH2)p)n-W和-N(R39)2，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-N(R39)2，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中当Q1为-O-时，Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-N(R39)2，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
20.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂环，其中苯基和5或6元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元饱和杂环，其中苯基和5或6元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉、任选取代的哌嗪、任选取代的吡咯烷、任选取代的吡唑烷、任选取代的噁唑烷和任选取代的异噁唑烷，其中苯基、吗啉、哌啶、吡咯烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉和任选取代的哌嗪，其中苯基、吗啉、哌啶和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
24.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的5-7元杂环和-OR34。
25.根据权利要求24所述的化合物或盐，其中Q2选自-OR34，并且R34选自氢和任选取代的C1-C6烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中Q2选自-OR34，并且R34选自氢、甲基、乙基和丙基。
27.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R11选自
Figure FDA0003272706280000051
Figure FDA0003272706280000052
Figure FDA0003272706280000061
28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R11选自
Figure FDA0003272706280000062
Figure FDA0003272706280000071
29.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R11选自：
Figure FDA0003272706280000072
Figure FDA0003272706280000073
30.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R11选自：
Figure FDA0003272706280000074
Figure FDA0003272706280000081
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或盐，其中R14选自
Figure FDA0003272706280000082
和-O-(CH2)0-1T。
32.根据权利要求31所述的化合物或盐，其中R14选自
Figure FDA0003272706280000083
33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R14的Q3为-O-。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或盐，其中R35、R36、R37和R38中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C1-C3烷基。
35.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中R35、R36、R37和R38中的每一个独立地选自氢、羟基和甲基。
36.根据权利要求35所述的化合物或盐，其中R35、R36、R37和R38中的一个或两个选自羟基和甲基，而R35、R36、R37和R38中的其余的各自为氢。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或盐，其中Q4选自任选取代的苯基和-OR42，其中苯基上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基。
38.根据权利要求37所述的化合物或盐，其中Q4选自苯基和-OR42，并且R42选自氢和任选取代的C1-C6烷基。
39.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中Q4选自苯基和-OR42，并且R42选自氢和任选取代的C1-C2烷基。
40.根据权利要求39所述的化合物或盐，其中Q4选自苯基和-OR42，并且R42选自氢、甲基、羟基乙基和甲氧基乙基。
41.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R14选自：
Figure FDA0003272706280000084
Figure FDA0003272706280000091
42.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中R14选自：
Figure FDA0003272706280000092
Figure FDA0003272706280000093
43.根据权利要求1至42所述的化合物或盐，其中R11为
Figure FDA0003272706280000094
44.根据权利要求1至42所述的化合物或盐，其中R11为
Figure FDA0003272706280000095
45.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐是表2、表3或表4的化合物。
46.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐是表2的化合物。
47.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物1至24、26和29或其中任一种的盐。
48.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物25、30、31至33、35、36、39至45、47、48、50至52、54至60、62至63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94和102或其中任一种的盐。
49.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78和80或其中任一种的盐。
50.一种雷帕霉素类似物，其中所述雷帕霉素类似物在雷帕霉素的C16和C40位置之一或两者处被修饰，其中所述雷帕霉素衍生物对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为9.0或更高，并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为6.0或更低。
51.根据权利要求50所述的雷帕霉素类似物，其由式I的结构所表示：
Figure FDA0003272706280000101
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自羟基、
Figure FDA0003272706280000102
和任选取代的杂芳基；
R2选自氢、任选取代的C1-C6烷氧基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；
R3选自氢、任选取代的C1-C6烷氧基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2-C6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；并且
R4选自甲氧基、
Figure FDA0003272706280000111
或任选取代的杂芳基；
其中R1的所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代；
其中R4的所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基C1-C6烷基、烷氧基和烷氧基C1-C6烷基的取代基所取代；
R20选自氢和任选取代的C1-C6烷基；
R21选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的3至7元杂环；
R22选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的苄基、-Si(R24)3和-P(＝O)(R24)2；
R23选自任选取代的C1-C6烷基和任选取代的3至7元杂环；
R24为任选取代的C1-C6烷基；
其中R20、R21、R22、R23、R24上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-C(O)R30、-C(O)N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)R30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-P(O)(OR30)2、-OP(O)(OR30)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R30)、-CN、C1-6烷基、C1-6烷基-R30、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代；
每个p选自1或2；
n选自1-4；
W选自-OH和-CH3，
R30在每次出现时独立地选自氢、-Si(C1-C6烷基)3；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OSi(C1-C6烷基)3、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
z为0、1、2、3、4或5；
R`和R``独立地选自氢、卤素、-OR31和任选地被一个或多个独立地选自卤素和-OR31的取代基所取代的C1-3烷基；
T为S或O；
R25选自-OR31、任选取代的3至10元杂环、任选取代的C3-10碳环；
其中R25上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)和-CN；
C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR31、-SR31、-N(R31)2、-C(O)R31、-C(O)N(R31)2、-N(R31)C(O)R31、-C(O)OR31、-OC(O)R31、-S(O)R31、-S(O)2R31、-P(O)(OR31)2、-OP(O)(OR31)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R31)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基所取代；并且
R31在每次出现时独立地选自氢、-Si(C1-C6烷基)3；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-OSi(C1-C6烷基)3、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基所取代。
52.根据权利要求51所述的雷帕霉素类似物，其中R1不是-OH、
Figure FDA0003272706280000131
53.根据权利要求51或52所述的雷帕霉素类似物，其中R1为
Figure FDA0003272706280000132
其中R22选自任选取代的C2-C6烷基、任选取代的苄基、-Si(R24)3和-P(＝O)(R24)2。
54.根据权利要求51至53中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R22为任选取代的C2-C6烷基。
55.根据权利要求51-54中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R22为被一个或多个选自-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、–OR30、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基，并且其中R30选自氢、-Si(C1-C6烷基)3和任选取代的C1-10烷基。
56.根据权利要求55所述的雷帕霉素类似物，其中R22为被一个或多个选自-N(R30)2的取代基所取代的C2-C6烷基。
57.根据权利要求56所述的雷帕霉素类似物，R1处的取代基选自：
Figure FDA0003272706280000133
58.根据权利要求55所述的雷帕霉素类似物，其中R22为被一个或多个选自-(O-CH2-(CH2)p)n-W和–OR30的取代基所取代的C2-C6烷基。
59.根据权利要求58所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000134
Figure FDA0003272706280000141
60.根据权利要求55所述的雷帕霉素类似物，其中R22为被一个或多个选自任选取代的C3-6碳环的取代基所取代的C2-C6烷基。
61.根据权利要求60所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000142
62.根据权利要求55所述的雷帕霉素类似物，其中R22为被一个或多个选自任选取代的3至6元杂环的取代基所取代的C2-C6烷基。
63.根据权利要求62所述的雷帕霉素类似物，其中所述3至6元杂环包含至少一个选自N和O的杂原子。
64.根据权利要求63所述的雷帕霉素类似物，其中所述3至6元杂环被一个或多个选自C1-6烷基和-OR30的取代基所取代。
65.根据权利要求64所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000143
Figure FDA0003272706280000151
66.根据权利要求3所述的雷帕霉素类似物，其中R22为-Si(R24)3，其中R24选自任选取代的C1-10烷基。
67.根据权利要求16所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000152
68.根据权利要求53所述的雷帕霉素类似物，其中R22为-P(＝O)(R24)2，其中R24选自任选取代的C1-10烷基。
69.根据权利要求68所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000153
70.根据权利要求51所述的雷帕霉素类似物，其中R1为任选取代的杂芳基。
71.根据权利要求70所述的雷帕霉素类似物，其中所述任选取代的杂芳基包含至少1个作为氮的杂原子。
72.根据权利要求70或71所述的雷帕霉素类似物，其中所述任选取代的杂芳基为4至6元杂芳基。
73.根据权利要求72所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000154
74.根据权利要求51所述的雷帕霉素类似物，其中R1为
Figure FDA0003272706280000155
75.根据权利要求74所述的雷帕霉素类似物，其中
Figure FDA0003272706280000161
的R20选自氢和任选取代的C1-C3烷基。
76.根据权利要求74或75所述的雷帕霉素类似物，其中
Figure FDA0003272706280000162
的R21为任选取代的C1-10烷基。
77.根据权利要求76所述的雷帕霉素类似物，其中R21的C1-10烷基被一个或多个选自-OR30、-N(R30)2、-(O-CH2-(CH2)p)n-W、任选取代的C3-10碳环和任选取代的3至10元杂环的取代基所取代。
78.根据权利要求77所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000163
Figure FDA0003272706280000171
79.根据权利要求74或75所述的雷帕霉素类似物，其中R21为任选取代的3至7元杂环。
80.根据权利要求79所述的雷帕霉素类似物，其中3至7元杂环被一个或多个选自-OR30和任选取代的C1-10烷基的取代基所取代。
81.根据权利要求80所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000172
82.根据权利要求51或52所述的雷帕霉素类似物，其中R1为
Figure FDA0003272706280000173
83.根据权利要求82所述的雷帕霉素类似物，其中R23为任选取代的C1-C6烷基。
84.根据权利要求83所述的雷帕霉素类似物，其中C1-C6烷基被一个或多个选自-OR30、-N(R30)2、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代。
85.根据权利要求84所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000174
86.根据权利要求82所述的雷帕霉素类似物，其中R23为任选取代的3至7元杂环。
87.根据权利要求86所述的雷帕霉素类似物，其中3至7元杂环被一个或多个选自任选取代的C1-10烷基的取代基所取代。
88.根据权利要求87所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000175
89.根据权利要求51或52所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000181
Figure FDA0003272706280000191
90.根据权利要求51或52所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000201
Figure FDA0003272706280000211
91.根据权利要求51或52所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000212
92.根据权利要求51或52所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000213
93.根据权利要求51至92中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R4为：
Figure FDA0003272706280000214
并且其中z为0、1、2、3、4或5。
94.根据权利要求93所述的雷帕霉素类似物，其中R4为：
Figure FDA0003272706280000215
并且其中z为1、2、3、4或5。
95.根据权利要求94所述的雷帕霉素类似物，其中R4为：
Figure FDA0003272706280000221
并且其中z为2、3或4。
96.根据权利要求93至95中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中每个R`和R``独立地选自氢、-OR31和任选地被一个或多个-OR31所取代的C1-3烷基。
97.根据权利要求96所述的雷帕霉素类似物，其中R`和R``各自为氢。
98.根据权利要求93至97中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R4的R25选自-OR31、任选取代的3至10元杂环和任选取代的C3-10碳环。
99.根据权利要求98所述的雷帕霉素类似物，其中R4的R25为-OR31。
100.根据权利要求99所述的雷帕霉素类似物，其中R25的R31选自氢和任选取代的C1-10烷基。
101.根据权利要求100所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000222
102.根据权利要求93至97中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R4的R25为任选取代的3至6元杂环。
103.根据权利要求102所述的雷帕霉素类似物，其中所述任选取代的3至6元杂环包含至少一个选自N和O的杂原子，并且其中所述3至6元杂环任选地被C1-10烷基所取代。
104.根据权利要求103所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000223
Figure FDA0003272706280000231
105.根据权利要求93至97中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R4的R25为任选取代的C3-10碳环。
106.根据权利要求105所述的雷帕霉素类似物，其中R4的R25为任选取代的C3-6碳环。
107.根据权利要求106所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000232
108.根据权利要求51至92中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R4为：
Figure FDA0003272706280000233
109.根据权利要求108所述的雷帕霉素类似物，其中T为S。
110.根据权利要求109所述的雷帕霉素类似物，其中R4为：
Figure FDA0003272706280000234
111.根据权利要求108所述的雷帕霉素类似物，其中T为O。
112.根据权利要求111所述的雷帕霉素类似物，其中R4为：
Figure FDA0003272706280000235
113.根据权利要求51-92中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R4为任选取代的杂芳基。
114.根据权利要求113所述的雷帕霉素类似物，其中所述任选取代的杂芳基包含至少一个选自S、N和O的杂原子。
115.根据权利要求114所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000241
116.根据权利要求51或52所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000242
117.根据权利要求116所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000251
118.根据权利要求116所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000252
119.根据权利要求116所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000253
120.根据权利要求116所述的雷帕霉素类似物，其中R4选自：
Figure FDA0003272706280000254
121.根据权利要求51或52所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000255
122.根据权利要求121所述的雷帕霉素类似物、根据权利要求70所述的雷帕霉素类似物，其中R1选自：
Figure FDA0003272706280000261
Figure FDA0003272706280000262
并且R4选自：
Figure FDA0003272706280000263
Figure FDA0003272706280000264
123.根据权利要求51至122中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R2为任选取代的C1-C3烷氧基。
124.根据权利要求123所述的雷帕霉素类似物，其中R2为–OCH3。
125.根据权利要求51至124中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R3为任选取代的C1-C3烷氧基。
126.根据权利要求125所述的雷帕霉素类似物，其中R3为–OCH3。
127.根据权利要求51至126中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R1为
Figure FDA0003272706280000265
128.根据权利要求51至126中任一项所述的雷帕霉素类似物，其中R1为
Figure FDA0003272706280000266
129.一种药物组合物，其包含权利要求1至49中任一项的化合物或盐或权利要求50至128中任一项的雷帕霉素类似物和/或药学上可接受的赋形剂。
130.一种治疗或预防疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1至49中任一项的化合物或盐或权利要求50至128中任一项的雷帕霉素类似物。
131.一种治疗或预防疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为9.0或更高并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为6.0或更低的化合物。
132.根据权利要求131所述的方法，其包括向有需要的受试者施用对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为9.5或更高并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为5.0或更低的化合物。
133.根据权利要求130至132中任一项所述的方法，其中所述施用包括长期施用所述雷帕霉素类似物或其化合物或盐。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述长期施用包括每天、每隔一天、每三天、每周一次或每月一次施用所述雷帕霉素类似物或其化合物或盐。
135.根据权利要求133或134所述的方法，其中所述长期施用包括在60天或更长时间的过程中施用。
136.根据权利要求135所述的方法，其中所述长期施用包括在90天或更长时间的过程中施用。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述长期施用包括在180天或更长时间的过程中施用。
138.根据权利要求130至137中任一项所述的方法，其中所述疾病选自慢性疾病。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述慢性疾病选自其中mTORC1被过度激活的疾病或将受益于mTORC1活性抑制的疾病。
140.根据权利要求138所述的方法，其中所述慢性疾病将受益于mTORC1抑制。
141.根据权利要求138所述的方法，其中所述慢性疾病选自神经变性疾病、神经皮肤疾病、神经发育障碍、mTOR病、tau蛋白病、认知障碍、癫痫、自闭症谱系障碍、自身免疫性疾病、代谢疾病、癌症、自噬受损疾病、感染性疾病、心血管疾病、肌肉萎缩、炎性疾病、眼病、导致mTORC1过度活化的年龄相关疾病或受益于mTORC1活性抑制的年龄相关疾病，包括老年人的免疫活性降低。
142.根据权利要求141所述的方法，其中所述慢性疾病是mTOR病。
143.根据权利要求138所述的方法，其中所述mTOR病是结节性硬化症、局灶性皮质发育不良或PTEN疾病。
144.根据权利要求138所述的方法，其中所述慢性疾病的症状是癫痫样活动。
145.根据权利要求138所述的方法，其中所述慢性疾病的特征在于至少一种异常蛋白质在大脑中的积累。
146.根据权利要求145所述的方法，其中所述异常蛋白质选自α-突触核蛋白、Tau、淀粉样蛋白β、TDP-43和BRCA1。
147.根据权利要求138所述的方法，其中所述疾病选自神经变性疾病或神经发育疾病。
148.根据权利要求129至138中任一项所述的方法，其中所述疾病选自溶酶体贮积病、癌症、克罗恩病和诱发线粒体损伤的疾病。
149.一种治疗或预防疾病的方法，其包括向患有疾病或慢性疾病的受试者施用治疗有效量的表2、表3或表4的化合物或盐。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物或盐是表2的化合物。
151.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物或盐是表3的化合物。
152.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物或盐是表4的化合物。
153.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物或盐选自化合物1至24、26和29。
154.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物或盐选自化合物25、30、31至33、35、36、39至45、47、48、50至52、54至60、62至63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94和102。
155.根据权利要求149所述的方法，其中所述化合物或盐选自化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78和80。
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