UA61973C2 - Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2.6-methano-3-benzazocine-10-oles, a method for producing the same and the use thereof as medicaments - Google Patents
Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2.6-methano-3-benzazocine-10-oles, a method for producing the same and the use thereof as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- UA61973C2 UA61973C2 UA2000042088A UA2000042088A UA61973C2 UA 61973 C2 UA61973 C2 UA 61973C2 UA 2000042088 A UA2000042088 A UA 2000042088A UA 2000042088 A UA2000042088 A UA 2000042088A UA 61973 C2 UA61973 C2 UA 61973C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- benzomorphan
- hydroxy
- acid
- trimethyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- SARUIERNFQGKIW-UHFFFAOYSA-N (3z,5z)-1h-1-benzazocin-2-one Chemical class C1=CC=CC(=O)NC2=CC=CC=C21 SARUIERNFQGKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 2
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- -1 derivative of 3-amino-2-methylbutanoic acid ester Chemical class 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 14
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=O)CCN1 CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=C)CCN1 RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- IEWBKRHJMKBLAN-UHFFFAOYSA-N NC(C(C(=O)O)C)CC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound NC(C(C(=O)O)C)CC1=C(C=CC=C1)OC IEWBKRHJMKBLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PGERUXBLYIRESD-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethylpiperidine Chemical compound CN1CCCC(C)(C)C1 PGERUXBLYIRESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 1-(dichloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)Cl ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRWPLOJQTOADRZ-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-methylbutanoate Chemical compound CC(N)C(C)C(O)=O RRWPLOJQTOADRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- BFBGFWRYDMHAAC-UHFFFAOYSA-N chloro(trimethyl)silane;zinc Chemical compound [Zn].C[Si](C)(C)Cl BFBGFWRYDMHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- RRWASFFSKLPJMJ-ACMTZBLWSA-N (1S,9R)-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-triene hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCN[C@@H]1C2 RRWASFFSKLPJMJ-ACMTZBLWSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol Chemical class C1C2CCNC1CC1=C2C=CC=C1O LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDDFDCKTOJDGS-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-2-phenylpropanoic acid Chemical compound FCC(C(=O)O)(C1=CC=CC=C1)F IXDDFDCKTOJDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOC1=CC=CC=C1 GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCC1=CC=CC=C1 PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLSXTQMTDFAMW-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylmethoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OCC1CCCCC1 FLLSXTQMTDFAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBGAGZNXDRQMG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-ethoxy-2,3-dimethyl-6-oxohexanoic acid Chemical compound C(C)OC(=O)CCC(C(C(=O)O)(C)N)C VVBGAGZNXDRQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- JEPYMPNKOCZCHI-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyridine hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=NC=1CC1=CC=CC=C1 JEPYMPNKOCZCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCC(C)(Br)C(O)=O QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZWMCQGQWBCHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethoxycyclohexane Chemical compound ClCCOC1CCCCC1 VYZWMCQGQWBCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PHGAOXNFCZKFTR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-2-one Chemical class CC1CCCNC1=O PHGAOXNFCZKFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-one Chemical compound CC1CNCCC1=O KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical class C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYLRFDTUTMLVNM-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 SYLRFDTUTMLVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCALBUDRFXKKD-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxypentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCOC1=CC=CC=C1 NVCALBUDRFXKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006941 Amino Acid Transport System X-AG Human genes 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229910016066 BaSi Inorganic materials 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBZOWEUCQBXSFF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CCNC(C)C(C)C(O)=O Chemical compound CCOC(=O)CCNC(C)C(C)C(O)=O LBZOWEUCQBXSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000018583 New-onset refractory status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940051805 benzomorphan derivative analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N ethyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових похідних бензоморфану, що мають фармакологічну активність, більш конкретно, 2 похідних бензазоцинолу, що є блокаторами залежного від напруги натрієвого каналу.
Відомі похідні бензазоцинолу, що є антагоністами рецептору ММОА (див. заявку ЕР521422, що опублікована 7 січня 1993 р.). їх здатність блокувати залежний від напруги натрієвий канал є незадовільною.
Задачею винаходу є розробка нових похідних безазоцинолу, що мають властивість блокатору залежного від напруги натрієвого каналу. 70 Поставлена задача вирішується запропонованими похідними бензазоцинолу загальної формули (1): ід! ве
Н. Хро 7
М в д! в" д' до 6
А Ф. де
Х означає простий зв'язок, -О-, алкілен із 1-4 атомами вуглецю, розгалужений або нерозгалужений алкіленовий місток із 1-8 атомами вуглецю, який у будь-якому місці може містити один або два атоми кисню;
В! - водень, метил, етил, феніл; в В2 - водень, метил; см
ВЗ - водень, фтор, хлор, бром; о)
В - водень, метил, етил;
ВЕ - водень, метил, етил; 2 - водень, метил, етил; со
В - трет.-бутил, циклогексил, феніл, незаміщений або заміщений однаковими або різними радикалами ї-
К5 во, при цьому
ВЗ - водень, метил, фтор, хлор, бром; і Ф
ВО - водень, метил, фтор, хлор, бром; - при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у со формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.
Переважними заміщеними 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-олами є сполуки загальної формули І, в якій Х означає -О-, алкілен із 1-3 атомами вуглецю або О-алкілен з 1-4 атомами вуглецю, а Б!-87 - мають вказані вище значення; при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих « енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із Ше) с фармакологічно прийнятними кислотами, ц або сполуки формули (І), в яких 7 і Е? незалежно один від одного водень або метил, при цьому, принаймні, "» один з цих радикалів означає метил; при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.
Ге) Для солеутворення придатні як неорганічні, так і органічні кислоти. Переважно викоритсовують з галогенводневі кислоти, наприклад, хлорводневу кислоту або бромводневу кислоту, фумарову або дигліколеву кислоту. се Особлива перевага надається наступним сполукам: (--(1кК2"5)-2-(2"-бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфану і і (--(1кК,275)-2-(2"-(2",6"-дифторбензил)окси|пропіл-4 -гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфану с» у формі вільних основ або відповідних адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.
Додатковим об'єктом винаходу є фармакологічна композиція для блокування залежного від напруги натрієвого каналу, що містить одну із сполук загальної формули (І) або одну з її кислотно-адитивних солей, разом із звичайними допоміжними речовинами і носіями.
Заміщені 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-оли формули (І) можна одержати за допомогою
Ф, відомих способів, наприклад, міжнародна заявка УУО 97/06146. ко Одержання заміщених 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-олів формули (І) розкривається на наступних Схемах. 60 Основними сполукими є нор-бензоморфани 2а - Ба, які на схемі зображені у вигляді відповідних (-)-енантіомерів: б5
СХЕМА 1:
Ге п щ щ о Т о т йо Г йо м (за (уза Сула О-ва
Кан
Синтез (-)-2а при К-Н описаний у німецькій викладеній заявці ОЕ 195 28 472.
Сполука За може бути отримана за аналогією із сполукою 2а.
Вихідною сполукою є піперидон 6, який утворюється при синтезі 2 як проміжний продукт, що, наприклад, /5 вступає в реакцію обміну не з відповідним метильним похідним, як це вже відомо з практики, а з етилтрифенілфосфонієвою сіллю (див. схему 2).
СХЕМА 2: - - но то н о н о а и" 0ю-оЮ-- о ! і ЩІ! (пе 7 (- о с хо й 4 не о а мо оз
Ін З. -уЗа зо Сполуку 4а одержують із 2-метоксибензилціаніду (11) ії 2-бромпропіонової кислоти (12) за аналогією зі способом, описаним у міжнародній заявці УМО 97/06146. -
СХЕМА З: Ге) «- а :
За зро зо Зо со с Ве ще б Стор " 13 М кн, а -О, нм. о 1 І з 14 І 4 «
Те -ш хо й зо й - 40 -070-- 070-070 . . "» в? 16 п що бу 35 І те «АХ то « о мя
І
(Се) ші - 50 Для цього, наприклад, на першій стадії здійснюють обмін 2-метоксибензилціаніду (11) із 2-етиловим ефіром бромпропіонової кислоти (12), при цьому утворюється відповідне заміщене похідне ефіру сю З-аміно-2-метилбутанової кислоти (13) (тому що в бажаному вихідному продукті відсутня спиртова компонента в ефірній частині структури, то в цьому випадку можна використовувати як алкілові ефіри з 1-8 атомами вуглецю, так і бензиловий ефір): 25 «7 Аа у
Вг о оси А ю Г . т У 60 и 2 із
Для проведення реакції обміну типу реакції Реформатського спочатку при обраних умовах реакції беруть алкілгалоїдсилан - краще триалкілхлорсилан, найкраще триметилхлорсилан - і цинковий порошок в інертному розчиннику, краще в ефірі або галоїдовуглеводні, краще, у дихлорметані. Після розведення цієї суміші полярним в інертним розчинником, краще, циклічним ефіром, краще, тетрагідрофураном, реакційну суміш нагрівають до температури утворення флегми і розбавляють сумішшю етилового ефіру 2-бромпропіонової кислоти загальної формули З з о-метоксибензилціанідом із наступним нагріванням краще до температури утворення флегми. Після охолодження відфільтровують цинковий порошок і для відновлення іміногрупи змішують із селективним відновним засобом - краще, комплексним похідним лужного борогідриду, краще, ціаноборогідридом натрію - і потім обробляють алканолом, краще, спиртом із 1-4 атомами вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом, краще, етанолом. Потім реакційну суміш змішують із водяним розчином основного реагенту, краще, розчином аміаку, краще концентрованим розчином аміаку, і відокремлюють органічну фазу від реакційної суміші. Після сушіння і концентрування у вакуумі залишок обробляють інертним розчинником - краще аліфатичним або ароматичним вуглеводнем, краще, толуолом - і екстрагують водяним розчином кислоти, краще, мінеральною 7/0 Кислотою, краще, 2М соляною кислотою. На закінчення водяну фазу під дією водяного розчину основи - переважно, розчину аміаку, краще концентрованого розчину аміаку, переводять у основу і потім екстрагують органічним екстрагентом, який не змішується з водою - краще галоїдовуглеводнем, найкраще, дихлорметаном.
Отриманий екстракт сушать і виділяють похідне ефіру З - аміно -2- метилбутанової кислоти загальної формули 4.
На другій стадії реакції отриманий таким способом етиловий ефір 3-аміно-2-метилбутанової кислоти 13 і етиловий ефір акрилової кислоти (тому що в бажаному кінцевому продукті відсутня спиртова компонента в ефірній частині молекулярної структури, то в цьому випадку можна використовувати як алкілові ефіри з 1-8 атомами вуглецю, так і бензиловий ефір) перетворюють у відповідний етиловий ефір 3-(2-етоксикарбоніл-етил)-аміно -2-метилбутанової кислоти 14:
А а в. о нк - вк
І о с ( І- (8)
Ко Ї шо | зе) в . м м
Для проведення даної реакції приєднання Міхаеля етиловий ефір 3-аміно-2-метилбутанової кислоти 13 з Ге! етиловим ефіром акрилової кислоти розчиняють при обраних умовах реакції в інертному реакційному середовищі, краще, в алканолі з 1-4 атомами вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом, найкраще, в -- етанолі, і нагрівають переважно, до температури утворення флегми. По закінченні реакції розчинник видаляють «о у вакуумі і виділяють отриманий етиловий ефір 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно -2-метилбутанової кислоти 14.
На заключній третій стадії реакції здійснюють циклізацію отриманого на попередній стадії ефіру 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно-2-метилбутанової кислоти 14 з утворенням відповідного похідного піперидону15: «
Є Кк 7 од й нор - с ів ; Щі о
І» як пт її о | й (о) 7 Щ - с 14 ефір піперидину - 50 Для проведення циклізації здійснюють конденсацію ефіру за Дикманом, для чого ефір 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно-2-метилбутановой кислоти 14 розчиняють в умовах циклізації в інертному сю» розчиннику, краще в аліфатичному або ароматичному вуглеводні, найкраще толуолі, у присутності основного реагенту, краще, лужного алкоголяту з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, найкраще, трет.-бутилату калію, нагрівають до температури утворення флегми і при цій температурі відокремлюють компоненти реакційної суміші, які випаровуються, шляхом дистиляції - наприклад, азеотропної дистиляції. По закінченні реакції реакційну суміш гідролізують і змішують із водяним розчином кислотного реагенту, о наприклад, із водяними мінеральними кислотами, краще, із концентрованою соляною кислотою. Після цього іме) додають інертний екстрагент, що не змішується з водою, краще діалкіловий ефір, найкраще, діетиловий ефір, після чого обробляють водяним розчином основного реагенту, краще, водяним розчином аміаку, найкраще, 60 концентрованим розчином аміаку. Після відокремлення органічної фази, а також повного екстрагування водяної фази об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать, концентрують у вакуумі і виділяють кінцевий ефір піперидону.
Як альтернатива можлива вищеописана конденсація за Дикманом із застосуванням чотирихлористого титану в галоїдовуглеводні - переважно у дихлорметані (М.М. Оезптики та ін. Зупій. Соттип. 25 (1995) 177) 65 На 4-й стадії реакції отримане таким способом похідне піперидону (ефір піперидону) омилюють у лужному або кислому середовищі до відповідного похідного З-метил-4-піперидону і декарбоксилюють.
з 7 ! м
Зоре ! го - осо о о о ефір піперидину 15 10 Для цього ефір піперидону в полярному розчиннику, що містить воду, або в суміші розчинників - краще, у суміші апканолу з 1-4 атомами вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом і води, найкраще, у суміші етанол/вода, нагрівають з основним або кислотним реагентом, краще, із лужним гідроксидом або з мінеральною кислотою, найкраще, із гідроксидом натрію або, у випадку застосування кислоти, наприклад, із соляною або сірчаною кислотою, переважно до температури утворення флегми. Після проведення омилення реакційне 75 середовище відокремлюють у вакуумі і залишок обробляють розчинником, придатним для наступного солеутворення, краще, полярним органічним розчинником, найкраще ацетоном, при цьому відповідна кислотно - адитивна сіль випадає в осад.
Наступна реакція Віттіга із застосуванням метилтрифенілфосфонійброміду призводить на наступній стадії до утворення відповідного 4-метилен-піперидинпохідного 16, що може бути виділене у формі кислотно - адитивної 20 солі, краще, у формі галоїдоводню, найкраще, у формі гідрохлориду. й 7 ЕК ба х я -- ш с 25 й о 15 16
Для проведення реакції Віттіга похідне З-метилпіперидону у формі кислотно-адитивної солі, наприклад - у со 30 формі гідрохлориду, розчиняють у воді і змішують з основним реагентом або, краще, із його водяним розчином, найкращий для використання концентрований водяний розчин аміаку. -
Водяну фазу екстрагують органічним розчинником, що не змішується з водою, - краще галоїдоалканом, Ге») найкраще з дихлорметаном. Після сушіння і концентрування у вакуумі залишок в умовах реакції Віттіга розчиняють в інертному реакційному середовищі - краще, у циклічному ефірі, найкраще, у тетрагідрофурані - і -- 35 проводять реакцію з реагентом Віттіга, що генерує метиленову групу із метилтрифенілфосфонійгалогенідом, (Се) найкраще, з метилтрифенілфосфонійбромідом - у присутності основного реагенту, краще, лужного алкоголяту, найкраще, трет.-бутилату калію, і в залежності від реакційної здатності використовуваного едукту проводять реакцію при температурі від 0 до 80"С, краще, від 20 до 60"С, найкраще при температурі приблизно 40"С. Після « проведення реакції суміш обробляють водою і органічним розчинником, що не змішується з водою краще, 40 галоїдоалканом, найкраще, дихлорметаном, і потім органічну фазу відокремлюють. Після повної екстракції - с водяної фази і сушіння об'єднаних екстрактів екстрагент відокремлюють, залишок розчиняють у придатному для ц утворення кислотно-адитивної солі розчиннику, краще, використовувати для цих цілей алканол із розгалуженим "» або нерозгалуженим ланцюгом із 1-4 атомами вуглецю, найкращий ізо-пропанол, і обробляють найбільш придатною для цих цілей кислотою, переважно, мінеральною кислотою, наприклад, галоїдоводневою кислотою, 45 найкраще, концентрованою соляною кислотою, і відокремлюють кислотно- адитивну сіль продукту реакції Віттіга (Ге) 16, що викристалізувалася. з На наступній стадії реакції здійснюють формілування піперидину по атому азоту, наприклад, н-бутилформіатом, в результаті чого одержують відповідне похідне Моформіл-3-метил-4-метилен-піперидину. о х - йо ьо --к сю» ' 16 17
Для цього похідне піперидину 16, отримане на попередній стадії, наприклад, у формі гідрогалогеніду,
ІФ) спочатку переводять у відповідну вільну основу шляхом розчинення його у воді й обробки основним реагентом - ко краще, водяним розчином основи, найкраще, концентрованим розчином аміаку, і вільну основу піперидину екстрагують органічним розчинником, краще, галогенованим вуглеводнем, найкраще дихлорметаном. Після бо сушіння екстракту і відгонки екстрагенту вільну основу виділяють органічним розчинником - наприклад, вуглеводнем, краще, алкіларилом, найкраще, толуолом, обробляють засобом для формілування краще алкілформіатом, найкраще, бутилформіатом, і виділяють отриманий продукт реакції 17.
При наступній за цим реакції здійснюють циклізацію в присутності відповідних кислот Льюіса - наприклад мінеральних кислот, у першу чергу, бромистоводневої кислоти і переважно, сульфокислот, або алюміній (НІ) 65 галогенідів, наприклад, трихлористого алюмінію - нарешті на 8 стадії реакції відбувається утворення структури бензоморфану типу 18.
На наступній за цим стадії реакції в результаті відщеплення формольної групи відбувається утворення відповідного 4"-метокси-5,9-диметил-6б,7 бензоморфану (19).
І») й ВЕ ) з 50 н о Мн мюлланинфь 18 18
Для цього формілбензоморфан 18 розчиняють у полярному розчиннику, переважно, в алканолі, найкращий, 75 н- пропанол, і обробляють кислотним реагентом, переважно водяним розчином мінеральної кислоти, краще концентрованою соляною кислотою, а потім нагрівають. Після видалення формільної групи і концентрування реакційну суміш обробляють водою і екстрагують розчинником, що не змішується з водою, краще ефіром карбонової кислоти, найкраще, етиловим ефіром оцтової кислоти. Очищену таким чином водяну фазу підлуговують шляхом застосування концентрованого розчину аміаку і екстрагують органічним розчинником, краще, галоїдовуглеводнем, найкращий, дихлорметан. Після сушіння і концентрування об'єднаних органічних екстрактів виділяють, наприклад, відповідний (-)-4"-метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфан (19).
На цій стадії можна здійснити розподіл, якщо це ще не відбулося, суміші стереоізомерів. При цьому поділ можна проводити описаними вище способами, що призводять до розподілу оптичних ізомерів.
На наступній стадії в отриманому (-)-4"-метокси-5,9-диметут-6,7-бензоморфані (19) у кислому середовищі, С краще, у мінеральній кислоті, наприклад, галоїдоводневій кислоті, переважно, у бромистоводневій кислоті, о відбувається розщеплення ефіру й утворення відповідного фенолу. в і-й » я | я й ок -8- і;
Ше (зе) » їч- . (о) «- 19 «А 3о Розщеплення відбувається в кислому середовищі, причому найбільш себе виправдало застосування для цих ісе) цілей мінеральних кислот. Найбільш придатною для цих цілей виявилася бромистоводнева кислота. У результаті реакції омилення можна одержати продукт омилення, наприклад, у формі його гідроброміду.
Сполуку 5 одержують, як це зображено на схемі 4. «
СХЕМА 4 - . "» то ве ха: г тд хх к
Ге») 20 21 22 - : зо М зо мин Но Й тк се) ---- Ц стол Ї 5 -0.720 -кл 1, 23 24 с дн 000000
Введення М-замісника відбувається шляхом перетворення вихідних сполуквід 2а до 5а під дією засобів, що ацилюють, у проміжну сполуку 25 із наступнимвідновленням, або за допомогою прямого алкілування вихідних сполук від 2а до Базасобами, що алкілують, або шляхом перетворення їх під дією альдегідів усполуки 26 із о наступним відновленням. На схемі 5 як приклад вихідної сполуки наведена вихідна сполука (-)-2а. іме) 60 б5
СХЕМА 5
Но «Х
Ї
«АК . Відновлення ра (1-5 то ке мн йо в. ще 75 (га я: (дах ен; т Л й Відновлення й (ов
Сполуки даного винаходу можуть бути заміщені в бензоморфановій частині відомими регіоселективними методами. Прикладом уведення замісника Б З в сполуку загальної формули | є сполука (-)-25, наведена на схемі 6. Га
СХЕМА 6 (8) сно п-х с о со
Нд ера -
ОО М-сукцинімід ! Сзао (є) - но н 9 «-
Ось тр : о (Се) са ' (у-2ав
Біологічні властивості «
Встановлено, що виникаючі внаслідок гіпоглікемії, гіпоксії, аноксії і ішемії ушкодження клітини і зниження її функцій засновані частково на підвищеній синаптичній активності. Шляхом ряду експериментів т с можна показати, що подібні гіпоглікемічні і гіпоксичні стани призводять до великої деполяризації ушкоджених ч клітин. Внаслідок виниклої деполяризації спостерігається патогенне збільшення внутрішньоклітинного кальцію, а ни в нейронних тканинах відбувається додаткове посилене вивільнення амінокислот. Залежний від напруги натрієвий канал грає ключову роль у цій послідовності. Так, наприклад, шляхом його блокади можна запобігти деполяризаці клітин, завдяки чому знижується проникнення кальцію в нейронні тканини крізь кальцієві канали, (2) які знаходяться в залежності від напруги, і крізь ММОА-рецепторні канали. Подальше зниження проникнення - іонів натрію в клітину перешкоджає протитечійній роботі кальцій/натрієвого обміну і проникненню кальцію в клітину. У нейронній тканині зниження проникнення іонів натрію в клітину продовжує перешкоджати протитечійній іс), роботі переносника глутамату і вивільненню глутамату |С.Р. Тауїог і В.5. Меїдгимі, ТІРЗ 16 (1995) 309; у. - 20 Мгепіак і Т.Р. Обгепоміїсй Ат. ос. Ріаг. Ехр. Тнег.48 (1996) 21)).
Випадково було встановлено, що сполуки розглянутого винаходу загальної формули І! на відміну від відомих с» сполук |(ЄР-8-05214221 не мають ніякої спорідненості стосовно ММОА-рецептору (Кі НІ МК 801::1000Онм). До того ж виявилося, що сполуки розглянутого винаходу є блокаторами залежного від напруги натрієвого каналу.
Мова йде при цьому про сполуки, що витискають батрахотоксин (ВТХ) при високій конкурентній або 22 неконкурентно спорідненості в місці зв'язування в натрієвому каналі. Такі речовини виявляють при блокаді
ГФ) натрієвих каналів "залежність від застосування", тобто, для зв'язування речовин у натрієвому каналі натрієві канали повинні бути спочатку активовані. Максимальна блокада натрієвих каналів досягається лише після де кількаразової стимуляції натрієвих каналів. До того ж речовини краще зв'язуються в тих натрієвих каналах, які неодноразово були активовані. Завдяки цьому речовини мають можливість стати активними краще в тих 60 частинах тіла, у яких найбільшою мірою виражена патологія.
У якості тест-системи для виявлення дії, що блокує натрієвий канал, слугує ВТХ-зв'язування в натрієвому каналі (5.МУ/. Ровіта 5 МУ.А. СацегаІ), Мої. РІапгтасої. 25, 219-224 (1984)) а також експеримент фіксації потенціалу або петч-кламп метод, на прикладі якого може бути показано, що сполуки даного винаходу при "залежному від використання" способі блокують електрично стимульований натрієвий канал (М.А. Сацегаї, бо Тгепав Рнагтасої. бсі., 8, 57-65 (1987).
Крім того, була виявлена нейрозахисна дія сполук розглянутого винаходу шляхом блокади вивільнення глутамату, що індукує вератридин |З. МіПйацпема, Р. Егепл, М. ЮОгадпіс. Р. Оітедо, Вгаіп Кев. 461, 377-380 (1988)). Вератридин являє собою токсин, який постійно відчиняє натрієвий канал. Останнє обумовлює посилене проникнення іонів натрію в клітину. Через описану вище послідовність виявлене посилене проникнення натрію призводить до підвищеного вивільнення глутамату в нейронній тканині. Сполуки розглянутого винаходу протидіють підвищеному вивільненню глутамату, тобто є антагоністами.
Антиконвульсивні властивості сполук даногоо винаходу були підтверджені на прикладі судом, викликаних у мишей електрошоком максимальної величини |М.А. Кодамузкі 5 МК.). Рогпег, РІапгтасо! Кем, 42, 223-286 7/0 И1990)), нейрозахисні властивості були підтверджені захисною дією на моделі криси - МСАО - |. Рзспогп 5 А.
У. Сапег, У, ЗігоКе, Сегергомазсшціаг Оізеазез, 6, 93-99 (1996)).
Відомо, що блокатор натрієвого каналу може бути використаний для лікування циклофренії (маніакально депресивний психоз) ХЛ. Саіабгезе, С. Вомдеп, М.Ю. МуосузпмШе у: РизуспорпагтасоЇоду: Те їТошгій депегайоп ої ргодгезз (Едв.: О.Е. Віоом 5.9. Киргег) 1099-1111, Камеп Ргезв ЦЯ. Мем Хогк). Результати підтверджують, що 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-ол загальної формули | можна використовувати при захворюваннях, пов'язаних із функціональними порушеннями, обумовленими перезбудженням. До них відносяться такі захворювання, як аритмія, спазм, серцева і мозкова ішемія, а також нейродегенеративні захворювання різного походження. Серед інших можна назвати епілепсію, гіпоглікемію, гіпоксію, аноксію, мозкові травми, набряк головного мозку, крововилив у мозок (інсульт), асфіксію новонароджених, бічний го аміотропний склероз (хвороба Шарко), хвороба Гунтінггона, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, циклофренію, гіпотонію, серцевий інфаркт, порушення серцевого ритму, грудну жабу, біль, втрату чутливості і місцеву втрату чутливості.
Найбільш активними є наступні сполуки: (--(1К,275)-2-(2"-бензилокси) пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан і сч 25 (3-(18,2783-2-(2"-(27,6"!-дифторбензил)окси1-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7- бензоморфан. о
Сполуки даного винаходу можна одержати, виходячи із існуючих методів і способів, описаних у наступних прикладах.
У першу чергу даний винахід і спосіб одержання норбензоморфанов загальної формули 5, що описується нижче, характеризується тим, що: со 30 а) о-метоксихлорбензилхлорид (20) за допомогою бензилпіридинійброміду 21 перетворюють у тетрагідропіридин 22 - од » т Вг хе о '
Ух | - со М М в СС ЮТО- Ф . 4 З й
Кі | 22 а) ізомеризують похідне тетрагідропіридину 22 у похідне М-бензилбензоморфану 23 « 7 то ' То що с й М. г» - СИ хе 22 | 23 ме) і - с) дебензилують амінний азот у похідне метоксибензоморфану 24 т за о М" С (в М се) - 50 ' іноопинвннннм а сю» 23 24 22 а) розщеплюють феноловий ефір 24 і виділяють похідне бензоморфану 5. - Н ін о о М. о; М іме) бо Ї нінтлнінінванння па гос 24 5 65 Даний винахід стосується також способу одержання норбензоморфанів загальної формули в
Н 2 зо Кк
М Х з і -
Кк ЕЕ - ї ше д' Кк
І
Де а) бензилціанід загальної формули 32, у якому Кзо означає алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, піддають взаємодії з ефіром галоїдокарбонової кислоти загальної формули 33 в умовах реакції Реформатського, де Кдо означає алкіл із 1-8 атомами вуглецю або бензил, у присутності алкілгалоїдосилану - краще, триалкілхлорсилану і найкраще, триметилхлорсилану - і порошку цинку в інертному розчиннику - краще, в ефірі або в галоїдовуглеводні, найкраще, у дихлорметані, у присутності селективного по відношенню відновлення імінофункції відновлювального засобу, переважно, у присутності похідного алкілборгідриду, найкраще, у присутності натрійціанборгідриду, - і відскремлюють отриманий ефір карбонової кислоти загальної формули 34 о» о , сч о чо в сут» я На - - ко нь б (о)
Я о
І 2 в 32 33 за со і ! Що І Й І Й Й - в) здійснюють приєднання ефіру акрилової кислоти до ефіру карбонової кислоти загальної формули 34 за
Міхаелем, у якому Кео означає алкіл із 1-8 атомами вуглецю або бензил, в умовах реакції приєднання Міхаеля в ме) інертному розчиннику при обраних умовах, краще, в алканолі, найкращий для цих цілей етанол, і утворений «- продукт приєднання за Міхаелем загальної формули 35 відокремлюють й : Ва (Се) 1 (г) о й а в о
А» са" віко « о нн, В -- - кд Ен о о в - с Бо . и?
За 35 (о) і - с) отриманий таким способом діефір карбонової кислоти загальної формули 35 в інертному розчиннику- краще, в аліфатичному або ароматичному вуглеводні, найкраще толуол - у присутності основної сполуки, краще, се) у присутності лужних алкоголятів спиртів з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, - 50 найкраще, у присутності трет.--бутилату калію, конденсують в умовах ефірної конденсації за Дикманом і отримане похідне піперидону загальної формули З6 виділяють (45) ве Кк ве о о 1
Же М . іє ; 5 о 52 й 9 --6к ви в' ни . о ді
Ф) " о іме) ов 60 35 Зб а) похідне піперидону 36 у кислотному або лужному середовищі - краще, у присутності лужного гідроксиду або мінеральної кислоти, найкраще, у присутності гідроксиду натрію, у полярному розчиннику або суміші в розчинників, краще, у суміші спиртів із 1-4 атомами вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом і води, найкраще, у суміші етанолу і води - омилюють при нагріванні з утворенням відповідного похідного піперидону -
ефіру загальної формули 37 і декарбоксилують, виділяючи за певних умов із застосуванням кислоти відповідну кислотно- адитивну сіль ра Кк н о рак
І і: 9 й н о - вв в' '
Вк вл о о о
Зб 37 є) у разі потреби, отриману таким способом суміш стереоізомерів після виділення у визначених умовах енантіомерних вільних основ розчиняють в інертному у відношенні розділення стереоізомерів реакційному середовищі і додають відповідний стереоізомер органічної кислоти, здатної утворювати сіль із стереоіїзомером /5 із енантіомерної суміші, і виділяють бажаний стереоізомер у формі його адитивної солі з оптично активною кислотою ра і о я 7:
М
Кий --
С
ВЕ к Кк о о 37 зв с ра
І: о ; (8)
Кк в в Ге) о у
ЗВ"
У) отримані таким чином стереоіїзомер 38 або 38" або ізомерна суміш 38 після вивільнення із кислотно- адитивної солі, що не містить енантіомерів, піддають взаємодії в інертному розчиннику з реагентом Віттіга, що ж: генерує сно ж або СНнз-сн- групу, краще, етилтрифенілфосфонійгалогенідом або с метилтрифенілфосфонійгалогенідом, найграще, із метилтрифенілфосфонійбромідом або з етилтрифенілфосфонійбромідом, у присутності основного реагенту - краще, у присутності лужного алкоголяту, найкраще, трет.-бутилату калію - в інертному реакційному середовищі- краще в циклічному ефірі, найкраще, у тетрагідрофурані, і виділяють отриманий продукт реакції 39 або відповідний стереоізомер у формі відповідній « кислотно- адитивній солі жи ву в) ї ; : ГИ с х н и -Щн-ю
Б як Гм
А і:Я я ВебН, або снесн о
Фо 38 39 - і
Ге) д) отриманий у результаті реакції Віттіга алкен 39 спочатку звільняють від кислотно-адитивної солі і
Вільну основу 39 розчиняють в органічному розчиннику -краще, у галоїдовуглеводні, найкраще, у дихлорметані,
Ш- далі проводять реакцію формілування засобом для формілування - краще, із н-бутилформіатом - по 4) піперидиновому азоту і виділяють продукт реакції 40 або відповідний стереоізомер в вт» Б о»
Ї
М х -- . б, ' '
Ф) 7 к ЕК Кк 7 в В-сСН,або СНСН, сн, або скск, 39 40 60 й й й о й
РИ) отримане таким способом формольне похідне 40 або відповідний стереоіїзомер розчиняють при використанні мінеральної кислоти або кислоти Льюіса - краще хлориду алюмінію (ІІІ) - в інертному розчиннику, краще, у галоїдовуглеводні, найкраще в дихлорметані, циклізують і виділяють отриманий продукт циклізації 41 б5
Ко у о в з ат зо я н
В ек СК к в вк! сн, або сн-си, В 40 41 й і ї) отримане в результаті циклізації похідне бензоморфану розчиняють у полярному розчиннику - краще, в алканолі з 1-4 атомами вуглецю, найкраще, у н-пропанолі - і здійснюють реакцію з використанням кислотної сполуки, краще, із водяним розчином мінеральної кислоти, найкраще, з концентрованою соляною кислотою, і /5 отриманий у результаті деформілування норбензоморфан 42 виділяють у формі кислотно- адитивної солі
Ки
В о й у М и; о н о н в' дб
Е
А
Ек К в с що 4 42 о і
Ї) якщо на цій стадії ще не відбулося розділення стереоізомерів, то стереоіїзомери розділяють відомим методом, і після виділення вільної бензоморфанової основи розщеплюють фенольний ефір кислотною со зо сполукою, краще, мінеральною кислотою і найкраще, бромистоводневою кислотою, із подальшим виділенням продукту розщеплення 43 -
Ви: . ' | я се 8 (є) о ' о н
М | . ч 1 їз - й (Се) . в - в в' я « 42 43 - 70 Ю) продукт розщеплення 43 взаємодіє із сполукою формули 7-СНЕ в8-К! із заміщенням по атому азоту с вторинного аміну, де 7 означає групу, що видаляється, краще, галоген, такий як хлор, бром, йод, або :з» органічний сульфонат, краще, трифторметансульфонат, і Б" означає - СЕВ2В/,
Кк я снд-я: ок н За я В 2-сНнвив
Ге) вк я--- в шк г ді вк кі се) І й - 50 43 (д-2хх с» або вступає в реакцію обміну із сполукою формули УС (0) К' із заміщенням по атому азоту вторинного аміну, де
У означає групу, що видаляється, краще, галоген, такий як хлор, бром, йод, або органічний сульфонат, краще, трифторметансульфонат, і Б! означає -СВ'В2В, і карбонільна сполука відновлюється до зображеної вище
ГФ) сполуки (-)-2хх з й щ Моз я Ш-х УФО 7 С бо в - в в зд! в' ке 43 25 б5 або вступає в реакцію обміну з альдегідом загальної формули НС (0)-К", у якій В означає СЕ'В2В, і отриману основу Шіффа 26 відновлюють до сполуки (-)-2хх-, як це зображено вище
К не Мк онко дк , ? К нео
Б --Щ в" ді в" и . В 43 26
І) у даному випадку в умовах електрофільного заміщення вводять замісник Куз скд,-В! ко ,НКИНА он в 2 к с | в -у в ху к | в! у В в'
Кк Кв «Н
І
(ак І
З даного опису фахівець одержить представлення про інші, різні способи. Треба, однак, підкреслити, що дані приклади і їх опис не мають на меті обмежити винахід, а лише пояснюють і роз'ясняють винахід.
Це стосується також змісту Німецької патентної заявки ОЕ 197 40 110.4, на основі якої встановлюється с пріоритет даної заявки. о
Приклади
Приклад 1: Етиловий ефір З-аміно-4-(2-метоксифеніл)-2-метилбутанової кислоти (13)
До 150г цинку в 1,5л абсолютного дихлорметану в атмосфері азоту додають 15мл триметилхлорсилану і перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Далі додають 900мл абсолютного тетрагідрофурану «(О (ТГФ) і нагрівають до температури 42"С. Додають по краплях суміш, що містить 147г (1,Омоль) їч- 2-метоксибензилціаніду (11) і 362г (2,0моль) етилового ефіру 2-бромпропіонової кислоти в 10О0мл ТГФ і потім нагрівають із зворотним холодильником ще 2 години при флегмоутворенні. Далі охолоджують, декантують від 3 надлишку цинку і обробляють 70г(1,8моль) бромгідриду натрію при температурі 5"С. Потім додають по краплях «- 25О0мл етанолу (спостерігається газоутворення). Далі реакцію продовжують ще З години при темепратуре 5"7С, повільно додають Тл 2М соляної кислоти, фази відокремлюють і дворазово екстрагують водяну фазу 200мл (Се) дихлорметану. З об'єднаної органічної фази відкачують у вакуумі розчинник, залишок обробляють льодом і толуолом і концентрованим амонієм доводять до лужної реакції середовища. Фази розділяють і водяну фазу дворазово екстрагують 800мл толуолу. Об'єднані органічні фази сушать сірчанокислим магнієм і відкачують « розчинник у вакуумі. Вихід 149г(61905) масла.
Приклад 2: Етиловий ефір 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно-4-(2-метокси-феніл)-2-метилбутанової кислоти (14) т с 148((0,бмоль) Етилового ефіру 3-аміно-4-(-2-метоксифеніл)-2-метилбутанової кислоти (13) і 11941,2моль) ч етилового ефіру акрилової кислоти розчиняють у 250мл абсолютного етанолу і нагрівають із зворотним » холодильником протягом б годин при флегмоутворенні. Потім концентрують у вакуумі. Залишок ще раз обробляють З0Омл толуолу і повторно концентрують у вакуумі. У результаті виділяють 210г((10095) бажаного продукту у вигляді масла. (2) Приклад 3: 2-(2-метоксифеніл) метил-З-метил-4-піперидон (15) 210г (Обмоль) етилового ефіру - 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно-4-(2-меток-сифеніл)-2-метилбутанової кислоти (14) розчиняють у З л толуолу і відокремлюють приблизно 100мл суміші розчинник/вода. Потім охолоджують до 70"С, додать 80г (0,7моль) іс), трет.-бутилату калію і нагрівають протягом ЗО хвилин до 1057С, причому етанол, що утворився, відганяють. - 20 Потім охолоджують і відкачують розчинник у вакуумі. Залишок обробляють 400мл етанолу і 200мл 4095-ного розчину їдкого натра і кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Спирт відкачують у вакуумі і с» водяну фазу екстрагують тричі 400мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні фази сушать сірчанокислим магнієм і відкачують розчинник у вакуумі. Вихід складає 109г(78905) у вигляді масла.
Приклад 4: (ї)-4 Етилен-2-(2-метоксифеніл) метил-3,З-диметил-піперидин ((-)-7) 74,2((200ммоль) Етил-трифенілфосфонійброміду суспендують у 200мл абсолютного тетрагідрофурану і додають в атмосфері
Ге! азоту 8Омл 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані. Перемішують протягом 30 хвилин при З0"С, потім додають розчин, що містить 23г(9Зммоль) піперидону (ї)-6 у ї0О0мл ТГФ. Реакція продовжується ще 12 годин при де кімнатній температурі, додають 1О0О0мл води і відкачують у вакуумі ТГФ. Залишок екстрагують тричі 200мл оптового ефіру і об'єднані органічні екстракти промивають 5Омл води, сушать сірчанокислим магнієм і розчинник 60 відкачують у вакуумі. Залишок очищають, використовуючи колонку міттєвого випаровування (З0Омл силікагелю; 4л циклогексан/етилацетат 3:1). Бажаний продукт виділяють у вигляді масла з виходом 17,4г(7290).
Аналогічно прикладу 4 одержують 2-(2-метоксифеніл) метил-З-метил-4-метилен -піперидин (16), використовуючи 20,1г (5бммоль) метил-трифенілфосфонійброміду, 6,3г((5бммоль) трет.-бутилату калію і 11447ммоль) 2-(2-метоксифеніл) метил-3-метил-4- піперидон (15) у 200Омл абсолютного ТГФ. Продукт 65 кристалізують у вигляді оксалату з ацетону. Вихід: 13,1г(87905); Т.пл. 14570.
Приклад 5: (ї4)-4-ЕЄтилен-М-форміл-2-(2-метоксифеніл) метил-3,3-диметил-піперидин (()-8).
3,51(12,бммоль) (ж)-4-Етилен-2-(2-метоксифеніл) метил-3,3-диметил-піперидину (7) перемішують протягом 4 годин при температурі 807С з 20мл н-бутилформіату.
Потім окачують вакуумним насосом. Залишається 3,6г(10095) бажаного продукту у вигляді масла.
Аналогічно прикладу 5 одержують М-форміл-2-(2-метоксифеніл) метил-3З-метил-4-метилен-піперидин (17), використовуючи 8г(З4ммоль) 2-(2-метоксифеніл) метил-3-метил-4-метилен-піперидину (16) у якості основи і
ЗОмл н-бутилформіату. Вихід: 9,1г(10095) у вигляді масла.
Приклад 6: М-бензил -2-(2-метоксифеніл) метил-4-метил-піпери-3-ден (22). 6,0г(25О0ммоль) Магнієвої стружки і трохи йоду попередньо вносять у 150мл ефіру. Після цього додають по 7/0 краплях 31,32((200ммоль) 2-метоксибензилхлориду в бОмл ефіру таким чином, щоб суміш злегка кипіла.
Витримують у такому стані 1 годину. Отриманий таким чином реактив Гріньяра швидко по краплях додають в охолоджену до -107С суспензію 52,8г (200ммоль) БІ-бензил-4 металпіридинброміду в 10Омл ефіру в атмосфері азоту. Після цього реакцію продовжують 2,5 години. Потім усю реакційну суміш додають до 200мл 1095-ного розчину хлориду амонію. Органічну фазу відокремлюють і водний розчин ще двічі екстрагують 100мл ефіру.
Об'єднані органічні фази сушать сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Щоб уникнути окислення видалення розчинника ведуть у роторному випарнику в атмосфері азоту. Залишок відразу ж розчиняють у 250мл метанолу і додають 9,5г (250ммоль) боргідриду натрію і 20мл 2М їдкого натра. Протягом ночі перемішують при кімнатній температурі і концентрують у вакуумі. Водний залишок двічі екстрагують в 15О0мл ефіру і об'єднану органічну фазу концентрують у вакуумі. Залишок обробляють етилацетатом і екстрагують п'ятиразово 150мл 2М соляної кислоти. Об'єднану водяну фазу доводять їдким натром до лужної реакції і двічі екстрагують 200мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать сірчанокислим магнієм (М9505) і розчинник відкачують у вакуумі. Залишок очищають, проводячи фільтрацію крізь 200мл силікагелю і використовуючи в якості елюювального засобу ефір. Одержують 31г(5195) бажаного продукту у вигляді масла.
Приклад т. (-)-5-Етил-2-форміл-4"-метокси-9,9-диметил-6б,7-бензоморфан (-)-9). 3,6г((12,бммоль) сч дво (1)-4-Етилен-М-форміл-2-(2-метоксифеніл) метил-3,3-диметил-піперидину (8) змішують із ЗбБмл метансульфонової кислоти і перемішують протягом З годин при температурі 807"С. Потім охолоджують і і) виливають реакційну суміш на 5Огльоду. Нейтралізують амонієм і екстрагують дворазово 100мл етилацетату.
Об'єднані органічні екстракти ще раз промивають бОмл води, сушать сірчанокислим магнієм і розчинник відкачують у вакуумі. Залишок очищають, пропускаючи крізь колону миттєвого випаровування 50мл силікагелю, (с зо елюювальний засіб: 75О0мл циклогексану/оцтового ефіру 3:11. Відокремлюють бажаний продукт у вигляді масла, вихід 2,1г(5895). Аналогічно прикладу 7 одержують: -
М-форміл-4"-метокси-5,9 -диметил-6б,7-метил-4-бензоморфан (18), використовуючи зОп19ммоль) ду -М-форміл-2-(2-метоксифеніл) метил-З3-метил -4-метилен -піперидину (17) і ЗОмл метансульфонової кислоти.
Виділяють 4,8г(9695) бажаного продукту (масло) у вигляді суміші з 9095 о-епімеру і 1095 Д-епімеру. М-Бензил (87 --метокси-9-метил-б,/-бензоморфан-оксалат (23 ОХ) використовуючи Зіг (1ООммоль) М-бензил «о -2-(2-метоксифеніл) метил-4-метил -піпери-3-дену (22) і 100мл метансульфонової кислоти. Залишок розчиняють у 100мл метанолу і кип'ятять протягом короткого часу з богактивованого вугілля і гарячим просмоктують крізь силікагель. Розчинник відкачують у вакуумі, залишок розчиняють в ефірі і при обробці щавлевою кислотою випадає оксалат. Одержують Зог (7595) продукту; Т. пл. 15270. (МК1-11). «
Приклад 8: 4-Метокси-9-метил-б6,7-бензоморфан-оксалат (24 ОХ) Розчиняють З0Ог 75 (ммоль) М-бензил шщ с -4"-метокси-9-метил-6,7-бензоморфан-оксалату (23 ОХ) у бО0Омл метанолу і гідрують при температурі 60"С і тиску й 5 бар, використовуючи Зг1095 паладію на вугіллі ( Ра/вугіллі). Охолоджують до 5"7С і відсмоктують продукт, що "» випав в осад. Одержують 17г(5695) продукту, Т.пл.2507"С(МК1-15).
Приклад 9: (-)-5-Етил-4"-метокси-9,9-диметил-6,7-бензоморфан ((-)-10) 2,0((6,9ммоль) (-)-5-Етил-2-форміл-4"-метокси-9,9-диметил-б6,7-бензоморфану (9) розчиняють у ЗОмл
Ге»! н-пропанолу і їОмл концентрованої соляної кислоти і нагрівають протягом 2 години в мікрохвильовій печі потужністю З00 ватт. Потім розчинник відкачують у вакуумі, залишок обробляють 15мл крижаної води і - екстрагують двічі 20мл оцтового ефіру. Водяну фазу нейтралізують концентрованим амонієм і екстрагують тричі
Те) 20мл оцтового ефіру. Об'єднані органічні екстракти сушать сірчанокислим магнієм і розчинник відкачують у -1 5о вакуумі. Залишок розчиняють в ацетоні і під дією соляної кислоти випадає в осад гідрохлорид. Вихід: 1,748296), Т.пл.»25076, (од - (3 43,07 (0-1 у метанолі), Аналогічно прикладу 9 одержують: с» 4"-метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфан (19), використовуючи 4,8г(18ммоль) М-форміл-4"-метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфану (18), ХОмл н-пропанолу і 5Омл концентрованої соляної кислоти. Нагрівають протягом 8 годин із зворотним холодильником. Вихід: 29 2,9г(5790). Одиничну пробу за допомогою щавлевої кислоти переводять у відповідний оксалат (НВ), що має точку (ФІ плавлення 22976.
Приклад 10: (-)-(1К, 9 а)-4-Метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфан ((-)-19). о 9.5г (41ммоль) 4"-Метокси-5,9-диметил-б6,7-бензоморфану (19) розчиняють у 8Омл етанолу і змішують із 6,2г(41ммоль) К-(к)-винною кислотою. Кристали, що випали в осад, відсмоктують і дворазово бо перекристалізовують із метанолу. Вихід 2.бг (1795), Т.пл.236"С, її » 9895 ( визначають за допомогою
ЯМР-спектроскопії, використовуючи вільну основу з додаванням Зп -реагента). Тартрат розчиняють уводі, за допомогою карбонату калію одержують вільну основу, екстрагують двічі бОмл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти сушать сірчанокислим магнієм і розчинник відкачують у вакуумі. Одержують 1,бгвільної основи.
Приклад 11: (-)-(1К, 9о)-2-Гідрокси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан-гідробромід ((-)-4аВг) бо 1,5((6,5ммоль) (-)-4-Метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфану ((-)-19) нафівають із 1ї5мл 48905-ного розчину бромистоводневої кислоти протягом 2 годин із зворотним холодильником. Потім концентрують у вакуумі і залишок розводять ТГФ. Одержують 1,5г(7890) бажаного продукту у вигляді гідроброміду (аморфний осад).
Аналогічно прикладу 11 одержують: 4"-гідрокси-9-метил-6,7-бензоморфан-гідробромід (5авВг), розчиняючи 9,5г(З1ммоль) 4'-метокси-9-метил-6,7-бензоморфан-оксалату (24ОХ) у невеликій кількості води з наступним переведенням у вільну основу, використовуючи 7гкарбонату калію. Екстрагують тричі 200мл етилацетату і відкачують розчинник з об'єднаної органічної фази. Потім обробляють ЗОмл 48905-ного розчину бромистоводневої кислоти. Одержують 6,1г(7090) бажаного гідроброміду; Т.пл. 22776.
Приклад 12: (-)-(1К, 9, 2"5)-2-(2"-Бензилокси) протіл-4"-гідрокси-5,9-диметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид 70. К-)-46С1). 0,754(2,5ммоль) (-)-2-Гідрокси-5,9-диметил-6б,7-бензоморфан-пдробромщу ((-)-4аВг) суспендують у 15мл дихлорметану і змішують із Змл М-метилморфоліну. Через 30 хвилин охолоджують до -57С і повільно по краплях додають розчин 1,1г (5,5ммоль) хлориду (-)-5-2-бензилоксипропіонової кислоти у Л1Омл дихлорметану.
Перемішують ще протягом ЗО хвилин при температурі 5"С, обробляють 20мл 2М соляної кислоти і 75 Відокремлюють органічну фазу. Органічну фазу сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі, а залишок розчиняють у 40мл ТГФ. До цього розчину додають 0,5г(1Зммоль) літій алюміній гідриду (ГіІАІН,;), при цьому температура підвищується до 35"С. Реакцію продовжують ще 30 хвилин, змішують із О,4мл води і О,2мл 5
М їдкого натра і відокремлюють від неорганічного осаду. Осад промивають 100мл ТГФ і об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Залишок розводять у 100мл ефіру, сушать сірчанокислим магнієм і під дією соляної
Кислоти випадає гідрохлорид. Кристали відокремлюють і промивають ацетоном. Вихід: 0,6бг(5590), Т.пл. 227"С, Іо) а - (-313,97(0-1 у метанолі).
Аналогічно прикладу 12 одержують: (--(1К,9 о 2"К)-2-(2"-бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан- гідрохлорид ((-4сСІ), використовуючи 0,75г(2,5ммоль) (-)-4"-гідрокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфан- гідрохлориду ((-)-4аВг) і сч 29 1,145,5ммоль) хлориду (ї)-К-2- бензилоксипропіонової кислоти. Ге)
Вихід: 0,7(6590), Т.пл. 21776, р - (3 76,17(С- 1 у метанолі). (--(1К, 9Уа-42-Гідрокси-5,9-диметил-2-(2-(2-фенокси)етокси|етил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-4аСІ), використовуючи 0,754(2,5ммоль)(-)-4-гідрокси-5,9-диметил-6б,7-бензоморфан-гідроброміду (-)-4аВг) і «о 1,1К5,5ммоль) феноксиетоксиацетилхлориду.
Вихід: О,2г (2096) аморфного порошку. - (--(1 Кк, 2"5)-2-(2"-Бензилокси) пропіл-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-26СІ), (Ге) використовуючи 1,6г(б,9ммоль) 4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,3((11,бммоль) хлориду (-)-5-2- бензилоксипропіонової кислоти. -
Зо Вихід: 2,1((7390), Т.пл. 25476, р - (3 20,77 (С-1 у метанолі). іш (13-(15,2"К)-2-(2"-Бензилокси)пропіл-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((ї) -2БСЇ), використовуючи 1,5г(6б,5ммоль) (ж)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,5((7,бммоль) хлориду ()-К-2-бензилоксипропіонової кислоти. «
Вихід 1,445296), Т.пл. 25675, іо - (- 20,37 (С-1 у метанолі). - с (--(1К,2"к)-2-(2"-Бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2сСІ), а використовуючи 1,6г(б,Уммоль) (-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,5((7,бммоль) "» хлориду (ї)-К-2- бензилоксипропіонової кислоти.
Вихід: 1,7((5990), Т.пл. 24576, р - (3 96,57 (С-1 у метанолі). б» 395 (я)-(15, 2"5)-2-(2"-бензилокси) пропіл-4'-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан гідрохлорид (()-2сСІ), використовуючи 1,6г(б,9ммоль) (ж)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((ї)-2а) і 2,314(11,бммоль) - хлориду (-)-5-2- бензилоксипропіонової кислоти. (Се) Вихід: 2,0((7090), Т.пл. 24576, іш - (3 97,87 (С-1 у метанолі). -1 50 (--(1К, 2"58)- 2-(2"-(2"- Фторбензил) окси) пропіл-4-гідрокси-5,9,9-триметил 6,7-бензоморфангідрохлорид (9-2а9С1), сю використовуючи 0,8г(3, 4ммоль) (-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,4((6,5ммоль) хлориду (-)-5-2-(2'і-фторбензил)оксипропіонової кислоти.
Вихід: 0,9г(6190), Т.пл. 21276, ів (зате (С-1 у метанолі). 59 (--(1Кк, 2"к)-2-(2"-(2"-Фторбензил)окси)пропт-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид (Ф) (с)-2ес), 7 використовуючи 0,51(2,3ммоль) /(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 0О,бгхлориду (3З3,Оммоль) ()-К-2-(2'-фторбензил)оксипропіонової кислоти. во Вихід: 0,7(7090), Т.пл. 14570, р - (у 88,47 (С-1 у метанолі). (--(1Кк, 2"5)-2-(2"-(4"-Фторбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид (--21С), використовуючи О,8г(З А4ммоль) (-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфану (-)-2а8) і 1,4гхлориду (6б,5ммоль) (-)-5-2-(4-фторбензил)оксипропіонової кислоти.
Вихід: 1,0((6890), Т.пл. 25070, іш - (3 21,97 (С-1 у метанолі). бо (--(1К,2"к)-2-(2"-(4"-Фторбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7- бензоморфан гідрохлорид
(9 гасі), використовуючи 0,51(2,3ммоль) /(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 0О,бгхлориду (3, Оммоль) (ї)-8-2-(4-фторбензил)оксипропіонової кислоти.
Вихід: 0,9г(5890), Т.пл. 1287С, іш - (3 95,47 (С-1 у метанолі). (--(1кК,275)-2-(27-(2",6"-Дифторбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид ((-)-20СІ), використовуючи 1,5(б,5ммоль) /(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,4гхлориду (10,2ммоль) (-)-5-2-(2',6'-дифторбензил)оксипропіонової кислоти. то Вихід: 2,0((6890), Т.пл. 24570, 18-03 272,37 (С-1 у метанолі). (--(1кК,275)-2-(27-(27,6"-Дихлорбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид ((-)-2іСІ), використовуючи 2,3(1Оммоль) (-)-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і З3,2гхлориду 7/5. (12ммоль) (-)-5-2-(2,6'-дихлорбензил)оксипропіонової кислоти.
Вихід: 2,8(5890), Т.пл. 2607С, р - (-) 14,17 (С-1 у метанолі). (--(1кК,275)-2-(2"-(2"-Метилбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7- бензоморфан гідрохлорид (9-22), використовуючи 0,8г(3,4ммоль) /(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 1,4гхлориду (6,Бммоль) (-)-8-2-(2'-метилбензил)оксипропіонової кислоти.
Вихід: 0,8г(5590). Т.пл. 24976, іш - (-) 10,97 (С-1 у метанолі). (--(1кК,275)-2-(2"-ЦДиклогексилметокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид (9-2КС), сч використовуючи 1,9ї(8,2ммоль) (-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,0 гхлориду (1Оммоль) (-)-5-2-(2'і-циклогексилметокси)пропіонової кислоти. і)
Вихід: 1,8(5290), Т.пл. 24976, іш - (24,67 (С-1 у метанолі). (-)А-(1кК,2"к)-2-(2"-Циклогексилметокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид (9-2ісі), і. використовуючи 1,9г((8,2ммоль)(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 2,0п71Оммоль) (жк М
К-2-(2- циклогексилметокси) хлориду пропіонової кислоти.
Вихід: 1,7(4990), Т.пл. 1407С, р - (5 92,27 (С-1 у метанолі). Ф (--(1 к)- 2-Гідрокси-2-(5"-фенокси) феніл-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2тї), -- використовуючи 3,9п(1Зммоль) (-)-2-Гідрокси-5,9,9-тримегил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 3,2(15ммоль) «о 5-фенокси хлориду пентанової кислоти.
Вихід: 2,4(4496), Т.пл. 14970 ода - (-) 74,67 (С- 1 у метанолі). (--(1к)-4-Гідрокси-2-(2"-(2"-феніл)етокси)етил-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2пСІ), « використовуючи 2,0г(8,7ммоль)(-)-42-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,2(11ммоль) хлориду 2-фенілетоксиоцтової кислоти. З с Вихід: 1,7(4890), Т.пл. 20476 іо - (3 72,47 (С-1 у метанолі). ;» (--(1кК-)-4-Гідрокси-2-(4"-фенокси)бутил-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан- гідрохлорид ((-)-20СІ), - використовуючи 1,0((4,З3ммоль) (-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 1,2((бммоль) Хлориду 4-феноксимасляноїкислоти. ме) Вихід: 0,7г(3990), Т.пл. 25070, р - (-у 82,87 (С- 1 у метанолі). - (--(1 Кк) -(2"- Бензилокси)етил-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2рсі), використовуючи 2,3г((1Оммоль)(-)-47 Гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2834) і 4,3((22ммоль) і, 2-бензилоксиацетилхлориду. - 50 Вихід: 2,5 (6290), Т.пл. 25970, (од (3 78,17 (С- 1 у метанолі). 4) (3-0 ок) 0-2-(240 02" 6"-Дифторбензилокси)етил-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид (9-2а9С1), використовуючи 1,2г(б5ммоль)(-)- 4- гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,1(5ммоль) вв 2(26'-дифторбензилоксиацетилхлориду.
Ге) Вихід: 1,5(6890), Т.пл. 2467С, р - (71,07 (С-1 у метанолі). (--(15)-2-(3"-(27",6"-Дифторфеніл) пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензомор-фан-гідрохлорид ((-)-2гГСІ), де використовуючи 1,9((8,2ммоль)(-)-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,7((8,Зммоль) 3-(2,6і-хлориду дифторфенілпропіонової кислоти. бо Вихід: 1,6г(4690), Т.пл. 225070, ам 50 68,67 (С-1 у метанолі).
Приклад 13: (--А( Кк, 2"5)-2-(2"-Бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5-метил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид (С9-БЬСІ) ї (-)-(18,275)-2-(2"-бензилокси)-пропіл-4" гідрокси-5-метил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид (()-5сСІ). 5,1(17ммоль) 4 - Гідрокси-9-метил-6,7-бензоморфан-гідроброміду (5а Ві) і 1,7(17ммоль) М-метилморфоліну 65 розчиняють у 20мл ДМФ і охолоджують до - 5"С. Потім повільно по краплях додають приготовлений при -57С розчин 3,5г(19ммоль) (-) -5-2 - бензилоксипропіонової кислоти, 1,8((19ммоль) метилового ефіру хлормурашиної кислоти і 2,01(19ммоль) М-метилморфоліну у 20мл дихлорметану. Реакцію продовжують при кімнатній температурі протягом години, розчинник відкачують у вакуумі, обробляють бОмл дихлорметану, екстрагують двічі 20мл 2М соляної кислоти і один раз 20мл води. Органічну фазу сушать сірчанокислим магнієм і відкачують
У вакуумі розчинник. Після додавання невеликої кількості ефіру викристалізовується продукт з Т. пл. 1107С, який відкачують і обробляють 8Омл тетрагідрофурану (ТГФ). До цього розчину додають 0,8г(21ммоль) літійалюмінійгідриду (ГІАІН)), при цьому температура підвищується до 35"С. Реакцію продовжують 1 годину, потім додають 25мл води і 25мл 40950-ного розчину тартрату натрію. Органічну фазу відокремлюють, водяну фазу двічі екстрагують 1О0Омл ефіру і об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Залишок обробляють 7/0 ЛООмл ефіру, сушать сірчанокислим магнієм і під дією соляної кислоти висаджують гідрохлорид. Кристали відокремлюють і перекристалізовують із ізопропанолу. Одержують 1,1г(17905) (к) 5БСІ, Т.пл. 2467С, ода (11,87 (С-1 у метанолі). Маточник концентрують, виділяють основу і здійснюють хроматографію (ЗООгсилікагелю; етилацетат/циклогексан 1:3). Повторно під дією соляної кислоти висаджують гідрохлорид. Одержують 0,3г(590) (3-5ССІ, Т.пл. 241 7С, ше - (в 52,47 (С-1 у метанолі). Аналогічно прикладу 13 одержують: (43-(18,2783-2-(2"-(27,6" -дифторбензилокси)пропіл-4-гідрокси-5-метил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид (9-5аСІ) і (-)-(15,275)-2-(27-(27, 6"-дифторбензилокси) пропіл- 4- гідрокси-5-метил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид (--5еСІ), використовуючи 4, ог((14ммоль) 4-гідрокси-5-метил-6,7-бензоморфан-гідро-броміду (ба Вг) і З,Оп14ммоль) (ж) К-2-(27, 6'-дифторбензилокси) пропіонової кислоти. Одержують 0,3г(595) (ї)-БаСІ), Т.пл. 1222С, Фр - (- 20,97(С0-1 у метанолі), і 1,8г(3090) суміші (т) - 5асі ї (я -5БесСі, Т.пл. 19470, (од - (42,27 (С-1 у метанолі).
Приклад 14: (--(1Кк)- 4-Гідрокси-5,9,9-триметил-2-(2"-(2"-фенокси) етокси етил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2!йиСІ). Га 1,5(6,5ммоль) (-)-4-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 1,547,бммоль) 2-(2-фенокси) етокси-етилхлориду розчиняють у 20мл диметил-формаміду (ДМФ) додають каталітичну кількість йодистого і9) калію і Ігкарбонату калію. Суміш перемішують протягом 5 годин при 130"С, розчинник відкачують у вакуумі.
Залишок обробляють 100мл води, тричі екстрагують 10О0мл етилацетату й об'єднані органічні екстракти промивають ще раз 50мл води, сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі Залишок «се розчиняють у 40мл ефіру і під дією соляної кислоти випадає в осад гідрохлорид. м
Вихід: 1,4г(5090) Т.пл. 19075, (ода - (у 81,17 (С- 1 у метанолі).
Аналогічно прикладу 14 одержують: о (13-(18)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-2-(2"-(2"-фенокси)етокси|етил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид (()-2УСІ), «- використовуючи 1,5г(б,5ммоль) (ж)-4-гідрокси-5і9,9-триметил-б,7-бензоморфану (() -2а) і 1,54(7,5ммоль)
Зо 2-( 2-фенокси) етокси- етилхлориду. о
Вихід: 1,8г(6490), Т.пл. 19070, р - (- 81,07 (С - 1 у метанолі). (--(1К, 2"5)-2-(2'-(27-Ціанобензил)окси|пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид « (9-2 СІ), використовуючи 0,8г(3,4ммоль) (-)-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,0((3,7ммоль) ЩЗ с 2-(2'-ціанобензил) оксипропілового ефіру З-метансульфонової кислоти. Вихід: 0,2г(1395), Т.пл. 23476. ц (--(1к)- 2-(2'-(2"-Циклогексилокси) етокси| етил-4-гідрокси-5,9,9-триметил 6,7-бензоморфан-гідрохлорид ни (9-2хС), використовуючи 1,0г(4,З3ммоль) (-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,1(54ммоль) 2-( 2'і-дциклогексилокси) етокси) етилхлориду.
Фо Вихід: 0,7г(3790). Т.пл. 20470, з - (-) 71,17 (С- 1 у метанолі). - (--11 КО-2-27-(2"-(2,6-Дифторфенокси) етокси| етил)-4-Гідрокси-5,9,9-триметил-б, 7- со бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2УСІ), використовуючи 2,3(1Оммоль) (-)-42-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,8(12ммоль) -І 20 2-(2( 2,6-дифторфенокси) етокси - етилхлориду. се» Вихід: 2,3((4990), Т.пл. 1837С, іш - (-) 73,37 (С- 1 у метанолі). (--(2к)-2-(2"-(2,6-дифторфенокси)етилі-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-22СІ), використовуючи 1,2п((5ммоль) /(-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 1,44К9,в8ммоль) 5 2-(2,6-дифторфенокси) етилхлориду.
Вихід: 0,3г(1490), Т.пл. 241 76.
Ф, (--(1кК)-2-(2"-Циклогексилокси)етил-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид (-)-2а8аСІ), ко використовуючи 1,2г(бБммоль) (-)-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а8) і 1,146,в8ммоль) 2-циклогексилокси-етилхлориду. бо Вихід: 0,8г(4190), Т.пл. 225070, шр - (У 71,17 (С-1 у метанолі). (3-01 00 к)-2-(2"-(2"-Трет.-бутилокси)етокси| етил-4'-гідрокси-5,9,9-триметил-б6,7- бензоморфан-гідрохлорид (-2ассі), використовуючи 1,5г(б4ммоль) (-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,4(7,7ммоль) вв 2-(2'-трет.-бутилокси) етокси) етилхлориду.
Вихід: 0,8г(3090), Т.пл. 20970, з - (3 72,47 (С-1 у метанолі).
Приклад 15: (--11
КО-5-Етил-4"-гідрокси-9,9-диметил-2-(2-(2-фенокси)етокси)-етил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид (ЗБСІ). 1,0г(3,4ммоль) (-)-5-Етил-4-метокси-9,9-диметил-б,7-бензоморфану (10) нагрівають із 2Омл 4895-ної бромистоводневої кислоти протягом 2 годин із зворотним холодильником. Потім концентрують у вакуумі і залишок дворазово розчиняють 20мл етанолу і знову концентрують. Обробляють 20мл диметилформаміду (ДМФ), додають 8О0Омг (4,0ммоль) 2-(2-фенокси) етокси-етилхлориду в 1Омл ДМФ, каталітичну кількість йодистого калію і Ігкарбонату калію. Суміш перемішують протягом 4 годин при 80"С, розчинник відкачують у вакуумі. Залишок обробляють 100мл води, тричі екстрагують 100мл етилацетату і об'єднані органічні екстракти /0 промивають ще раз 5О0мл води, сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі. Залишок розчиняють у 4Омл ефіру і під дією соляної кислоти випадає гідрохлорид. Вихід: 1,066) Т.пл. 907 (із розкладанням).
Приклад 16: (-)-(1К)-4-Гідрокси-2-(2"-фентетил)-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-28аС1). 1,0((4,3ммоль) (3-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфану (-)-2а8) і 1,0г (8,3ммоль) 7/5 фенілацетальдегьду розчиняють у 20мл метанолу, пропускають крізь молекулярне сито і перемішують протягом
З годин при температере утворення флегми. Потім відфільтровують за допомогою молекулярного сита, і фільтрат змішують із 0,6г(9У,5ммоль) ціанборгідриду натрію і 1,2мл крижані оцтової кислоти. Витримують 12 годин, розбавляють 20мл 4М соляної кислоти і концентрують у вакуумі. Залишок розбавляють невеликою кількістю ацетону і кристали відсмоктують.
Вихід: 0,9г(5690), Т.пл, 25070, з - (-у 80,04" (С-1 у метанолі).
Аналогічно прикладу 16 одержують: (--(1к)-4-гідрокси-2-(2"-фенілпропіл)-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2аесСі), використовуючи 1,0г((4,Зммоль) (-)-гідрокси-5,р9,9 -триметил -6,7/-бензоморфану ((-)-2а), 1,2((8,9ммоль)
З-фенілпропіональдегіду і 0,6(9,5ммоль) ціанборгідриду натрію. Вихід: 0,8г(48905), Т.пл. 22507С, (ода - (3 751" с (С-1 у метанолі). і)
Приклад 17: (-)-(1К)-2-Гідрокси-2-(2"7-(2"7 -феніламіно)етокси| етил-5,9,9 -триметил -6,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2аесСіг). 1,3(5,бммоль) -4А"-Гідрокси-5,9,9 -триметил -6,7-бензоморфану (-)-2а8) і 1,7((5,бммоль) «з зо 2-(М-феніл-2"-трет.-бутоксикарбоніламіно) етоксиетилхлориду розчиняють у 5Омл ДФА, додають каталітичну кількість йодистого калію і Ігкарбонату калію. Суміш перемішують протягом 7 годин при 1107С, розчинник - відкачують у вакуумі. Залишок розводять у 1О0О0мл води, тричі екстрагують 100мл етилацетату і об'єднані Ге! органічні екстракти промивають ще раз 5Омл води, сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі. Залишок очищають у колоні миттєвого одноразового випаровування (120мл силікагелю; -- етилацетат/циклогексан 1:1) і перемішують із бОмл концентрованої соляної кислоти протягом ЗО хвилин при «о температурі утворення флегми. Потім розбавляють 150мл крижаної води, одноразово струшують із 5Омл етилацетату (органічну фазу відкидають), доводять до лужної реакції концентрованим амонієм. Екстрагують тричі 100мл етилацетату, об'єднані органічні екстракти сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі. Залишок розчиняють у ТОмл етанолу і під дією соляної кислоти випадає в осад гідрохлорид. Вихід: « 0,7г(2790) Т.пл. 11226, іш - (-) 75,87 (С-1 у метанолі). о) с Приклад 19; (--АЧ Кк, 2"5)-2-(2"-бензилокси) пропіл-3--хлор "» 4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид (--2849С1) і (--(1Кк, 2"5)-2-(2"-бензилокси) " пропіл-1-хлор-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)2айСІ). Зг (7,ммоль) ((-)-(1К. 2"5)-2-(27- Бензилокси) пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлориду (-)-26С) і 1,0((7,Зммоль) М-хлорсукциміду суспендують у 7Омл крижаної оцтової кислоти і перемішують протягом 24 годин
Ме. при кімнатній температурі, причому суспензія переходить у розчин. Потім суміш концентрують у вакуумі, залишок - розбавляють 100мл крижаного 2М їдкого натрію і струшують із 100мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать сірчанокислим магнієм і розчинник відкачують у вакуумі. Потім залишок хроматографують на силікагелі ік (180г силікагелю, циклогексан/етилацетат 5:1). Цільові фракції концентрують, залишок розчиняють у 15мл -І 20 ацетону і під дією соляної кислоти випадає в осад гідрохлорид. Одержують 0,4г(1295) (-)- 2адсі), Т.пл. 2042, (с) 4) а -(3 21,57 (С-1 у метанолі), і О,6г(18905) (-)- 2ансСІ), Т.пл. 25870, Фр - (-) 4,67 (С-1 у метанолі).
Нижче наведені деякі приклади для приготування фармацевтичних композицій із використанням активної діючої речовини:
Таблетки (Ф; Активна речовина відповідно до загальної формули І 20мг ко Стеарат магнію 1мг
Лактоза 190мг 60 й но
Розчин для ін'єкцій
Активна речовина відповідно до загальної формули і О,Змг
Хлорид натрію О,вг
Бензил ідєнхлорид О,О1мг бо Вода для ін'єкцій до 100мл
Аналогічний наведеному вище розчин придатний для назального застосування у вигляді спрея, або в сполученні з пристроєм, що забезпечує подачу розчину у вигляді аерозолю з розміром часточок краще між 2 і бум у легені.
Розчин для вливань (інфузії)
У 595 ваг. розчині ксиліту, що містить активну речовину в концентрації, наприклад 2мг/мл, встановлюють рн порядку 4, використовуючи натрійацетатний буфер.
Подібні розчини для інфузії можуть містити активну речовину загальної формули І! у кількості від 0,001 до 70 2095 ваг. краще від 0,001 до 1095 ваг. і найкраще від 0,01 до 595 ваг. відносно до загальної маси фармацевтичної композиції.
Капсули для інгаляцій
Тверді желатинові капсули за певних умов заповнюють активною речовиною загальної формули | у мікронізованій формі (розмір часточок від 2 до буМ) із додаванням мікронізованих носіїв, таких як наприклад /5 лактоза. Для інгаляцій використовують звичайні порошкові інгалятори. Кожну капсулу заповнюють, наприклад, активною речовиною в кількості від 0,2 до 2Омг і лактозою від 0 до 4Омг.
Аерозоль для інгаляцій
Активна речовина відповідно до загальної формули | 1 частина
Соєвий лецитин 0, 2 частини
Газоутворююча суміш до 100 частин
Claims (10)
1. Похідні бензазоцинолу загальної формули (1): о щі ре ;() 30 й 7а М ор тв! о в" й (22) еЕЗ Е" «- 35 ре (Се) Е? де « Х означає простий зв'язок, -О-, алкілен із 1-4 атомами вуглецю, розгалужений або нерозгалужений 40 алкіленовий місток із 1-8 атомами вуглецю, який у будь-якому місці може містити один або два атоми кисню; - с в'- водень, метил, етил, феніл; ч» В2 - водень, метил; " в3- водень, фтор, хлор, бром; В - водень, метил, етил; б ВЕ - водень, метил, етил; - водень, метил, етил; - В - трет.-бутил, циклогексил, феніл, незаміщений або заміщений однаковими або різними радикалами (Се) К5 во, при цьому - 20 ВЗ - водень, метил, фтор, хлор, бром; і ВО - водень, метил, фтор, хлор, бром; с» при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.
2. Похідні бензазоцинолу загальної формули | згідно з п. 1, де 99 Х означає -О-, алкілен із 1-3 атомами вуглецю або О-алкілен з 1-4 атомами вуглецю, а ВК! - В мають вказані ГФ) в п.1 значення; т при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.
3. Похідні бензазоцинолу загальної формули І згідно з п. 1, де 60 В ї 25 - незалежно один від одного водень або метил, при цьому, принаймні, один з цих радикалів означає метил; при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.
4. Похідне бензазоцинолу загальної формули І згідно з п. 1, яке є 65 (--(1К,275)-2-(2"-бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфаном у формі вільної основи або відповідної кислотно-адитивної солі з фармакологічно прийнятними кислотами.
5. Похідне бензазоцинолу загальної формули І згідно з п. 1, яке є (--(1кК,275)-2-(2"-(2",6"-дифторбензил)окси|пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфаном у формі вільної основи або відповідної кислотно-адитивної солі з фармакологічно прийнятними кислотами.
6. Фармацевтична композиція для блокування залежного від напруги натрієвого каналу, що містить одну із сполук згідно з одним із пп. 1-5 або одну з її кислотно-адитивних солей, разом із звичайними допоміжними речовинами і носіями.
7. Фармацевтична композиція згідно з п. 6, що являє собою розчин для інфузій. 70
8. Фармацевтична композиція згідно з п. б, що містить активну речовину в кількості від 0,001 до 20 ваг.9о композиції.
9. Фармацевтична композиція згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що містить активну речовину в кількості від 0,001 до 10 ваг.9о композиції.
10. Фармацевтична композиція згідно з п. 8, яка відрізняється тим, що містить активну речовину в кількості від 0,01 до 5 ваг.9о композиції. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) ча (о) «- (Се) -
с . и? (о) - се) -І сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19740110A DE19740110A1 (de) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
PCT/EP1998/005734 WO1999014199A1 (de) | 1997-09-12 | 1998-09-09 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA61973C2 true UA61973C2 (en) | 2003-12-15 |
Family
ID=7842134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000042088A UA61973C2 (en) | 1997-09-12 | 1998-09-09 | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2.6-methano-3-benzazocine-10-oles, a method for producing the same and the use thereof as medicaments |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6455538B1 (uk) |
EP (1) | EP1015433B1 (uk) |
JP (1) | JP3827528B2 (uk) |
KR (1) | KR100601008B1 (uk) |
CN (1) | CN1166640C (uk) |
AR (1) | AR017095A1 (uk) |
AT (1) | ATE267811T1 (uk) |
AU (1) | AU751036B2 (uk) |
BG (1) | BG64418B1 (uk) |
BR (1) | BR9812443A (uk) |
CA (1) | CA2302347C (uk) |
CO (1) | CO5011117A1 (uk) |
CZ (1) | CZ296909B6 (uk) |
DE (2) | DE19740110A1 (uk) |
DK (1) | DK1015433T3 (uk) |
EE (1) | EE04398B1 (uk) |
ES (1) | ES2222612T3 (uk) |
HR (1) | HRP980502B1 (uk) |
HU (1) | HUP0004588A3 (uk) |
ID (1) | ID24173A (uk) |
IL (1) | IL134572A (uk) |
MY (1) | MY120550A (uk) |
NO (1) | NO315650B1 (uk) |
NZ (1) | NZ503710A (uk) |
PE (1) | PE122899A1 (uk) |
PL (1) | PL198486B1 (uk) |
PT (1) | PT1015433E (uk) |
RS (1) | RS49888B (uk) |
RU (1) | RU2218334C2 (uk) |
SA (1) | SA98190765B1 (uk) |
SK (1) | SK284670B6 (uk) |
TR (1) | TR200000697T2 (uk) |
TW (1) | TW505645B (uk) |
UA (1) | UA61973C2 (uk) |
UY (2) | UY25175A1 (uk) |
WO (1) | WO1999014199A1 (uk) |
YU (1) | YU12000A (uk) |
ZA (1) | ZA988285B (uk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
US6355652B1 (en) | 1999-11-27 | 2002-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions |
DE19957156A1 (de) * | 1999-11-27 | 2001-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6683089B2 (en) | 2002-02-02 | 2004-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols |
DE10204276A1 (de) * | 2002-02-02 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US20040019075A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New formulation for the parenteral application of crobenetine |
DE10223783A1 (de) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Formulierung zur parenteralen Applikation eines Na-Kanal-Blockers |
US6828311B2 (en) | 2002-05-29 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker |
US20030235576A1 (en) * | 2002-06-15 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New drug combinations for the treatment of ischaemic conditions |
DE10226814A1 (de) * | 2002-06-15 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung ischämischer Zustände |
RS54522B1 (en) | 2005-12-22 | 2016-06-30 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | 2-Phenylethylamino Derivatives as Modulators of Calcium and (or Sodium) Channels |
CN101687773B (zh) | 2007-06-15 | 2014-07-30 | 纽朗制药有限公司 | 取代的2-[2-(苯基)乙氨基]烷酰胺衍生物及其作为钠和/或钙通道调节剂的应用 |
EA022973B1 (ru) | 2011-06-27 | 2016-03-31 | Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. | Фторированные арилалкиламинокарбоксамидные производные |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2828039A1 (de) * | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
US4208523A (en) | 1978-11-30 | 1980-06-17 | Sterling Drug Inc. | 11-Lower-alkyl-, 11-phenyl-lower-alkyl- and 11-cyclo-lower-alkyl-lower-alkyl-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines |
DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1997
- 1997-09-12 DE DE19740110A patent/DE19740110A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-08 PE PE1998000847A patent/PE122899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 DK DK98950009T patent/DK1015433T3/da active
- 1998-09-09 AT AT98950009T patent/ATE267811T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 CZ CZ20000894A patent/CZ296909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 EE EEP200000129A patent/EE04398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 JP JP2000511750A patent/JP3827528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 SK SK334-2000A patent/SK284670B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 PT PT98950009T patent/PT1015433E/pt unknown
- 1998-09-09 DE DE59811477T patent/DE59811477D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 CA CA002302347A patent/CA2302347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 PL PL339061A patent/PL198486B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 RS YUP-120/00A patent/RS49888B/sr unknown
- 1998-09-09 ES ES98950009T patent/ES2222612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 HU HU0004588A patent/HUP0004588A3/hu unknown
- 1998-09-09 ID IDW20000461A patent/ID24173A/id unknown
- 1998-09-09 IL IL13457298A patent/IL134572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 RU RU2000109358/04A patent/RU2218334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 TR TR2000/00697T patent/TR200000697T2/xx unknown
- 1998-09-09 UY UY25175A patent/UY25175A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 NZ NZ503710A patent/NZ503710A/xx unknown
- 1998-09-09 CN CNB988090155A patent/CN1166640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 BR BR9812443-9A patent/BR9812443A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 WO PCT/EP1998/005734 patent/WO1999014199A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-09 AU AU96242/98A patent/AU751036B2/en not_active Ceased
- 1998-09-09 KR KR1020007002562A patent/KR100601008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 UA UA2000042088A patent/UA61973C2/uk unknown
- 1998-09-09 EP EP98950009A patent/EP1015433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 ZA ZA988285A patent/ZA988285B/xx unknown
- 1998-09-10 TW TW087115042A patent/TW505645B/zh active
- 1998-09-10 CO CO98052134A patent/CO5011117A1/es unknown
- 1998-09-10 MY MYPI98004142A patent/MY120550A/en unknown
- 1998-09-11 AR ARP980104530A patent/AR017095A1/es active Pending
- 1998-09-11 HR HR980502A patent/HRP980502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 SA SA98190765A patent/SA98190765B1/ar unknown
-
1999
- 1999-03-22 UY UY25439A patent/UY25439A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-02 YU YU12000A patent/YU12000A/sh unknown
- 2000-03-09 BG BG104232A patent/BG64418B1/bg active Active
- 2000-03-10 US US09/523,473 patent/US6455538B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 NO NO20001288A patent/NO315650B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5300517A (en) | Piperidine compounds having anti-acetylcholinesterase activity | |
UA61973C2 (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2.6-methano-3-benzazocine-10-oles, a method for producing the same and the use thereof as medicaments | |
DD143607A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate | |
JP2003515588A (ja) | アルフェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルの新合成法 | |
US4774249A (en) | Pyrimidine derivatives for treating malaria | |
US5240934A (en) | Quinoline derivatives | |
NZ250580A (en) | 3-(hetero)aryloxymorphinan derivatives and their use in the manufacture of medicaments | |
EP0266102B1 (en) | Quinoxalinone derivatives | |
US3948896A (en) | N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals, process therefor and therapeutic composition and method containing same | |
WO1990001025A1 (en) | Enamine quaternary compounds, methods of making and their use as muscle relaxants | |
WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
AU2003292322A1 (en) | Novel 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone derivatives, method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
JPH06102657B2 (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
TW200303197A (en) | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor | |
BG65564B1 (bg) | Фенил- и пиридил-тетрахидропиридини, притежаващи tnf-инхибираща активност, метод и междинни съединения за получаването им, фармацевтичен състав, който ги съдържа, и използването им | |
US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
US3313822A (en) | Diphenyl substituted aminoalkyl pyridines | |
US6245777B1 (en) | N-(5-phenyl-tetrahydrofuranyl)methyl- and N-(6-phenyl-tetrahydropyranyl)methyl-substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols | |
UA68388C2 (en) | Substituted indole derivatives, pharmaceutical composition and method of synthesis (variants) | |
JP2003519687A (ja) | 置換1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−3−ベンゾアゾシン及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
GB2065113A (en) | Ergoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
NO et al. | 3rd Phase, Bangalore 560078 (IN). | |
MXPA01008507A (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, method for producing them and their use as medicaments | |
JPS6250463B2 (uk) | ||
CS224245B1 (cs) | Způsob přípravy nového 4-/4-piperidyliden/-4>9-dihydrothieno/2,3~c/-2-benzothiepinu a jeho hydřogenmaleinátu |