JP2003519687A - 置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents
置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン及び医薬組成物としてのそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式(1)
【化１】
（式中、基R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R6、Ｘ及びＡは明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである）の置換1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。
Description
【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式１
【０００２】
【化１０】
【０００３】
の置換1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン（必要によりそ
れらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合
物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）
に関する。 式中、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、OH、Ｆ、Cl又はBrを表し、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素
、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3、メトキシ又はフェニル（これは必要
によりＦ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3及びメトキシの中から選ばれた基
により置換されていてもよい）を表し、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水
素、メチル又はエチルを表してもよく、 ＸはNH2、NH-(C1-C6-アルキル)、N(C1-C6-アルキル)2（その二つのC1-C6-アル
キルは同じであってもよく、また異なっていてもよい）、NH-COH、NH-CO(C1-C6-
アルキル)又はＦを表してもよく、 Ａは-(CH2)3-、-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)4-、-CH(C1-C6-アルキル)-
O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)3-O-、-(CH2)5-、-CH2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-
(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-、-CH2-O-CH2-CH2-O-、
れらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合
物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）
に関する。 式中、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、OH、Ｆ、Cl又はBrを表し、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素
、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3、メトキシ又はフェニル（これは必要
によりＦ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3及びメトキシの中から選ばれた基
により置換されていてもよい）を表し、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水
素、メチル又はエチルを表してもよく、 ＸはNH2、NH-(C1-C6-アルキル)、N(C1-C6-アルキル)2（その二つのC1-C6-アル
キルは同じであってもよく、また異なっていてもよい）、NH-COH、NH-CO(C1-C6-
アルキル)又はＦを表してもよく、 Ａは-(CH2)3-、-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)4-、-CH(C1-C6-アルキル)-
O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)3-O-、-(CH2)5-、-CH2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-
(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-、-CH2-O-CH2-CH2-O-、
【０００４】
【化１１】
【０００５】
を表してもよい。
【０００６】
（発明を実施するための最良の形態）
好ましい化合物は
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、OH、Ｆ、Cl又はBrを表し、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3、メトキシ又はフェニル（これはＦ、C
l、Br及び好ましくはメチルの中から選ばれた基により置換されている）を表し
、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)、N(メチル)2、NH-(エチル)、N(エチル)2、NH-COH、NH-
COMe又はＦを表してもよく、 Ａが-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH(メチル)-O-CH2-、-CH(エチル)-O-CH2-、
-CH(イソプロピル)-O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)3-、-(
CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-、-CH2-O-CH2-CH2-O-、
メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、OH、Ｆ、Cl又はBrを表し、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3、メトキシ又はフェニル（これはＦ、C
l、Br及び好ましくはメチルの中から選ばれた基により置換されている）を表し
、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)、N(メチル)2、NH-(エチル)、N(エチル)2、NH-COH、NH-
COMe又はＦを表してもよく、 Ａが-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH(メチル)-O-CH2-、-CH(エチル)-O-CH2-、
-CH(イソプロピル)-O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)3-、-(
CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-、-CH2-O-CH2-CH2-O-、
【０００７】
【化１２】
【０００８】
を表してもよい一般式１の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像
体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬
理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）である。 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、CF3又はメチルを表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)、N(メチル)2、NH-COH、NH-COMe又はＦを表してもよく
、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-又は
体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬
理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）である。 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、CF3又はメチルを表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)、N(メチル)2、NH-COH、NH-COMe又はＦを表してもよく
、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-又は
【０００９】
【化１３】
【００１０】
を表してもよい一般式１の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像
体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬
理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、CF3又はメチルを表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)又はNH-COHを表してもよく、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-又は
体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬
理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が特に好ましい。 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、CF3又はメチルを表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)又はNH-COHを表してもよく、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-又は
【００１１】
【化１４】
【００１２】
を表してもよい一般式１の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像
体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬
理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が本発明によれば特に重要であ
る。 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'が水素を表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがＦを表してもよく、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-を表してもよい一般式１の化合物（必要によりそれら
のラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、
また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が本
発明によればかなり重要である。
体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬
理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が本発明によれば特に重要であ
る。 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'が水素を表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがＦを表してもよく、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-を表してもよい一般式１の化合物（必要によりそれら
のラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、
また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）が本
発明によればかなり重要である。
【００１３】
一般式１の上記化合物において、R1は、それが水素以外である場合には、好ま
しくはブリッジＡに対してオルト位又はパラ位、最も好ましくはオルト位にある
。一般式１の上記化合物において、R2は、それが水素以外である場合には、好ま
しくはブリッジＡに対しオルト位にある。 一般式１の上記化合物において、R3は、それが水素以外である場合には、好ま
しくは７位、即ち、基Ｘに対しパラ位にある。一般式１の上記化合物において、
R3'は、それが水素以外である場合には、好ましくは９位、即ち、基Ｘに対しオ
ルト位にある。 R3'が水素を表す式１の化合物が本発明によれば特に好ましい。 - (2R,6S,2S')-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン二塩酸塩、 - (2R,6S,2S')-10-アミノ-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘ
キサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,11R,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロ
ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン二塩酸塩、 - (2R,6S,11S,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロ
ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン二塩酸塩、 - (2R,6S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕-1,2,
3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩、
しくはブリッジＡに対してオルト位又はパラ位、最も好ましくはオルト位にある
。一般式１の上記化合物において、R2は、それが水素以外である場合には、好ま
しくはブリッジＡに対しオルト位にある。 一般式１の上記化合物において、R3は、それが水素以外である場合には、好ま
しくは７位、即ち、基Ｘに対しパラ位にある。一般式１の上記化合物において、
R3'は、それが水素以外である場合には、好ましくは９位、即ち、基Ｘに対しオ
ルト位にある。 R3'が水素を表す式１の化合物が本発明によれば特に好ましい。 - (2R,6S,2S')-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン二塩酸塩、 - (2R,6S,2S')-10-アミノ-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘ
キサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,11R,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロ
ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン二塩酸塩、 - (2R,6S,11S,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロ
ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン二塩酸塩、 - (2R,6S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕-1,2,
3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩、
【００１４】
- (2R,6S,2"S,5"S)-10-アミノ-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-2"-イル)
メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アセトアミノ-3-〔2(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,
6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アセトアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-ホルミルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-メチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-ジメチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-エチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,
4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸
塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔2-(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩、
メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アセトアミノ-3-〔2(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,
6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アセトアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-ホルミルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-メチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-ジメチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-エチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,
4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸
塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔2-(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩、
【００１５】
- (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-クロロ-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1,2,3,
4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸
塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-クロロ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-ブロモ-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1,2,3,
4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸
塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-ブロモ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-フルオロ-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,
3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩、 - (2R,6S,2"S,5"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-
2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-
3-ベンゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-トリフルオロメチル-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロ
ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-(4-メチルフェニル)-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニ
ル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-
ベンゾアゾシン二塩酸塩 を含む群から選ばれた一般式１の化合物が特に重要である。
4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸
塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-クロロ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-ブロモ-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1,2,3,
4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸
塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-ブロモ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-フルオロ-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,
3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩、 - (2R,6S,2"S,5"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-
2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-
3-ベンゾアゾシン二塩酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-トリフルオロメチル-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロ
ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩、 - (2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-(4-メチルフェニル)-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニ
ル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-
ベンゾアゾシン二塩酸塩 を含む群から選ばれた一般式１の化合物が特に重要である。
【００１６】
C1-C6-アルキルは必要によりまた環系を含んでもよい１〜６個の炭素原子を有
する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。アルキル置換基は同じであってもよく、
また異なっていてもよく、また必要により一つ以上のハロゲン原子、好ましくは
フッ素で置換されていてもよい。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル
が挙げられる。或る場合には、普通の略号がまた上記アルキル基について使用さ
れ、例えば、Meがメチルについて使用され、Etがエチルについて使用され、prop
がプロピルについて使用され、以下同様である。 C1-C6-アルキルオキシは酸素原子を介して結合される１〜６個の炭素原子を有
する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。アルキルオキシ置換基は同じであっても
よく、また異なっていてもよい。例として、メチルオキシ、エチルオキシ、プロ
ピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ペンチル
オキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプ
ロピルメチルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキ
シルオキシが挙げられる。所望により、アルコキシという用語が上記アルキルオ
キシ基について使用される。こうして、メトキシがメチルオキシに代えて使用さ
れてもよく、エトキシがエチルオキシに代えて使用されてもよく、プロポキシが
プロピルオキシに代えて使用されてもよく、以下同様である。或る場合には、上
記アルキルオキシ基は普通の略号により置換されてもよく、例えば、MeOがメチ
ルオキシについて使用され、EtOがエチルオキシについて使用され、PropOがプロ
ピルオキシについて使用され、以下同様である。 本発明によれば、基Ａを表す二重結合は両方の可能な配向で隣接基に結合され
てもよい。
する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。アルキル置換基は同じであってもよく、
また異なっていてもよく、また必要により一つ以上のハロゲン原子、好ましくは
フッ素で置換されていてもよい。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル
が挙げられる。或る場合には、普通の略号がまた上記アルキル基について使用さ
れ、例えば、Meがメチルについて使用され、Etがエチルについて使用され、prop
がプロピルについて使用され、以下同様である。 C1-C6-アルキルオキシは酸素原子を介して結合される１〜６個の炭素原子を有
する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。アルキルオキシ置換基は同じであっても
よく、また異なっていてもよい。例として、メチルオキシ、エチルオキシ、プロ
ピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ペンチル
オキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプ
ロピルメチルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキ
シルオキシが挙げられる。所望により、アルコキシという用語が上記アルキルオ
キシ基について使用される。こうして、メトキシがメチルオキシに代えて使用さ
れてもよく、エトキシがエチルオキシに代えて使用されてもよく、プロポキシが
プロピルオキシに代えて使用されてもよく、以下同様である。或る場合には、上
記アルキルオキシ基は普通の略号により置換されてもよく、例えば、MeOがメチ
ルオキシについて使用され、EtOがエチルオキシについて使用され、PropOがプロ
ピルオキシについて使用され、以下同様である。 本発明によれば、基Ａを表す二重結合は両方の可能な配向で隣接基に結合され
てもよい。
【００１７】
所望により、一般式(1)の化合物はそれらの塩、特に、医薬用のために、無機
又は有機酸とのそれらの薬理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。この目
的に適した酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙
げられる。上記酸の混合物がまた使用されてもよい。 本発明の化合物は電圧依存性ナトリウムチャンネルの遮断薬である。それらは
ナトリウムチャンネルの結合部位から高アフィニティー（Ki<1000nM）でバトラ
チョトキシン(batrachotoxin)(BTX)を競合的又は非競合的に置換する化合物であ
る。このような物質はナトリウムチャンネルを遮断する際に“使用依存性”を示
し、即ち、これらの物質がナトリウムチャンネルに結合するためには、ナトリウ
ムチャンネルが最初に活性化される必要がある。ナトリウムチャンネルの最高の
遮断はナトリウムチャンネルの反復刺激後にのみ得られる。従って、これらの物
質は反復活性化されるナトリウムチャンネルに優先的に結合する。 結果として、これらの物質は病理学上過剰刺激される生体の部分で優先的に作
用することができる。これは不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血、痛み並びに種々
の起源の神経変性疾患の如き疾患を含む。例えば、下記の疾患が挙げられる：癲
癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳トラウマ、脳水腫、脳卒中、周産期仮
死、小脳の変性、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、循環精神病、低血圧、心不全、心臓律動障害、狭心症、慢性の痛
み、神経痛又は局所麻酔。
又は有機酸とのそれらの薬理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。この目
的に適した酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙
げられる。上記酸の混合物がまた使用されてもよい。 本発明の化合物は電圧依存性ナトリウムチャンネルの遮断薬である。それらは
ナトリウムチャンネルの結合部位から高アフィニティー（Ki<1000nM）でバトラ
チョトキシン(batrachotoxin)(BTX)を競合的又は非競合的に置換する化合物であ
る。このような物質はナトリウムチャンネルを遮断する際に“使用依存性”を示
し、即ち、これらの物質がナトリウムチャンネルに結合するためには、ナトリウ
ムチャンネルが最初に活性化される必要がある。ナトリウムチャンネルの最高の
遮断はナトリウムチャンネルの反復刺激後にのみ得られる。従って、これらの物
質は反復活性化されるナトリウムチャンネルに優先的に結合する。 結果として、これらの物質は病理学上過剰刺激される生体の部分で優先的に作
用することができる。これは不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血、痛み並びに種々
の起源の神経変性疾患の如き疾患を含む。例えば、下記の疾患が挙げられる：癲
癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳トラウマ、脳水腫、脳卒中、周産期仮
死、小脳の変性、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、循環精神病、低血圧、心不全、心臓律動障害、狭心症、慢性の痛
み、神経痛又は局所麻酔。
【００１８】
それ故、本発明の別の局面は医薬組成物、特に電圧依存性ナトリウムチャンネ
ルの遮断が治療上の価値を有し得る医薬組成物としての一般式１の化合物の使用
に関する。 本発明の一般式１の化合物は不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血、痛み並びに神
経変性疾患の予防又は治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが
好ましい。 本発明の一般式１の化合物は癲癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳トラ
ウマ、脳水腫、脳卒中、周産期仮死、小脳の変性、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ
ントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環精神病、低血圧、心不全、
心臓律動障害、狭心症、慢性の痛み、神経痛及び局所麻酔の予防又は治療のため
の医薬組成物を調製するために先のように使用されることが最も好ましい。 ナトリウムチャンネルに関する遮断効果を検出するのに使用される試験系はナ
トリウムチャンネルへのBTX結合〔S.W. Postma＆W.A. Catterall, Mol. Pharmac
ol. 25, 219-227 (1984)〕及び本発明の化合物が“使用依存性”様式で電気刺激
されたナトリウムチャンネルを遮断することを示すのに使用し得るパッチ-クラ
ンプ実験〔W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)〕であ
る。ナトリウムチャンネルの種々のサブタイプに関するこれらの物質の効果は細
胞系（例えば、神経細胞、心臓細胞、DRG細胞）の好適な選択により調べられる
。
ルの遮断が治療上の価値を有し得る医薬組成物としての一般式１の化合物の使用
に関する。 本発明の一般式１の化合物は不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血、痛み並びに神
経変性疾患の予防又は治療のための医薬組成物を調製するのに使用されることが
好ましい。 本発明の一般式１の化合物は癲癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳トラ
ウマ、脳水腫、脳卒中、周産期仮死、小脳の変性、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ
ントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環精神病、低血圧、心不全、
心臓律動障害、狭心症、慢性の痛み、神経痛及び局所麻酔の予防又は治療のため
の医薬組成物を調製するために先のように使用されることが最も好ましい。 ナトリウムチャンネルに関する遮断効果を検出するのに使用される試験系はナ
トリウムチャンネルへのBTX結合〔S.W. Postma＆W.A. Catterall, Mol. Pharmac
ol. 25, 219-227 (1984)〕及び本発明の化合物が“使用依存性”様式で電気刺激
されたナトリウムチャンネルを遮断することを示すのに使用し得るパッチ-クラ
ンプ実験〔W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)〕であ
る。ナトリウムチャンネルの種々のサブタイプに関するこれらの物質の効果は細
胞系（例えば、神経細胞、心臓細胞、DRG細胞）の好適な選択により調べられる
。
【００１９】
本発明の化合物のナトリウムチャンネル遮断特性はベラトリジン誘発グルタメ
ート放出の遮断により実証し得る〔S. Villanueva, P. Frenz, Y. Dragnic, F.
Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)〕。ベラトリジンはナトリウムチャン
ネルを永久に開放するトキシンである。結果として、細胞へのナトリウムイオン
の増大された内向きフラックスがある。上記カスケードにより、神経組織中のこ
のナトリウム内向きフラックスが増大されたグルタメート放出をもたらす。本発
明の化合物はこのグルタメート放出に拮抗作用するであろう。 本発明の物質の抗痙攣特性がマウスで最大電気ショックにより誘発された痙攣
に対するそれらの保護効果により実証された〔M.A. Rogawski＆R.J. Porter, Ph
armacol. Rev. 42, 223-286 (1990)〕。
ート放出の遮断により実証し得る〔S. Villanueva, P. Frenz, Y. Dragnic, F.
Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)〕。ベラトリジンはナトリウムチャン
ネルを永久に開放するトキシンである。結果として、細胞へのナトリウムイオン
の増大された内向きフラックスがある。上記カスケードにより、神経組織中のこ
のナトリウム内向きフラックスが増大されたグルタメート放出をもたらす。本発
明の化合物はこのグルタメート放出に拮抗作用するであろう。 本発明の物質の抗痙攣特性がマウスで最大電気ショックにより誘発された痙攣
に対するそれらの保護効果により実証された〔M.A. Rogawski＆R.J. Porter, Ph
armacol. Rev. 42, 223-286 (1990)〕。
【００２０】
神経保護特性がラットMCAOモデル〔U. Pschorn＆A. J. Carter, J. Stroke Ce
rebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)〕、マロネート誘発病変モデル〔M.F
. Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366 (1995)及びJ.B. Schulz, R.T. Mat
thews, D.R. Henshaw及びM.F. Beal, Neuroscience, 71, 1043-1048 (1996)〕及
びMPTP誘発変性モデル〔J.P. Steinerら, Proc. Natl. Acad. Sci. 94, 2019-20
24 (1997)〕により実証された。 鎮静効果がホルマリン誘発痛みモデル〔D. Dubuisson及びS.G. Dennis, Pain,
4, 161-174 (1977)〕及びリガチャーモデル〔G.J. Bennett＆Y.K. Xie, Pain 3
3, 87-107 (1988)〕で示された。 また、ナトリウムチャンネル遮断薬が循環精神病（躁鬱病）を治療するのに使
用し得ることが示された〔J.R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville著Psyc
hopharmacology: The Fourth Generation of Progress （D.E. Bloom及びD.J. K
upfer編集）1099-1111 New York: Raven Press Ltd.〕。 本発明の化合物１はそれ自体知られている合成の方法と同様にして調製し得る
。合成の一つの可能な方法がダイアグラム１に示される。ダイアグラム１：
rebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)〕、マロネート誘発病変モデル〔M.F
. Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366 (1995)及びJ.B. Schulz, R.T. Mat
thews, D.R. Henshaw及びM.F. Beal, Neuroscience, 71, 1043-1048 (1996)〕及
びMPTP誘発変性モデル〔J.P. Steinerら, Proc. Natl. Acad. Sci. 94, 2019-20
24 (1997)〕により実証された。 鎮静効果がホルマリン誘発痛みモデル〔D. Dubuisson及びS.G. Dennis, Pain,
4, 161-174 (1977)〕及びリガチャーモデル〔G.J. Bennett＆Y.K. Xie, Pain 3
3, 87-107 (1988)〕で示された。 また、ナトリウムチャンネル遮断薬が循環精神病（躁鬱病）を治療するのに使
用し得ることが示された〔J.R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville著Psyc
hopharmacology: The Fourth Generation of Progress （D.E. Bloom及びD.J. K
upfer編集）1099-1111 New York: Raven Press Ltd.〕。 本発明の化合物１はそれ自体知られている合成の方法と同様にして調製し得る
。合成の一つの可能な方法がダイアグラム１に示される。ダイアグラム１：
【００２１】
【化１５】
【００２２】
主要工程は式１の化合物（式中、X=NH2）へのフェノール２の変換であり、こ
れはブッチワルド反応〔J.P. Wolfe, J. Ahman, J.P. Sadighi, R.A. Singer, S
.L. Buchwald, THL 1997, 6367-6370〕により行なわれる。 この反応に必要とされるトリフレート３はこれらの化合物２から補助塩基の存
在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて調製し得る。本発明の好適
な補助塩基として、有機アミン、例えば、ジメチルアミノピリジン、ピリジン又
はtert.アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン又はDBU（ジアザビシクロウンデセン）が挙げられる。上記アミ
ンのうち、tert.アミンが補助アミンとして使用されることが好ましく、トリエ
チルアミンが使用されることが最も好ましい。その反応は非プロトン性有機溶媒
、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、ト
ルエン又はテトラヒドロフランの中から選ばれた溶媒中で行なわれる。塩化メチ
レンが特に好ましいと記載し得る。トリフレート３を生成するための反応は好ま
しくは周囲温度以下の温度、更に好ましくは-50℃〜０℃、最も好ましくは-30℃
〜-5℃で行なわれる。0.5〜４時間後に、反応が完結するまで（約1-12時間）、
撹拌が周囲温度で続けられる。
れはブッチワルド反応〔J.P. Wolfe, J. Ahman, J.P. Sadighi, R.A. Singer, S
.L. Buchwald, THL 1997, 6367-6370〕により行なわれる。 この反応に必要とされるトリフレート３はこれらの化合物２から補助塩基の存
在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて調製し得る。本発明の好適
な補助塩基として、有機アミン、例えば、ジメチルアミノピリジン、ピリジン又
はtert.アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン又はDBU（ジアザビシクロウンデセン）が挙げられる。上記アミ
ンのうち、tert.アミンが補助アミンとして使用されることが好ましく、トリエ
チルアミンが使用されることが最も好ましい。その反応は非プロトン性有機溶媒
、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン、ト
ルエン又はテトラヒドロフランの中から選ばれた溶媒中で行なわれる。塩化メチ
レンが特に好ましいと記載し得る。トリフレート３を生成するための反応は好ま
しくは周囲温度以下の温度、更に好ましくは-50℃〜０℃、最も好ましくは-30℃
〜-5℃で行なわれる。0.5〜４時間後に、反応が完結するまで（約1-12時間）、
撹拌が周囲温度で続けられる。
【００２３】
処理後に、こうして得られた粗生成物３が、更に精製しないで、芳香族有機溶媒
（好ましくはトルエン、ベンゼン又はキシレン、最も好ましくはトルエンから選
ばれる）中で、触媒としてパラジウムを用いて、好ましくはホスフィンリガンド
の存在下で、窒素源、好ましくはケトイミン、最も好ましくはベンゾフェノンイ
ミンと反応させられる。本発明の好適なパラジウム触媒として、例えば、トリス
（ジベンジリデン-アセトン）-ジパラジウム、酢酸パラジウム(II)又はテトラキ
ストリフェニルホスフィン-パラジウムが挙げられる。使用し得る好適なホスフ
ィンリガンドとして、例えば、DPPF、BINAP、p-tolBINAP、PPh2-CHMe-P(tBu)2、
ホスフィン置換フェロセン又はトリフェニルホスフィンの中から選ばれたリガン
ドが挙げられる。トリス（ジベンジリデン-アセトン）-ジパラジウム/BINAPが触
媒系として使用されることが好ましい。その反応は水分及び酸素を除いて、好ま
しくは高温で行なわれることが好ましい。使用される溶媒は反応中に還流される
ことが好ましい。中間体として得られたイミン付加物は、好ましくは希薄な有機
酸、最も好ましくは希塩酸を用いて酸加水分解により本発明の化合物１（式中、
X=NH2）に変換し得る。生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー又は結晶
化、好ましくは薬理学上許される酸付加塩、例えば、塩酸塩の結晶化により精製
される。
（好ましくはトルエン、ベンゼン又はキシレン、最も好ましくはトルエンから選
ばれる）中で、触媒としてパラジウムを用いて、好ましくはホスフィンリガンド
の存在下で、窒素源、好ましくはケトイミン、最も好ましくはベンゾフェノンイ
ミンと反応させられる。本発明の好適なパラジウム触媒として、例えば、トリス
（ジベンジリデン-アセトン）-ジパラジウム、酢酸パラジウム(II)又はテトラキ
ストリフェニルホスフィン-パラジウムが挙げられる。使用し得る好適なホスフ
ィンリガンドとして、例えば、DPPF、BINAP、p-tolBINAP、PPh2-CHMe-P(tBu)2、
ホスフィン置換フェロセン又はトリフェニルホスフィンの中から選ばれたリガン
ドが挙げられる。トリス（ジベンジリデン-アセトン）-ジパラジウム/BINAPが触
媒系として使用されることが好ましい。その反応は水分及び酸素を除いて、好ま
しくは高温で行なわれることが好ましい。使用される溶媒は反応中に還流される
ことが好ましい。中間体として得られたイミン付加物は、好ましくは希薄な有機
酸、最も好ましくは希塩酸を用いて酸加水分解により本発明の化合物１（式中、
X=NH2）に変換し得る。生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー又は結晶
化、好ましくは薬理学上許される酸付加塩、例えば、塩酸塩の結晶化により精製
される。
【００２４】
上記の記述によりわかるように、一般式３のトリフレートは本発明の一般式１
の化合物の合成に極めて重要である。
それ故、本発明の別の局面は一般式３
【００２５】
【化１６】
【００２６】
（式中、基R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R6及びＡは先に定義されたとおりであっ
てもよい） の中間体化合物に関する。 一般式１の化合物（式中、ＸはNH2ではない）を合成するために、下記の方法
が使用し得る。 式１の化合物（式中、ＸはNHC1-C6-アルキル又はN(C1-C6-アルキル)2である）
はそれ自体知られている方法、１（式中、X=NH2）のアルキル化、還元アミン化
又は必要により有機塩基の存在下のアシル化、続いて還元により得られてもよい
。 アルキル化について、下記の方法が使用し得る。一般式１の化合物（式中、X=
NH2）が極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、好ましくはジメチルホルムアミド又は塩
化メチレンに溶解される。得られる溶液が塩基及び相当するアルキル化剤と混合
される。好適な塩基として、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、好
ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。好適なアルキル化剤として、アルキル
ハライド、例えば、アルキルクロリド、アルキルブロミド、特にアルキルヨージ
ド及びアルキルトシレート、メシレート、トリフレート、ジアルキルスルフェー
トが挙げられる。通常の処理後に、一般式１のアルキル化化合物は、必要により
それらの薬理学上許される付加塩、好ましくは塩酸塩としての形態で、シリカゲ
ルによるクロマトグラフィー又は結晶化により精製し得る。
てもよい） の中間体化合物に関する。 一般式１の化合物（式中、ＸはNH2ではない）を合成するために、下記の方法
が使用し得る。 式１の化合物（式中、ＸはNHC1-C6-アルキル又はN(C1-C6-アルキル)2である）
はそれ自体知られている方法、１（式中、X=NH2）のアルキル化、還元アミン化
又は必要により有機塩基の存在下のアシル化、続いて還元により得られてもよい
。 アルキル化について、下記の方法が使用し得る。一般式１の化合物（式中、X=
NH2）が極性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、好ましくはジメチルホルムアミド又は塩
化メチレンに溶解される。得られる溶液が塩基及び相当するアルキル化剤と混合
される。好適な塩基として、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水素化物、好
ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。好適なアルキル化剤として、アルキル
ハライド、例えば、アルキルクロリド、アルキルブロミド、特にアルキルヨージ
ド及びアルキルトシレート、メシレート、トリフレート、ジアルキルスルフェー
トが挙げられる。通常の処理後に、一般式１のアルキル化化合物は、必要により
それらの薬理学上許される付加塩、好ましくは塩酸塩としての形態で、シリカゲ
ルによるクロマトグラフィー又は結晶化により精製し得る。
【００２７】
一般式１の化合物を還元アミン化により調製するために、アミン１（式中、X=
NH2）が酸、例えば、希塩酸、希酢酸又は希硫酸の存在下で、それ以外は通常の
反応条件下で、好ましくは-50℃〜周囲温度、最も好ましくは-30℃〜０℃で冷却
しながらアルデヒド又はケトンと混合され、次いでこうして中間体として生成さ
れたシッフ塩基又はイミニウム塩が還元される。その還元は金属水素化物、例え
ば、ホウ水素化ナトリウム、LiAlH4、Liアルコキシ水素化物、NaBH4、NaBHCN3、
NaBH(OAc)3を使用して行なわれる。ホウ水素化ナトリウムが使用されることが好
ましい。通常の方法で処理した後、一般式１のアルキル化化合物は、必要により
それらの薬理学上許される酸付加塩、好ましくは塩酸塩としての形態で、シリカ
ゲルによるクロマトグラフィー又は結晶化により精製し得る。 式１の化合物（式中、ＸはNHCO(C1-C6-アルキル)である）はそれ自体知られて
いる方法により、好ましくは酸クロリド又は酸無水物により１（式中、X=NH2）
をアシル化することにより調製し得る。これについて、式１のアミノ化合物（式
中、X=NH2）が有機溶媒中で懸濁され、有機塩基と合わされ、所望の酸クロリド
又は酸無水物が添加される。その混合物が周囲温度で40〜60分間、好ましくは周
囲温度で25〜45分間保たれる。好適な有機溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、塩化メチレン、トルエン又はテトラヒドロフランであり、塩化
メチレンが好ましい。好適な有機塩基はジメチルアミノピリジン、ピリジン、te
rt.アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、DBU（ジアザビシクロウンデセン）である。処理後に、生成物はシ
リカゲルによるクロマトグラフィー又は結晶化、好ましくは薬理学上許される酸
付加塩、例えば、塩酸塩の結晶化により精製される。
NH2）が酸、例えば、希塩酸、希酢酸又は希硫酸の存在下で、それ以外は通常の
反応条件下で、好ましくは-50℃〜周囲温度、最も好ましくは-30℃〜０℃で冷却
しながらアルデヒド又はケトンと混合され、次いでこうして中間体として生成さ
れたシッフ塩基又はイミニウム塩が還元される。その還元は金属水素化物、例え
ば、ホウ水素化ナトリウム、LiAlH4、Liアルコキシ水素化物、NaBH4、NaBHCN3、
NaBH(OAc)3を使用して行なわれる。ホウ水素化ナトリウムが使用されることが好
ましい。通常の方法で処理した後、一般式１のアルキル化化合物は、必要により
それらの薬理学上許される酸付加塩、好ましくは塩酸塩としての形態で、シリカ
ゲルによるクロマトグラフィー又は結晶化により精製し得る。 式１の化合物（式中、ＸはNHCO(C1-C6-アルキル)である）はそれ自体知られて
いる方法により、好ましくは酸クロリド又は酸無水物により１（式中、X=NH2）
をアシル化することにより調製し得る。これについて、式１のアミノ化合物（式
中、X=NH2）が有機溶媒中で懸濁され、有機塩基と合わされ、所望の酸クロリド
又は酸無水物が添加される。その混合物が周囲温度で40〜60分間、好ましくは周
囲温度で25〜45分間保たれる。好適な有機溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、塩化メチレン、トルエン又はテトラヒドロフランであり、塩化
メチレンが好ましい。好適な有機塩基はジメチルアミノピリジン、ピリジン、te
rt.アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、DBU（ジアザビシクロウンデセン）である。処理後に、生成物はシ
リカゲルによるクロマトグラフィー又は結晶化、好ましくは薬理学上許される酸
付加塩、例えば、塩酸塩の結晶化により精製される。
【００２８】
上記方法により得られる式１の化合物（式中、ＸはNHCO(C1-C6-アルキル)であ
る）から出発して、式１の化合物（式中、ＸはNH(C1-C6-アルキル)である）はま
た、例えば、金属水素化物、例えば、LiAlH4、Liアルコキシ水素化物、NaBH4、N
aBHCN3、NaBH(OAc)3、好ましくはホウ水素化ナトリウムによる還元により得られ
てもよい。これらの反応はエーテル性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン
又はジオキサン中でルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素エーテラートの存在下
で高温、好ましくは50℃以上、最も好ましくは使用される溶媒の還流温度で行な
われることが好ましい。処理後に、生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィ
ー又は結晶化、好ましくは薬理学上許される酸付加塩、例えば、塩酸塩の結晶化
により精製される。 式１のホルミル化化合物（X=NHCOH）は、例えば、式１の化合物（式中、X=NH2 ）を高温、好ましくは還流温度でギ酸と反応させることにより得られてもよい。
処理後に、生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー又は結晶化、好ましく
は薬理学上許される酸付加塩、例えば、塩酸塩の結晶化により精製される。
る）から出発して、式１の化合物（式中、ＸはNH(C1-C6-アルキル)である）はま
た、例えば、金属水素化物、例えば、LiAlH4、Liアルコキシ水素化物、NaBH4、N
aBHCN3、NaBH(OAc)3、好ましくはホウ水素化ナトリウムによる還元により得られ
てもよい。これらの反応はエーテル性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン
又はジオキサン中でルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素エーテラートの存在下
で高温、好ましくは50℃以上、最も好ましくは使用される溶媒の還流温度で行な
われることが好ましい。処理後に、生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィ
ー又は結晶化、好ましくは薬理学上許される酸付加塩、例えば、塩酸塩の結晶化
により精製される。 式１のホルミル化化合物（X=NHCOH）は、例えば、式１の化合物（式中、X=NH2 ）を高温、好ましくは還流温度でギ酸と反応させることにより得られてもよい。
処理後に、生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー又は結晶化、好ましく
は薬理学上許される酸付加塩、例えば、塩酸塩の結晶化により精製される。
【００２９】
フッ素置換化合物１（X=F）はそれ自体知られている方法により１（式中、X=N
H2）のジアゾ化、続いてBF4 -による浸出により得られてもよい。その反応はジア
ゾ化及びフッ素化試薬としてNOBF4を用いてエーテル性溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフラン又はジオキサン中で高温、好ましくは50℃以上、最も好ましくは使
用される溶媒の還流温度で行なわれることが好ましい。処理後に、生成物はシリ
カゲルによるクロマトグラフィー又は結晶化、好ましくは薬理学上許される酸付
加塩、例えば、塩酸塩の結晶化により精製される。 ダイアグラム１中で出発化合物と称される1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン-10-オール(2)は従来技術により知られている方法を使用
して得られてもよい。これに関して、欧州特許出願EP521422及び国際特許出願WO 97/06146及びWO 99/14199が参考にされる。 一般式２の化合物（式中、R3は水素を表す）はWO 99/14199に記載された合成
の方法と同様にして一般式４の化合物から出発して調製される。一般式１の化合
物（式中、R3は水素を表さない）を調製するために、一般式４の化合物が最初に
変性される必要がある。これは下記の反応プランに記載されるように主として知
られている合成の方法を使用して同様に行なわれる。 例えば、p-メチル置換基（R3はメチルに等しい）がダイアグラム２に示される
方法を使用して導入し得る。 式５の臭素化化合物を調製するために、式４の化合物が好適な溶媒、好ましく
は酢酸又はトリフルオロ酢酸、最も好ましくは酢酸とトリフルオロ酢酸の混合物
に溶解され、NBS（N-ブロモスクシンイミド）が0-23℃、好ましくは10℃で回分
式で添加される。その反応は約１〜５時間後に完結する。生成物は通常の方法で
処理される。生成物は化合物５の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフ
ィーにより精製される。
H2）のジアゾ化、続いてBF4 -による浸出により得られてもよい。その反応はジア
ゾ化及びフッ素化試薬としてNOBF4を用いてエーテル性溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフラン又はジオキサン中で高温、好ましくは50℃以上、最も好ましくは使
用される溶媒の還流温度で行なわれることが好ましい。処理後に、生成物はシリ
カゲルによるクロマトグラフィー又は結晶化、好ましくは薬理学上許される酸付
加塩、例えば、塩酸塩の結晶化により精製される。 ダイアグラム１中で出発化合物と称される1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン-10-オール(2)は従来技術により知られている方法を使用
して得られてもよい。これに関して、欧州特許出願EP521422及び国際特許出願WO 97/06146及びWO 99/14199が参考にされる。 一般式２の化合物（式中、R3は水素を表す）はWO 99/14199に記載された合成
の方法と同様にして一般式４の化合物から出発して調製される。一般式１の化合
物（式中、R3は水素を表さない）を調製するために、一般式４の化合物が最初に
変性される必要がある。これは下記の反応プランに記載されるように主として知
られている合成の方法を使用して同様に行なわれる。 例えば、p-メチル置換基（R3はメチルに等しい）がダイアグラム２に示される
方法を使用して導入し得る。 式５の臭素化化合物を調製するために、式４の化合物が好適な溶媒、好ましく
は酢酸又はトリフルオロ酢酸、最も好ましくは酢酸とトリフルオロ酢酸の混合物
に溶解され、NBS（N-ブロモスクシンイミド）が0-23℃、好ましくは10℃で回分
式で添加される。その反応は約１〜５時間後に完結する。生成物は通常の方法で
処理される。生成物は化合物５の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフ
ィーにより精製される。
【００３０】
【化１７】
【００３１】ダイアグラム２：
化合物６を生成するための化合物５のベンジル化は有機溶媒、好ましくはジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドの中から選ばれた
溶媒、特に好ましくはジメチルアセトアミド中で行なわれることが好ましい。こ
れについて、化合物５が溶媒に溶解され、塩化ベンジルが塩基の存在下で0-50℃
の温度、特に好ましくは周囲温度（約23℃）で添加される。好適な塩基は有機又
は無機塩基である。好適な無機塩基はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムのアルカリ金属又はアルカリ土類の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、好ましくは炭酸カリウムである。好
適な有機塩基は好ましくは有機アミン、特に好ましくはジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、環状アミン、例えば、DBU、又はピリジンである。塩
化ベンジルが全て添加された後に、その混合物が高温、好ましくは約50-120℃、
特に好ましくは約100℃、せいぜい当該溶媒の沸騰温度で更に１〜６時間、好ま
しくは２〜４時間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合
物６の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。
ロロメタン、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミドの中から選ばれた
溶媒、特に好ましくはジメチルアセトアミド中で行なわれることが好ましい。こ
れについて、化合物５が溶媒に溶解され、塩化ベンジルが塩基の存在下で0-50℃
の温度、特に好ましくは周囲温度（約23℃）で添加される。好適な塩基は有機又
は無機塩基である。好適な無機塩基はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムのアルカリ金属又はアルカリ土類の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、好ましくは炭酸カリウムである。好
適な有機塩基は好ましくは有機アミン、特に好ましくはジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、環状アミン、例えば、DBU、又はピリジンである。塩
化ベンジルが全て添加された後に、その混合物が高温、好ましくは約50-120℃、
特に好ましくは約100℃、せいぜい当該溶媒の沸騰温度で更に１〜６時間、好ま
しくは２〜４時間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合
物６の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。
【００３２】
化合物７は化合物６から好適な配合試薬と反応させることにより調製される。
これについて、化合物６が好適な有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、好ましく
はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンの中から選ばれたエー
テル性溶媒、好ましくはジエチルエーテルに溶解され、好ましくはn-ヘキサンに
溶解された、ブチルリチウムが低温、好ましくは-20℃以下、特に好ましくは-50
℃〜-78℃の温度で添加される。上記温度範囲で約0.5〜２時間撹拌した後、配合
試薬、好ましくはジメチルホルムアミドが添加され、必要によりわずかに上昇さ
れてもよい温度、好ましくは-30℃〜０℃、特に好ましくは約-10℃で更に0.5〜
２時間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物７の結晶
化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。 化合物７の還元はメチル化合物８をもたらす。これについて、化合物７が好適
な有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン及びジオキサンの中から選ばれたエーテル性溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフランに溶解され、好適な還元剤、好ましくは金属塩水素化物、特に好ま
しくはNaBH4又はNaCNBH3、好ましくはNaCNBH3が添加される。また、三フッ化ホ
ウ素、又はBF3-エーテラートを添加することが必要である。還元剤の添加後に、
混合物が一定温度、好ましくは周囲温度で更に１〜６時間、好ましくは２〜４時
間撹拌される。プロトン性溶媒、特に好ましくはメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノールの中から選ばれた低級アルコール、特に好ましくはメタノールの
添加及び酸水溶液、好ましくは塩酸水溶液による加水分解後に、混合物が必要に
より上昇されてもよい温度、好ましくは50℃以上の温度、特に好ましくは溶媒の
還流温度で更に0.5〜４時間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生
成物は化合物８の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製
される。
これについて、化合物６が好適な有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、好ましく
はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンの中から選ばれたエー
テル性溶媒、好ましくはジエチルエーテルに溶解され、好ましくはn-ヘキサンに
溶解された、ブチルリチウムが低温、好ましくは-20℃以下、特に好ましくは-50
℃〜-78℃の温度で添加される。上記温度範囲で約0.5〜２時間撹拌した後、配合
試薬、好ましくはジメチルホルムアミドが添加され、必要によりわずかに上昇さ
れてもよい温度、好ましくは-30℃〜０℃、特に好ましくは約-10℃で更に0.5〜
２時間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物７の結晶
化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。 化合物７の還元はメチル化合物８をもたらす。これについて、化合物７が好適
な有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン及びジオキサンの中から選ばれたエーテル性溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフランに溶解され、好適な還元剤、好ましくは金属塩水素化物、特に好ま
しくはNaBH4又はNaCNBH3、好ましくはNaCNBH3が添加される。また、三フッ化ホ
ウ素、又はBF3-エーテラートを添加することが必要である。還元剤の添加後に、
混合物が一定温度、好ましくは周囲温度で更に１〜６時間、好ましくは２〜４時
間撹拌される。プロトン性溶媒、特に好ましくはメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノールの中から選ばれた低級アルコール、特に好ましくはメタノールの
添加及び酸水溶液、好ましくは塩酸水溶液による加水分解後に、混合物が必要に
より上昇されてもよい温度、好ましくは50℃以上の温度、特に好ましくは溶媒の
還流温度で更に0.5〜４時間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生
成物は化合物８の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製
される。
【００３３】
８中のメトキシ基の開裂はヒドロキシ化合物９をもたらし、強酸、例えば、HI
及びHBr、特に好ましくは濃HBrの使用により高温、好ましくは50℃以上、特に好
ましくは還流温度で行なわれる。例えば、HBrが使用される場合には、溶媒を使
用する必要はない。その反応は約１〜６時間、好ましくは２〜４時間後に完結す
る。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物９の結晶化傾向に応じて
結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。８中のメトキシ基を開裂して
ヒドロキシ化合物９を得ることはまたヒドロキシ化合物18を得るために化合物17 を反応させるのについて記載される操作と同様にしてBBr3を使用して行なわれて
もよい。 化合物10は化合物９からベンジル基の水添分解開裂により得られてもよい。こ
の還元は、好ましくはパラジウム触媒又はラネーニッケル、特に好ましくはパラ
ジウム触媒による接触水素化によりアルコール性溶媒、好ましくはメタノール中
で周囲温度で行なわれることが好ましい。生成物は通常の方法で処理される。生
成物はそれらの結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製さ
れる。
及びHBr、特に好ましくは濃HBrの使用により高温、好ましくは50℃以上、特に好
ましくは還流温度で行なわれる。例えば、HBrが使用される場合には、溶媒を使
用する必要はない。その反応は約１〜６時間、好ましくは２〜４時間後に完結す
る。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物９の結晶化傾向に応じて
結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。８中のメトキシ基を開裂して
ヒドロキシ化合物９を得ることはまたヒドロキシ化合物18を得るために化合物17 を反応させるのについて記載される操作と同様にしてBBr3を使用して行なわれて
もよい。 化合物10は化合物９からベンジル基の水添分解開裂により得られてもよい。こ
の還元は、好ましくはパラジウム触媒又はラネーニッケル、特に好ましくはパラ
ジウム触媒による接触水素化によりアルコール性溶媒、好ましくはメタノール中
で周囲温度で行なわれることが好ましい。生成物は通常の方法で処理される。生
成物はそれらの結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製さ
れる。
【００３４】
一般式２の化合物はWO 99/14199に記載された合成の方法と同様にして一般式1 0
の化合物から出発して調製されてもよい。
p-フルオロ置換基はダイアグラム３に示される方法により導入される。これを
行なうために、式６の化合物が好適な有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、好ま
しくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンの中から選ばれた
エーテル性溶媒、特にジエチルエーテルに溶解され、好ましくはn-ヘキサンに溶
解された、ブチルリチウムが低温、好ましくは-20℃以下、特に好ましくは-50℃
〜-78℃の温度で添加される。先に明記された温度範囲で約0.5〜２時間撹拌した
後、上記溶媒の一種に溶解された、好適なフッ素化剤、好ましくはN-フルオロベ
ンゼンスルホンイミドが徐々に添加され、撹拌が一定温度で更に0.5〜２時間続
けられる。生成物は通常の方法で処理される。生成物はそれらの結晶化傾向に応
じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。
行なうために、式６の化合物が好適な有機溶媒、好ましくは無水有機溶媒、好ま
しくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンの中から選ばれた
エーテル性溶媒、特にジエチルエーテルに溶解され、好ましくはn-ヘキサンに溶
解された、ブチルリチウムが低温、好ましくは-20℃以下、特に好ましくは-50℃
〜-78℃の温度で添加される。先に明記された温度範囲で約0.5〜２時間撹拌した
後、上記溶媒の一種に溶解された、好適なフッ素化剤、好ましくはN-フルオロベ
ンゼンスルホンイミドが徐々に添加され、撹拌が一定温度で更に0.5〜２時間続
けられる。生成物は通常の方法で処理される。生成物はそれらの結晶化傾向に応
じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。
【００３５】
【化１８】
【００３６】ダイアグラム３：
化合物11は化合物９を生成するための化合物８の反応について記載されたよう
にヒドロキシ化合物12に変換される。脱ベンジル化化合物13への化合物12の変換
は化合物10を生成するための化合物９の反応について記載されたように行なわれ
る。 一般式２の化合物はWO 99/14199に記載された合成の方法と同様にして一般式1 3 の化合物から出発して調製されてもよい。 p-CF3置換基はダイアグラム４に示される合成の方法に従って導入される。 最初の工程において、式４の化合物が式14のヨージドに変換される。この反応
は４から５への反応について記載された操作と同様にしてNIS（N-ヨードスクシ
ンイミド）を使用して行なわれる。
にヒドロキシ化合物12に変換される。脱ベンジル化化合物13への化合物12の変換
は化合物10を生成するための化合物９の反応について記載されたように行なわれ
る。 一般式２の化合物はWO 99/14199に記載された合成の方法と同様にして一般式1 3 の化合物から出発して調製されてもよい。 p-CF3置換基はダイアグラム４に示される合成の方法に従って導入される。 最初の工程において、式４の化合物が式14のヨージドに変換される。この反応
は４から５への反応について記載された操作と同様にしてNIS（N-ヨードスクシ
ンイミド）を使用して行なわれる。
【００３７】
化合物14から、Ｎ保護された化合物15（式中、PGはアミノ保護基を表す）を得
ることが可能である。使用される保護基はアミノ官能基を保護するのに普通使用
される基のいずれであってもよい。例として、ベンジル基、ベンジルオキシカル
ボニル基及びtert.-ブチルオキシカルボニル基が挙げられ、後者が好ましい。下
記の方法がtert.-ブチルオキシカルボニル基を導入するのに使用される。その反
応は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン、ジメチルホルムアミド及びジメチル
アセトアミドの中から選ばれた溶媒、特に好ましくはジクロロメタン中で行なわ
れることが好ましい。これについて、化合物14が溶媒に溶解され、塩基の存在下
で-50℃〜10℃、好ましくは-20℃〜０℃の温度で、無機塩基が添加される。無機
塩基は、例えば、必要により水溶液中のリチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウムのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、好ましくは水酸化
カリウムであってもよい。次いで必要により上記有機溶媒の一種に溶解されても
よいジ-t-ブチルジカーボネートが添加される。それが全て添加された後に、混
合物が必要によりかなり上昇された温度、好ましくは周囲温度で更に0.5〜６時
間、好ましくは１〜３時間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生成
物は化合物15の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製さ
れる。
ることが可能である。使用される保護基はアミノ官能基を保護するのに普通使用
される基のいずれであってもよい。例として、ベンジル基、ベンジルオキシカル
ボニル基及びtert.-ブチルオキシカルボニル基が挙げられ、後者が好ましい。下
記の方法がtert.-ブチルオキシカルボニル基を導入するのに使用される。その反
応は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン、ジメチルホルムアミド及びジメチル
アセトアミドの中から選ばれた溶媒、特に好ましくはジクロロメタン中で行なわ
れることが好ましい。これについて、化合物14が溶媒に溶解され、塩基の存在下
で-50℃〜10℃、好ましくは-20℃〜０℃の温度で、無機塩基が添加される。無機
塩基は、例えば、必要により水溶液中のリチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウムのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、好ましくは水酸化
カリウムであってもよい。次いで必要により上記有機溶媒の一種に溶解されても
よいジ-t-ブチルジカーボネートが添加される。それが全て添加された後に、混
合物が必要によりかなり上昇された温度、好ましくは周囲温度で更に0.5〜６時
間、好ましくは１〜３時間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生成
物は化合物15の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製さ
れる。
【００３８】
【化１９】
【００３９】ダイアグラム４：
トリフルオロメチル化合物16は化合物15から調製し得る。これについて、化合
物15が好適な有機溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド又はジメチルホルムアミドの中から選ばれた極性有機溶媒、特に好ましくはジ
メチルホルムアミドに溶解され、メチルフルオロスルホニル-ジフルオロアセテ
ート及びCuI、好ましくは無水CuIが添加される。次いでその反応混合物が50-90
℃の範囲の温度、特に好ましくは70℃に加熱される。それが一定温度で１日〜４
日、好ましくは約２日撹拌される。反応の進行に応じて、メチルフルオロスルホ
ニル-ジフルオロアセテート及びCuIを更に添加することが必要であるかもしれな
い。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物16の結晶化傾向に応じて
結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。 化合物16から開始してアミノ保護基の開裂は化合物17を生じる。使用された保
護基を開裂するための方法は従来技術により知られている。この点で、本発明者
らは単に例としてtert.-ブチルオキシカルボニル保護基を開裂する可能な別法を
記載すべきである。これは16を好適な有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で
周囲温度で１〜３時間の期間内でトリフルオロ酢酸と反応させることにより行な
われる。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物17の結晶化傾向に応
じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。
物15が好適な有機溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド又はジメチルホルムアミドの中から選ばれた極性有機溶媒、特に好ましくはジ
メチルホルムアミドに溶解され、メチルフルオロスルホニル-ジフルオロアセテ
ート及びCuI、好ましくは無水CuIが添加される。次いでその反応混合物が50-90
℃の範囲の温度、特に好ましくは70℃に加熱される。それが一定温度で１日〜４
日、好ましくは約２日撹拌される。反応の進行に応じて、メチルフルオロスルホ
ニル-ジフルオロアセテート及びCuIを更に添加することが必要であるかもしれな
い。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物16の結晶化傾向に応じて
結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。 化合物16から開始してアミノ保護基の開裂は化合物17を生じる。使用された保
護基を開裂するための方法は従来技術により知られている。この点で、本発明者
らは単に例としてtert.-ブチルオキシカルボニル保護基を開裂する可能な別法を
記載すべきである。これは16を好適な有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で
周囲温度で１〜３時間の期間内でトリフルオロ酢酸と反応させることにより行な
われる。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物17の結晶化傾向に応
じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。
【００４０】
化合物17から開始してメトキシ基の開裂は化合物18を生じ、トリフルオロ酢酸
の存在下で好適な有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で低温、好ましくは-5
0℃以下、特に好ましくは-75℃〜-60℃でBBr3溶液と反応させることにより行な
われる。反応体が先に特定された温度で全て添加された後、その反応が-20℃か
ら20℃までの範囲の温度、好ましくは約０℃で４〜12時間の期間にわたって撹拌
することにより完結される。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物 18 の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。上記
方法とは別に、17中のメトキシ基を開裂してヒドロキシ化合物18を生成すること
はまた強酸を使用して行なわれてもよい。この主題について、本発明者らはヒド
ロキシ化合物９を生成するための化合物８の反応に関する相当する記述を読者に
言及する。 一般式２の化合物はWO 99/14199に記載された合成の方法と同様にして一般式1 8 の化合物から開始して調製し得る。 p-フェニル置換基はまたダイアグラム５に示されるように導入し得る。
の存在下で好適な有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で低温、好ましくは-5
0℃以下、特に好ましくは-75℃〜-60℃でBBr3溶液と反応させることにより行な
われる。反応体が先に特定された温度で全て添加された後、その反応が-20℃か
ら20℃までの範囲の温度、好ましくは約０℃で４〜12時間の期間にわたって撹拌
することにより完結される。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物 18 の結晶化傾向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。上記
方法とは別に、17中のメトキシ基を開裂してヒドロキシ化合物18を生成すること
はまた強酸を使用して行なわれてもよい。この主題について、本発明者らはヒド
ロキシ化合物９を生成するための化合物８の反応に関する相当する記述を読者に
言及する。 一般式２の化合物はWO 99/14199に記載された合成の方法と同様にして一般式1 8 の化合物から開始して調製し得る。 p-フェニル置換基はまたダイアグラム５に示されるように導入し得る。
【００４１】
【化２０】
【００４２】ダイアグラム５：
化合物６から開始して、化合物19は適当に置換されたホウ酸塩と反応させ、続
いてパラジウム(0)化合物と金属交換反応させることにより得られる。基Ｒで置
換されたフェニルホウ酸がホウ酸塩として使用される。その反応について、６が
好適な有機溶媒、好ましくは無水の酸素を含まない有機溶媒、好ましくはジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンの中から選ばれたエーテル性溶
媒、好ましくはジオキサンに溶解され、上記ホウ酸誘導体、リン酸カリウム及び
好適なパラジウム(0)触媒が連続して添加される。本発明のPd(0)触媒はトリス（
ジベンジリデン-アセトン）-ジパラジウム、酢酸パラジウム(II)又はテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム、例えば、好ましくはトリス（ジベンジリデ
ン-アセトン）-パラジウム(0)であってもよい。また、ホスフィン又はホスファ
イトが添加される必要がある。ホスフィンリガンドは、例えば、DPPF、BINAP、p
-tolBINAP、PPh2-CHMe-P(tBu)2、ホスフィン置換フェロセン、トリフェニルホス
フィン又はトリメチルホスファイト、好ましくはトリメチルホスファイトから選
ばれたリガンドであってもよい。全ての反応成分が添加された後、その混合物が
高温、好ましくは50℃以上の温度、特に好ましくは溶媒の還流温度で0.5〜２時
間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物19の結晶化傾
向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。 化合物19は化合物８から化合物10への反応（９を経由する）について記載され
たようにヒドロキシ化合物20に変換される。
いてパラジウム(0)化合物と金属交換反応させることにより得られる。基Ｒで置
換されたフェニルホウ酸がホウ酸塩として使用される。その反応について、６が
好適な有機溶媒、好ましくは無水の酸素を含まない有機溶媒、好ましくはジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンの中から選ばれたエーテル性溶
媒、好ましくはジオキサンに溶解され、上記ホウ酸誘導体、リン酸カリウム及び
好適なパラジウム(0)触媒が連続して添加される。本発明のPd(0)触媒はトリス（
ジベンジリデン-アセトン）-ジパラジウム、酢酸パラジウム(II)又はテトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム、例えば、好ましくはトリス（ジベンジリデ
ン-アセトン）-パラジウム(0)であってもよい。また、ホスフィン又はホスファ
イトが添加される必要がある。ホスフィンリガンドは、例えば、DPPF、BINAP、p
-tolBINAP、PPh2-CHMe-P(tBu)2、ホスフィン置換フェロセン、トリフェニルホス
フィン又はトリメチルホスファイト、好ましくはトリメチルホスファイトから選
ばれたリガンドであってもよい。全ての反応成分が添加された後、その混合物が
高温、好ましくは50℃以上の温度、特に好ましくは溶媒の還流温度で0.5〜２時
間撹拌される。生成物は通常の方法で処理される。生成物は化合物19の結晶化傾
向に応じて結晶化又はクロマトグラフィーにより精製される。 化合物19は化合物８から化合物10への反応（９を経由する）について記載され
たようにヒドロキシ化合物20に変換される。
【００４３】
一般式２の化合物はWO 99/14199に記載された合成の方法と同様にして一般式2 0
の化合物から出発して調製し得る。
ハロゲン置換誘導体は、例えば、本発明の化合物１（式中、ＸはNH2を表し、
かつR3は水素を表す）をNIS、NBS又はNCS（ダイアグラム６）と反応させること
により得られてもよい。一般に、パラ置換化合物、オルト置換化合物及びパラ／
オルト二置換化合物の混合物が得られ、これらはクロマトグラフィーにより分離
し得る。
かつR3は水素を表す）をNIS、NBS又はNCS（ダイアグラム６）と反応させること
により得られてもよい。一般に、パラ置換化合物、オルト置換化合物及びパラ／
オルト二置換化合物の混合物が得られ、これらはクロマトグラフィーにより分離
し得る。
【００４４】
【化２１】
【００４５】ダイアグラム６：
一般式２の化合物（式中、R3は水素を表す）はWO 99/14199に記載された合成
の方法と同様にして一般式４の化合物から出発して調製し得る。化合物２（式中
、R3は水素を表す）を調製するために、式21の化合物が出発物質として使用され
る（ダイアグラム７）。これらは化合物４から得られてもよい。化合物21はWO 9
9/14199に開示されている。
の方法と同様にして一般式４の化合物から出発して調製し得る。化合物２（式中
、R3は水素を表す）を調製するために、式21の化合物が出発物質として使用され
る（ダイアグラム７）。これらは化合物４から得られてもよい。化合物21はWO 9
9/14199に開示されている。
【００４６】
【化２２】
【００４７】ダイアグラム７：
以下の実施例は本発明を説明するのに利用できるが、それを実施例により開示
された化合物及び方法に限定するものではない。
された化合物及び方法に限定するものではない。
【００４８】
（実施例）I.前駆体４〜20の合成
式
【００４９】
【化２３】
【００５０】
の化合物は、例えば、WO 99/14199により知られている。式５の化合物： (2R,6S)-7-ブロモ-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル -2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン塩酸塩5a:
(2R,6S)-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン(4a)24.7g（0.1モル）を酢酸220ml及びトリフルオロ酢酸
22mlに溶解し、10℃に冷却し、NBS（N-ブロモスクシンイミド）19.6gを回分式で
添加する。その混合物を10℃で３時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣を氷冷ア
ンモニア溶液と合わせる。次いでそれを酢酸エチル200mlで２回抽出し、合わせ
た有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をアセトンに溶解し、塩酸塩をエ
ーテル性HClで沈殿させる。 収量：32.6g（91％）、融点：203℃。
タノ-3-ベンゾアゾシン(4a)24.7g（0.1モル）を酢酸220ml及びトリフルオロ酢酸
22mlに溶解し、10℃に冷却し、NBS（N-ブロモスクシンイミド）19.6gを回分式で
添加する。その混合物を10℃で３時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣を氷冷ア
ンモニア溶液と合わせる。次いでそれを酢酸エチル200mlで２回抽出し、合わせ
た有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をアセトンに溶解し、塩酸塩をエ
ーテル性HClで沈殿させる。 収量：32.6g（91％）、融点：203℃。
【００５１】式６の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-ブロモ-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11 -トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン6a:
(2R,6S)-7-ブロモ-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチ
ル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン塩酸塩5a32.6g（91ミリモル）をジメチルアセ
トアミド160mlに溶解し、K2CO3 28g及び塩化ベンジル18.9gと合わせ、100℃で３
時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣を水と合わせ、酢酸エチルのアリ
コート200mlと２回合わせる。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、
残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。適当な画分を真空で蒸発させ
る。収量：24.5g（73％）；油。
ル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン塩酸塩5a32.6g（91ミリモル）をジメチルアセ
トアミド160mlに溶解し、K2CO3 28g及び塩化ベンジル18.9gと合わせ、100℃で３
時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣を水と合わせ、酢酸エチルのアリ
コート200mlと２回合わせる。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、
残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。適当な画分を真空で蒸発させ
る。収量：24.5g（73％）；油。
【００５２】式７の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-ホルミル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11, 11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン7a:
(2R,6S)-3-ベンジル-7-ブロモ-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,
11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン6a24.5g（59ミリモル）を無水エー
テル250mlに溶解し、-70℃に冷却し、BuLi（ヘキサン中1.6M）40.7mlを滴下して
添加する。次いでその混合物を-60℃で１時間撹拌し、DMF10mlをそれに滴下して
添加し、更に１時間後に、得られる混合物を徐々に-10℃に上昇させる。次いで
それを水500mlに添加し、エーテルのアリコート300mlで２回抽出する。合わせた
有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
にかける。適当な画分を真空で蒸発させる。収量：18.3g（85％）；油。式８の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-メチル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11 -トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン8a: (2R,6S)-3-ベンジル-7-ホルミル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,1
1,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン7a8g（22ミリモル）をTHF80mlに
溶解し、4gのNaCNBH3及びBF3-エーテラート20mlと混合し、室温で３時間撹拌す
る。次いでメタノール100mlを慎重に滴下して添加し、2N HCl 100mlを添加し、
その混合物を１時間還流する。溶媒を真空で除き、アンモニアを残渣に添加し、
次いでそれを酢酸エチルのアリコート100mlで２回抽出する。合わせた有機相を
乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける
。適当な画分を真空で蒸発させる。収量：5.5g（72％）；油。
11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン6a24.5g（59ミリモル）を無水エー
テル250mlに溶解し、-70℃に冷却し、BuLi（ヘキサン中1.6M）40.7mlを滴下して
添加する。次いでその混合物を-60℃で１時間撹拌し、DMF10mlをそれに滴下して
添加し、更に１時間後に、得られる混合物を徐々に-10℃に上昇させる。次いで
それを水500mlに添加し、エーテルのアリコート300mlで２回抽出する。合わせた
有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
にかける。適当な画分を真空で蒸発させる。収量：18.3g（85％）；油。式８の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-メチル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11 -トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン8a: (2R,6S)-3-ベンジル-7-ホルミル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,1
1,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン7a8g（22ミリモル）をTHF80mlに
溶解し、4gのNaCNBH3及びBF3-エーテラート20mlと混合し、室温で３時間撹拌す
る。次いでメタノール100mlを慎重に滴下して添加し、2N HCl 100mlを添加し、
その混合物を１時間還流する。溶媒を真空で除き、アンモニアを残渣に添加し、
次いでそれを酢酸エチルのアリコート100mlで２回抽出する。合わせた有機相を
乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける
。適当な画分を真空で蒸発させる。収量：5.5g（72％）；油。
【００５３】式９の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-メチル-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11, 11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン9a:
(2R,6S)-3-ベンジル-7-メチル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,
11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン8a5.3g（15ミリモル）を濃HBr54ml
に溶解し、２時間還流する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を氷及び濃アン
モニアと合わせ、酢酸エチル50mlで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、
溶媒を真空で除く。残渣をアセトンに溶解し、その塩酸塩をエーテル性HClで沈
殿させる。収量：3.7g（66％）。式10の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-メチル-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11, 11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン10a: (2R,6S)-3-ベンジル-10-ヒドロキシ-7-メチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,1
1,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン9a3.6g（10ミリモル）をメタノ
ール60ml中で５バールで４時間にわたってPdC0.4gを用いて水素化する。次いで
その混合物を濾過し、溶媒を真空で除く。収量：2.6g（92％）；油。
11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン8a5.3g（15ミリモル）を濃HBr54ml
に溶解し、２時間還流する。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を氷及び濃アン
モニアと合わせ、酢酸エチル50mlで２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、
溶媒を真空で除く。残渣をアセトンに溶解し、その塩酸塩をエーテル性HClで沈
殿させる。収量：3.7g（66％）。式10の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-メチル-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11, 11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン10a: (2R,6S)-3-ベンジル-10-ヒドロキシ-7-メチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,1
1,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン9a3.6g（10ミリモル）をメタノ
ール60ml中で５バールで４時間にわたってPdC0.4gを用いて水素化する。次いで
その混合物を濾過し、溶媒を真空で除く。収量：2.6g（92％）；油。
【００５４】式11の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-フルオロ-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11, 11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン11a：
(2R,6S)-3-ベンジル-7-ブロモ-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,
11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン6a8g（20ミリモル）をエーテル100
mlに溶解し、-65℃に冷却し、窒素雰囲気下でBuLi（ヘキサン中1.6M）15mlを滴
下して添加する。１時間後に、THF100ml中のN-フルオロベンゼンスルホンイミド
8gを滴下して添加し、その混合物を-60℃で１時間撹拌する。次いでそれを室温
に加熱し、不溶物を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で除く。残渣を水100ml
に吸収させ、濃アンモニア10mlと合わせ、エーテル150mlで２回抽出する。合わ
せた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかける。適当な画分を真空で蒸発させる。収量：3.4g（48％）；油。式12の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-フルオロ-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,1 1,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン12a: 化合物９の調製と同様にして11から出発して調製した。油。式13の化合物： (2R,6S)-7-フルオロ-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメ チル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン13a: 化合物10の調製と同様にして12から出発して調製した。油。
11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン6a8g（20ミリモル）をエーテル100
mlに溶解し、-65℃に冷却し、窒素雰囲気下でBuLi（ヘキサン中1.6M）15mlを滴
下して添加する。１時間後に、THF100ml中のN-フルオロベンゼンスルホンイミド
8gを滴下して添加し、その混合物を-60℃で１時間撹拌する。次いでそれを室温
に加熱し、不溶物を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で除く。残渣を水100ml
に吸収させ、濃アンモニア10mlと合わせ、エーテル150mlで２回抽出する。合わ
せた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかける。適当な画分を真空で蒸発させる。収量：3.4g（48％）；油。式12の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-フルオロ-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,1 1,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン12a: 化合物９の調製と同様にして11から出発して調製した。油。式13の化合物： (2R,6S)-7-フルオロ-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメ チル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン13a: 化合物10の調製と同様にして12から出発して調製した。油。
【００５５】式14の化合物： (2R,6S)-7-ヨード-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチ ル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン14a:
(2R,6S)-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン4a32.5g（0.13モル）を酢酸330ml及びトリフルオロ酢酸1
10mlに溶解し、５℃に冷却し、NIS32.9gを回分式で添加する。その混合物を10℃
で３時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣を氷冷アンモニア溶液と合わせる。次
いでそれを酢酸エチルのアリコート200mlで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥
させ、溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸塩をエーテル性HCl
で沈殿させる。収量：31.7g（59％）、融点：231℃。式15の化合物： (2R,6S)-3-t-ブチルオキシカルボニル-7-ヨード-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキ サヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン15a: (2R,6S)-7-ヨード-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチ
ル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン塩酸塩14a31.6g（78ミリモル）をジクロロメタ
ン350ml中で懸濁させ、-5℃に冷却し、水18ml中のKOH9gと合わせ、ジクロロメタ
ン50ml中のジ-t-ブチルジカーボネート17.7gを滴下して添加する。次いでその混
合物を徐々に室温に上昇し、室温で２時間撹拌し、水200mlを添加する。有機相
を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。収量：粘稠な油36.7g（100％）。
タノ-3-ベンゾアゾシン4a32.5g（0.13モル）を酢酸330ml及びトリフルオロ酢酸1
10mlに溶解し、５℃に冷却し、NIS32.9gを回分式で添加する。その混合物を10℃
で３時間撹拌し、溶媒を真空で除き、残渣を氷冷アンモニア溶液と合わせる。次
いでそれを酢酸エチルのアリコート200mlで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥
させ、溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸塩をエーテル性HCl
で沈殿させる。収量：31.7g（59％）、融点：231℃。式15の化合物： (2R,6S)-3-t-ブチルオキシカルボニル-7-ヨード-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキ サヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン15a: (2R,6S)-7-ヨード-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチ
ル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン塩酸塩14a31.6g（78ミリモル）をジクロロメタ
ン350ml中で懸濁させ、-5℃に冷却し、水18ml中のKOH9gと合わせ、ジクロロメタ
ン50ml中のジ-t-ブチルジカーボネート17.7gを滴下して添加する。次いでその混
合物を徐々に室温に上昇し、室温で２時間撹拌し、水200mlを添加する。有機相
を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。収量：粘稠な油36.7g（100％）。
【００５６】式16の化合物： (2R,6S)-3-t-ブチルオキシカルボニル-7-トリフルオロメチル-10-メトキシ-1,2, 3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン16a:
(2R,6S)-3-t-ブチルオキシカルボニル-7-ヨード-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘ
キサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン15a15.8g（34ミ
リモル）をDMF120mlに溶解し、メチルフルオロスルホニル-ジフルオロアセテー
ト10g及びCuI2.3gを添加し、その混合物を70℃に加熱する。24時間後に、メチル
フルオロスルホニル-ジフルオロアセテート更に3g及びCuI0.7gを添加し、撹拌を
70℃で更に18時間続ける。その混合物を冷却し、エーテル500mlと合わせ、吸引
濾過して不溶物を除去する。濾液を希薄なアンモニア溶液で２回洗浄し、水洗す
る。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。収量：13.6g（98％）；オレンジ色
の樹脂。式17の化合物： (2R,6S)-7-トリフルオロメチル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,1 1-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン17a: (2R,6S)-3-t-ブチルオキシカルボニル-7-トリフルオロメチル-10-メトキシ-1,
2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン16a 13.6g（33ミリモル）をジクロロメタン250mlに溶解し、トリフルオロ酢酸25mlを
滴下して添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。次いでそれを氷水及びア
ンモニア溶液に添加し、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。収量：
10.7g（100％）、オレンジ色の樹脂。
キサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン15a15.8g（34ミ
リモル）をDMF120mlに溶解し、メチルフルオロスルホニル-ジフルオロアセテー
ト10g及びCuI2.3gを添加し、その混合物を70℃に加熱する。24時間後に、メチル
フルオロスルホニル-ジフルオロアセテート更に3g及びCuI0.7gを添加し、撹拌を
70℃で更に18時間続ける。その混合物を冷却し、エーテル500mlと合わせ、吸引
濾過して不溶物を除去する。濾液を希薄なアンモニア溶液で２回洗浄し、水洗す
る。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。収量：13.6g（98％）；オレンジ色
の樹脂。式17の化合物： (2R,6S)-7-トリフルオロメチル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,1 1-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン17a: (2R,6S)-3-t-ブチルオキシカルボニル-7-トリフルオロメチル-10-メトキシ-1,
2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン16a 13.6g（33ミリモル）をジクロロメタン250mlに溶解し、トリフルオロ酢酸25mlを
滴下して添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。次いでそれを氷水及びア
ンモニア溶液に添加し、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。収量：
10.7g（100％）、オレンジ色の樹脂。
【００５７】式18の化合物： (2R,6S)-7-トリフルオロメチル-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11 ,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン18a:
(2R,6S)-7-トリフルオロメチル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11
,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン17a1.0g（3.2ミリモル）をジクロ
ロメタン10mlに溶解し、-65℃に冷却し、BBr3 7ml（ジクロロメタン中1M）を滴
下して添加する。次いでその混合物を０℃に上昇させ、この温度で８時間撹拌す
る。MeOH10mlを氷で冷却しながら添加し、溶媒を真空で除く。収量：1.2g（100
％）、褐色の樹脂。式19の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-(4-メチル)フェニル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒ ドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン19a: (2R,6S)-3-ベンジル-7-ブロモ-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,
11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン6a4.1g（10ミリモル）を窒素雰囲
気下で脱気されたジオキサン100mlに溶解し、K2PO4 12.6g、4-メチルフェニルホ
ウ酸2.9g、トリス（ジベンジリデンアセトン）-パラジウム(0)0.92g及びトリメ
チルホスファイト0.25gと合わせ、１時間還流する。次いでその混合物を冷却し
、塩を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかける。適当な画分を真空で蒸発させる。 収量：3.8g（89％）；油。
,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン17a1.0g（3.2ミリモル）をジクロ
ロメタン10mlに溶解し、-65℃に冷却し、BBr3 7ml（ジクロロメタン中1M）を滴
下して添加する。次いでその混合物を０℃に上昇させ、この温度で８時間撹拌す
る。MeOH10mlを氷で冷却しながら添加し、溶媒を真空で除く。収量：1.2g（100
％）、褐色の樹脂。式19の化合物： (2R,6S)-3-ベンジル-7-(4-メチル)フェニル-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒ ドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン19a: (2R,6S)-3-ベンジル-7-ブロモ-10-メトキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,
11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン6a4.1g（10ミリモル）を窒素雰囲
気下で脱気されたジオキサン100mlに溶解し、K2PO4 12.6g、4-メチルフェニルホ
ウ酸2.9g、トリス（ジベンジリデンアセトン）-パラジウム(0)0.92g及びトリメ
チルホスファイト0.25gと合わせ、１時間還流する。次いでその混合物を冷却し
、塩を吸引濾過により除去し、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかける。適当な画分を真空で蒸発させる。 収量：3.8g（89％）；油。
【００５８】式20の化合物： (2R,6S)-10-ヒドロキシ-7-(4-メチル)フェニル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11 ,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン臭化水素酸塩20a:
10aの調製と同様にして19aから調製した。
融点：>250℃。式21の化合物： (2R,6S)-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メ タノ-3-ベンゾアゾシン臭化水素酸塩21a:
9aの調製と同様にして4aから調製した。(2R,6S,11R)-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン臭化水素酸塩21b: 9aの調製と同様にして4bから調製した。(2R,6S,11S)-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン臭化水素酸塩21c: 9aの調製と同様にして4cから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベ
ンゾアゾシン塩酸塩21d: 9cの調製と同様にして4dから調製した。
タノ-3-ベンゾアゾシン臭化水素酸塩21b: 9aの調製と同様にして4bから調製した。(2R,6S,11S)-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン臭化水素酸塩21c: 9aの調製と同様にして4cから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベ
ンゾアゾシン塩酸塩21d: 9cの調製と同様にして4dから調製した。
【００５９】II.式２の化合物の合成： (2R,6S,2"S)-10-ヒドロキシ-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-
ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2a: (2R,6S)-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-
メタノ-3-ベンゾアゾシン臭化水素酸塩21a1.6g（6.9ミリモル）をジクロロメタ
ン30ml中で懸濁させ、N-メチルモルホリン6mlを添加する。30分後に、その混合
物を-5℃に冷却し、ジクロロメタン20ml中の(-)-S-2-bベンジルオキシ-プロピオ
ン酸クロリド2.3g（11.6ミリモル）の溶液をそれに徐々に滴下して添加する。そ
の混合物を-5℃で更に30分間撹拌し、2N塩酸40mlを添加し、有機相を分離する。
有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をTHF80mlに吸収させる。こ
の溶液に、LiAlH4 1.0g（26ミリモル）を添加し、その後に温度が35℃に上昇す
る。その溶液を30分間反応させ、水0.8ml及び5N水酸化ナトリウム溶液0.4mlを添
加し、無機沈殿を分離する。その沈殿をTHF100mlで洗浄し、合わせた有機相を真
空で蒸発させる。残渣をエーテル200mlに吸収させ、MgSO4で乾燥させ、塩酸塩を
エーテル性塩酸で沈殿させる。結晶を分離し、アセトンで洗浄する。 収量：2.1g（73％）、融点：254℃、〔α〕D 25=(-)20.7°（C=1、メタノール中
）。
ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2a: (2R,6S)-10-ヒドロキシ-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-
メタノ-3-ベンゾアゾシン臭化水素酸塩21a1.6g（6.9ミリモル）をジクロロメタ
ン30ml中で懸濁させ、N-メチルモルホリン6mlを添加する。30分後に、その混合
物を-5℃に冷却し、ジクロロメタン20ml中の(-)-S-2-bベンジルオキシ-プロピオ
ン酸クロリド2.3g（11.6ミリモル）の溶液をそれに徐々に滴下して添加する。そ
の混合物を-5℃で更に30分間撹拌し、2N塩酸40mlを添加し、有機相を分離する。
有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をTHF80mlに吸収させる。こ
の溶液に、LiAlH4 1.0g（26ミリモル）を添加し、その後に温度が35℃に上昇す
る。その溶液を30分間反応させ、水0.8ml及び5N水酸化ナトリウム溶液0.4mlを添
加し、無機沈殿を分離する。その沈殿をTHF100mlで洗浄し、合わせた有機相を真
空で蒸発させる。残渣をエーテル200mlに吸収させ、MgSO4で乾燥させ、塩酸塩を
エーテル性塩酸で沈殿させる。結晶を分離し、アセトンで洗浄する。 収量：2.1g（73％）、融点：254℃、〔α〕D 25=(-)20.7°（C=1、メタノール中
）。
【００６０】
相当するカルボン酸を使用して、下記の化合物２をまた得た。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピ
ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩2b 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,11R,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ
シン二塩酸塩2c 2aの調製と同様にして21bから調製した。(2R,6S,11S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5 ,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2d 2aの調製と同様にして21cから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-
ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2e 2aの調製と同様にして21dから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕-1, 2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二
塩酸塩2f 2aの調製と同様にして21aから調製した。
ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩2b 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,11R,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ
シン二塩酸塩2c 2aの調製と同様にして21bから調製した。(2R,6S,11S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5 ,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2d 2aの調製と同様にして21cから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-
ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2e 2aの調製と同様にして21dから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕-1, 2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二
塩酸塩2f 2aの調製と同様にして21aから調製した。
【００６１】(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-イソペ
ンチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ アゾシン二塩酸塩2g 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(ベンジルオキシ)-エチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサ
ヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2h 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(2-フルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕-1,2,3, 4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸
塩2i 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,4-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕-1, 2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二
塩酸塩2j 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジメチルフェニル-メトキシ)-エチル〕-1,2, 3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩2k 2aの調製と同様にして21aから調製した。
ンチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ アゾシン二塩酸塩2g 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(ベンジルオキシ)-エチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサ
ヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2h 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(2-フルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕-1,2,3, 4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸
塩2i 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,4-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕-1, 2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二
塩酸塩2j 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジメチルフェニル-メトキシ)-エチル〕-1,2, 3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩2k 2aの調製と同様にして21aから調製した。
【００６２】(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(ベンジルオキシ)-ブチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘ
キサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2l 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-ブチル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩2m 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピ
ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸 塩2n 2aの調製と同様にして21dから調製した。(2R,6S,2"R,5"S)-10-ヒドロキシ-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-2"-イル )メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩2o 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,2"S,5"S)-10-ヒドロキシ-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-2"-イル )メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩2p 2aの調製と同様にして21aから調製した。
キサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2l 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-ブチル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩2m 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピ
ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸 塩2n 2aの調製と同様にして21dから調製した。(2R,6S,2"R,5"S)-10-ヒドロキシ-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-2"-イル )メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩2o 2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,2"S,5"S)-10-ヒドロキシ-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-2"-イル )メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩2p 2aの調製と同様にして21aから調製した。
【００６３】(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔3(2,6-ジフルオロフェニルオキシ)-プロピル〕-1,2 ,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩 酸塩2q
2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-3-〔4(2,6-ジフルオロフェニル)-ブチル〕-1,2,3,4,5,6 -ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2r
2aの調製と同様にして21aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-7-メチル-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ )-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベ ンゾアゾシン二塩酸塩2s
2aの調製と同様にして10aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-7-メチル-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1,2, 3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩
酸塩2t 2aの調製と同様にして10aから調製した。(2R,6S,2"S,5"S)-10-ヒドロキシ-7-メチル-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラ
ン-2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2u 2aの調製と同様にして10aから調製した。
酸塩2t 2aの調製と同様にして10aから調製した。(2R,6S,2"S,5"S)-10-ヒドロキシ-7-メチル-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラ
ン-2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2u 2aの調製と同様にして10aから調製した。
【００６４】(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-7-フルオロ-3-〔2(ベンジルオキシ)-プロピル〕-1, 2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二
塩酸塩2v 2aの調製と同様にして13aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-3-〔2(ベンジルオキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ アゾシン二塩酸塩2w 2aの調製と同様にして18aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-7-(4-メチルフェニル)-3-〔2(2,6-ジフルオロフェ
ニル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2, 6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2x 2aの調製と同様にして20aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-7-メチル-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エ チル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾア ゾシン二塩酸塩2y 2aの調製と同様にして10aから調製した。
塩酸塩2v 2aの調製と同様にして13aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-7-トリフルオロメチル-3-〔2(ベンジルオキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ アゾシン二塩酸塩2w 2aの調製と同様にして18aから調製した。(2R,6S,2S')-10-ヒドロキシ-7-(4-メチルフェニル)-3-〔2(2,6-ジフルオロフェ
ニル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2, 6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩2x 2aの調製と同様にして20aから調製した。(2R,6S)-10-ヒドロキシ-7-メチル-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エ チル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾア ゾシン二塩酸塩2y 2aの調製と同様にして10aから調製した。
【００６５】III.本発明の式１の化合物の合成 実施例１：(2R,6S,2S')-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン ゾアゾシン二塩酸塩
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン ゾアゾシン二塩酸塩
【００６６】
【化２４】
【００６７】
(2R,6S,2"S)-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,
5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン-10-オー
ル2d13.5g（0.03モル）をジクロロメタン135mlに溶解し、トリエチルアミン30ml
及びスパチュラ先端の量の4-ジメチルアミノピリジンと合わせ、-10℃に冷却す
る。次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物6.8mlを滴下して添加し、その
混合物を-10℃で１時間撹拌し、室温で更に２時間撹拌する。その反応混合物を
氷に注ぎ、アンモニア50mlと合わせ、有機相を分離し、水50mlで１回洗浄する。
有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をトルエン350mlに吸収させ、CsCO3 21.6g及びベンゾフェノン-イミン10.8gを添加する。次いで窒素を30分間にわた
ってその懸濁液に吹き込み、BINAP1.2g及びトリス（ジベンジリデン-アセトン）
-ジパラジウム0.6gを添加し、その混合物を６時間還流する。冷却後、それを水2
00mlで洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をエタノールに吸収
させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる。収量：13.7g（88％）、融点：266
℃、〔α〕D 20=(-)37.0°（c=1、MeOH中）。
5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン-10-オー
ル2d13.5g（0.03モル）をジクロロメタン135mlに溶解し、トリエチルアミン30ml
及びスパチュラ先端の量の4-ジメチルアミノピリジンと合わせ、-10℃に冷却す
る。次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物6.8mlを滴下して添加し、その
混合物を-10℃で１時間撹拌し、室温で更に２時間撹拌する。その反応混合物を
氷に注ぎ、アンモニア50mlと合わせ、有機相を分離し、水50mlで１回洗浄する。
有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をトルエン350mlに吸収させ、CsCO3 21.6g及びベンゾフェノン-イミン10.8gを添加する。次いで窒素を30分間にわた
ってその懸濁液に吹き込み、BINAP1.2g及びトリス（ジベンジリデン-アセトン）
-ジパラジウム0.6gを添加し、その混合物を６時間還流する。冷却後、それを水2
00mlで洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をエタノールに吸収
させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる。収量：13.7g（88％）、融点：266
℃、〔α〕D 20=(-)37.0°（c=1、MeOH中）。
【００６８】
とりわけ、下記の化合物をまた得た。実施例２：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4 ,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【００６９】
【化２５】
【００７０】
実施例１と同様にして化合物2aから調製した。
融点：257℃、〔α〕D 20=(-)29.3°（c=1、MeOH中）。実施例３：(2R,6S,11R,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキ
シ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩
シ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩
【００７１】
【化２６】
【００７２】
実施例１と同様にして化合物2cから調製した。
融点：232℃、〔α〕D 20=(-)4.1°（c=1、MeOH中）実施例４：(2R,6S,11S,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキ
シ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩
シ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11-ジメチル-2,6-メタノ-3-ベン
ゾアゾシン二塩酸塩
【００７３】
【化２７】
【００７４】
実施例１と同様にして化合物2dから調製した。
融点：267℃、〔α〕D 20=(-)2.4°（c=1、MeOH中）実施例５：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン 二塩酸塩
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン 二塩酸塩
【００７５】
【化２８】
【００７６】
実施例１と同様にして化合物2nから調製した。
融点：187℃、〔α〕D 20=19.7°（c=1、MeOH中）実施例６：(2R,6S,2S')-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
ブチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ アゾシン二塩酸塩
ブチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ アゾシン二塩酸塩
【００７７】
【化２９】
【００７８】
実施例１と同様にして化合物2mから調製した。
融点：200℃実施例７：(2R,6S,2S')-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-
イソペンチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3- ベンゾアゾシン二塩酸塩
イソペンチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3- ベンゾアゾシン二塩酸塩
【００７９】
【化３０】
【００８０】
実施例１と同様にして化合物2gから調製した。
融点：274℃、〔α〕D 20=(-)21.8°（c=1、MeOH中）実施例８：(2R,6S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エチ
ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩
ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩
【００８１】
【化３１】
【００８２】
実施例１と同様にして化合物2fから調製した。
融点：270℃、〔α〕D 20=(-)77.4°（c=1、MeOH中）実施例９：(2R,6S,2S')-10-アミノ-3-〔2(ベンジルオキシ)-ブチル〕-1,2,3,4,5 ,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【００８３】
【化３２】
【００８４】
実施例１と同様にして化合物2lから調製した。
融点：>190℃（分解）実施例10：(2R,6S)-10-アミノ-3-〔2(ベンジルオキシ)-エチル〕-1,2,3,4,5,6-
ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【００８５】
【化３３】
【００８６】
実施例１と同様にして化合物2hから調製した。
融点：220℃実施例11：(2R,6S)-10-アミノ-3-〔2(2-フルオロフェニル-メトキシ)-エチル〕- 1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン
二塩酸塩
二塩酸塩
【００８７】
【化３４】
【００８８】
実施例１と同様にして化合物2iから調製した。
融点：220℃実施例12：(2R,6S)-10-アミノ-3-〔3(2,6-ジフルオロフェニルオキシ)-プロピル 〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
【００８９】
【化３５】
【００９０】
実施例１と同様にして化合物2qから調製した。
融点：250℃実施例13：(2R,6S)-10-アミノ-3-〔4(2,6-ジフルオロフェニル)-ブチル〕-1,2,3 ,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸 塩
【００９１】
【化３６】
【００９２】
実施例１と同様にして化合物2rから調製した。
融点：250℃実施例14：(2R,6S)-10-アミノ-3-〔2(2,4-ジフルオロフェニル-メトキシ)-エチ
ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩
ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩
【００９３】
【化３７】
【００９４】
実施例１と同様にして化合物2jから調製した。
融点：220℃実施例15：(2R,6S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジメチルフェニル-メトキシ)-エチル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
【００９５】
【化３８】
【００９６】
実施例１と同様にして化合物2kから調製した。
融点：245℃実施例16：(2R,6S,2"S,5"S)-10-アミノ-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-2 "-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3 -ベンゾアゾシン二塩酸塩
【００９７】
【化３９】
【００９８】
実施例１と同様にして化合物2pから調製した。
融点：253℃、〔α〕D 20=(-)135.4°（c=1、MeOH中）実施例17：(2R,6S,2"R,5"S)-10-アミノ-3-〔5"-フェニル-テトラヒドロフラン-2 "-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3 -ベンゾアゾシン二塩酸塩
【００９９】
【化４０】
【０１００】
実施例１と同様にして化合物2oから調製した。
融点：255℃実施例18：(2R,6S,2"S)-10-アセトアミノ-3-〔2(2,6-ベンジルオキシ)プロピル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン塩酸塩
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン塩酸塩
【０１０１】
【化４１】
【０１０２】
無水酢酸2mlをジクロロメタン50ml中の(2R,6S,2"S)-10-アミノ-3-〔2-(ベンジ
ルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩（実施例２）1.1g（2.4ミリモル）及びトリエチル
アミン5mlに添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌する。次いでそれを真空で
蒸発させ、エーテル100mlと合わせ、水50mlで２回洗浄する。有機相を乾燥させ
、溶媒を真空で除き、残渣をエーテルに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈
殿させる。収量：0.8g（73％）、融点：>100℃、〔α〕D 20=(-)56.5°（c=1、Me
OH中）。実施例19：(2R,6S,2"S)-10-アセトアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メト
キシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3 -ベンゾアゾシン塩酸塩
ルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩（実施例２）1.1g（2.4ミリモル）及びトリエチル
アミン5mlに添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌する。次いでそれを真空で
蒸発させ、エーテル100mlと合わせ、水50mlで２回洗浄する。有機相を乾燥させ
、溶媒を真空で除き、残渣をエーテルに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈
殿させる。収量：0.8g（73％）、融点：>100℃、〔α〕D 20=(-)56.5°（c=1、Me
OH中）。実施例19：(2R,6S,2"S)-10-アセトアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メト
キシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3 -ベンゾアゾシン塩酸塩
【０１０３】
【化４２】
【０１０４】
実施例18と同様にして実施例１から調製した。
融点：125℃、〔α〕D 20=(-)58.7°（c=1、MeOH中）。実施例20：(2R,6S,2"S)-10-ホルミルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メ
トキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ -3-ベンゾアゾシン塩酸塩
トキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ -3-ベンゾアゾシン塩酸塩
【０１０５】
【化４３】
【０１０６】
(2R,6S,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン（実施例１）0.5g（1.2ミリモル）を97％のギ酸10mlと合わせ、１時間還流す
る。次いでその混合物を真空で蒸発させ、残渣を氷及びアンモニア50mlと合わせ
、酢酸エチル50mlで２回抽出する。合わせた有機相を水30mlで洗浄し、乾燥させ
、溶媒を真空で除く。残渣をエーテルに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈
殿させる。収量：0.3g（52％）、融点：無定形、〔α〕D 20=(-)41.6°（c=1、Me
OH中）。実施例21：(2R,6S,2"S)-10-メチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メト
キシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ- 3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン（実施例１）0.5g（1.2ミリモル）を97％のギ酸10mlと合わせ、１時間還流す
る。次いでその混合物を真空で蒸発させ、残渣を氷及びアンモニア50mlと合わせ
、酢酸エチル50mlで２回抽出する。合わせた有機相を水30mlで洗浄し、乾燥させ
、溶媒を真空で除く。残渣をエーテルに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈
殿させる。収量：0.3g（52％）、融点：無定形、〔α〕D 20=(-)41.6°（c=1、Me
OH中）。実施例21：(2R,6S,2"S)-10-メチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メト
キシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ- 3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１０７】
【化４４】
【０１０８】
(2R,6S,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン（実施例１）1.0g（2.4ミリモル）を酢酸エチル10mlに溶解し、トリエチルア
ミン1ml及びトリフルオロ無水酢酸1mlを添加する。10分後に、その混合物を水10
mlで２回洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をジメチルアセト
アミド10mlに吸収させ、NaH0.5gを添加する。15分後に、ヨウ化メチル1mlを添加
し、その混合物を50℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をメタ
ノール20ml及び20％のNaOH2mlと合わせ、60℃で30分間撹拌する。その溶液を真
空でもう一度蒸発させ、残渣を水50mlと合わせ、エーテル100mlで２回抽出する
。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかける。適当な画分を合わせ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させ
る。収量：0.4g（35％）、融点：243℃、〔α〕D 20=(-)20.5°（c=1、MeOH中）
。実施例22：(2R,6S,2"S)-10-ジメチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メ
トキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン（実施例１）1.0g（2.4ミリモル）を酢酸エチル10mlに溶解し、トリエチルア
ミン1ml及びトリフルオロ無水酢酸1mlを添加する。10分後に、その混合物を水10
mlで２回洗浄し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をジメチルアセト
アミド10mlに吸収させ、NaH0.5gを添加する。15分後に、ヨウ化メチル1mlを添加
し、その混合物を50℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をメタ
ノール20ml及び20％のNaOH2mlと合わせ、60℃で30分間撹拌する。その溶液を真
空でもう一度蒸発させ、残渣を水50mlと合わせ、エーテル100mlで２回抽出する
。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかける。適当な画分を合わせ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させ
る。収量：0.4g（35％）、融点：243℃、〔α〕D 20=(-)20.5°（c=1、MeOH中）
。実施例22：(2R,6S,2"S)-10-ジメチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メ
トキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１０９】
【化４５】
【０１１０】
THF7ml中の(2R,6S,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)
-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベ
ンゾアゾシン（実施例１）0.4g（１ミリモル）及びNaBH4 0.3gの懸濁液を-10℃
に冷却した37％のホルマリン0.6ml及び3N H2SO4 1.2mlの溶液に回分式で添加す
る。それを全て添加した後、その混合物を10分間反応させ、アンモニアを添加し
、得られる混合物を酢酸エチル20mlで２回抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を
真空で除き、残渣をエーテルに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる
。収量：0.5g（97％）、融点：125℃、〔α〕D 20=(-)20.0°（c=1、MeOH中）。
実施例23：(2R,6S,2"S)-10-エチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メト
キシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ- 3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベ
ンゾアゾシン（実施例１）0.4g（１ミリモル）及びNaBH4 0.3gの懸濁液を-10℃
に冷却した37％のホルマリン0.6ml及び3N H2SO4 1.2mlの溶液に回分式で添加す
る。それを全て添加した後、その混合物を10分間反応させ、アンモニアを添加し
、得られる混合物を酢酸エチル20mlで２回抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を
真空で除き、残渣をエーテルに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる
。収量：0.5g（97％）、融点：125℃、〔α〕D 20=(-)20.0°（c=1、MeOH中）。
実施例23：(2R,6S,2"S)-10-エチルアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メト
キシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ- 3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１１１】
【化４６】
【０１１２】
(2R,6S,2"S)-10-アセトアミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン（実施例１）1.1g（2.4ミリモル）をTHF30mlに溶解し、NaBH4 0.5g及び
BF3-エーテラート1.5mlと合わせ、６時間還流する。その混合物を冷却し、MeOH3
0ml及び2N HCl 60mlを添加し、得られる混合物を更に30分間還流する。次いで溶
媒を真空で除き、残渣を濃アンモニアと合わせ、酢酸エチル30mlで２回抽出する
。合わせた有機相を水20mlで１回洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を
アセトンに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる。収量：0.95g（89％
）、融点：242℃、〔α〕D 20=(-)24.8°（c=1、MeOH中）実施例24：(2R,6S,2"S)-10-フルオロ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ) -プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベ
ンゾアゾシン塩酸塩
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ
アゾシン（実施例１）1.1g（2.4ミリモル）をTHF30mlに溶解し、NaBH4 0.5g及び
BF3-エーテラート1.5mlと合わせ、６時間還流する。その混合物を冷却し、MeOH3
0ml及び2N HCl 60mlを添加し、得られる混合物を更に30分間還流する。次いで溶
媒を真空で除き、残渣を濃アンモニアと合わせ、酢酸エチル30mlで２回抽出する
。合わせた有機相を水20mlで１回洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を
アセトンに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる。収量：0.95g（89％
）、融点：242℃、〔α〕D 20=(-)24.8°（c=1、MeOH中）実施例24：(2R,6S,2"S)-10-フルオロ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ) -プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベ
ンゾアゾシン塩酸塩
【０１１３】
【化４７】
【０１１４】
(2R,6S,2"S)-10-アミノ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メトキシ)-プロピル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン（実施例１）1.5g（3.6ミリモル）をジオキサン30mlに入れ、ジオキサン30ml
中のNOBF4 3gと合わせ、90℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣
を酢酸エチル50mlと合わせ、希薄なアンモニア30mlで１回、そして水30mlで１回
洗浄する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルで
クロマトグラフィーにかける。適当な画分を合わせ、塩酸塩をエーテル性HClで
沈殿させる。収量：0.5g（33％）、融点：190℃、〔α〕D 20=(-)27.3°（c=1、M
eOH中）実施例25：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔2-(2,6-ジフルオロフェニル-
メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ
ン（実施例１）1.5g（3.6ミリモル）をジオキサン30mlに入れ、ジオキサン30ml
中のNOBF4 3gと合わせ、90℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣
を酢酸エチル50mlと合わせ、希薄なアンモニア30mlで１回、そして水30mlで１回
洗浄する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルで
クロマトグラフィーにかける。適当な画分を合わせ、塩酸塩をエーテル性HClで
沈殿させる。収量：0.5g（33％）、融点：190℃、〔α〕D 20=(-)27.3°（c=1、M
eOH中）実施例25：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔2-(2,6-ジフルオロフェニル-
メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メ
タノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１１５】
【化４８】
【０１１６】
実施例１と同様にして2sから調製した。
融点：236℃実施例26：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
【０１１７】
【化４９】
【０１１８】
実施例１と同様にして2tから調製した。
融点：227℃、〔α〕D 20=(-)31.8°（c=1、MeOH中）実施例27：(2R,6S,2"S)-10-ホルミルアミノ-7-メチル-3-〔2-(ベンジルオキシ)
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン ゾアゾシン二塩酸塩
プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベン ゾアゾシン二塩酸塩
【０１１９】
【化５０】
【０１２０】
実施例20と同様にして実施例26から調製した。
融点：141℃実施例28：(2R,6S,2"S)-10-ホルミルアミノ-7-メチル-3-〔2-(2,6-ジフルオロフ ェニル-メトキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2 ,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１２１】
【化５１】
【０１２２】
実施例20と同様にして実施例28から調製した。
融点：>105℃（分解）、〔α〕D 20=(-)42.2°（c=1、MeOH中）実施例29：(2R,6S,2"S)-10-メチルアミノ-7-メチル-3-〔2-(ベンジルオキシ)プ
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ アゾシン二塩酸塩
ロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾ アゾシン二塩酸塩
【０１２３】
【化５２】
【０１２４】
実施例21と同様にして実施例26から調製した。
融点：>100℃（分解）実施例30：(2R,6S,2"S)-10-メチルアミノ-7-メチル-3-〔2-(2,6-ジフルオロフェ ニル-メトキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6 -メタノ-3-ベンゾアゾシン二臭化水素酸塩
【０１２５】
【化５３】
【０１２６】
実施例21と同様にして実施例25から調製した。
融点：221℃（分解）、〔α〕D 20=(-)29.4°（c=1、MeOH中）実施例31：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-8-メチル-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
【０１２７】
【化５４】
【０１２８】
実施例１と同様にして調製した。
融点：250℃実施例32：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-クロロ-3-〔2-(ベンジルオキシ)-プロピル 〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
【０１２９】
【化５５】
【０１３０】
(2R,6S,2"S)-10-アミノ-3-〔2-(ベンジルオキシ)プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘ
キサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩（実施
例２）4.5g（10ミリモル）をMeOH90ml及び氷酢酸90mlに溶解し、NCS（N-クロロ-
スクシンイミド）1.45gを添加し、その混合物を室温で４時間撹拌する。次いで
溶媒を真空で除き、残渣をアンモニア水溶液100mlに吸収させ、酢酸エチル50ml
で２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかける。適当な画分を真空で蒸発させ、塩酸塩をエ
ーテル性HClで沈殿させる。 収量：1.3g（27％）；融点：222℃、〔α〕D 20=(-)17.4°（c=1、MeOH中）実施例33：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7,9-ジクロロ-3-〔2-(ベンジルオキシ)-プロ ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾア ゾシン二塩酸塩
キサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩（実施
例２）4.5g（10ミリモル）をMeOH90ml及び氷酢酸90mlに溶解し、NCS（N-クロロ-
スクシンイミド）1.45gを添加し、その混合物を室温で４時間撹拌する。次いで
溶媒を真空で除き、残渣をアンモニア水溶液100mlに吸収させ、酢酸エチル50ml
で２回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除き、残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかける。適当な画分を真空で蒸発させ、塩酸塩をエ
ーテル性HClで沈殿させる。 収量：1.3g（27％）；融点：222℃、〔α〕D 20=(-)17.4°（c=1、MeOH中）実施例33：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7,9-ジクロロ-3-〔2-(ベンジルオキシ)-プロ ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾア ゾシン二塩酸塩
【０１３１】
【化５６】
【０１３２】
実施例32と一緒に調製した。
クロマトグラフィーにより分離して生成する。
収量：0.6g（12％）；融点：197℃、〔α〕D 20=11.0°（c=1、MeOH中）実施例34：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-クロロ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メ トキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１３３】
【化５７】
【０１３４】
実施例32と同様にして実施例１から調製した。
融点：247℃実施例35：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-ブロモ-3-〔2-(ベンジルオキシ)-プロピル 〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシ ン二塩酸塩
【０１３５】
【化５８】
【０１３６】
NBSを使用して実施例32と同様にして実施例２から調製した。
融点：215℃、〔α〕D 20=(-)17.3°（c=1、MeOH中）実施例36：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7,9-ジブロモ-3-〔2-(ベンジルオキシ)-プロ ピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾア ゾシン二塩酸塩
【０１３７】
【化５９】
【０１３８】
実施例33と同様にして実施例35と一緒に調製した。
融点：177℃、〔α〕D 20=(-)11.5°（c=1、MeOH中）実施例37：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-ブロモ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メ トキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１３９】
【化６０】
【０１４０】
NBSを使用して実施例32と同様にして実施例１から調製した。
融点：233℃、〔α〕D 20=(-)20.5°（c=1、MeOH中）実施例38：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7,9-ジブロモ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニ
ル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6- メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
ル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6- メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１４１】
【化６１】
【０１４２】
実施例36と同様にして実施例37と一緒に調製した。
融点：236℃、〔α〕D 20=5.9°（c=1、MeOH中）実施例39：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-9-ブロモ-3-〔2(2,6-ジフルオロフェニル-メ トキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタ
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
ノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１４３】
【化６２】
【０１４４】
実施例32と同様にして実施例37と一緒に調製した。
融点：252℃、〔α〕D 20=(-)14.6°（c=1、MeOH中）実施例40：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-フルオロ-3-〔2-(ベンジルオキシ)-プロピ ル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩
【０１４５】
【化６３】
【０１４６】
実施例１と同様にして2vから調製した。
融点：150℃実施例41：(2R,6S,2"S,5"S)-10-アミノ-7-メチル-3-〔5"-フェニル-テトラヒド
ロフラン-2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2, 6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
ロフラン-2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメチル-2, 6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１４７】
【化６４】
【０１４８】
実施例１と同様にして2uから調製した。
融点：250℃実施例42：(2R,6S,2"S,5"S)-10-メチルアミノ-7-メチル-3-〔5"-フェニル-テト
ラヒドロフラン-2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメ
チル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
ラヒドロフラン-2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリメ
チル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１４９】
【化６５】
【０１５０】
実施例21と同様にして実施例41から調製した。
融点：250℃実施例43：(2R,6S,2"S,5"S)-10-ホルミルアミノ-7-メチル-3-〔5"-フェニル-テ
トラヒドロフラン-2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリ
メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩 実施例20と同様にして実施例41から調製した。 融点：250℃実施例44：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-トリフルオロメチル-3-〔2(ベンジルオキ
シ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩
トラヒドロフラン-2"-イル)メチル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6,11,11-トリ
メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩 実施例20と同様にして実施例41から調製した。 融点：250℃実施例44：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-トリフルオロメチル-3-〔2(ベンジルオキ
シ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾ シン二塩酸塩
【０１５１】
【化６６】
【０１５２】
実施例１と同様にして2wから調製した。
融点：165℃実施例45：(2R,6S,2"S)-10-アミノ-7-(4-メチルフェニル)-3-〔2(2,6-ジフルオ
ロフェニル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メ タノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
ロフェニル-メトキシ)-プロピル〕-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-6-メチル-2,6-メ タノ-3-ベンゾアゾシン二塩酸塩
【０１５３】
【化６７】
【０１５４】
実施例１と同様にして2xから調製した。
融点：219℃、〔α〕D 20=(-)19.5（c=1、MeOH中）
本発明の化合物は経口、経皮、鼻内、吸入又は非経口で投与し得る。本発明の
化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性な医薬担体及び有効投与量の活性
物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶
液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存在
する。本発明の化合物の有効投与量は経口投与について投薬当り１〜1000mg、好
ましくは１〜500mg、最も好ましくは5-300mgであり、また静脈内、皮下又は筋肉
内投与について投薬当り0.001〜50mg、好ましくは0.1〜10mgである。吸入につい
て、本発明によれば、0.01〜1.0％、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶
液が好適である。吸入による投与について、粉末の使用が好ましい。また、注入
用の溶液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩溶液中の本発明の化合物を
使用することが可能である。 本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明のその他の活性
物質と一緒に、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と一緒に使用されて
もよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル
剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。 好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性
希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、
例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラ
チン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅
延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテー
トフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤
はまた幾つかの層を含んでもよい。
化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性な医薬担体及び有効投与量の活性
物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶
液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存在
する。本発明の化合物の有効投与量は経口投与について投薬当り１〜1000mg、好
ましくは１〜500mg、最も好ましくは5-300mgであり、また静脈内、皮下又は筋肉
内投与について投薬当り0.001〜50mg、好ましくは0.1〜10mgである。吸入につい
て、本発明によれば、0.01〜1.0％、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶
液が好適である。吸入による投与について、粉末の使用が好ましい。また、注入
用の溶液として、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩溶液中の本発明の化合物を
使用することが可能である。 本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明のその他の活性
物質と一緒に、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と一緒に使用されて
もよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル
剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。 好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性
希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、
例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラ
チン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅
延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテー
トフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤
はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０１５５】
被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用
される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸
化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性
を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被
覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るた
めに幾つかの層からなってもよい。 本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に
甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進
剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。そ
れらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成
物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸
化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性
を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被
覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るた
めに幾つかの層からなってもよい。 本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に
甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進
剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。そ
れらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成
物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
【０１５６】
注射用の溶液は通常の方法、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤
、又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の如き安定剤の添加により
調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質をラクトース又はソルビトールの如き不活性担体と混合し、それらをゼラ
チンカプセルに詰めることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしく
はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられて
もよい。 治療上有効な毎日の投与量は成人当り１〜1000mg、好ましくは10-500mgである
。 以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
、又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の如き安定剤の添加により
調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質をラクトース又はソルビトールの如き不活性担体と混合し、それらをゼラ
チンカプセルに詰めることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしく
はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられて
もよい。 治療上有効な毎日の投与量は成人当り１〜1000mg、好ましくは10-500mgである
。 以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
【０１５７】医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
活性物質 300mg
ラクトース 240mg
トウモロコシ澱粉 340mg
ポリビニルピロリドン 45mg
ステアリン酸マグネシウム 15mg
940mg
微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合す
る。その混合物を篩分けし、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、
混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。そのグラニュール、残りのトウモロコシ澱粉
及びステアリン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧縮
して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
る。その混合物を篩分けし、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、
混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。そのグラニュール、残りのトウモロコシ澱粉
及びステアリン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混合物を圧縮
して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０１５８】
B) 錠剤 錠剤当り
活性物質 80mg
トウモロコシ澱粉 190mg
ラクトース 55mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロ
ース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残りの
トウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュールを形成し、これを乾燥させ、篩
分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加
し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
ース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残りの
トウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュールを形成し、これを乾燥させ、篩
分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加
し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１５９】
C) 被覆錠剤 被覆錠剤当り
活性物質 5mg
トウモロコシ澱粉 41.5mg
ラクトース 30mg
ポリビニルピロリドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80mg
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に
混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に通し、約4
5℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグネシウム
を混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。
こうして製造した錠剤コアーを既知の方法で実質的に糖及びタルクからなる被覆
物で被覆する。仕上げた被覆錠剤をワックスで磨く。
混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に通し、約4
5℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグネシウム
を混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。
こうして製造した錠剤コアーを既知の方法で実質的に糖及びタルクからなる被覆
物で被覆する。仕上げた被覆錠剤をワックスで磨く。
【０１６０】
D) カプセル カプセル当り
活性物質 150mg
トウモロコシ澱粉 268.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
420mg
物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。その湿った塊を篩分けし
、乾燥させる。乾燥したグラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと
混合する。仕上げた混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。 E) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリ
ウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、
濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシール
する。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
、乾燥させる。乾燥したグラニュールを篩分けし、ステアリン酸マグネシウムと
混合する。仕上げた混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。 E) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリ
ウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、
濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシール
する。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【０１６１】
F) 座薬
活性物質 50mg
固体脂肪 1650mg
1700mg
硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。それを
38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
11/08 11/08
15/00 15/00
21/00 21/00
21/02 21/02
25/04 25/04
25/08 25/08
25/14 25/14
25/16 25/16
25/18 25/18
25/28 25/28
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ
，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)
，ＡＥ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，
ＥＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，Ｌ
Ｔ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ
，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 ヴァイサー トーマス
ドイツ連邦共和国 55268 ニーダー−オ
ルム ゾンマー−ヴィンター−ホール ８
ベー
(72)発明者 エンジンガー ヘルムット
ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ
ム アム ライン マグデブルガーシュト
ラッセ 54
(72)発明者 ガイダ ヴォルフラム
ドイツ連邦共和国 55218 インゲルハイ
ム アム ライン ゼルツタルシュトラッ
セ 77ベー
(72)発明者 ミーラウ ヨアヒム
ドイツ連邦共和国 55217 マインツ ア
ン デン ヴァイデン ３
Ｆターム(参考） 4C034 CN07 CN12 CN25
4C086 AA01 AA03 AA04 BC27 GA16
MA01 MA04 MA17 MA31 MA35
MA37 MA52 NA14 ZA02 ZA06
ZA08 ZA16 ZA18 ZA36 ZA43
ZA81 ZA94 ZC35
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式１ 【化１】 の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレ
オマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩
の形態であってもよい）。 〔式中、 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルオキシ、OH、Ｆ、Cl又はBrを表し、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素
、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3、メトキシ又はフェニル（これは必要
によりＦ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3及びメトキシの中から選ばれた基
により置換されていてもよい）を表し、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水
素、メチル又はエチルを表してもよく、 ＸはNH2、NH-(C1-C6-アルキル)、N(C1-C6-アルキル)2（その二つのC1-C6-アル
キルは同じであってもよく、また異なっていてもよい）、NH-COH、NH-CO(C1-C6-
アルキル)又はＦを表してもよく、 Ａは-(CH2)3-、-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)4-、-CH(C1-C6-アルキル)-
O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)3-O-、-(CH2)5-、-CH2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-O-
(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-、-CH2-O-CH2-CH2-O-、 【化２】 を表してもよい〕 - 【請求項２】 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、OH、Ｆ、Cl又はBrを表し、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、OH、CF3、メトキシ又はフェニル（これは必要
によりＦ、Cl、Br及び好ましくはメチルの中から選ばれた基により置換されてい
てもよい）を表し、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)、N(メチル)2、NH-(エチル)、N(エチル)2、NH-COH、NH-
COMe又はＦを表してもよく、 Ａが-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH(メチル)-O-CH2-、-CH(エチル)-O-CH2-、
-CH(イソプロピル)-O-CH2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)3-O-、-CH2-O-(CH2)3-、-(
CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-CH2-、-(CH2)4-O-、-CH2-O-CH2-CH2-O-、 【化３】 を表してもよい請求の範囲第１項記載の一般式１の化合物（必要によりそれらの
ラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこれらの混合物、ま
た必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）。 - 【請求項３】 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、CF3又はメチルを表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)、N(メチル)2、NH-COH、NH-COMe又はＦを表してもよく
、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-又は 【化４】 を表してもよい請求の範囲第１項又は第２項の一項記載の一般式１の化合物（必
要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及びこ
れらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
てもよい）。 - 【請求項４】 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素
、Ｆ、Cl、Br、CF3又はメチルを表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがNH2、NH-(メチル)又はNH-COHを表してもよく、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-、-CH2-O-CH2-又は 【化５】 を表してもよい請求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の一般式１の化合物（
必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー及び
これらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であ
ってもよい）。 - 【請求項５】 R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又
はＦを表してもよく、 R3及びR3'が水素を表してもよく、 R4、R5及びR6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水
素又はメチルを表してもよく、 ＸがＦを表してもよく、 Ａが-CH(メチル)-O-CH2-を表してもよい請求の範囲第１項、第２項又は第３項
記載の一般式１の化合物（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それ
らのジアステレオマー及びこれらの混合物、また必要によりこれらの薬理学上許
される酸付加塩の形態であってもよい）。 - 【請求項６】 通常の賦形剤及び担体と一緒に請求の範囲第１項〜第５項の
一項記載の式１の化合物の一種を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項７】 医薬組成物としての請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の
式１の化合物の一種の使用。 - 【請求項８】 電圧依存性ナトリウムチャンネルの遮断が治療上有益であり
得る疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物を調製するための請求の範
囲第１項〜第５項の一項記載の式１の化合物の一種の使用。 - 【請求項９】 不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血、痛み並びに神経変性疾患
の予防又は治療のための医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第５項
の一項記載の式１の化合物の一種の使用。 - 【請求項１０】 癲癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳トラウマ、脳
水腫、脳卒中、周産期仮死、小脳の変性、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病
、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環精神病、低血圧、心不全、心臓律動
障害、狭心症、慢性の痛み、神経痛又は局所麻酔の予防又は治療のための医薬組
成物を調製するための請求の範囲第１項〜第５項の一項記載の式１の化合物の一
種の使用。 - 【請求項１１】 一般式１ 【化６】 （式中、基R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R6及びＡは請求の範囲第１項〜第５項に
示された意味を有してもよく、かつＸはNH2を表す） の化合物の調製方法であって、 一般式３ 【化７】 （式中、基R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R6及びＡは請求の範囲第１項〜第５項に
示された意味を有してもよい） の化合物を芳香族溶媒中でパラジウム触媒作用により窒素の源と反応させること
を特徴とする上記化合物の調製方法。 - 【請求項１２】 一般式３ 【化８】 （式中、基R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R6及びＡは請求の範囲第１項〜第５項に
示された意味を有してもよい） の中間体化合物。 - 【請求項１３】 一般式１ 【化９】 （式中、基R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R6及びＡは請求の範囲第１項〜第５項に
示された意味を有してもよい） の化合物の調製方法であって、 一般式１の化合物（式中、ＸはNH2を表す）を a)極性有機溶媒中で塩基及び相当するアルキル化剤と反応させて一般式１の化
合物（式中、ＸはNH-(C1-C6-アルキル)又はN(C1-C6-アルキル)2を表す）を生成
し、又は b)冷却しながら酸の存在下でアルデヒド又はケトンと反応させ、続いてこうし
て中間体として生成されたシッフ塩基又はイミニウム塩を金属水素化物で還元し
て一般式１の化合物（式中、ＸはNH-(C1-C6-アルキル)又はN(C1-C6-アルキル)2
を表す）を生成し、又は c)塩基の存在下で酸塩化物又は酸無水物と反応させて一般式１の化合物（式中
、ＸはNHCO(C1-C6-アルキル)を表す）を生成し、又は d)次いで必要により、触媒としてルイス酸を使用して、工程c)に従って得られ
た式１の化合物（式中、ＸはNHCO(C1-C6-アルキル)を表す）を金属水素化物で還
元して一般式１の化合物（式中、ＸはNH-(C1-C6-アルキル)又はN(C1-C6-アルキ
ル)2を表す）を得、又は e)高温でギ酸と反応させることにより一般式１の化合物（式中、ＸはNHCOHを
表す）に変換し、又は f)ジアゾ化により反応させ、続いてBF4 -で浸出して式１の化合物（式中、Ｘは
Ｆを表す）を生成することを特徴とする上記化合物の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19957156.2 | 1999-11-27 | ||
| DE19957156A DE19957156A1 (de) | 1999-11-27 | 1999-11-27 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2000/011585 WO2001051471A1 (de) | 1999-11-27 | 2000-11-21 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003519687A true JP2003519687A (ja) | 2003-06-24 |
Family
ID=7930562
Family Applications (1)
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