UA61973C2 - Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2.6-methano-3-benzazocine-10-oles, a method for producing the same and the use thereof as medicaments - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових похідних бензоморфану, що мають фармакологічну активність, більш конкретно, 2 похідних бензазоцинолу, що є блокаторами залежного від напруги натрієвого каналу.

Відомі похідні бензазоцинолу, що є антагоністами рецептору ММОА (див. заявку ЕР521422, що опублікована 7 січня 1993 р.). їх здатність блокувати залежний від напруги натрієвий канал є незадовільною.

Задачею винаходу є розробка нових похідних безазоцинолу, що мають властивість блокатору залежного від напруги натрієвого каналу. 70 Поставлена задача вирішується запропонованими похідними бензазоцинолу загальної формули (1): ід! ве

Н. Хро 7

М в д! в" д' до 6

А Ф. де

Х означає простий зв'язок, -О-, алкілен із 1-4 атомами вуглецю, розгалужений або нерозгалужений алкіленовий місток із 1-8 атомами вуглецю, який у будь-якому місці може містити один або два атоми кисню;

В! - водень, метил, етил, феніл; в В2 - водень, метил; см

ВЗ - водень, фтор, хлор, бром; о)

В - водень, метил, етил;

ВЕ - водень, метил, етил; 2 - водень, метил, етил; со

В - трет.-бутил, циклогексил, феніл, незаміщений або заміщений однаковими або різними радикалами ї-

К5 во, при цьому

ВЗ - водень, метил, фтор, хлор, бром; і Ф

ВО - водень, метил, фтор, хлор, бром; - при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у со формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.

Переважними заміщеними 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-олами є сполуки загальної формули І, в якій Х означає -О-, алкілен із 1-3 атомами вуглецю або О-алкілен з 1-4 атомами вуглецю, а Б!-87 - мають вказані вище значення; при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих « енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із Ше) с фармакологічно прийнятними кислотами, ц або сполуки формули (І), в яких 7 і Е? незалежно один від одного водень або метил, при цьому, принаймні, "» один з цих радикалів означає метил; при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.

Ге) Для солеутворення придатні як неорганічні, так і органічні кислоти. Переважно викоритсовують з галогенводневі кислоти, наприклад, хлорводневу кислоту або бромводневу кислоту, фумарову або дигліколеву кислоту. се Особлива перевага надається наступним сполукам: (--(1кК2"5)-2-(2"-бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфану і і (--(1кК,275)-2-(2"-(2",6"-дифторбензил)окси|пропіл-4 -гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфану с» у формі вільних основ або відповідних адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.

Додатковим об'єктом винаходу є фармакологічна композиція для блокування залежного від напруги натрієвого каналу, що містить одну із сполук загальної формули (І) або одну з її кислотно-адитивних солей, разом із звичайними допоміжними речовинами і носіями.

Заміщені 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-оли формули (І) можна одержати за допомогою

Ф, відомих способів, наприклад, міжнародна заявка УУО 97/06146. ко Одержання заміщених 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-олів формули (І) розкривається на наступних Схемах. 60 Основними сполукими є нор-бензоморфани 2а - Ба, які на схемі зображені у вигляді відповідних (-)-енантіомерів: б5

СХЕМА 1:

Ге п щ щ о Т о т йо Г йо м (за (уза Сула О-ва

Кан

Синтез (-)-2а при К-Н описаний у німецькій викладеній заявці ОЕ 195 28 472.

Сполука За може бути отримана за аналогією із сполукою 2а.

Вихідною сполукою є піперидон 6, який утворюється при синтезі 2 як проміжний продукт, що, наприклад, /5 вступає в реакцію обміну не з відповідним метильним похідним, як це вже відомо з практики, а з етилтрифенілфосфонієвою сіллю (див. схему 2).

СХЕМА 2: - - но то н о н о а и" 0ю-оЮ-- о ! і ЩІ! (пе 7 (- о с хо й 4 не о а мо оз

Ін З. -уЗа зо Сполуку 4а одержують із 2-метоксибензилціаніду (11) ії 2-бромпропіонової кислоти (12) за аналогією зі способом, описаним у міжнародній заявці УМО 97/06146. -

СХЕМА З: Ге) «- а :

За зро зо Зо со с Ве ще б Стор " 13 М кн, а -О, нм. о 1 І з 14 І 4 «

Те -ш хо й зо й - 40 -070-- 070-070 . . "» в? 16 п що бу 35 І те «АХ то « о мя

І

(Се) ші - 50 Для цього, наприклад, на першій стадії здійснюють обмін 2-метоксибензилціаніду (11) із 2-етиловим ефіром бромпропіонової кислоти (12), при цьому утворюється відповідне заміщене похідне ефіру сю З-аміно-2-метилбутанової кислоти (13) (тому що в бажаному вихідному продукті відсутня спиртова компонента в ефірній частині структури, то в цьому випадку можна використовувати як алкілові ефіри з 1-8 атомами вуглецю, так і бензиловий ефір): 25 «7 Аа у

Вг о оси А ю Г . т У 60 и 2 із

Для проведення реакції обміну типу реакції Реформатського спочатку при обраних умовах реакції беруть алкілгалоїдсилан - краще триалкілхлорсилан, найкраще триметилхлорсилан - і цинковий порошок в інертному розчиннику, краще в ефірі або галоїдовуглеводні, краще, у дихлорметані. Після розведення цієї суміші полярним в інертним розчинником, краще, циклічним ефіром, краще, тетрагідрофураном, реакційну суміш нагрівають до температури утворення флегми і розбавляють сумішшю етилового ефіру 2-бромпропіонової кислоти загальної формули З з о-метоксибензилціанідом із наступним нагріванням краще до температури утворення флегми. Після охолодження відфільтровують цинковий порошок і для відновлення іміногрупи змішують із селективним відновним засобом - краще, комплексним похідним лужного борогідриду, краще, ціаноборогідридом натрію - і потім обробляють алканолом, краще, спиртом із 1-4 атомами вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом, краще, етанолом. Потім реакційну суміш змішують із водяним розчином основного реагенту, краще, розчином аміаку, краще концентрованим розчином аміаку, і відокремлюють органічну фазу від реакційної суміші. Після сушіння і концентрування у вакуумі залишок обробляють інертним розчинником - краще аліфатичним або ароматичним вуглеводнем, краще, толуолом - і екстрагують водяним розчином кислоти, краще, мінеральною 7/0 Кислотою, краще, 2М соляною кислотою. На закінчення водяну фазу під дією водяного розчину основи - переважно, розчину аміаку, краще концентрованого розчину аміаку, переводять у основу і потім екстрагують органічним екстрагентом, який не змішується з водою - краще галоїдовуглеводнем, найкраще, дихлорметаном.

Отриманий екстракт сушать і виділяють похідне ефіру З - аміно -2- метилбутанової кислоти загальної формули 4.

На другій стадії реакції отриманий таким способом етиловий ефір 3-аміно-2-метилбутанової кислоти 13 і етиловий ефір акрилової кислоти (тому що в бажаному кінцевому продукті відсутня спиртова компонента в ефірній частині молекулярної структури, то в цьому випадку можна використовувати як алкілові ефіри з 1-8 атомами вуглецю, так і бензиловий ефір) перетворюють у відповідний етиловий ефір 3-(2-етоксикарбоніл-етил)-аміно -2-метилбутанової кислоти 14:

А а в. о нк - вк

І о с ( І- (8)

Ко Ї шо | зе) в . м м

Для проведення даної реакції приєднання Міхаеля етиловий ефір 3-аміно-2-метилбутанової кислоти 13 з Ге! етиловим ефіром акрилової кислоти розчиняють при обраних умовах реакції в інертному реакційному середовищі, краще, в алканолі з 1-4 атомами вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом, найкраще, в -- етанолі, і нагрівають переважно, до температури утворення флегми. По закінченні реакції розчинник видаляють «о у вакуумі і виділяють отриманий етиловий ефір 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно -2-метилбутанової кислоти 14.

На заключній третій стадії реакції здійснюють циклізацію отриманого на попередній стадії ефіру 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно-2-метилбутанової кислоти 14 з утворенням відповідного похідного піперидону15: «

Є Кк 7 од й нор - с ів ; Щі о

І» як пт її о | й (о) 7 Щ - с 14 ефір піперидину - 50 Для проведення циклізації здійснюють конденсацію ефіру за Дикманом, для чого ефір 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно-2-метилбутановой кислоти 14 розчиняють в умовах циклізації в інертному сю» розчиннику, краще в аліфатичному або ароматичному вуглеводні, найкраще толуолі, у присутності основного реагенту, краще, лужного алкоголяту з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, найкраще, трет.-бутилату калію, нагрівають до температури утворення флегми і при цій температурі відокремлюють компоненти реакційної суміші, які випаровуються, шляхом дистиляції - наприклад, азеотропної дистиляції. По закінченні реакції реакційну суміш гідролізують і змішують із водяним розчином кислотного реагенту, о наприклад, із водяними мінеральними кислотами, краще, із концентрованою соляною кислотою. Після цього іме) додають інертний екстрагент, що не змішується з водою, краще діалкіловий ефір, найкраще, діетиловий ефір, після чого обробляють водяним розчином основного реагенту, краще, водяним розчином аміаку, найкраще, 60 концентрованим розчином аміаку. Після відокремлення органічної фази, а також повного екстрагування водяної фази об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать, концентрують у вакуумі і виділяють кінцевий ефір піперидону.

Як альтернатива можлива вищеописана конденсація за Дикманом із застосуванням чотирихлористого титану в галоїдовуглеводні - переважно у дихлорметані (М.М. Оезптики та ін. Зупій. Соттип. 25 (1995) 177) 65 На 4-й стадії реакції отримане таким способом похідне піперидону (ефір піперидону) омилюють у лужному або кислому середовищі до відповідного похідного З-метил-4-піперидону і декарбоксилюють.

з 7 ! м

Зоре ! го - осо о о о ефір піперидину 15 10 Для цього ефір піперидону в полярному розчиннику, що містить воду, або в суміші розчинників - краще, у суміші апканолу з 1-4 атомами вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом і води, найкраще, у суміші етанол/вода, нагрівають з основним або кислотним реагентом, краще, із лужним гідроксидом або з мінеральною кислотою, найкраще, із гідроксидом натрію або, у випадку застосування кислоти, наприклад, із соляною або сірчаною кислотою, переважно до температури утворення флегми. Після проведення омилення реакційне 75 середовище відокремлюють у вакуумі і залишок обробляють розчинником, придатним для наступного солеутворення, краще, полярним органічним розчинником, найкраще ацетоном, при цьому відповідна кислотно - адитивна сіль випадає в осад.

Наступна реакція Віттіга із застосуванням метилтрифенілфосфонійброміду призводить на наступній стадії до утворення відповідного 4-метилен-піперидинпохідного 16, що може бути виділене у формі кислотно - адитивної 20 солі, краще, у формі галоїдоводню, найкраще, у формі гідрохлориду. й 7 ЕК ба х я -- ш с 25 й о 15 16

Для проведення реакції Віттіга похідне З-метилпіперидону у формі кислотно-адитивної солі, наприклад - у со 30 формі гідрохлориду, розчиняють у воді і змішують з основним реагентом або, краще, із його водяним розчином, найкращий для використання концентрований водяний розчин аміаку. -

Водяну фазу екстрагують органічним розчинником, що не змішується з водою, - краще галоїдоалканом, Ге») найкраще з дихлорметаном. Після сушіння і концентрування у вакуумі залишок в умовах реакції Віттіга розчиняють в інертному реакційному середовищі - краще, у циклічному ефірі, найкраще, у тетрагідрофурані - і -- 35 проводять реакцію з реагентом Віттіга, що генерує метиленову групу із метилтрифенілфосфонійгалогенідом, (Се) найкраще, з метилтрифенілфосфонійбромідом - у присутності основного реагенту, краще, лужного алкоголяту, найкраще, трет.-бутилату калію, і в залежності від реакційної здатності використовуваного едукту проводять реакцію при температурі від 0 до 80"С, краще, від 20 до 60"С, найкраще при температурі приблизно 40"С. Після « проведення реакції суміш обробляють водою і органічним розчинником, що не змішується з водою краще, 40 галоїдоалканом, найкраще, дихлорметаном, і потім органічну фазу відокремлюють. Після повної екстракції - с водяної фази і сушіння об'єднаних екстрактів екстрагент відокремлюють, залишок розчиняють у придатному для ц утворення кислотно-адитивної солі розчиннику, краще, використовувати для цих цілей алканол із розгалуженим "» або нерозгалуженим ланцюгом із 1-4 атомами вуглецю, найкращий ізо-пропанол, і обробляють найбільш придатною для цих цілей кислотою, переважно, мінеральною кислотою, наприклад, галоїдоводневою кислотою, 45 найкраще, концентрованою соляною кислотою, і відокремлюють кислотно- адитивну сіль продукту реакції Віттіга (Ге) 16, що викристалізувалася. з На наступній стадії реакції здійснюють формілування піперидину по атому азоту, наприклад, н-бутилформіатом, в результаті чого одержують відповідне похідне Моформіл-3-метил-4-метилен-піперидину. о х - йо ьо --к сю» ' 16 17

Для цього похідне піперидину 16, отримане на попередній стадії, наприклад, у формі гідрогалогеніду,

ІФ) спочатку переводять у відповідну вільну основу шляхом розчинення його у воді й обробки основним реагентом - ко краще, водяним розчином основи, найкраще, концентрованим розчином аміаку, і вільну основу піперидину екстрагують органічним розчинником, краще, галогенованим вуглеводнем, найкраще дихлорметаном. Після бо сушіння екстракту і відгонки екстрагенту вільну основу виділяють органічним розчинником - наприклад, вуглеводнем, краще, алкіларилом, найкраще, толуолом, обробляють засобом для формілування краще алкілформіатом, найкраще, бутилформіатом, і виділяють отриманий продукт реакції 17.

При наступній за цим реакції здійснюють циклізацію в присутності відповідних кислот Льюіса - наприклад мінеральних кислот, у першу чергу, бромистоводневої кислоти і переважно, сульфокислот, або алюміній (НІ) 65 галогенідів, наприклад, трихлористого алюмінію - нарешті на 8 стадії реакції відбувається утворення структури бензоморфану типу 18.

На наступній за цим стадії реакції в результаті відщеплення формольної групи відбувається утворення відповідного 4"-метокси-5,9-диметил-6б,7 бензоморфану (19).

І») й ВЕ ) з 50 н о Мн мюлланинфь 18 18

Для цього формілбензоморфан 18 розчиняють у полярному розчиннику, переважно, в алканолі, найкращий, 75 н- пропанол, і обробляють кислотним реагентом, переважно водяним розчином мінеральної кислоти, краще концентрованою соляною кислотою, а потім нагрівають. Після видалення формільної групи і концентрування реакційну суміш обробляють водою і екстрагують розчинником, що не змішується з водою, краще ефіром карбонової кислоти, найкраще, етиловим ефіром оцтової кислоти. Очищену таким чином водяну фазу підлуговують шляхом застосування концентрованого розчину аміаку і екстрагують органічним розчинником, краще, галоїдовуглеводнем, найкращий, дихлорметан. Після сушіння і концентрування об'єднаних органічних екстрактів виділяють, наприклад, відповідний (-)-4"-метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфан (19).

На цій стадії можна здійснити розподіл, якщо це ще не відбулося, суміші стереоізомерів. При цьому поділ можна проводити описаними вище способами, що призводять до розподілу оптичних ізомерів.

На наступній стадії в отриманому (-)-4"-метокси-5,9-диметут-6,7-бензоморфані (19) у кислому середовищі, С краще, у мінеральній кислоті, наприклад, галоїдоводневій кислоті, переважно, у бромистоводневій кислоті, о відбувається розщеплення ефіру й утворення відповідного фенолу. в і-й » я | я й ок -8- і;

Ше (зе) » їч- . (о) «- 19 «А 3о Розщеплення відбувається в кислому середовищі, причому найбільш себе виправдало застосування для цих ісе) цілей мінеральних кислот. Найбільш придатною для цих цілей виявилася бромистоводнева кислота. У результаті реакції омилення можна одержати продукт омилення, наприклад, у формі його гідроброміду.

Сполуку 5 одержують, як це зображено на схемі 4. «

СХЕМА 4 - . "» то ве ха: г тд хх к

Ге») 20 21 22 - : зо М зо мин Но Й тк се) ---- Ц стол Ї 5 -0.720 -кл 1, 23 24 с дн 000000

Введення М-замісника відбувається шляхом перетворення вихідних сполуквід 2а до 5а під дією засобів, що ацилюють, у проміжну сполуку 25 із наступнимвідновленням, або за допомогою прямого алкілування вихідних сполук від 2а до Базасобами, що алкілують, або шляхом перетворення їх під дією альдегідів усполуки 26 із о наступним відновленням. На схемі 5 як приклад вихідної сполуки наведена вихідна сполука (-)-2а. іме) 60 б5

СХЕМА 5

Но «Х

Ї

«АК . Відновлення ра (1-5 то ке мн йо в. ще 75 (га я: (дах ен; т Л й Відновлення й (ов

Сполуки даного винаходу можуть бути заміщені в бензоморфановій частині відомими регіоселективними методами. Прикладом уведення замісника Б З в сполуку загальної формули | є сполука (-)-25, наведена на схемі 6. Га

СХЕМА 6 (8) сно п-х с о со

Нд ера -

ОО М-сукцинімід ! Сзао (є) - но н 9 «-

Ось тр : о (Се) са ' (у-2ав

Біологічні властивості «

Встановлено, що виникаючі внаслідок гіпоглікемії, гіпоксії, аноксії і ішемії ушкодження клітини і зниження її функцій засновані частково на підвищеній синаптичній активності. Шляхом ряду експериментів т с можна показати, що подібні гіпоглікемічні і гіпоксичні стани призводять до великої деполяризації ушкоджених ч клітин. Внаслідок виниклої деполяризації спостерігається патогенне збільшення внутрішньоклітинного кальцію, а ни в нейронних тканинах відбувається додаткове посилене вивільнення амінокислот. Залежний від напруги натрієвий канал грає ключову роль у цій послідовності. Так, наприклад, шляхом його блокади можна запобігти деполяризаці клітин, завдяки чому знижується проникнення кальцію в нейронні тканини крізь кальцієві канали, (2) які знаходяться в залежності від напруги, і крізь ММОА-рецепторні канали. Подальше зниження проникнення - іонів натрію в клітину перешкоджає протитечійній роботі кальцій/натрієвого обміну і проникненню кальцію в клітину. У нейронній тканині зниження проникнення іонів натрію в клітину продовжує перешкоджати протитечійній іс), роботі переносника глутамату і вивільненню глутамату |С.Р. Тауїог і В.5. Меїдгимі, ТІРЗ 16 (1995) 309; у. - 20 Мгепіак і Т.Р. Обгепоміїсй Ат. ос. Ріаг. Ехр. Тнег.48 (1996) 21)).

Випадково було встановлено, що сполуки розглянутого винаходу загальної формули І! на відміну від відомих с» сполук |(ЄР-8-05214221 не мають ніякої спорідненості стосовно ММОА-рецептору (Кі НІ МК 801::1000Онм). До того ж виявилося, що сполуки розглянутого винаходу є блокаторами залежного від напруги натрієвого каналу.

Мова йде при цьому про сполуки, що витискають батрахотоксин (ВТХ) при високій конкурентній або 22 неконкурентно спорідненості в місці зв'язування в натрієвому каналі. Такі речовини виявляють при блокаді

ГФ) натрієвих каналів "залежність від застосування", тобто, для зв'язування речовин у натрієвому каналі натрієві канали повинні бути спочатку активовані. Максимальна блокада натрієвих каналів досягається лише після де кількаразової стимуляції натрієвих каналів. До того ж речовини краще зв'язуються в тих натрієвих каналах, які неодноразово були активовані. Завдяки цьому речовини мають можливість стати активними краще в тих 60 частинах тіла, у яких найбільшою мірою виражена патологія.

У якості тест-системи для виявлення дії, що блокує натрієвий канал, слугує ВТХ-зв'язування в натрієвому каналі (5.МУ/. Ровіта 5 МУ.А. СацегаІ), Мої. РІапгтасої. 25, 219-224 (1984)) а також експеримент фіксації потенціалу або петч-кламп метод, на прикладі якого може бути показано, що сполуки даного винаходу при "залежному від використання" способі блокують електрично стимульований натрієвий канал (М.А. Сацегаї, бо Тгепав Рнагтасої. бсі., 8, 57-65 (1987).

Крім того, була виявлена нейрозахисна дія сполук розглянутого винаходу шляхом блокади вивільнення глутамату, що індукує вератридин |З. МіПйацпема, Р. Егепл, М. ЮОгадпіс. Р. Оітедо, Вгаіп Кев. 461, 377-380 (1988)). Вератридин являє собою токсин, який постійно відчиняє натрієвий канал. Останнє обумовлює посилене проникнення іонів натрію в клітину. Через описану вище послідовність виявлене посилене проникнення натрію призводить до підвищеного вивільнення глутамату в нейронній тканині. Сполуки розглянутого винаходу протидіють підвищеному вивільненню глутамату, тобто є антагоністами.

Антиконвульсивні властивості сполук даногоо винаходу були підтверджені на прикладі судом, викликаних у мишей електрошоком максимальної величини |М.А. Кодамузкі 5 МК.). Рогпег, РІапгтасо! Кем, 42, 223-286 7/0 И1990)), нейрозахисні властивості були підтверджені захисною дією на моделі криси - МСАО - |. Рзспогп 5 А.

У. Сапег, У, ЗігоКе, Сегергомазсшціаг Оізеазез, 6, 93-99 (1996)).

Відомо, що блокатор натрієвого каналу може бути використаний для лікування циклофренії (маніакально депресивний психоз) ХЛ. Саіабгезе, С. Вомдеп, М.Ю. МуосузпмШе у: РизуспорпагтасоЇоду: Те їТошгій депегайоп ої ргодгезз (Едв.: О.Е. Віоом 5.9. Киргег) 1099-1111, Камеп Ргезв ЦЯ. Мем Хогк). Результати підтверджують, що 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-ол загальної формули | можна використовувати при захворюваннях, пов'язаних із функціональними порушеннями, обумовленими перезбудженням. До них відносяться такі захворювання, як аритмія, спазм, серцева і мозкова ішемія, а також нейродегенеративні захворювання різного походження. Серед інших можна назвати епілепсію, гіпоглікемію, гіпоксію, аноксію, мозкові травми, набряк головного мозку, крововилив у мозок (інсульт), асфіксію новонароджених, бічний го аміотропний склероз (хвороба Шарко), хвороба Гунтінггона, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, циклофренію, гіпотонію, серцевий інфаркт, порушення серцевого ритму, грудну жабу, біль, втрату чутливості і місцеву втрату чутливості.

Найбільш активними є наступні сполуки: (--(1К,275)-2-(2"-бензилокси) пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан і сч 25 (3-(18,2783-2-(2"-(27,6"!-дифторбензил)окси1-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7- бензоморфан. о

Сполуки даного винаходу можна одержати, виходячи із існуючих методів і способів, описаних у наступних прикладах.

У першу чергу даний винахід і спосіб одержання норбензоморфанов загальної формули 5, що описується нижче, характеризується тим, що: со 30 а) о-метоксихлорбензилхлорид (20) за допомогою бензилпіридинійброміду 21 перетворюють у тетрагідропіридин 22 - од » т Вг хе о '

Ух | - со М М в СС ЮТО- Ф . 4 З й

Кі | 22 а) ізомеризують похідне тетрагідропіридину 22 у похідне М-бензилбензоморфану 23 « 7 то ' То що с й М. г» - СИ хе 22 | 23 ме) і - с) дебензилують амінний азот у похідне метоксибензоморфану 24 т за о М" С (в М се) - 50 ' іноопинвннннм а сю» 23 24 22 а) розщеплюють феноловий ефір 24 і виділяють похідне бензоморфану 5. - Н ін о о М. о; М іме) бо Ї нінтлнінінванння па гос 24 5 65 Даний винахід стосується також способу одержання норбензоморфанів загальної формули в

Н 2 зо Кк

М Х з і -

Кк ЕЕ - ї ше д' Кк

І

Де а) бензилціанід загальної формули 32, у якому Кзо означає алкільну групу з 1-4 атомами вуглецю, піддають взаємодії з ефіром галоїдокарбонової кислоти загальної формули 33 в умовах реакції Реформатського, де Кдо означає алкіл із 1-8 атомами вуглецю або бензил, у присутності алкілгалоїдосилану - краще, триалкілхлорсилану і найкраще, триметилхлорсилану - і порошку цинку в інертному розчиннику - краще, в ефірі або в галоїдовуглеводні, найкраще, у дихлорметані, у присутності селективного по відношенню відновлення імінофункції відновлювального засобу, переважно, у присутності похідного алкілборгідриду, найкраще, у присутності натрійціанборгідриду, - і відскремлюють отриманий ефір карбонової кислоти загальної формули 34 о» о , сч о чо в сут» я На - - ко нь б (о)

Я о

І 2 в 32 33 за со і ! Що І Й І Й Й - в) здійснюють приєднання ефіру акрилової кислоти до ефіру карбонової кислоти загальної формули 34 за

Міхаелем, у якому Кео означає алкіл із 1-8 атомами вуглецю або бензил, в умовах реакції приєднання Міхаеля в ме) інертному розчиннику при обраних умовах, краще, в алканолі, найкращий для цих цілей етанол, і утворений «- продукт приєднання за Міхаелем загальної формули 35 відокремлюють й : Ва (Се) 1 (г) о й а в о

А» са" віко « о нн, В -- - кд Ен о о в - с Бо . и?

За 35 (о) і - с) отриманий таким способом діефір карбонової кислоти загальної формули 35 в інертному розчиннику- краще, в аліфатичному або ароматичному вуглеводні, найкраще толуол - у присутності основної сполуки, краще, се) у присутності лужних алкоголятів спиртів з прямим або розгалуженим ланцюгом з 1-4 атомами вуглецю, - 50 найкраще, у присутності трет.--бутилату калію, конденсують в умовах ефірної конденсації за Дикманом і отримане похідне піперидону загальної формули З6 виділяють (45) ве Кк ве о о 1

Же М . іє ; 5 о 52 й 9 --6к ви в' ни . о ді

Ф) " о іме) ов 60 35 Зб а) похідне піперидону 36 у кислотному або лужному середовищі - краще, у присутності лужного гідроксиду або мінеральної кислоти, найкраще, у присутності гідроксиду натрію, у полярному розчиннику або суміші в розчинників, краще, у суміші спиртів із 1-4 атомами вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом і води, найкраще, у суміші етанолу і води - омилюють при нагріванні з утворенням відповідного похідного піперидону -

ефіру загальної формули 37 і декарбоксилують, виділяючи за певних умов із застосуванням кислоти відповідну кислотно- адитивну сіль ра Кк н о рак

І і: 9 й н о - вв в' '

Вк вл о о о

Зб 37 є) у разі потреби, отриману таким способом суміш стереоізомерів після виділення у визначених умовах енантіомерних вільних основ розчиняють в інертному у відношенні розділення стереоізомерів реакційному середовищі і додають відповідний стереоізомер органічної кислоти, здатної утворювати сіль із стереоіїзомером /5 із енантіомерної суміші, і виділяють бажаний стереоізомер у формі його адитивної солі з оптично активною кислотою ра і о я 7:

М

Кий --

С

ВЕ к Кк о о 37 зв с ра

І: о ; (8)

Кк в в Ге) о у

ЗВ"

У) отримані таким чином стереоіїзомер 38 або 38" або ізомерна суміш 38 після вивільнення із кислотно- адитивної солі, що не містить енантіомерів, піддають взаємодії в інертному розчиннику з реагентом Віттіга, що ж: генерує сно ж або СНнз-сн- групу, краще, етилтрифенілфосфонійгалогенідом або с метилтрифенілфосфонійгалогенідом, найграще, із метилтрифенілфосфонійбромідом або з етилтрифенілфосфонійбромідом, у присутності основного реагенту - краще, у присутності лужного алкоголяту, найкраще, трет.-бутилату калію - в інертному реакційному середовищі- краще в циклічному ефірі, найкраще, у тетрагідрофурані, і виділяють отриманий продукт реакції 39 або відповідний стереоізомер у формі відповідній « кислотно- адитивній солі жи ву в) ї ; : ГИ с х н и -Щн-ю

Б як Гм

А і:Я я ВебН, або снесн о

Фо 38 39 - і

Ге) д) отриманий у результаті реакції Віттіга алкен 39 спочатку звільняють від кислотно-адитивної солі і

Вільну основу 39 розчиняють в органічному розчиннику -краще, у галоїдовуглеводні, найкраще, у дихлорметані,

Ш- далі проводять реакцію формілування засобом для формілування - краще, із н-бутилформіатом - по 4) піперидиновому азоту і виділяють продукт реакції 40 або відповідний стереоізомер в вт» Б о»

Ї

М х -- . б, ' '

Ф) 7 к ЕК Кк 7 в В-сСН,або СНСН, сн, або скск, 39 40 60 й й й о й

РИ) отримане таким способом формольне похідне 40 або відповідний стереоіїзомер розчиняють при використанні мінеральної кислоти або кислоти Льюіса - краще хлориду алюмінію (ІІІ) - в інертному розчиннику, краще, у галоїдовуглеводні, найкраще в дихлорметані, циклізують і виділяють отриманий продукт циклізації 41 б5

Ко у о в з ат зо я н

В ек СК к в вк! сн, або сн-си, В 40 41 й і ї) отримане в результаті циклізації похідне бензоморфану розчиняють у полярному розчиннику - краще, в алканолі з 1-4 атомами вуглецю, найкраще, у н-пропанолі - і здійснюють реакцію з використанням кислотної сполуки, краще, із водяним розчином мінеральної кислоти, найкраще, з концентрованою соляною кислотою, і /5 отриманий у результаті деформілування норбензоморфан 42 виділяють у формі кислотно- адитивної солі

Ки

В о й у М и; о н о н в' дб

Е

А

Ек К в с що 4 42 о і

Ї) якщо на цій стадії ще не відбулося розділення стереоізомерів, то стереоіїзомери розділяють відомим методом, і після виділення вільної бензоморфанової основи розщеплюють фенольний ефір кислотною со зо сполукою, краще, мінеральною кислотою і найкраще, бромистоводневою кислотою, із подальшим виділенням продукту розщеплення 43 -

Ви: . ' | я се 8 (є) о ' о н

М | . ч 1 їз - й (Се) . в - в в' я « 42 43 - 70 Ю) продукт розщеплення 43 взаємодіє із сполукою формули 7-СНЕ в8-К! із заміщенням по атому азоту с вторинного аміну, де 7 означає групу, що видаляється, краще, галоген, такий як хлор, бром, йод, або :з» органічний сульфонат, краще, трифторметансульфонат, і Б" означає - СЕВ2В/,

Кк я снд-я: ок н За я В 2-сНнвив

Ге) вк я--- в шк г ді вк кі се) І й - 50 43 (д-2хх с» або вступає в реакцію обміну із сполукою формули УС (0) К' із заміщенням по атому азоту вторинного аміну, де

У означає групу, що видаляється, краще, галоген, такий як хлор, бром, йод, або органічний сульфонат, краще, трифторметансульфонат, і Б! означає -СВ'В2В, і карбонільна сполука відновлюється до зображеної вище

ГФ) сполуки (-)-2хх з й щ Моз я Ш-х УФО 7 С бо в - в в зд! в' ке 43 25 б5 або вступає в реакцію обміну з альдегідом загальної формули НС (0)-К", у якій В означає СЕ'В2В, і отриману основу Шіффа 26 відновлюють до сполуки (-)-2хх-, як це зображено вище

К не Мк онко дк , ? К нео

Б --Щ в" ді в" и . В 43 26

І) у даному випадку в умовах електрофільного заміщення вводять замісник Куз скд,-В! ко ,НКИНА он в 2 к с | в -у в ху к | в! у В в'

Кк Кв «Н

І

(ак І

З даного опису фахівець одержить представлення про інші, різні способи. Треба, однак, підкреслити, що дані приклади і їх опис не мають на меті обмежити винахід, а лише пояснюють і роз'ясняють винахід.

Це стосується також змісту Німецької патентної заявки ОЕ 197 40 110.4, на основі якої встановлюється с пріоритет даної заявки. о

Приклади

Приклад 1: Етиловий ефір З-аміно-4-(2-метоксифеніл)-2-метилбутанової кислоти (13)

До 150г цинку в 1,5л абсолютного дихлорметану в атмосфері азоту додають 15мл триметилхлорсилану і перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Далі додають 900мл абсолютного тетрагідрофурану «(О (ТГФ) і нагрівають до температури 42"С. Додають по краплях суміш, що містить 147г (1,Омоль) їч- 2-метоксибензилціаніду (11) і 362г (2,0моль) етилового ефіру 2-бромпропіонової кислоти в 10О0мл ТГФ і потім нагрівають із зворотним холодильником ще 2 години при флегмоутворенні. Далі охолоджують, декантують від 3 надлишку цинку і обробляють 70г(1,8моль) бромгідриду натрію при температурі 5"С. Потім додають по краплях «- 25О0мл етанолу (спостерігається газоутворення). Далі реакцію продовжують ще З години при темепратуре 5"7С, повільно додають Тл 2М соляної кислоти, фази відокремлюють і дворазово екстрагують водяну фазу 200мл (Се) дихлорметану. З об'єднаної органічної фази відкачують у вакуумі розчинник, залишок обробляють льодом і толуолом і концентрованим амонієм доводять до лужної реакції середовища. Фази розділяють і водяну фазу дворазово екстрагують 800мл толуолу. Об'єднані органічні фази сушать сірчанокислим магнієм і відкачують « розчинник у вакуумі. Вихід 149г(61905) масла.

Приклад 2: Етиловий ефір 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно-4-(2-метокси-феніл)-2-метилбутанової кислоти (14) т с 148((0,бмоль) Етилового ефіру 3-аміно-4-(-2-метоксифеніл)-2-метилбутанової кислоти (13) і 11941,2моль) ч етилового ефіру акрилової кислоти розчиняють у 250мл абсолютного етанолу і нагрівають із зворотним » холодильником протягом б годин при флегмоутворенні. Потім концентрують у вакуумі. Залишок ще раз обробляють З0Омл толуолу і повторно концентрують у вакуумі. У результаті виділяють 210г((10095) бажаного продукту у вигляді масла. (2) Приклад 3: 2-(2-метоксифеніл) метил-З-метил-4-піперидон (15) 210г (Обмоль) етилового ефіру - 3-(2-етоксикарбонілетил) аміно-4-(2-меток-сифеніл)-2-метилбутанової кислоти (14) розчиняють у З л толуолу і відокремлюють приблизно 100мл суміші розчинник/вода. Потім охолоджують до 70"С, додать 80г (0,7моль) іс), трет.-бутилату калію і нагрівають протягом ЗО хвилин до 1057С, причому етанол, що утворився, відганяють. - 20 Потім охолоджують і відкачують розчинник у вакуумі. Залишок обробляють 400мл етанолу і 200мл 4095-ного розчину їдкого натра і кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Спирт відкачують у вакуумі і с» водяну фазу екстрагують тричі 400мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні фази сушать сірчанокислим магнієм і відкачують розчинник у вакуумі. Вихід складає 109г(78905) у вигляді масла.

Приклад 4: (ї)-4 Етилен-2-(2-метоксифеніл) метил-3,З-диметил-піперидин ((-)-7) 74,2((200ммоль) Етил-трифенілфосфонійброміду суспендують у 200мл абсолютного тетрагідрофурану і додають в атмосфері

Ге! азоту 8Омл 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані. Перемішують протягом 30 хвилин при З0"С, потім додають розчин, що містить 23г(9Зммоль) піперидону (ї)-6 у ї0О0мл ТГФ. Реакція продовжується ще 12 годин при де кімнатній температурі, додають 1О0О0мл води і відкачують у вакуумі ТГФ. Залишок екстрагують тричі 200мл оптового ефіру і об'єднані органічні екстракти промивають 5Омл води, сушать сірчанокислим магнієм і розчинник 60 відкачують у вакуумі. Залишок очищають, використовуючи колонку міттєвого випаровування (З0Омл силікагелю; 4л циклогексан/етилацетат 3:1). Бажаний продукт виділяють у вигляді масла з виходом 17,4г(7290).

Аналогічно прикладу 4 одержують 2-(2-метоксифеніл) метил-З-метил-4-метилен -піперидин (16), використовуючи 20,1г (5бммоль) метил-трифенілфосфонійброміду, 6,3г((5бммоль) трет.-бутилату калію і 11447ммоль) 2-(2-метоксифеніл) метил-3-метил-4- піперидон (15) у 200Омл абсолютного ТГФ. Продукт 65 кристалізують у вигляді оксалату з ацетону. Вихід: 13,1г(87905); Т.пл. 14570.

Приклад 5: (ї4)-4-ЕЄтилен-М-форміл-2-(2-метоксифеніл) метил-3,3-диметил-піперидин (()-8).

3,51(12,бммоль) (ж)-4-Етилен-2-(2-метоксифеніл) метил-3,3-диметил-піперидину (7) перемішують протягом 4 годин при температурі 807С з 20мл н-бутилформіату.

Потім окачують вакуумним насосом. Залишається 3,6г(10095) бажаного продукту у вигляді масла.

Аналогічно прикладу 5 одержують М-форміл-2-(2-метоксифеніл) метил-3З-метил-4-метилен-піперидин (17), використовуючи 8г(З4ммоль) 2-(2-метоксифеніл) метил-3-метил-4-метилен-піперидину (16) у якості основи і

ЗОмл н-бутилформіату. Вихід: 9,1г(10095) у вигляді масла.

Приклад 6: М-бензил -2-(2-метоксифеніл) метил-4-метил-піпери-3-ден (22). 6,0г(25О0ммоль) Магнієвої стружки і трохи йоду попередньо вносять у 150мл ефіру. Після цього додають по 7/0 краплях 31,32((200ммоль) 2-метоксибензилхлориду в бОмл ефіру таким чином, щоб суміш злегка кипіла.

Витримують у такому стані 1 годину. Отриманий таким чином реактив Гріньяра швидко по краплях додають в охолоджену до -107С суспензію 52,8г (200ммоль) БІ-бензил-4 металпіридинброміду в 10Омл ефіру в атмосфері азоту. Після цього реакцію продовжують 2,5 години. Потім усю реакційну суміш додають до 200мл 1095-ного розчину хлориду амонію. Органічну фазу відокремлюють і водний розчин ще двічі екстрагують 100мл ефіру.

Об'єднані органічні фази сушать сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Щоб уникнути окислення видалення розчинника ведуть у роторному випарнику в атмосфері азоту. Залишок відразу ж розчиняють у 250мл метанолу і додають 9,5г (250ммоль) боргідриду натрію і 20мл 2М їдкого натра. Протягом ночі перемішують при кімнатній температурі і концентрують у вакуумі. Водний залишок двічі екстрагують в 15О0мл ефіру і об'єднану органічну фазу концентрують у вакуумі. Залишок обробляють етилацетатом і екстрагують п'ятиразово 150мл 2М соляної кислоти. Об'єднану водяну фазу доводять їдким натром до лужної реакції і двічі екстрагують 200мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать сірчанокислим магнієм (М9505) і розчинник відкачують у вакуумі. Залишок очищають, проводячи фільтрацію крізь 200мл силікагелю і використовуючи в якості елюювального засобу ефір. Одержують 31г(5195) бажаного продукту у вигляді масла.

Приклад т. (-)-5-Етил-2-форміл-4"-метокси-9,9-диметил-6б,7-бензоморфан (-)-9). 3,6г((12,бммоль) сч дво (1)-4-Етилен-М-форміл-2-(2-метоксифеніл) метил-3,3-диметил-піперидину (8) змішують із ЗбБмл метансульфонової кислоти і перемішують протягом З годин при температурі 807"С. Потім охолоджують і і) виливають реакційну суміш на 5Огльоду. Нейтралізують амонієм і екстрагують дворазово 100мл етилацетату.

Об'єднані органічні екстракти ще раз промивають бОмл води, сушать сірчанокислим магнієм і розчинник відкачують у вакуумі. Залишок очищають, пропускаючи крізь колону миттєвого випаровування 50мл силікагелю, (с зо елюювальний засіб: 75О0мл циклогексану/оцтового ефіру 3:11. Відокремлюють бажаний продукт у вигляді масла, вихід 2,1г(5895). Аналогічно прикладу 7 одержують: -

М-форміл-4"-метокси-5,9 -диметил-6б,7-метил-4-бензоморфан (18), використовуючи зОп19ммоль) ду -М-форміл-2-(2-метоксифеніл) метил-З3-метил -4-метилен -піперидину (17) і ЗОмл метансульфонової кислоти.

Виділяють 4,8г(9695) бажаного продукту (масло) у вигляді суміші з 9095 о-епімеру і 1095 Д-епімеру. М-Бензил (87 --метокси-9-метил-б,/-бензоморфан-оксалат (23 ОХ) використовуючи Зіг (1ООммоль) М-бензил «о -2-(2-метоксифеніл) метил-4-метил -піпери-3-дену (22) і 100мл метансульфонової кислоти. Залишок розчиняють у 100мл метанолу і кип'ятять протягом короткого часу з богактивованого вугілля і гарячим просмоктують крізь силікагель. Розчинник відкачують у вакуумі, залишок розчиняють в ефірі і при обробці щавлевою кислотою випадає оксалат. Одержують Зог (7595) продукту; Т. пл. 15270. (МК1-11). «

Приклад 8: 4-Метокси-9-метил-б6,7-бензоморфан-оксалат (24 ОХ) Розчиняють З0Ог 75 (ммоль) М-бензил шщ с -4"-метокси-9-метил-6,7-бензоморфан-оксалату (23 ОХ) у бО0Омл метанолу і гідрують при температурі 60"С і тиску й 5 бар, використовуючи Зг1095 паладію на вугіллі ( Ра/вугіллі). Охолоджують до 5"7С і відсмоктують продукт, що "» випав в осад. Одержують 17г(5695) продукту, Т.пл.2507"С(МК1-15).

Приклад 9: (-)-5-Етил-4"-метокси-9,9-диметил-6,7-бензоморфан ((-)-10) 2,0((6,9ммоль) (-)-5-Етил-2-форміл-4"-метокси-9,9-диметил-б6,7-бензоморфану (9) розчиняють у ЗОмл

Ге»! н-пропанолу і їОмл концентрованої соляної кислоти і нагрівають протягом 2 години в мікрохвильовій печі потужністю З00 ватт. Потім розчинник відкачують у вакуумі, залишок обробляють 15мл крижаної води і - екстрагують двічі 20мл оцтового ефіру. Водяну фазу нейтралізують концентрованим амонієм і екстрагують тричі

Те) 20мл оцтового ефіру. Об'єднані органічні екстракти сушать сірчанокислим магнієм і розчинник відкачують у -1 5о вакуумі. Залишок розчиняють в ацетоні і під дією соляної кислоти випадає в осад гідрохлорид. Вихід: 1,748296), Т.пл.»25076, (од - (3 43,07 (0-1 у метанолі), Аналогічно прикладу 9 одержують: с» 4"-метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфан (19), використовуючи 4,8г(18ммоль) М-форміл-4"-метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфану (18), ХОмл н-пропанолу і 5Омл концентрованої соляної кислоти. Нагрівають протягом 8 годин із зворотним холодильником. Вихід: 29 2,9г(5790). Одиничну пробу за допомогою щавлевої кислоти переводять у відповідний оксалат (НВ), що має точку (ФІ плавлення 22976.

Приклад 10: (-)-(1К, 9 а)-4-Метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфан ((-)-19). о 9.5г (41ммоль) 4"-Метокси-5,9-диметил-б6,7-бензоморфану (19) розчиняють у 8Омл етанолу і змішують із 6,2г(41ммоль) К-(к)-винною кислотою. Кристали, що випали в осад, відсмоктують і дворазово бо перекристалізовують із метанолу. Вихід 2.бг (1795), Т.пл.236"С, її » 9895 ( визначають за допомогою

ЯМР-спектроскопії, використовуючи вільну основу з додаванням Зп -реагента). Тартрат розчиняють уводі, за допомогою карбонату калію одержують вільну основу, екстрагують двічі бОмл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти сушать сірчанокислим магнієм і розчинник відкачують у вакуумі. Одержують 1,бгвільної основи.

Приклад 11: (-)-(1К, 9о)-2-Гідрокси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан-гідробромід ((-)-4аВг) бо 1,5((6,5ммоль) (-)-4-Метокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфану ((-)-19) нафівають із 1ї5мл 48905-ного розчину бромистоводневої кислоти протягом 2 годин із зворотним холодильником. Потім концентрують у вакуумі і залишок розводять ТГФ. Одержують 1,5г(7890) бажаного продукту у вигляді гідроброміду (аморфний осад).

Аналогічно прикладу 11 одержують: 4"-гідрокси-9-метил-6,7-бензоморфан-гідробромід (5авВг), розчиняючи 9,5г(З1ммоль) 4'-метокси-9-метил-6,7-бензоморфан-оксалату (24ОХ) у невеликій кількості води з наступним переведенням у вільну основу, використовуючи 7гкарбонату калію. Екстрагують тричі 200мл етилацетату і відкачують розчинник з об'єднаної органічної фази. Потім обробляють ЗОмл 48905-ного розчину бромистоводневої кислоти. Одержують 6,1г(7090) бажаного гідроброміду; Т.пл. 22776.

Приклад 12: (-)-(1К, 9, 2"5)-2-(2"-Бензилокси) протіл-4"-гідрокси-5,9-диметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид 70. К-)-46С1). 0,754(2,5ммоль) (-)-2-Гідрокси-5,9-диметил-6б,7-бензоморфан-пдробромщу ((-)-4аВг) суспендують у 15мл дихлорметану і змішують із Змл М-метилморфоліну. Через 30 хвилин охолоджують до -57С і повільно по краплях додають розчин 1,1г (5,5ммоль) хлориду (-)-5-2-бензилоксипропіонової кислоти у Л1Омл дихлорметану.

Перемішують ще протягом ЗО хвилин при температурі 5"С, обробляють 20мл 2М соляної кислоти і 75 Відокремлюють органічну фазу. Органічну фазу сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі, а залишок розчиняють у 40мл ТГФ. До цього розчину додають 0,5г(1Зммоль) літій алюміній гідриду (ГіІАІН,;), при цьому температура підвищується до 35"С. Реакцію продовжують ще 30 хвилин, змішують із О,4мл води і О,2мл 5

М їдкого натра і відокремлюють від неорганічного осаду. Осад промивають 100мл ТГФ і об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Залишок розводять у 100мл ефіру, сушать сірчанокислим магнієм і під дією соляної

Кислоти випадає гідрохлорид. Кристали відокремлюють і промивають ацетоном. Вихід: 0,6бг(5590), Т.пл. 227"С, Іо) а - (-313,97(0-1 у метанолі).

Аналогічно прикладу 12 одержують: (--(1К,9 о 2"К)-2-(2"-бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан- гідрохлорид ((-4сСІ), використовуючи 0,75г(2,5ммоль) (-)-4"-гідрокси-5,9-диметил-б,7-бензоморфан- гідрохлориду ((-)-4аВг) і сч 29 1,145,5ммоль) хлориду (ї)-К-2- бензилоксипропіонової кислоти. Ге)

Вихід: 0,7(6590), Т.пл. 21776, р - (3 76,17(С- 1 у метанолі). (--(1К, 9Уа-42-Гідрокси-5,9-диметил-2-(2-(2-фенокси)етокси|етил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-4аСІ), використовуючи 0,754(2,5ммоль)(-)-4-гідрокси-5,9-диметил-6б,7-бензоморфан-гідроброміду (-)-4аВг) і «о 1,1К5,5ммоль) феноксиетоксиацетилхлориду.

Вихід: О,2г (2096) аморфного порошку. - (--(1 Кк, 2"5)-2-(2"-Бензилокси) пропіл-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-26СІ), (Ге) використовуючи 1,6г(б,9ммоль) 4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,3((11,бммоль) хлориду (-)-5-2- бензилоксипропіонової кислоти. -

Зо Вихід: 2,1((7390), Т.пл. 25476, р - (3 20,77 (С-1 у метанолі). іш (13-(15,2"К)-2-(2"-Бензилокси)пропіл-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((ї) -2БСЇ), використовуючи 1,5г(6б,5ммоль) (ж)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,5((7,бммоль) хлориду ()-К-2-бензилоксипропіонової кислоти. «

Вихід 1,445296), Т.пл. 25675, іо - (- 20,37 (С-1 у метанолі). - с (--(1К,2"к)-2-(2"-Бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2сСІ), а використовуючи 1,6г(б,Уммоль) (-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,5((7,бммоль) "» хлориду (ї)-К-2- бензилоксипропіонової кислоти.

Вихід: 1,7((5990), Т.пл. 24576, р - (3 96,57 (С-1 у метанолі). б» 395 (я)-(15, 2"5)-2-(2"-бензилокси) пропіл-4'-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан гідрохлорид (()-2сСІ), використовуючи 1,6г(б,9ммоль) (ж)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((ї)-2а) і 2,314(11,бммоль) - хлориду (-)-5-2- бензилоксипропіонової кислоти. (Се) Вихід: 2,0((7090), Т.пл. 24576, іш - (3 97,87 (С-1 у метанолі). -1 50 (--(1К, 2"58)- 2-(2"-(2"- Фторбензил) окси) пропіл-4-гідрокси-5,9,9-триметил 6,7-бензоморфангідрохлорид (9-2а9С1), сю використовуючи 0,8г(3, 4ммоль) (-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,4((6,5ммоль) хлориду (-)-5-2-(2'і-фторбензил)оксипропіонової кислоти.

Вихід: 0,9г(6190), Т.пл. 21276, ів (зате (С-1 у метанолі). 59 (--(1Кк, 2"к)-2-(2"-(2"-Фторбензил)окси)пропт-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид (Ф) (с)-2ес), 7 використовуючи 0,51(2,3ммоль) /(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 0О,бгхлориду (3З3,Оммоль) ()-К-2-(2'-фторбензил)оксипропіонової кислоти. во Вихід: 0,7(7090), Т.пл. 14570, р - (у 88,47 (С-1 у метанолі). (--(1Кк, 2"5)-2-(2"-(4"-Фторбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид (--21С), використовуючи О,8г(З А4ммоль) (-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфану (-)-2а8) і 1,4гхлориду (6б,5ммоль) (-)-5-2-(4-фторбензил)оксипропіонової кислоти.

Вихід: 1,0((6890), Т.пл. 25070, іш - (3 21,97 (С-1 у метанолі). бо (--(1К,2"к)-2-(2"-(4"-Фторбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7- бензоморфан гідрохлорид

(9 гасі), використовуючи 0,51(2,3ммоль) /(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 0О,бгхлориду (3, Оммоль) (ї)-8-2-(4-фторбензил)оксипропіонової кислоти.

Вихід: 0,9г(5890), Т.пл. 1287С, іш - (3 95,47 (С-1 у метанолі). (--(1кК,275)-2-(27-(2",6"-Дифторбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид ((-)-20СІ), використовуючи 1,5(б,5ммоль) /(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,4гхлориду (10,2ммоль) (-)-5-2-(2',6'-дифторбензил)оксипропіонової кислоти. то Вихід: 2,0((6890), Т.пл. 24570, 18-03 272,37 (С-1 у метанолі). (--(1кК,275)-2-(27-(27,6"-Дихлорбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид ((-)-2іСІ), використовуючи 2,3(1Оммоль) (-)-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і З3,2гхлориду 7/5. (12ммоль) (-)-5-2-(2,6'-дихлорбензил)оксипропіонової кислоти.

Вихід: 2,8(5890), Т.пл. 2607С, р - (-) 14,17 (С-1 у метанолі). (--(1кК,275)-2-(2"-(2"-Метилбензил)окси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7- бензоморфан гідрохлорид (9-22), використовуючи 0,8г(3,4ммоль) /(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 1,4гхлориду (6,Бммоль) (-)-8-2-(2'-метилбензил)оксипропіонової кислоти.

Вихід: 0,8г(5590). Т.пл. 24976, іш - (-) 10,97 (С-1 у метанолі). (--(1кК,275)-2-(2"-ЦДиклогексилметокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан гідрохлорид (9-2КС), сч використовуючи 1,9ї(8,2ммоль) (-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,0 гхлориду (1Оммоль) (-)-5-2-(2'і-циклогексилметокси)пропіонової кислоти. і)

Вихід: 1,8(5290), Т.пл. 24976, іш - (24,67 (С-1 у метанолі). (-)А-(1кК,2"к)-2-(2"-Циклогексилметокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид (9-2ісі), і. використовуючи 1,9г((8,2ммоль)(-)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 2,0п71Оммоль) (жк М

К-2-(2- циклогексилметокси) хлориду пропіонової кислоти.

Вихід: 1,7(4990), Т.пл. 1407С, р - (5 92,27 (С-1 у метанолі). Ф (--(1 к)- 2-Гідрокси-2-(5"-фенокси) феніл-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2тї), -- використовуючи 3,9п(1Зммоль) (-)-2-Гідрокси-5,9,9-тримегил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 3,2(15ммоль) «о 5-фенокси хлориду пентанової кислоти.

Вихід: 2,4(4496), Т.пл. 14970 ода - (-) 74,67 (С- 1 у метанолі). (--(1к)-4-Гідрокси-2-(2"-(2"-феніл)етокси)етил-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2пСІ), « використовуючи 2,0г(8,7ммоль)(-)-42-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,2(11ммоль) хлориду 2-фенілетоксиоцтової кислоти. З с Вихід: 1,7(4890), Т.пл. 20476 іо - (3 72,47 (С-1 у метанолі). ;» (--(1кК-)-4-Гідрокси-2-(4"-фенокси)бутил-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан- гідрохлорид ((-)-20СІ), - використовуючи 1,0((4,З3ммоль) (-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 1,2((бммоль) Хлориду 4-феноксимасляноїкислоти. ме) Вихід: 0,7г(3990), Т.пл. 25070, р - (-у 82,87 (С- 1 у метанолі). - (--(1 Кк) -(2"- Бензилокси)етил-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2рсі), використовуючи 2,3г((1Оммоль)(-)-47 Гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2834) і 4,3((22ммоль) і, 2-бензилоксиацетилхлориду. - 50 Вихід: 2,5 (6290), Т.пл. 25970, (од (3 78,17 (С- 1 у метанолі). 4) (3-0 ок) 0-2-(240 02" 6"-Дифторбензилокси)етил-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид (9-2а9С1), використовуючи 1,2г(б5ммоль)(-)- 4- гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,1(5ммоль) вв 2(26'-дифторбензилоксиацетилхлориду.

Ге) Вихід: 1,5(6890), Т.пл. 2467С, р - (71,07 (С-1 у метанолі). (--(15)-2-(3"-(27",6"-Дифторфеніл) пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензомор-фан-гідрохлорид ((-)-2гГСІ), де використовуючи 1,9((8,2ммоль)(-)-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,7((8,Зммоль) 3-(2,6і-хлориду дифторфенілпропіонової кислоти. бо Вихід: 1,6г(4690), Т.пл. 225070, ам 50 68,67 (С-1 у метанолі).

Приклад 13: (--А( Кк, 2"5)-2-(2"-Бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5-метил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид (С9-БЬСІ) ї (-)-(18,275)-2-(2"-бензилокси)-пропіл-4" гідрокси-5-метил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид (()-5сСІ). 5,1(17ммоль) 4 - Гідрокси-9-метил-6,7-бензоморфан-гідроброміду (5а Ві) і 1,7(17ммоль) М-метилморфоліну 65 розчиняють у 20мл ДМФ і охолоджують до - 5"С. Потім повільно по краплях додають приготовлений при -57С розчин 3,5г(19ммоль) (-) -5-2 - бензилоксипропіонової кислоти, 1,8((19ммоль) метилового ефіру хлормурашиної кислоти і 2,01(19ммоль) М-метилморфоліну у 20мл дихлорметану. Реакцію продовжують при кімнатній температурі протягом години, розчинник відкачують у вакуумі, обробляють бОмл дихлорметану, екстрагують двічі 20мл 2М соляної кислоти і один раз 20мл води. Органічну фазу сушать сірчанокислим магнієм і відкачують

У вакуумі розчинник. Після додавання невеликої кількості ефіру викристалізовується продукт з Т. пл. 1107С, який відкачують і обробляють 8Омл тетрагідрофурану (ТГФ). До цього розчину додають 0,8г(21ммоль) літійалюмінійгідриду (ГІАІН)), при цьому температура підвищується до 35"С. Реакцію продовжують 1 годину, потім додають 25мл води і 25мл 40950-ного розчину тартрату натрію. Органічну фазу відокремлюють, водяну фазу двічі екстрагують 1О0Омл ефіру і об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі. Залишок обробляють 7/0 ЛООмл ефіру, сушать сірчанокислим магнієм і під дією соляної кислоти висаджують гідрохлорид. Кристали відокремлюють і перекристалізовують із ізопропанолу. Одержують 1,1г(17905) (к) 5БСІ, Т.пл. 2467С, ода (11,87 (С-1 у метанолі). Маточник концентрують, виділяють основу і здійснюють хроматографію (ЗООгсилікагелю; етилацетат/циклогексан 1:3). Повторно під дією соляної кислоти висаджують гідрохлорид. Одержують 0,3г(590) (3-5ССІ, Т.пл. 241 7С, ше - (в 52,47 (С-1 у метанолі). Аналогічно прикладу 13 одержують: (43-(18,2783-2-(2"-(27,6" -дифторбензилокси)пропіл-4-гідрокси-5-метил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид (9-5аСІ) і (-)-(15,275)-2-(27-(27, 6"-дифторбензилокси) пропіл- 4- гідрокси-5-метил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид (--5еСІ), використовуючи 4, ог((14ммоль) 4-гідрокси-5-метил-6,7-бензоморфан-гідро-броміду (ба Вг) і З,Оп14ммоль) (ж) К-2-(27, 6'-дифторбензилокси) пропіонової кислоти. Одержують 0,3г(595) (ї)-БаСІ), Т.пл. 1222С, Фр - (- 20,97(С0-1 у метанолі), і 1,8г(3090) суміші (т) - 5асі ї (я -5БесСі, Т.пл. 19470, (од - (42,27 (С-1 у метанолі).

Приклад 14: (--(1Кк)- 4-Гідрокси-5,9,9-триметил-2-(2"-(2"-фенокси) етокси етил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2!йиСІ). Га 1,5(6,5ммоль) (-)-4-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 1,547,бммоль) 2-(2-фенокси) етокси-етилхлориду розчиняють у 20мл диметил-формаміду (ДМФ) додають каталітичну кількість йодистого і9) калію і Ігкарбонату калію. Суміш перемішують протягом 5 годин при 130"С, розчинник відкачують у вакуумі.

Залишок обробляють 100мл води, тричі екстрагують 10О0мл етилацетату й об'єднані органічні екстракти промивають ще раз 50мл води, сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі Залишок «се розчиняють у 40мл ефіру і під дією соляної кислоти випадає в осад гідрохлорид. м

Вихід: 1,4г(5090) Т.пл. 19075, (ода - (у 81,17 (С- 1 у метанолі).

Аналогічно прикладу 14 одержують: о (13-(18)-4-гідрокси-5,9,9-триметил-2-(2"-(2"-фенокси)етокси|етил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид (()-2УСІ), «- використовуючи 1,5г(б,5ммоль) (ж)-4-гідрокси-5і9,9-триметил-б,7-бензоморфану (() -2а) і 1,54(7,5ммоль)

Зо 2-( 2-фенокси) етокси- етилхлориду. о

Вихід: 1,8г(6490), Т.пл. 19070, р - (- 81,07 (С - 1 у метанолі). (--(1К, 2"5)-2-(2'-(27-Ціанобензил)окси|пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид « (9-2 СІ), використовуючи 0,8г(3,4ммоль) (-)-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,0((3,7ммоль) ЩЗ с 2-(2'-ціанобензил) оксипропілового ефіру З-метансульфонової кислоти. Вихід: 0,2г(1395), Т.пл. 23476. ц (--(1к)- 2-(2'-(2"-Циклогексилокси) етокси| етил-4-гідрокси-5,9,9-триметил 6,7-бензоморфан-гідрохлорид ни (9-2хС), використовуючи 1,0г(4,З3ммоль) (-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,1(54ммоль) 2-( 2'і-дциклогексилокси) етокси) етилхлориду.

Фо Вихід: 0,7г(3790). Т.пл. 20470, з - (-) 71,17 (С- 1 у метанолі). - (--11 КО-2-27-(2"-(2,6-Дифторфенокси) етокси| етил)-4-Гідрокси-5,9,9-триметил-б, 7- со бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2УСІ), використовуючи 2,3(1Оммоль) (-)-42-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 2,8(12ммоль) -І 20 2-(2( 2,6-дифторфенокси) етокси - етилхлориду. се» Вихід: 2,3((4990), Т.пл. 1837С, іш - (-) 73,37 (С- 1 у метанолі). (--(2к)-2-(2"-(2,6-дифторфенокси)етилі-4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-22СІ), використовуючи 1,2п((5ммоль) /(-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/-бензоморфану ((-)-2а) і 1,44К9,в8ммоль) 5 2-(2,6-дифторфенокси) етилхлориду.

Вихід: 0,3г(1490), Т.пл. 241 76.

Ф, (--(1кК)-2-(2"-Циклогексилокси)етил-4-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид (-)-2а8аСІ), ко використовуючи 1,2г(бБммоль) (-)-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану ((-)-2а8) і 1,146,в8ммоль) 2-циклогексилокси-етилхлориду. бо Вихід: 0,8г(4190), Т.пл. 225070, шр - (У 71,17 (С-1 у метанолі). (3-01 00 к)-2-(2"-(2"-Трет.-бутилокси)етокси| етил-4'-гідрокси-5,9,9-триметил-б6,7- бензоморфан-гідрохлорид (-2ассі), використовуючи 1,5г(б4ммоль) (-)-2-гідрокси-5,9,9-триметил-б,/7-бензоморфану ((-)-2а) і 1,4(7,7ммоль) вв 2-(2'-трет.-бутилокси) етокси) етилхлориду.

Вихід: 0,8г(3090), Т.пл. 20970, з - (3 72,47 (С-1 у метанолі).

Приклад 15: (--11

КО-5-Етил-4"-гідрокси-9,9-диметил-2-(2-(2-фенокси)етокси)-етил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид (ЗБСІ). 1,0г(3,4ммоль) (-)-5-Етил-4-метокси-9,9-диметил-б,7-бензоморфану (10) нагрівають із 2Омл 4895-ної бромистоводневої кислоти протягом 2 годин із зворотним холодильником. Потім концентрують у вакуумі і залишок дворазово розчиняють 20мл етанолу і знову концентрують. Обробляють 20мл диметилформаміду (ДМФ), додають 8О0Омг (4,0ммоль) 2-(2-фенокси) етокси-етилхлориду в 1Омл ДМФ, каталітичну кількість йодистого калію і Ігкарбонату калію. Суміш перемішують протягом 4 годин при 80"С, розчинник відкачують у вакуумі. Залишок обробляють 100мл води, тричі екстрагують 100мл етилацетату і об'єднані органічні екстракти /0 промивають ще раз 5О0мл води, сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі. Залишок розчиняють у 4Омл ефіру і під дією соляної кислоти випадає гідрохлорид. Вихід: 1,066) Т.пл. 907 (із розкладанням).

Приклад 16: (-)-(1К)-4-Гідрокси-2-(2"-фентетил)-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-28аС1). 1,0((4,3ммоль) (3-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфану (-)-2а8) і 1,0г (8,3ммоль) 7/5 фенілацетальдегьду розчиняють у 20мл метанолу, пропускають крізь молекулярне сито і перемішують протягом

З годин при температере утворення флегми. Потім відфільтровують за допомогою молекулярного сита, і фільтрат змішують із 0,6г(9У,5ммоль) ціанборгідриду натрію і 1,2мл крижані оцтової кислоти. Витримують 12 годин, розбавляють 20мл 4М соляної кислоти і концентрують у вакуумі. Залишок розбавляють невеликою кількістю ацетону і кристали відсмоктують.

Вихід: 0,9г(5690), Т.пл, 25070, з - (-у 80,04" (С-1 у метанолі).

Аналогічно прикладу 16 одержують: (--(1к)-4-гідрокси-2-(2"-фенілпропіл)-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2аесСі), використовуючи 1,0г((4,Зммоль) (-)-гідрокси-5,р9,9 -триметил -6,7/-бензоморфану ((-)-2а), 1,2((8,9ммоль)

З-фенілпропіональдегіду і 0,6(9,5ммоль) ціанборгідриду натрію. Вихід: 0,8г(48905), Т.пл. 22507С, (ода - (3 751" с (С-1 у метанолі). і)

Приклад 17: (-)-(1К)-2-Гідрокси-2-(2"7-(2"7 -феніламіно)етокси| етил-5,9,9 -триметил -6,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)-2аесСіг). 1,3(5,бммоль) -4А"-Гідрокси-5,9,9 -триметил -6,7-бензоморфану (-)-2а8) і 1,7((5,бммоль) «з зо 2-(М-феніл-2"-трет.-бутоксикарбоніламіно) етоксиетилхлориду розчиняють у 5Омл ДФА, додають каталітичну кількість йодистого калію і Ігкарбонату калію. Суміш перемішують протягом 7 годин при 1107С, розчинник - відкачують у вакуумі. Залишок розводять у 1О0О0мл води, тричі екстрагують 100мл етилацетату і об'єднані Ге! органічні екстракти промивають ще раз 5Омл води, сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі. Залишок очищають у колоні миттєвого одноразового випаровування (120мл силікагелю; -- етилацетат/циклогексан 1:1) і перемішують із бОмл концентрованої соляної кислоти протягом ЗО хвилин при «о температурі утворення флегми. Потім розбавляють 150мл крижаної води, одноразово струшують із 5Омл етилацетату (органічну фазу відкидають), доводять до лужної реакції концентрованим амонієм. Екстрагують тричі 100мл етилацетату, об'єднані органічні екстракти сушать сірчанокислим магнієм, розчинник відкачують у вакуумі. Залишок розчиняють у ТОмл етанолу і під дією соляної кислоти випадає в осад гідрохлорид. Вихід: « 0,7г(2790) Т.пл. 11226, іш - (-) 75,87 (С-1 у метанолі). о) с Приклад 19; (--АЧ Кк, 2"5)-2-(2"-бензилокси) пропіл-3--хлор "» 4-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфан-гідрохлорид (--2849С1) і (--(1Кк, 2"5)-2-(2"-бензилокси) " пропіл-1-хлор-2-Гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлорид ((-)2айСІ). Зг (7,ммоль) ((-)-(1К. 2"5)-2-(27- Бензилокси) пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан-гідрохлориду (-)-26С) і 1,0((7,Зммоль) М-хлорсукциміду суспендують у 7Омл крижаної оцтової кислоти і перемішують протягом 24 годин

Ме. при кімнатній температурі, причому суспензія переходить у розчин. Потім суміш концентрують у вакуумі, залишок - розбавляють 100мл крижаного 2М їдкого натрію і струшують із 100мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать сірчанокислим магнієм і розчинник відкачують у вакуумі. Потім залишок хроматографують на силікагелі ік (180г силікагелю, циклогексан/етилацетат 5:1). Цільові фракції концентрують, залишок розчиняють у 15мл -І 20 ацетону і під дією соляної кислоти випадає в осад гідрохлорид. Одержують 0,4г(1295) (-)- 2адсі), Т.пл. 2042, (с) 4) а -(3 21,57 (С-1 у метанолі), і О,6г(18905) (-)- 2ансСІ), Т.пл. 25870, Фр - (-) 4,67 (С-1 у метанолі).

Нижче наведені деякі приклади для приготування фармацевтичних композицій із використанням активної діючої речовини:

Таблетки (Ф; Активна речовина відповідно до загальної формули І 20мг ко Стеарат магнію 1мг

Лактоза 190мг 60 й но

Розчин для ін'єкцій

Активна речовина відповідно до загальної формули і О,Змг

Хлорид натрію О,вг

Бензил ідєнхлорид О,О1мг бо Вода для ін'єкцій до 100мл

Аналогічний наведеному вище розчин придатний для назального застосування у вигляді спрея, або в сполученні з пристроєм, що забезпечує подачу розчину у вигляді аерозолю з розміром часточок краще між 2 і бум у легені.

Розчин для вливань (інфузії)

У 595 ваг. розчині ксиліту, що містить активну речовину в концентрації, наприклад 2мг/мл, встановлюють рн порядку 4, використовуючи натрійацетатний буфер.

Подібні розчини для інфузії можуть містити активну речовину загальної формули І! у кількості від 0,001 до 70 2095 ваг. краще від 0,001 до 1095 ваг. і найкраще від 0,01 до 595 ваг. відносно до загальної маси фармацевтичної композиції.

Капсули для інгаляцій

Тверді желатинові капсули за певних умов заповнюють активною речовиною загальної формули | у мікронізованій формі (розмір часточок від 2 до буМ) із додаванням мікронізованих носіїв, таких як наприклад /5 лактоза. Для інгаляцій використовують звичайні порошкові інгалятори. Кожну капсулу заповнюють, наприклад, активною речовиною в кількості від 0,2 до 2Омг і лактозою від 0 до 4Омг.

Аерозоль для інгаляцій

Активна речовина відповідно до загальної формули | 1 частина

Соєвий лецитин 0, 2 частини

Газоутворююча суміш до 100 частин

Claims (10)

Формула винаходу с

1. Похідні бензазоцинолу загальної формули (1): о щі ре ;() 30 й 7а М ор тв! о в" й (22) еЕЗ Е" «- 35 ре (Се) Е? де « Х означає простий зв'язок, -О-, алкілен із 1-4 атомами вуглецю, розгалужений або нерозгалужений 40 алкіленовий місток із 1-8 атомами вуглецю, який у будь-якому місці може містити один або два атоми кисню; - с в'- водень, метил, етил, феніл; ч» В2 - водень, метил; " в3- водень, фтор, хлор, бром; В - водень, метил, етил; б ВЕ - водень, метил, етил; - водень, метил, етил; - В - трет.-бутил, циклогексил, феніл, незаміщений або заміщений однаковими або різними радикалами (Се) К5 во, при цьому - 20 ВЗ - водень, метил, фтор, хлор, бром; і ВО - водень, метил, фтор, хлор, бром; с» при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.

2. Похідні бензазоцинолу загальної формули | згідно з п. 1, де 99 Х означає -О-, алкілен із 1-3 атомами вуглецю або О-алкілен з 1-4 атомами вуглецю, а ВК! - В мають вказані ГФ) в п.1 значення; т при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.

3. Похідні бензазоцинолу загальної формули І згідно з п. 1, де 60 В ї 25 - незалежно один від одного водень або метил, при цьому, принаймні, один з цих радикалів означає метил; при необхідності у формі окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, а також у формі вільних основ або відповідних кислотно-адитивних солей із фармакологічно прийнятними кислотами.

4. Похідне бензазоцинолу загальної формули І згідно з п. 1, яке є 65 (--(1К,275)-2-(2"-бензилокси)пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфаном у формі вільної основи або відповідної кислотно-адитивної солі з фармакологічно прийнятними кислотами.

5. Похідне бензазоцинолу загальної формули І згідно з п. 1, яке є (--(1кК,275)-2-(2"-(2",6"-дифторбензил)окси|пропіл-4"-гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфаном у формі вільної основи або відповідної кислотно-адитивної солі з фармакологічно прийнятними кислотами.

6. Фармацевтична композиція для блокування залежного від напруги натрієвого каналу, що містить одну із сполук згідно з одним із пп. 1-5 або одну з її кислотно-адитивних солей, разом із звичайними допоміжними речовинами і носіями.

7. Фармацевтична композиція згідно з п. 6, що являє собою розчин для інфузій. 70

8. Фармацевтична композиція згідно з п. б, що містить активну речовину в кількості від 0,001 до 20 ваг.9о композиції.

9. Фармацевтична композиція згідно з п. 7, яка відрізняється тим, що містить активну речовину в кількості від 0,001 до 10 ваг.9о композиції.

10. Фармацевтична композиція згідно з п. 8, яка відрізняється тим, що містить активну речовину в кількості від 0,01 до 5 ваг.9о композиції. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) ча (о) «- (Се) -

с . и? (о) - се) -І сю» іме) 60 б5