CZ20022120A3 - Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazociny, jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek - Google Patents

Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazociny, jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20022120A3
CZ20022120A3 CZ20022120A CZ20022120A CZ20022120A3 CZ 20022120 A3 CZ20022120 A3 CZ 20022120A3 CZ 20022120 A CZ20022120 A CZ 20022120A CZ 20022120 A CZ20022120 A CZ 20022120A CZ 20022120 A3 CZ20022120 A3 CZ 20022120A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
methyl
methano
hexahydro
Prior art date
Application number
CZ20022120A
Other languages
English (en)
Inventor
Adrian Carter
Helmut Ensinger
Wolfram Gaida
Matthias Grauert
Joachim Mierau
Thomas Weiser
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ20022120A3 publication Critical patent/CZ20022120A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká substituovaných 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6methano-3-benzazocinú obecného vzorce 1., kde zbytky R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6, X a A mohou mít významy uvedené v popisu a v nárocích, způsobu jejich výroby a použití jako farmaceutického prostředku.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazociny obecného vzorce 1,
kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H, C1-C6 -alkyl, Ci-C6-alkyloxy, OH, F, Cl nebo Br;
_ o _ ·· ········· · · ······· ··· · ·· ·· ·· ····
R3 a R3 stejně nebo rozdílně skupinu H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, OH,
CF3, methoxy nebo fenyl, které mohou být případně substituované zbytkem zvoleným ze skupin F, Cl, Br, methyl, ethyl, OH, CF3 a methoxy;
R4, R5 a R6 stejně nebo rozdílně skupinu H, methyl nebo ethyl,
X skupiny NH2, NH-íCrCe -alkyl), N(Ci-C6 -alkyl)2, přičemž obě skupinu Ci-Ce -alkyl mohou být stejné nebo rozdílné, NH-COH, NH-CO(Ci-C6-alkyl) nebo F;
A skupinu -(CH2)3 -, -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -(CH2)4-,
-CH(Ci-Cg -alkyl)-O-CH2-,-(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)4-O-, -ch2-o-ch2-ch2-o-,
nebo
případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a směsí a případně ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce i, kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu Η, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, OH, F, Cl nebo Br;
R3 a R3 stejně nebo rozdílně skupinu H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, OH, CF3, methoxy nebo fenyl, které jsou substituované zbytkem zvoleným ze skupin F, Cl, Br a výhodně methyl;
R4, R5 a R6 stěně nebo rozdílně skupinu H nebo methyl;
X skupinu NH2i NH-(methyl), N-(methyl)2, NH-(ethyl), N-(ethyl)2,
NH-COH, NH-COMe nebo F;
« ··· · · · ·· ·· ·· • · · ·«· ♦ · · · • · ····· · · · • · ········ · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ······
A skupinu -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH-(methyl)-O-CH2-,
-CH-(ethyl)-O-CH2-, -CH-(isopropyl)-O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-CH2-, (CH2)4-O-, -ch2-o-ch2-ch2-o-, h/\
-c c— so'H nebo případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a směsí a případně ve formě svých farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce £, kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo F;
R3 a R3 stejně nebo rozdílně skupiny H, F, Cl, Br, CF3 nebo methyl;
R4, R5 a R6 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo methyl;
X skupinu NH2, NH-(methyl), N-(methyl)2, NH-COH, NH-COMe nebo
F;
A skupinu -CH-(methyl)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- nebo případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a směsí a případně ve formě svých farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin.
Zvláštní význam mají podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce £, kde mohou znamenat • ··· · · · ·· ·· ·· «· · · * · · · · · • · ····· · · · • · ········ 9 • 9 · · · · ··· • ·· · · · · · ·· ··· ·
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo F;
R3 a R3 stejně nebo rozdílně skupinu H, F, Cl, Br, CF3 nebo methyl;
R4, R5 a R5 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo methyl;
X skupinu NH2, NH-(methyl) nebo NH-COH;
A skupinu -CH-(methyl)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- nebo i—I případně ve formě svých racemátu, enantiomerů a směsí a případně ve formě svých farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin.
Stejný význam mají podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce 1, kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo F;
R3 a R3 skupinu H;
R4, R5 a R6 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo methyl;
X skupinu F;
A skupinu -CH-(methyl)-CH2-, případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a směsí a případně ve formě farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin.
U výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 je skupina R1, pokud je jiná než vodíková skupina, výhodně v poloze orto nebo para, zvláště výhodně v poloze orto ve vztahu k mostu A. U výše uvedených sloučenin obecného vzorce i je skupina R2, pokud je jiná než vodíková skupina, výhodně v poloze orto ve vztahu k mostu A.
U výše uvedených sloučenin obecného vzorce i je skupina R3, pokud je jiná než vodíková skupina, výhodně v poloze 7, tedy para ve vztahu ke skupině X. U výše uvedených sloučenin obecného vzorce 1 je skupina R3, pokud je jiná než vodíková skupina, výhodně v poloze 9, tedy orto ve vztahu ke skupině X.
Zvláště výhodné jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce 1, kde R3 znamená vodíkovou skupinu.
Zvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce 1 zvolené ze skupiny sestávající ze sloučenin:
(2R,6S,2S')-10-Amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,2S')-10-Amino-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,11R,2S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,
3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S, 11 S,2S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,
3.4.5.6- hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-ethyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,2''S,5S)-10-Amino-3-[5-fenyl-tetrahydrofuran-2-yl)-methyl]1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Acetamino-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid;
• * • · ♦ · · · • · · ··· · · · • · · · ·· · · ······ (2R,6S,2S)-10-Acetamino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocinhydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Formylamino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-pTopyl]1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocinhydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Methylamino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid;
(2R,6S,2''S)-10-Dimethylamino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Ethylamino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]1.2.3.4.5.6- hexahyd ro-6,11,11 ,trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-methyl-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-methyl-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]
1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-chlor-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-chlor-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11 ,trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid;
2R,6S,2S)-10-Amino-7-brom-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-brom-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propylj|1.2.3.4.5.6- hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid;
< · < · · • · • · • « • · « • · · • · • • f • · •
• • • •
• · • ♦ • · • • •
• · · • · • · • « • · ·
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-fluor-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,2''S,5S)-10-Amino-7-methyl-3-[5-fenyl-tetrahydrofuran-2yl)-methyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methaqo-3benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,2”S)-10-Amino-7-trifluormethyl-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-6-methyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-(4-methylfenyl)-3-[2-(2,6-difluorfenylmethoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-methyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid;
Skupina C1-C6 -alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který může také případně obsahovat kruhový systém. Alkylové substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a případně substituované jedním nebo více atomy halogenu, výhodně atomem fluoru. Jako příklady se mohou uvést skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, cyklopropylmethyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl. Případně se mohou pro výše uvedené alkylové skupiny také použít obvyklé zkratky jako například Me pro methyl, Et pro ethyl, Prop pro propyl atd.
Skupina C1-C6 -alkoxy znamená nerozvětvený nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který je vázán atomem kyslíku. Substituenty alkyloxy mohou být stejné nebo rozdílné. Jako příklady se uvádějí skupiny methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, cyklopropylmethyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy. Případně se pro výše uvedené skupiny alkyloxy také používají označení alkoxy. Podle toho se může místo methyloxy použít označení methoxy, místo ethyloxy také ethoxy, místo propyloxy také propoxy atd. Případně se pro výše uvedené skupiny alkoxy používají zkratky jako například pro methyloxy MeO, pro ethyloxy EtO, pro propyloxy PropO atd.
• · φ φ φ φ φ ·* · φ ·· • φ φ φφ» * * » « φ · φ φ φ φφ φφ * φ φ φφφφ φφφφ · φφ φφφφ φφφ φφφ φ ·· ·Φ φ* Φ·ΦΦ
Dvojvazné skupiny, které reprezentují skupinu A, mohou v obou možných uspořádáních tvořit vazbu se sousedícími zbytky.
Případně mohou být sloučeniny obecného vzorce 1. převedeny anorganickými nebo organickými kyselinami na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své farmakologicky přijatelné adiční soli kyselin. Jako kyseliny přicházejí například v úvahu kyselina jantarová, kyselina bromovodíková, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina methansulfonová, kyselina mléčná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová. Dále se mohou použít směsi výše uvedených kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu jsou blokátory sodíkového kanálu závislém na napětí. Jedná se přitom o sloučeniny, které vytlačují batrachotoxin (BTX) s vyšší afinitou (Kj < 1000 nM) kompetitivně nebo nekompetitivně z vazebného místa sodíkového kanálu. Takové látky projevují „usedependency“ při blokádě sodíkového kanálu, tzn., že se pro vazbu látek na sodíkovém kanálu musí nejdříve sodíkový kanal aktivovat. Maximální blokáda sodíkového kanálu se dosáhne teprve po opakované stimulaci sodíkového kanálu. Následkem toho se látky přednostně váží na sodíkových kanálech, které se opakovaně aktivují.
Proto jsou látky účinné především v oblastech těla, které jsou patologicky nadměrně stimulovány. Do toho spadají onemocnění jako jsou arytmie, spazmy, srdeční a mozkové ischemie, bolesti a neurodegeneretivní onemocnění různého vývoje. Například lze uvést onemocnění jako jsou epilepsie, hypoglykémie, hypoxie, anoxie, bolesti mozku, otok mozku, mozková mrtvice, perinatální asfyxie, degenerace malého mozku, amyotropní laterální skleróza, Huningtonova choroba, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, cyklofrenie, hypotonie, srdeční infarkt, poruchy srdečního rytmu, angína pektoris, chronická bolest, neuropatické bolest a lokální anestezie.
• ·«· · 11 11 11 ·ι • · 1 111 1111
1 11111 11 1
1 1111 1 1 1 ' 1111 11 i 1 111111
Další aspekt vynálezu se proto týká použití sloučenin obecného vzorce i jako farmaceutické prostředky, zejména jako farmaceutické prostředky, kde blokáda sodíkového kanálu závislém na napětí může nalézt terapeutické využití.
Výhodné je použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu arytmií, spazmů, srdečních nebo mozkových ischemií, bolestí a neurodegenerativních onemocnění.
Zvláště výhodné je výše uvedené použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce i pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu onemocnění jako jsou epilepsie, hypoglykémie, hypoxie, anoxie, bolesti mozku, otok mozku, mozková mrtvice, perinatální asfyxíe, degenerece malého mozku, amyotropní laterální skleróza, Huningtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, cyklofremie, hypotonie, srdeční infarkt, poruchy srdečního rytmu, angína pektoris, chronická bolest, neuropatické bolest a lokání anestezie.
Jako testovací systém pro důkaz účinku blokujícího sodíkový kanál slouží vazba BTX na sodíkovém kanálu [S.W.Postma & W.A.Catterall, Mol.Pharmacol 25, 219-227 (1984)] a experimenty patch-clamp, které dokazují, že sloučeniny podle vynálezu blokují elektricky stimulovaný sodíkový kanál způsobem „use-dependent“ [W.A.Catterall, Trends Pharmacol. Sci, 8, 57-65 (1987)]. Výběrem buněčného systému (např.neuronální, srdeční, DRG buňky) lze účinek látek vyzkoušet na různých typech sodíkového kanálu.
Vlastnost sloučenin podle vynálezu blokující sodíkový kanál lze prokázat blokádou uvolňování glutamátu indukovaného veratridinem [S.Villauneva, P.
- 10 « ···· fcfc fcfc fcfc *« fcfc · fcfc· fc · · « • · fcfc··* fcfc · fcfc fcfcfcfcfcfcfc •fcfc fc fcfc »· ·· fcfcfc·
Frenz, Y. Dragnic, F.Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. Veratridin je toxin, který permanentně otevírá sodíkový kanál. Tím dochází ke zvýšenému vtoku sodíkových iontů do buňky. Výše uvedenou kaskádou způsobuje tento vtok sodíkových iontů v neuronální tkáni zvýšené uvolňování glutamátu. Sloučeninami podle vynálezu lze toto uvolňování glutamátu antagonizovat.
Antikonvulzivní vlastnosti látek podle vynálezu byly doloženy ochranným účinkem proti křečem, které byly způsobeny maximálním elektrošokem u myší [M.A.Rogawski & R.J.Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)].
Neuroprotektivní vlastnosti byly doloženy ochranným účinkem na modelu krys MCAO [U.Pschorn & A.J.Carter, J.Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)], na modelu postižení (léze) indukovaném malonátem [M.F.Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366 (1995) a J.B.Schulz, T.T.Matthews, D.R.Henshaw a M.F.Beal, Neuroscience, 71, 1043-1048 (1996)], a na degenaračním modelu indukovaném MPTP [J.P.Steiner, et. al. Proč. nati. Acad. Sci. 94, 2019-2024 (1997)].
Analgetický účinek byl doložen na modelu bolesti indukovaného formalinem [D.Dubuisson a S.G.Dennis, Pain, 4, 161-174 (1977)] a na ligaturním (podvázání cév) modelu [G.J.Bennett & Y.K.Xie, Pain 33, 87-107 (1988)].
Dále bylo popsáno, že blokátory sodíkového kanálu se mohou použít pro léčbu cyklofrenie (maniakálně-depresivní onemocnění) [J.R.Calabrese, C.Bowden, M.J.Woyshville; in: Psychopharmakology: The Fourth Generation of Progress (Eds.: D.E.Bloom and D.J.Kupfer) 1099-1111, New York: Raven Press Ltd.].
- 11 ··· · fefe ·· «β ·· • · · · fe 8 « fe « ·*··· fefe « • · ·····«« ♦ •fe * fefe *· fefe ····
Sloučeniny podle vynálezu 1 lze vyrobit analogicky ke známým metodám syntézy. Možný způsob syntézy je zobrazen ve schématu 1.
Schéma 1:
Klíčovým krokem je převedení fenolu 2 na sloučeninu vzorce 1, kde X znamená NH2, které se uskuteční reakcí podle Buchwalda [J.P.Wolfe, J.Ahman, J.P.Sadighi, R.A.Singer, S.L.Buchwald, THL 1997, 6367-6370]. Trifláty 3 potřebné pro tuto reakci lze získat z výchozích sloučenin 2 reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové za přítomnosti pomocné baze. Jako pomocné baze přicházejí podle vynálezu v úvahu organické aminy, jako je například dimethylaminopyridin, pyridin, nebo terč. aminy, jako je například trimethylamin, triethylamin, diisopropylethylamin nebo DBU (diazabicykloundecen). Z výše uvedených aminů je výhodné použití terč. aminů, zvláště výhodně se jako pomocná baze používá triethylamin. Reakce se provede v
- 12 « toto·· toto toto ·>
to· 0 to to to to < * to • · «to··· ·· to ·· ···· t toto • toto to toto toto ·· · · to · aprotických, organických rozpouštědlech, výhodně v rozpouštědlech zvolených ze skupiny zahrnující dimethylformamid, dimethylacetamid, methylenchlorid, toluol nebo také tetrahydrofuran. Jako zvláště výhodný se na tomto místě uvádí methylenchlorid. Výhodně se reakce za vzniku triflátů 3 provedou při teplotách nižších než je pokojová teplota, zvláště výhodně při teplotách -50°C až 0°C, nanejvýš výhodně při teplotách -30°C a -5°C. Po 0,5 až 4 hodinách reakce se směs dále míchá při pokojové teplotě do úplného dokončení reakce (ca. 1-12 hodin). Po ukončení reakce reagují takto získané surové produkty 3 bez dalšího čištění v aromatických, organických rozpouštědlech, výhodně zvolených ze skupiny zahrnující toluol, benzol nebo xylol, zvláště výhodně toluol, při katalýze paládiem, výhodně za přítomnosti fosfinového ligandu, se zdrojem dusíku, výhodně s ketiminem, zvláště výhodně s benzofenoniminem. Jako katalyzátory paládia přicházejí v úvahu tris(dibenzylidenaceton)-dipaládium, octan paladnatý nebo například tetrakistrifenylfosfinpaládium. Jako fosfinové ligandy se například mohou použít ligandy zvolené ze skupiny zahrnující DPPF, BINAP, p-tolBINAP, P(Ph)2-CHMe-P(tBu)2, feroceny substituované fosfinem nebo také trifenylfosfin. Jako katalyzátorový systém se s výhodou používá tris(dibenzylidenaceton)-dipaládium/BINAP. Reakce se výhodně provede bez přítomnosti vlhkosti a kyslíku výhodně při zvýšené teplotě. Výhodně probíhá reakce při zpětném toku použitého rozpouštědla.
Získaný iminový meziprodukt se může kyselou hydrolýzou, výhodně zředěnými minerálními kyselinami, zvláště výhodně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou převést na sloučeniny podle vynálezu 1 (X = NH2). Čištění produktů probíhá chromatograficky na silikagelu nebo krystalizací, výhodně krystalizací farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin, například hydrochloridů.
Jak je patrné z výše uvedených provedeních vynálezu, mají trifláty obecného vzorce 3 ústřední význam při syntéze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1.
Odpovídajícím způsobem se další aspekt předkládaného vynálezu týká meziproduktů obecného vzorce 3,
• ♦ 99 99 9 · 99
9 « 9 9 9 • 9 9
9 « • 9 • 9 9 • 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 99 9
kde zbytky R1, R2, R3, R3 , R4, R5, R6 a A mohou mít výše uvedené významy.
Syntéza sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1, přičemž X neznamená NH2, může probíhat následně popsaným způsobem.
Sloučeniny vzorce 1, kde X znamená NHCi-C6- alkyl nebo Ν(Οι-Οβ -alkyl)2, lze získat známými způsoby alkylací sloučenin 1, kde X znamená NH2, reduktivní aminaci nebo acylací případně za přítomnosti organických baží s následnou redukcí.
Alkylace může probíhat následovně. Sloučenina obecného vzorce 1 , kde X znamená NH2, se rozpustí v polárním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, methylenchlorid, tetrahydrofuran, výhodně dimethylformamid nebo methylenchlorid. Takto získaný roztok se smíchá s baží a odpovídajícím alkylačním činidlem. Jako baze přicházejí v úvahu hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, výhodně hydrid sodný. Jako alkylační činidla se mohou použít alkylhalogenidy, jako je alkylchlorid, alkylbromid, zvláště alkyljodid a alkyltosylát, alkylmesylát, alkyltriflát, alkyldiaikylsulfát. Po obvyklém zpracování se mohou alkylované
- 14 • * · * · ·· 0« ·· 0« 0« · 0·· 0 0 0 0
0 0000« 0« 0 0 0 0000 000 0 0 0 0 0000 000
000 0 0· ·< 00 ««00 sloučeniny obecného vzorce £, případně ve formě svých farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin, výhodně jako hydrochloridy, čistit chromatograficky na silikagelu nebo krystalizaci.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce £ reduktivní aminací se při ostatních obvyklých reakčních podmínek a při chlazení, výhodně při teplotách -50°C až pokojová teplota, zvláště výhodně při teplotách -30°C až 0°C, aminy £, kde X znamená NH2, za přítomnosti kyselin, jako jsou zředěná kyselina chlorovodíková, zředěná kyselina octová nebo také zředěná kyselina sírová, smíchají s aldehydy nebo ketony a takto intermediárně vytvořené vrstvené baze nebo iminiové soli se následně redukují. Redukce probíhá za použití hydridů kovů, jako je například borhydrid sodný, UAIH4, alkoxyhydridy lithné, NaBH4, NaBHCN3, NaBH(OAc)3, s výhodou se používá borhydrid sodný. Po obvyklém zpracování se mohou alkylované sloučeniny obecného vzorce £, případně ve formě svých farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin, výhodně jako hydrochloridy, čistit chromatograficky na silikagelu nebo krystalizaci.
Sloučeniny obecného vzorce £, kde X znamená NHCO(Ci-C6 -alkyl), lze získat známými způsoby acylací sloučenin £, kde X znamená NH2, výhodně chloridy kyselin nebo anhydridy. Přitom se aminosloučenina obecného vzorce £, kde X znamená NH2, suspenduje v organickém rozpouštědle, smíchá s organickou baží a přidá potřebný chlorid kyseliny nebo anhydrid. Směs se 40 až 60 minut, výhodně 25 až 45 minut udržuje při pokojové teplotě. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou dimethylformamid, dimethylacetamid, methylenchlorid, toluol nebo také tetrahydrofuran, přičemž je výhodný methylenchlorid. Vhodnými organickými bázemi jsou dimethylaminopyridin, pyridin, terč. amin, například trimethylamin, triethylamin, diisopropylethylamin, DBU (diazabicykloundecen). Po zpracování se produkty čistí chromatograficky na silikagelu nebo krystalizaci, výhodně krystalizaci farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin, například hydrochloridů.
·» Μ ♦ 9 9
9 999
9 9 9
99
- 15 99 99
9 9 9
9 9
9 9
9999
Ze sloučenin obecného vzorce 1_ získaných výše uvedeným způsobem, kde X znamená NHCO(Ci-C6 -alkyl), lze redukcí hydridy kovů, jako je například LIAIH4, alkoxyhydridy lithné, NaBH4, NaBHCN3, NaBH(OAc)3, výhodně borhydrid sodný, získat rovněž sloučeniny vzorce 1_, kde např. X znamená NH(Ci-C6 -alkyl). Tyto reakce se výhodně provedou v etherických organických rozpouštědlech, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu za přítomnosti lewisových kyselin, výhodně bortrifluoridetherátu, při zvýšené teplotě, výhodně nad 50°C, zvláště výhodně při refluxu použitého rozpouštědla. Po zpracování se produkty čistí chromatograficky na silikagelu nebo krystalizaci, výhodně krystalizaci farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin, například hydrochloridů.
Formylované sloučeniny vzorce 1 (X=NHCOH) lze například získat reakcí sloučenin vzorce 1, kde X znamená NH2, s kyselinou mravenčí při zvýšené teplotě, výhodně při refluxu. Po zpracování se produkty čistí chromatograficky na silikagelu nebo krystalizaci, výhodně krystalizaci farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin, například hydrochloridů.
Sloučeniny vzorce 1 (X = F) substituované atomem fluoru lze získat známým způsobem diazotací sloučenin vzorce 1, kde X znamená NH2, a následným svařením s BFý. Výhodně se reakce s NOBF4 jako diazotačním nebo fluorotačním činidlem provede v etherických rozpouštědlech, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu při zvýšené teplotě, výhodně nad 50°C, zvláště výhodně při refluxu použitého rozpouštědla. Po zpracování se produkty Čistí chromatograficky na silikagelu nebo krystalizaci, výhodně krystalizaci farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin, například hydrochloridů.
Sloučeniny 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-oly (2) označené ve schématu 1 jako výchozí produkty lze získat podle způsobů syntézy známých ze stavu techniky. Proto se vynález na tomto místě odkazuje na evropskou patentovou přihlášku EP 521422 a na mezinárodní patentovou
- 16 • ··*« ·» «· ·* H
1» 1111 9 9 1 · • 1 1 · * · · · » t • · · « 9 « · 1
111 9 19 ·* ** 9111 přihlášku WO 97/06146 a WO 99/14199. Zobrazení sloučenin obecného vzorce 2, kde R3 znamená atom vodíku, se vytvoří analogicky k syntézám popsaných v WO 99/14199, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce 4. Pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1_, kde R3 není atom vodíku, je potřebná výše uvedená modifikace sloučenin obecného vzorce 4. Tato modifikace probíhá způsobem popsaným v následujících schématech při analogickém použití principiálně známých postupů syntézy.
Zavedení substituce p-methyl (R3 znamená methyl) může například probíhat způsobem uvedeným ve schématu 2.
Pro vytvoření brómované sloučeniny vzorce 5 se sloučeniny vzorce 4 rozpustí ve vhodném rozpouštědle, výhodně v kyselině octové nebo trifluoroctové, zvláště výhodně ve směsi z kyseliny octové a trifluoroctové a při telotách 0-23°C, výhodně při teplotě 10°C, a po částech se smíchá s NBS (N-bromsuccinimid). Reakce je po ca. 1 hodině zcela dokončená. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktu probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizací sloučenin vzorce 5 buď krystalizací nebo chromatograficky.
00 ·« « · · 0 • 0«.·· * · « • · * 4 4 4 » * « ·♦ 4 4t 00·· • 0 • 4 ··· 0
Schéma 2:
(sR3 = skupina methyl) (s R3 = atom vodíku)
Benzylace sloučenin vzorce 5 za vzniku sloučenin vzorce 6 se s výhodou provede v organickém rozpouštědle, výhodně v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující dichlormethan, dimethylformamid a dimethylacetamid, zvláště výhodně v dimethylacetamidu. Přitom se sloučeniny vzorce 5 rozpustí v rozpouštědle a za přítomnosti baze se při teplotě 0 až 50°C, zvláště výhodně při pokojové teplotě (ca. 23°C), smíchají s benzylchloridem. Jako baze přicházejí v úvahu organické nebo anorganické baze. Jako anorganické baze přicházejí v úvahu uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin lithia, sodíku, draslíku, vápníku, jako je uhličitan sodný, uhličitan lithný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý a výhodně uhličitan draselný. Jako
- 18 ti titititi titi titi »· titi • ti ti tititi titititi • ti titi··· titi * ti ti ti······· ti titi titititi tititi tititi « titi ti* titi titititi organické baze přicházejí v úvahu s výhodou organické aminy, zvláště výhodně diisopropyl-ethylamin, triethylamin, cyklické aminy jako DBU nebo pyridin. Po ukončení přídavku benzylchloridu se směs ještě míchá dalších 1 až 6 hodin, výhodně 2 až 4 hodiny při zvýšené teplotě, výhodně při ca. 50120°C, zvláště výhodně při ca. 100°C, maximálně však při teplotě varu použitého rozpouštědla. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktu probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizaci sloučenin vzorce 6 buď krystalizaci nebo chromatograficky.
Vytvoření sloučenin vzorce 7 probíhá ze sloučenin vzorce 6 reakcí s vhodným formulačním reagentem. Přitom se sloučeniny vzorce 6 rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně v bezvodém organickém rozpouštědle, výhodně v etherickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, výhodně v diethyletheru a při nízké teplotě, výhodně při teplotě pod -20°C, zvláště výhodně při teplotě -50°C až -78°C, smíchají s butylithiem rozpuštěném přednostně v n-hexanu. Po ca. 0,5 až 2 hodinách míchání při výše uvedeném rozmezí teplot se přidá formulační reagent, s výhodou dimethylformamid, a směs se míchá další 0,5 až 2 hodiny, případně při mírně zvýšené teplotě, výhodně při -30°C až 0°C, zvláště výhodně při ca. -10°C. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktu probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizaci sloučenin vzorce 7 buď krystalizaci nebo chromatograficky.
Redukce sloučenin vzorce 7 způsobuje vznik methylových sloučenin vzorce 8. Přitom se sloučeniny vzorce 7 rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně v bezvodém organickém rozpouštědle, výhodně v etherickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, výhodně v tetrahydrofuranu a smíchá s vhodným redukčním činidlem, výhodně se solí hydridu kovů, zvláště výhodně s NaBFU nebo NaCNBFh, výhodně s NaCNBH3. Dále je nutný přídavek bortrifluoridu, popřípadě etherátu BF3. Po přídavku redukčního činidla se směs míchá ještě 1 až 6 hodin, výhodně 2 až 4 hodiny, při konstantní teplotě, výhodně při pokojové teplotě.
• t·· ·· φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φφ φφ φ
19“ * · *!·*«*·*·* «*« · ·· ·· «· ·»·»
Po přídavku protického rozpouštědla, zvláště výhodně nižšího alkoholu zvoleného ze skupiny zahrnující methanol, ethanol nebo isopropanol, zvláště výhodně methano.l a hydrolýze s vodným roztokem kyseliny, výhodně s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, se směs míchá další 0,5 až 4 hodiny, případně při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě nad 50°C, zvláště výhodně při refluxu rozpouštědla. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalízaci sloučenin vzorce 8 buď krystalizací nebo chromatograficky.
Štěpení skupiny methoxy ve sloučeninách vzorce 8 způsobuje vznik hydroxysloučenin vzorce 9 a probíhá za působení silných kyselin, jako je Hl a HBr, zvláště výhodně koncentrovaná HBr, při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě vyšší než 50°C, zvláště výhodně při refluxu. Použití rozpouštědla není při použití například HBr nutné. Reakce je po ca. 1 až 6 hodinách, výhodně 2 až 4 hodinách dokončená. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalízaci sloučenin vzorce 9 buď krystalizací nebo chromatograficky. Štěpení skupiny methoxy ve sloučeninách vzorce 8 na hydroxysloučeniny vzorce 9 může probíhat alternativně pomocí BBr3 analogicky k výše uvedenému způsobu, který popisuje převedení sloučenin vzorce 17 na hydroxysloučeniny vzorce 18..
Hydrogenolytickým odštěpením benzylové skupiny lze ze sloučenin vzorce 9 získat sloučeniny vzorce 10. Tato redukce probíhá výhodně katalytickou hydrogenaci, výhodně na katalyzátorech paládia nebo na Raneyově niklu, zvláště výhodně na katalyzátorech paládia v alkoholickém rozpouštědle, výhodně v methanolu, při pokojové teplotě. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalízaci buď krystalizací nebo pomocí chromatografických metod.
Vytvoření sloučenin obecného vzorce 2 probíhá analogicky k syntézám popsaných v WO 99/14199, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce 10.
- 20 • ·*·· fefe 88 fefe «fe ·· · · · · ···« • * · · fefefe fefe fe • · fefefefefefe·· fe • · fefefe···· *·· · ·· *· ·· fefefefe
Zavedení substituce p-fluor probíhá podle způsobu uvedeného ve schématu
3. Přitom se sloučenina vzorce 6 rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně v bezvodém organickém rozpouštědle, výhodně v etherickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, výhodně v diethyletheru a při nízké teplotě, výhodně při teplotě pod -20°C, zvláště výhodně při teplotách -50°C až -78°C smíchá s butyllithiem, přednostně rozpuštěného v hexanu. Po ca. 0,5 až 2 hodinách míchání se při výše uvedeném rozmezí teplot pomalu přidává vhodné fluorační činidlo, přednostně N-fluorbenzolsulfonimid rozpuštěný v některém z výše uvedených rozpouštědel, a směs se míchá další 0,5 až 2 hodiny při konstantní teplotě. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizaci buď krystalizaci nebo pomocí chromatografických metod.
Schéma 3:
(s R3 = atom fluoru) 13 (s R3 = atom vodíku) ····
- 21 ·· ······· ··· · ·· ·· ·· ····
Převedení sloučenin vzorce 11 na hydroxysloučeniny vzorce 12 probíhá zůsobem popsaným pro převedení sloučenin vzorce 8 na sloučeniny vzorce 9. Převedení sloučenin vzorce 12 na debenzylované sloučeniny vzorce 13 probíhá způsobem uvedeným pro převedení sloučenin vzorce 9 na sloučeniny vzorce 10.
Vytvoření sloučenin obecného vzorce 2 probíhá analogicky k syntézám popsaných ve WO 99/14199, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce 13.
Zavedení substituce p-CF3 probíhá podle způsobu syntézy uvedeného ve schématu 4.
V prvním kroku se přitom sloučenina vzorce 4 převede na jodid vzorce 14. Tato reakce probíhá analogicky k reakci sloučenin vzorce 4 na sloučeniny vzorce 5 popsané výše uvedeným způsobem za použití NJS (N-jodsuccinimid).
Ze sloučenin vzorce 14 lze získat sloučeniny vzorce 15 s chráněným N, kde PG znamená aminovou ochranou skupinu. Jako ochanné skupiny přicházejí v úvahu obvyklé skupiny běžné pro ochranu aminoskupiny. Například je uvedena benzylová, benzyloxykarbonylová a terc.-butyloxykarbonylová skupina, přičemž poslední jmenovaná je výhodná. Zavedení skupiny terc.butyloxykarbonyl se provede výše uvedeným způsobem. Reakce se přednostně provede v organickém rozpouštědle, výhodně v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující dichlormethan, dimethylformamid a dimethylacetamid, zvláště výhodně v dichlomethanu. Přitom se sloučeniny vzorce 14 rozpustí v rozpouštědle a za přítomnosti baze při teplotě -50°C až 10°C, výhodně při teplotě -20°C až 0°C, se smíchají s anorganickou baží. Jako anorganické baze přicházejí v úvahu hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin lithia, sodíku, draslíku, vápníku, jako je hydroxid sodný, • · · · • *
- 22 hydroxid lithný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a výhodně hydroxid draselný, případně ve vodném roztoku. Následně se přidá di-t-butyldikarbonát případně rozpuštěný v některém z výše uvedených organických rozpouštědel. Po ukončení přídavku se směs míchá dalších 0,5 až 6 hodin, výhodně 1 až 3 hodiny, případně při vyšší teplotě, výhodně při pokojové teplotě. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizaci sloučenin vzorce 15 buď krystalizaci nebo chromatograficky.
Schéma 4:
(s R3 = atom vodíku)
Vytvoření trifluormethylových sloučenin vzorce 16 probíhá z výchozích sloučenin vzorce 15. Přitom se sloučeniny vzorce 15 rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně v polárním organickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující dimethylacetamid, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, zvláště výhodně dimethylformamid, a smíchají s methylesterem kyseliny fluorsulfonyl-difluoroctové a Cul, výhodně s bezvodým Cul.
- 23 Následně se reakční směs zahřeje na teplotu v rozmezí 50 až 90°C, zvláště výhodně na 70°C. Při konstantní teplotě se míchá 1 až 4 dny, výhodně ca. 2 dny. Podle průběhu reakce může být nutný další přídavek methylesteru kyseliny fluorsulfonyl-difluoroctové a Cul. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizaci sloučenin vzorce 16 buď krystalizací nebo chromatograficky.
Odštěpení aminové ochranné skupiny způsobuje vznik sloučenin vzorce 17, přičemž se vychází ze sloučenin vzorce 16. Způsoby odštěpení použitelných ochranných skupin jsou známé ze stavu techniky. Na tomto místě se pouze exemplárně uvádí možná varianta způsobu odštěpení ochranné skupiny butyloxykarbonyl. Odštěpení probíhá reakcí sloučenin vzorce 16 s kyselinou trifluoroctovou ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně v dichlormethanu, při popkojové teplotě po dobu 1 až 3 hodin. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizaci sloučenin vzorce 17 buď krystalizací nebo chromatograficky.
Štěpení skupiny methoxy způsobuje vznik sloučenin vzorce 18, přičemž se vychází ze sloučenin vzorce 17, a probíhá reakcí s roztokem BBr3 za přítomnosti kyseliny trifluoroctové ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně v dichlormethanu při nízké teplotě, přednostně při teplotě pod -50°C, zvláště výhodně při teplotách -75°C až -60°C. Po ukončení přídavku reakčních složek při výše uvedené teplotě se reakce dokončí mícháním při teplotním rozmezí -20°C až 20°C, výhodně při teplotě ca. 0°C po dobu 4 až 12 hodin. Zpracování probíhá obvyklým způsobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizaci sloučenin vzorce 18 buď krystalizací nebo chromatograficky. Alternativně k výše popsaným způsobům může štěpení skupiny methoxy ve sloučeninách vzorce 17 za vzniku sloučenin vzorce 18 také probíhat za použití silných kyselin. Zde se vynález odkazuje na odpovídající provedení týkající se převedení sloučenin vzorce 8 na hydroxysloučeniny vzorce 9.
• · · · • ·
- 24 Vytvoření sloučenin obecného vzorce 2 probíhá analogicky ke syntézám popsaných v WO 99/14199, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce ±8.
Zavedení substituce p-fenyl probíhá způsobem zobrazeném ve schématu 5.
Schéma 5:
Sloučeniny vzorce 19 se získají reakcí výchozích sloučenin vzorce 6 s boranáty substituovanými vhodným způsobem a následnou transmetalizací se sloučeninami paládia. Jako boranáty nacházejí použití kyseliny fenylboronové substituované zbytkem R. Při reakci se sloučeniny vzorce 6 rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně v bezvodém a bezkyslíkovém organickém rozpouštědle, výhodně v etherickém rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, výhodně v dioxanu, a postupně smíchají s výše uvedeným derivátem kyseliny boronové, uhličitanem draselným a vhodným katalyzátorem paládia. Jako katalyzátor paládia přicházejí podle vynálezu v úvahu tris(dibenzylidenaceton)dipaládium, octan paladnatý nebo například tetrakistrifenylfosfin paládium, výhodně tris(dibenzylidenacetotn)-paládium. Dále je nutný přídavek fosfinů nebo fosforitanů. Jako fosfinové ligandy lze například použít ligandy zvolené ze skupiny DPPF, BINAP, p-tolBINAP, P(Ph)2-CHMe-P(tBu)2, ferroceny substituované fosfiny, trifenylfosfin nebo trimethylfosforitan, výhodně trimethyl-fosforitan. Po přídavku všech reakčních složek se při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě nad 50°C, zvláště výhodně pod zpětným tokem rozpouštědla, směs míchá 0,5 až 2 hodiny. Zpracování probíhá obvyklým způdobem. Čištění produktů probíhá vždy podle náchylnosti ke krystalizaci sloučenin vzorce 19 buď krystalizaci nebo chromatograficky.
Převedení sloučenin vzorce 19 na hydroxysloučeniny vzorce 20 probíhá způsobem popsaným pro převedení sloučenin vzorce 8 na sloučeniny vzorce 10 (přes sloučeniny vzorce 9).
Vytvoření sloučenin obecného vzorce 2 probíhá analogicky k syntézám popsaných v WO 99/14199, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce 20.
Deriváty substituované skupinou halogen lze například získat reakcí sloučenin podle vynálezu vzorce 1, kde X znamená NH2 a R3 znamená atom vodíku, s NJS, NBS nebo NCS (schéma 6). Přitom se zpravidla získají směsi sloučenin disubstituovaných para, orto a para/orto, které se mohou chromatograficky oddělit.
• · ♦ to • · to « • « • to ·
- 26 ·♦ toto
Schéma 6:
i (s x = nh2; r3 a r3'= atom vodíku)
l(s x = NH2; R3 = Hal 1(sX = NH2;
a r3 = atom vodíku) R a R ~ Hal) (s X = nh2;
R3 = Hal a R3 = atom vodíku)
Vytvoření sloučenin obecného vzorce 2, kde R3 znamená atom vodíku, probíhá analogicky k syntézám popsaných v WO 99/14199, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce 4. Při vytvoření sloučenin vzorce 2, kde R3 znamená atom vodíku, se vychází ze sloučenin vzorce 21 (schéma 7). Tyto sloučeniny lze získat ze sloučenin vzorce 4. Sloučeniny vzorce 21 jsou zveřejněné v WO 99/14199.
Schéma 7:
- 27 ·· ·· • ♦ ♦ · • · * • · · • · * • * · · · ·
Následující příklady slouží pro bližší objasnění vynálezu, aniž by předkládaný vynález omezovaly například na zveřejněné sloučeniny a postupy.
Příklady provedení vynálezu
I. Syntéza předstupně 4 až 20:
Sloučeniny vzorce
4a, 4b,
4c a 4d jsou například známé z WO 99/14199.
Sloučeniny vzorce 5\ (2R.6S)-7-Brom-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11-trimethyl-2,6methano-3-benzazocin-hydrochlorid (5a):
(2R,6S)-10-Methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trí-methyl-2,6-methano-3benzazocin 4a (24,7 g; 0,1 mol) se rozpustil ve 220 ml kyseliny octové a 22 ml kyseliny trifluoroctové, roztok se ochladil na 10°C a po částech smísil s 19,6 g
NBS (N-bromsuccinimid). Roztok se míchal 3 hodiny při teplotě 10°C, rozpouštědlo se odstranilo vakuu a zbytek se smíchal s ledově studeným
• · · · · « · · • « * 1 1 9 1 9 ·· • ·· ♦ *
• · • • • • · • • «
• · • • • • • • •
• · · · 1 · • · • · • · · ·
roztokem čpavku. Následně se roztok dvakrát extrahoval vždy 200 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se sušily a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se rozpustil v acetonu a etherickou HCI se vysrážel hydrochlorid.
Výtěžek; 32,6 g (91%)
Teplota tání: 203°C
Sloučeniny vzorce 6:
(2R,6S)-3-Benzyl-brom-10-methoxv-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11-trimethyl2,6-methano-3-benzazocin (6a):
(2R,6S)-7-Brom-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-tri-methyl-2,6methano-3-benzazocin-hydrochlorid 5a (32,6 g; 91 mmol) se rozpustí ve 160 ml dimethylacetamidu, roztok se smíchá s 28 g K2CO3 a 18,9 g benzylchloridu a míchá 3 hodiny při teplotě 100°C. Následně se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se smíchá s vodou a dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Ve vakuu se zahustí vhodné frakce.
Výtěžek: 24,5 g (73%); olej
Sloučeniny vzorce 7:
(2R,6S)-3-Benzvl-7-formvl-1Q-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (7a):
(2R,6S)-3-Benzyl-7-brom-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin 6a (24,5 g; 59 mmol) se rozpustí ve 250 ml abs. etheru, ochladí na -70°C a přikape 40,7 ml BuLi (1,6 M v hexanu). Následně se roztok míchá 1 hodinu při teplotě -60°C, přikape se 10 ml DMF a po další hodině se pomalu zahřívá na -10°C. Vsázka se doplní vodou na 500 ml a dvakrát extrahuje vždy 300 ml etheru. Spojené organické fáze se suší, ve • · · · ♦♦ ·· 00 ·· • · · 0 0 0 0 • *··· · · « • · 0 · · 0 · ·· ♦· ······ vakuu se odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
Vhodné frakce se zahustí ve vakuu.
Výtěžek: 18,3 (85%); olej
Sloučeniny vzorce 8:
(2R,6S)-3-Benzyl-7-methvl-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (8a):
(2R,6S)-3-Benzyl-7-formyl-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin 7a se rozpustí v 80 ml THF, smíchá se 4 g NaCNBH3 a 20 ml etherátu BF3 a míchá 3 hodiny při pokojovém teplotě. Následně se opatrně přikape 100 ml methanolu, přidá 100 ml 2N HCI a vaří 1 hodinu při refluxu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se smíchá se čpavkem a dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Vhodné frakce se zahustí ve vakuu.
Výtěžek: 5,5 g (72%); olej
Sloučeniny vzorce 9:
(2R,6S)-3-Benzyl-7-methvl-10-hvdroxy-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (9a):
(2R,6S)-3-Benzyl-7-methyl-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin 8a (5,3 g; 15 mmol) se rozpustí v 54 ml konc. HBr a vaří 2 hodiny při refluxu. Vsázka se zkoncentruje ve vakuu, zbytek se smíchá s ledem a konc. čpavkem a dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonu a etherickou HCI se vysráží hydrochlorid. Výtěžek: 3,7 g (66%)
- 30 fe fe· • fefe fe • · ·
Sloučeniny vzorce 10:
(2R,6S)-3-Benzyl-7-methvl-10-hydroxv-1,2,3,4,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (10a):
(2R,6S)-3-Benzyl-10-hydroxy-7-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin 9a (3,6 g; 10 mmol) se hydrogenuje 4 hodiny na 0,4 g PdC v 60 ml methanolu při tlaku 5 bar (1 bar = 0,1 MPa). Následně se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Výtěžek: 2,6 g (92%); olej
Sloučeniny vzorce 11:
(2R,6S)-3-Benzyl-7-fluor-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11 -trimethyl2,6-methano-3-benzazocin (11a):
(2R,6S)-3-Benzyl-7-brom-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin 6a (8 g; 20 mmol) se rozpustí ve 100 ml etheru, ochladí na -65°C a pod dusíkem se přikape 15 ml BuLi (1,6 M v hexanu). Po 1 hodině se přikape 8 g N-fluorbenzolsulfonimidu ve 100 ml THF a míchá 1 hodinu při teplotě -60°C. Následně se zahřeje na pokojovou teplotu, odstraní se nerozpustné podíly a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se pohltí ve 100 ml vody, smíchá s 10 ml konc. čpavku a dvakrát extrahuje vždy 150 ml etheru. Spojené organické fáze se suší, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Vhodné frakce se zahustí ve vakuu.
Výtěžek: 3,4 g (48%); olej ♦· ·· 99 99 · 9 9 » 9 «
99·· 9 9 *
- 31 • 999« 99« • ·· ·· 999999
Sloučeniny vzorce 12:
(2R,6S)-3-Benzyl-7-fluor-10-hvdroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6.11,11-trimethyl2,6-methano-3-benzazocin (12a):
Výroba ja analogická k výrobě sloučeniny 9, přičemž se vychází ze sloučeniny 11· Olej;
Sloučeniny vzorce 13:
(2R,6S)-7-Fluor-10-hydroxv-1 ,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11-trimethyl-2,6methano-3-benzazocin (13a):
Výroba je analogická k výrobě sloučeniny 10, přičemž se vychází ze sloučeniny 12. Olej;
Sloučeniny vzorce 14:
(2R,6S)-7-Jod-10-hvdroxy-1 ,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11-trimethyl-2,6methano-3-benzazocin (14a):
(2R,6S)-10-Methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3benzazocin 4a (32,5 g; 0,13 mol) se rozpustí ve 330 ml kyseliny octové a 110 ml kyseliny trifluoroctové, roztok se ochladí na 5°C a po částech se smíchá s 32,9 g NJS. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 10°C, ve vakuu se odstraní rozpouštědlo a zbytek se smíchá s ledově studeným roztokem čpavku. Následně se dvakrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a etherickou HCl se vysráží hydrochlorid.
Výtěžek: 31,7 g (59% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 231 °C
- 32 * · · · · · » • · * · · ·♦ ·
Sloučeniny vzorce 15.
(2Rl6S)-3-t-Butyloxvkarbonyl-7-iod-10-methoxv-1,2l3,415,6-hexahvdro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (15a):
(2R,6S)-7-Jod-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6methano-3-benzazocin-hydrochlorid 14a (31,6 g; 78 mmol) se suspenduje v 350 ml dichlormethanu, ochladí na -5°C, smíchá s 9 g KOH v 18 ml vody a přikape 17,7 g di-t-butyldikarbonátu v 50 ml dichlormethanu. Následně se roztok ustálí na pokojové teplotě, míchá 2 hodiny při pokojové teplotě a smíchá s 200 ml vody. Organická fáze se suší a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo.
Výtěžek: 36,7 g (100%), viskózní olej
Sloučeniny vzorce 16.
(2R,6S)-3-t-Butyloxvkarbonvl-7-trifluormethyl-10-methoxv-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (16a):
(2R,6S)-3~t-Butyloxykarbonyl-7-jod-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin 15a (15,8 g; 34 mmol) se rozpustí ve 120 ml DMF, přidá se 10 g methylesterů kyseliny fluorsulfonyldifluoroctové a 2,3 g Cul a směs se zahřeje na 70°C. Po 24 hodinách se přidají další 3 g methylesterů kyseliny fluorsulfonyl-difluoroctové a 0,7 g Cul a dále míchá 18 hodin při teplotě 70°C. Vsázka se ochladila, smíchala s 500 ml etheru a odstranily se nerozpustné podíly. Filtrát se dvakrát promyl zředěným roztokem čpavku a vodou. Organická fáze se sušila a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu.
Výtěžek:
13,6 g (98%); oranžová pryskyřice fc* fcfc fc fcfc fc • · e ··* ·*♦ •fc *··· • fc
- 33 fc · ♦ · fcfc «
Sloučeniny vzorce 17:
(2R,6S)-7-Trifluormethvl-10-methoxy-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl2,6-methano-3-benzazocin (17a):
(2R,6S)-3-t-Butyloxykarbonyl-7-trifluormethyl-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin 16a (13,6 g; 33 mmol) se rozpustil ve 250 ml dichlormethanu, přikapalo se 25 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Následně se vsázka nalila na ledovou vodu a roztok čpavku, organická fáze se oddělila, sušila a ve vakuu se odstranilo rozpouštědlo.
Výtěžek: 10,7 g (100%); oranžová pryskyřice
Sloučeniny vzorce 18:
(2R,6S)-7-Trifluormethvl-10-hvdroxv-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl2,6-methano-3-benzazocin (18a):
(2R,6S)-7-Trifluormethyl-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethyl2,6-methano-3-benzazocin 17a (1,0 g; 3,2 mml) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na -65°C a přikape se 7 ml roztoku BBr3 (1M v dichlormethanu). Následně se směs zahřeje na teplotu 0°C a míchá 8 hodin při této teplotě. Při chlazení ledem se smíchá s 10 ml MeOH a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Výtěžek: 1,2 g (100%); hnědá pryskyřice
Sloučeniny vzorce 19:
(2R,6S)-3-Benzyl-7-(4-methvl)-fenvl-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (19a):
(2R,6S)-3-Benzyl-7-brom-10-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin 6a (4,1 g; 10 mmol) se rozpustí ve 100 ml odplyněného dioxanu pod N2, roztok se smíchá s 12,6 g K2PO4, 2,9 g kyseliny 4-methylfenylboronové, 0,92 g tris(dibenzylidenacetonu)-paladného a
• ♦ · ♦ · * · ·♦ ♦ ·
• · * • ♦ ♦ • 4 t ·
• * • • • • •
•
• · • • ♦ · • • •
• · · · • · « · • · ·· * ·
0,25 g trimethylfosforitanu a vaří 1 hodinu při refluxu. Následně se ochladí, zbaví se solí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu. Vhodné frakce se zahustí ve vakuu.
Výtěžek: 3,8 g (89%); olej
Sloučeniny vzorce 20:
(2R.6S)-10-Hvdroxv-7-(4-methvl)-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrobro.mid (20a):
Výroba vychází ze sloučeniny 19a analogicky ke sloučenině 10a; Teplota tání: > 250°C
Sloučeniny vzorce 21:
(2R,6S)-10-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2.6-methano-3benzazocin-hydrobromid (21a):
Výroba vychází ze sloučeniny 4a analogicky k výrobě sloučeniny 9a;
(2R,6S,11 R)-10-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methano-3benzazocin-hydrobromid (21b):
Výroba vychází ze sloučeniny 4b analogicky k výrobě sloučeniny 9a;
(2R,6S,118)-10-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-2.6-methano-3benzazocin-hydrobromid (21c):
Výroba vychází ze sloučeniny 4c analogicky k výrobě sloučeniny 9a;
(2R,6S)-1Q-Hvdroxv-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6-methyl-2,6-methano-3benzazocin-hydrochlorid (21 d):
Výroba vycházející ze sloučeniny 4d analogicky k výrobě sloučeniny 9c;
- 35 • to ♦♦ · to» »» ♦ · ♦ ♦ to to • to toto ··* • ♦ t · · • · · · to* »to • to ·· • * to ♦ ·« · • to· ·«· «to totototo
II. Syntéza sloučenin vzorce 2:
(2R,6S,2xzS)-10-Hvdroxy-3-f2-(benzyloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2a):
(2R,6S)-10-Hydroxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3benzazocin-hydrochlorid 21a (1,6 g; 6,9 mmol) se suspenduje ve 30 ml dichlormethanu a smíchá se 6 ml N-methylmorfolinu. Po 30. minutách se směs ochladí na -5°C a pomalu se přikape roztok 2,3 g (11,6 mmol) chloridu kyseliny (-)-S-benzyloxypropionové ve 20 ml dichlormethanu. Roztok se míchá ještě 30 minut při teplotě -5°C, smíchá s 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a oddělí se organická fáze. Organická fáze se suší nad MgSO4, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se pohltí v 80 ml THF. K roztoku se přidá 1,0 g (26 mmol) UAIH4, přičemž stoupne teplota na 35°C. Roztok se nechá reagovat 30 minut, smíchá se s 0,8 ml vody a 0,4 ml 5N hydroxidu sodného a oddělí se anorganická sraženina. Sraženina se promyje 100 ml THF a spojené organické fáze se zahustí ve vakuu. Zbytek se pohltí ve 200 ml etheru, suší nad MgSO4 a etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží hydrochlorid. Oddělí se krystaly a promyjí acetonem.
Výtěžek: 2,1 g (73%)
Teplota tání: 254°C [a]D 25 = (-) 20,7°(C=1 v methanolu)
Za použití odpovídajících karboxylových kyselin se získaly následující sloučeniny 2:
(2R,6S,2S')-10-Hvdroxv-3-f2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propvll-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2l6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2b)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
• »»·· * 9 »♦ • 9 ··
9» 9 9 · ♦ 9 9 • 9
• » • · • ·· 9 · 0
• · • 9 9 9 9 9 9
9 · .9 · • 9 • · • 9 999 9
(2R,6S, 11 R,2S')-10-Hyďroxy-3-[2-(2,6-difluorfenvl-methoxv)-propyn-1,2,3,4,5,
6-hexahydro-6,11-dimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2c)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21b analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,11S,2S>’)-10-Hvdroxv-3-r2-(benzyloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2d)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21c analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2SD-10-Hvdroxv-3-f2-(benzvloxv)-propvH-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6methyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2e)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21d analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S)-10-Hydroxv-3-í2-(2,6-difluorfenvl-methoxv)-ethvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2f)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2S')-10-Hvdroxv-3-[2-(2,6-difluorfenvl-methoxv)-isopentyl1-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11 -trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2g)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S)-1Q-Hvdroxy-3-f2-(benzvloxy)-ethvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2h)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
- 37 « ti··· ·· ·« ·* ·· ·· ti tititi ti ti · ti • · tititi·· titi ti • ti titi titi tititi ti ti titi ti ti ti ti ti ti ti ··· ti tititi· ·· tititi· (2R16S)-10-Hvdroxv-3-f2-(2-fluorfenyl-methoxv)-ethvH-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (28)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S)-10-Hvdroxv-3-[2-(2,4-difluorfenvl-methoxv)-ethyl1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2i)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S)-10-Hvdroxv-3-í2-(2,6-dimethylfenvl-methoxv)-ethvU-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2k)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6Sl2S')-10-Hvdroxv-3-f2-(benzvloxv)-butvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2I)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2S')-10-Hvdroxv-3-[2-(2l6-difluorfenyl-methoxv)-butyl1-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2m)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2S,)-10-Hvdroxv-3-r2-(2l6-difluorfenvl-methoxv)-propyll-1,2l3,4,5,6hexahvdro-6-methyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2n)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21d analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
- 38 (2R,6S,2R, 5S)-10-Hvdroxv-3-f5',-fenvl-tetrahydrofuran-2-vl,)-methvn-1,2,
3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2o)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2S, 5”S)-10 Hvdroxv-3-í5-fenyl-tetrahvdrofuran-2-vlj-methvl1-1, 2,
3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin dihydrochlorid (2p)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S)-10-Hvdroxv-3-r3-(2,6-difluorfenyloxv')-propvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trímethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2q)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S)-10-Hvdroxy-3-[4-(2,6-difluorfenyl)-butvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2r)
Výroba vycházející ze sloučeniny 21a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R16S,2S,)-10-Hvdroxv-7-methvl-3-í2-(2,6-difluorfenvl-methoxy)-propvn1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2s)
Výroba vycházející ze sloučeniny 10a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2S')-10-Hvdroxv-7-methyl-3-r2-(benzvloxv)-propvn-1,2l3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2t)
Výroba vycházející ze sloučeniny 10a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
• * • 9
99 9
- 39 9 ···· <*· »» ·* · · · ♦ • 9 9 · *«· • · · » · ♦ 99 9 99 »9 • 9 (2R,6S,2,,S,5r'S)-10-Hvdroxv-7-methvl-3-f5',-fenyl-tetrahvdrofuran-2-vl)methylM ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid (2u)
Výroba vycházející ze sloučeniny 10a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2S,,)-10-Hvdroxv-7-fluor-3-[2-(benzvloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2v)
Výroba vycházející ze sloučeniny 13a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2S')-10-Hvdroxv-7-trífluormethvl-3-F2-(benzvloxy)-propvH-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11 -trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (2w)
Výroba vycházející ze sloučeniny 18a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S,2Sy)-10-Hvdroxv-7-(4-methvlfenvl)-3-f2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)propvH-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid (2x)
Výroba vycházející ze sloučeniny 20a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
(2R,6S)-10-Hvdroxv-7-methvl-3-í2-(2,6-difluorfenvl-methoxv’)-ethyll-1,2,3,4,5,
6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid (2y)
Výroba vycházející ze sloučeniny 10a analogicky k výrobě sloučeniny 2a;
III. Syntéza sloučenin podle vynálezu vzorce 1:
- 40 * ···· 99 00 ftft «« •· · ft · ft ftftftft * « 9 9··· 99 ft * · ftftftft ftft· * * · ft ·* ftft ····%·
Příklad 1:
(2R,6S,2SZ)-10-Amino-3-r2-(2,6-difluorfenvl-methoxv)-propyll-1 ,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
(2R,6S,2S)-3-[2-(2,6-Difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol 2d (13,5 g; 0,03 mol) se rozpustí ve 135 ml dichlormethanu, roztok se smíchá s 30 ml triethylaminu a s množstvím 4-dimethylaminopyridinu odpovídajícímu špičce laboratorní lžíce a ochladí na teplotu -10°C. Následně se přikape 6,8 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, míchá 1 hodinu při teplotě -10°C a další 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se vloží na led, smíchá s 50 ml čpavku, oddělí se organická fáze a promyje se jednou 50 ml vody. Organická fáze se suší, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se pohltí ve 350 ml toluenu a smíchá s 21,6 g CsCO3 a 10,8 g benzofenoniminu. Následně suspenzí proudí dusík po dobu 30. minut, směs se smíchá se 1,2 g BINAP a 0,6 g tris(dibenzylidenacetonu)-dipaládia a zahřívá 6 hodin při refluxu. Po ochlazení se směs promyje 200 ml vody, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se pohltí v ethanolu a etherickou HCI se vysráží hydrochlorid.
Výtěžek: 13,7 g (88%)
Teplota tání: 266°C
Μ··
- 41 [aJD = (-) 37,0° (C=1 v methanolu)
Dále se mezi jiným získaly následující sloučeniny:
Příklad 2:
(2R,6S,2S)-10-Amino-3-f2-(,benzyloxv)-propvH-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2a analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 257°C [a]D 20 = (-) 29,3° (c=1 v MeOH)
Příklad 3:
(2R,6S,11 R,2”S)-10-Amino-3-f2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propvn-1,2,3,4,5,
6-hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid
F
Me * ···
0b 00 • · *
O · • 0 • · · ·
• 0* ·
- 42 • 0 »b
0 0
0 000 • 0 0 0
0 « 4 »0
0 0 0 0 0 0 • 00 •0 0000
Výroba vycházející ze sloučeniny 2c analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 232°C [oc]d2° = (-) 4,1°(c=1 v MeOH)
Příklad 4:
(2R,6S,11S.2S)-10-Amino-3-í2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propvn-1,2,3,4,5,
6-hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihyd rochlorid:
Výroba vycházející ze sloučeniny 2d analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 267°C [a]D 20 = (-) 2,4°(c=1 v MeOH)
Příklad 5:
(2R,6S,2S)-10-Amino-3-í2-(2,6-difluorfenvl-methoxv)-propyll-1,2,3,4,5,6hexahydro-6-methvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid
F »· •t • · • ·
- 43 ·· ··· • · · • · ♦·· • · · · • · · · ·· ·* • 9 • · ·· ····
Výroba vycházející ze sloučeniny 2n analogicky k příkladu 1; Teplota tání: 187°C [a]D 20 = 19,7°(c=1 v MeOH)
Příklad 6:
(2R,6S,2S')-10-Amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-butvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2m analogicky k příkladu 1 ; Teplota tání: 200°C
Příklad 7.
(2R,6S,2Sz)-10-Amino-3-F2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-isopentvn-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2g analogicky k příkladu 1; Teplota tání: 274°C
Md20 = (-) 21,8°(c=1 v MeOH)
Příklad 8:
(2R,6S)-10-Amino-3-f2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-ethvn-1,2,3,4,5,6-hexa2 hydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid
♦ ♦
- 45 Výroba vycházející ze sloučeniny 2f analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 270°C
Wd20 = (-) 77,4°(c=1 v MeOH)
Příklad 9:
(2R,6S,2S,)-10-Amino-3-[2-(benzyloxv)-butyH-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid
Me
Výroba vycházející ze sloučeniny 2[ analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: > 190°C (rozklad)
Příklad 10:
(2R,6S)-10-Amino-3-í2-(benzvloxv)-ethyll-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Me
Me .O
Výroba vycházející ze sloučeniny 2h analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 220°C
Příklad 11:
(2R.6S)-10-Amino-3-f2-(2-fluorfenyl-methoxv)-ethvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochíorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2[ analogicky k příkladu 1; Teplota tání: 220°C
Příklad 12:
(2R,6S)-1Q-Amino-3-f3-(2,6-difluorfenvloxv)-propyl1-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2q analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 250°C
- 47 to to • to • · · to
Příklad 13:
(2R,6S)-10-Amino-3-[4-(216-difluorfenyl,)-butyn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2r analogicky k příkladu 1; Teplota tání: 250°C
Příklad 14:
(2R,6S)-10-Amino-3-í2-(2,4-difluorfenvl-methoxy,)-ethvl1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
F
Výroba vycházející ze sloučeniny 2j analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 220°C
- 48 • · ft · · · · ftft · ··· ··«'· • · ·*·♦· · · * ftft ···· · · · •ftft · ftft · · ·*····
Příklad 15:
(2R,6S)-1Q-Amino-3-[2-(2,6-dimethylfenvl-methoxv')-ethvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2k analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 245°C
Příklad 16;
(2R,6S,2S, 5S’)-10-Amino-3-f5-fenvl-tetrahvdrofuran-2^-yl)-methvn-1,2,3,
4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrochlorid
H
-49 Výroba vycházející ze sloučeniny 2p analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 253°C [a]D 20 = (-) 135,4°(c=1 v MeOH)
Příklad 17:
('2R,6S,2R, 5S)-10-Amino-3-[5-fenyl-tetrahvdrofuran-2-y|)-methvn-1,2,3,
4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Me
Výroba vycházející ze sloučeniny 2o analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 255°C
Příklad 18:
(2R,6S,2S)-10-Acetamino-3-f2-(2,6-benzyloxv)-propvH-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid
Me
Me • · ♦· • * · « • · · • · · • · · • · · · · ·
- 50 • ·♦* · · * ♦» ·· · · · · • · · · »♦♦
Κ 1,1 g (2,4 mmol) (2R,6S,2S)-10-amino-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochloridu (příklad 2) a 5 ml trethylaminu v 50 ml dichlormethanu se přidaly 2 ml acetanhydridu a roztok se míchal 0,5 hodin při pokojové teplotě. Následně se zahustil ve vakuu, smíchal se 100 ml etheru a dvakrát promyl vždy 50 ml vody. Organická fáze se sušila, rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, zbytek se pohltil v etheru a etherickou HCI se vysrážel hydrochlorid.
Výtěžek: 0,8 g (73%)
Teplota tání: > 100°C [a]D 20 = (-) 56,5°(c=1 v MeOH)
Příklad 19:
(2R,6S,2,'S)-10-Acetamino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propvn-1,2,3,4,5,
6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid
Výroba vycházející z příkladu 1 analogicky k příkladu 18; Teplota tání: 125°C [cc]d20 = (-) 58,7°(c=1 v MeOH)
Příklad 20:
(2R,6S,2S)-10-Formvlamino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propvl1-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochldrid
- 51 99 99
9 9 9
9 r
9 9 9 9 9 9 ·· 99 99 9999
(2R,6S,2”S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (příklad 1) (0,5 g; 1,2 mmol) se smíchá s 10 ml 97% kyseliny mravenčí a vaří 1 hodinu při refluxu. Následně se zahustí ve vakuu, zbytek se smíchá s ledem a 50 ml čpavku a extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody, suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se pohltí v etheru a etherickou HCI se vysráží hydrochlorid.
Výtěžek: 0,3 g (52%)
Teplota tání: amorfní [ct]D 20 = (-) 41,6°(c=1 v MeOH) « to
- 52 *· ·· to* * * · ♦ to ♦ * ··« « · * ·· · · to · * • · · · to « ·♦ toto ·· ··*·
Příklad 21:
(2R,6S,2S)-10-Methylamino-3-r2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propyn-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
(2R,6S,2S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (příklad 1) (1,0 g; 2,4 mmol) se rozpustil v 10 mi ethylacetátu a roztok se smíchal s 1 ml triethylaminu a 1 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po 10. minutách se směs dvakrát promyla vždy 10 ml vody, organická fáze se sušila a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se pohltil v 10 ml dimethylacetamidu a smíchal s 0,5 g NaH. Po 15. minutách se přidal 1 ml methyljodidu a směs se míchala 1 hodinu při teplotě 50°C. Následně se odstranilo ve vakuu rozpouštědlo, zbytek se smíchal s 20 ml methanolu a 2 ml 20% NaOH a směs se 30 minut míchala při teplotě 60°C. Roztok se opět zahustil ve vakuu, zbytek se smíchal s 50 ml vody a dvakrát extrahoval vždy 100 ml etheru. Spojené organické fáze se sušily, rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu. Vhodné frakce se čistily a etherickou HCl se vysrážel hydrochlorid.
Výtěžek: 0,4 g (35%)
Teplota tání: 243°C [cc]D 20 = (-) 20,5°(c=1 v methanolu) ♦ 9 *-« *
Příklad 22:
(2R,6S,2S)-10-Dimethylamino-3-í2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propvl1-1 ,2,3,
4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdrofchlorid
- 53 ♦ Τ ♦ * * ♦ · • ♦ J | · » · « · · · « *· *♦ ·♦ ··«·
Do roztoku ochlazeného na -10°C sestávajícího z 0,6 ml 37% formalinu a
1,2 ml 3N H2SO4 se po částech přidává suspenze složená z 0,4 g (1 mmol) (2R,6S,2S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocinu (příklad 1) a 0,3 g NaBHU v 7 ml THF. Po ukončení přídavku se směs nechá 10 minut reagovat, potom se smíchá se čpavkem a dvakrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Organická fáze se suší, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se pohltí v etheru a etherickou HCI se vysráží hydrochlorid.
Výtěžek: 0,5 g (97%)
Teplota tání: 125°C [ajo20 = (-) 20,0°(c=1 v MeOH) • *
- 54 • · ·· • ♦ · t • ♦ <ř • · » ♦ · »«· ·
Příklad 23.
(2R.6S,2S)-1 Q-Ethvlamino-3-í2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propvn-1,2,3,4,5,
6-hexahydro-6,11,11-trímethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
(2R,6S,2S)-10-Acetamino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (příklad 1) (1,1 g; 2,4 mmol) se rozpustil v 30 ml THF, roztok se smíchal s 0,5 g NaBH4 a 1,5 ml etherátu BF3 a směs se zahřívala 6 hodin při refluxu. Směs se ochladila, přidalo se 30 ml MeOH a 60 ml 2N HCI a zahřívala dalších 30 minut při refluxu. Následně se odstranilo rozpouštědlo ve vakuu, zbytek se smíchal s konc. čpavkem a dvakrát extrahoval vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jednou promyly 20 ml vody, sušily a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se pohltil v acetonu a etherickou HCI se vysrážel hydrochlorid.
Výtěžek: 0,95 g (89%)
Teplota tání: 242°C [a]D 20 = (.) 24,8°(c=1 v MeOH)
Příklad 24:
(2R,6S,2S)-10-Flour-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)-propvn-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-hydrochlorid·
(2R,6S,2S)-10-Amino-3-[2-(2,6-difluorfenyl-methoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin (příklad 1) (1,5 g; 3,6 mmol) se předložil do 30 ml dioxanu, roztok se smíchal se 3 g NOBF4 v 30 ml dioxanu a míchal 1 hodinu při teplotě 90°C. Následně se odstranilo rozpouštědlo ve vakuu, zbytek se smíchal s 50 ml ethylacetátu a promyl jednou 30 ml zředěného čpavku a jednou 30 ml vody. Spojené organické fáze se sušily, rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu. Vhodné frakce se čistily a etherickou HCl se vysrážel hydrochlorid.
Výtěžek: 0,5 g (33%)
Teplota tání: 190°C [cc]D 20 = (-) 27,3°(c=1 v MeOH) * * ♦ « ♦
9 * · · • ·
- 56 1 · » ♦ » ·
4994
Příklad 25:
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-methyl-3-f2-(2,6-difluorfenvl-methoxv)-propvn-1,2,3,
4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrO-chlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2s analogicky k příkladu 1 ; Teplota tání: 236°C
Příklad 26:
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-methyl-3-í2-(benzyloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-diohydrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2t analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 227°C [ct]D 20 = (-) 31,8°(c=1 v MeOH) : *·*;
fcfc fc fcfc « 4 »»
- 57 « fc • fcfcfc » * ♦ fcfc fcfcfcfc
Příklad 27:
(2R,6S,2”S)-10-Formvlamino-7-methvl-3-F2-(benzyloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11 -trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorrd
Výroba vycházející z příkladu 26 analogicky k příkladu 20; Teplota tání: 141°C
Příklad 28:
(2R,6S,2”S)-10-Formvlamino-7-methyl-3-f2-(2,6-difluorfenyl-methoxv)propyll-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochlorid
Výroba vycházející z příkladu 28 analogicky k příkladu 20;
Teplota tání: > 105°C (rozklad) [a]D 20 = (-) 42,2°(c=1 v MeOH) «44· * *
4* 44 « · ·
- 58 • 4 • · • 4 •44 4 ♦ ♦ • · · 4 • ·444 · · >
4 4 444 4 4 » · ♦ 4 4 4 * »* 4* 44 4444
Příklad 29:
(2R,6S,2'zS)-1Q-Methvlamino-7-methyl-3-í2-(benzvloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející z příkladu 26 analogicky k příkladu 21; Teplota tání: > 100°C (rozklad)
Příklad 30:
(2R,6S,2'zS)-10-Methylamino-7-methvl-3-[2-(2,6-dífluorfenyl-methoxv)-propvn1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrobromid
Výroba vycházející z příkladu 25 analogicky k příkladu 21;
Teplota tání; 221°C (rozklad) [a]D 20 = (-) 29,4°(c=1 v MeOH)
9 «999 99 ♦ · 9« ♦ ♦
• 9 • 9 9 • 9 * 9
• 9 • 9 99* 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
• 9 0 99 9-· 99 • 999
Příklad 31:
(2R,6S,2,'S)-10-Amino-8-methvl-3-[2-(benzyloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba analogická k příkladu 1;
Teplota tání: 250°C
Příklad 32:
(2R,6S.2S)-10-Amino-7-chlor-3-f2-(benzvloxy)-propyl1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 ,trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
(2R,6S,2S)-10-Amino-3-[2-(benzyloxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid (příklad 2) (4,5 g; 10 mmol) se rozpustil v 90 ml MeOH a 90 ml ledové kyselině octové, roztok se smíchal s 1,45 g NCS (N-chlorsuccinimid) a míchal 4 hodin při pokojové teplotě. Následně se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, zbytek se pohltí ve 100
99 * 9 9
- 60 -t **♦· 9* * * 9 · • 9 · 9 9 99 • * · » 9 · • 9 999 *·9 9 »· ml vodného roztoku čpavku a dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Vhodné frakce se zahustí ve vakuu a etherickou HCl se vysráží hydrochlorid.
Výtěžek: 1,3 g (27%)
Teplota tání: 222°C [a]D 20 = (-) 17,4°(c=1 v MeOH)
Příklad 33:
(2R,6S,2S)-10-Amino-7,9-dichlor-3-í2-(benzyloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba společně s příkladem 32;
Po chromatografickém dělení se získá: Výtěžek: 0,6 g (12%)
Teplota tání: 197°C [ccjp20 = 11,0°(c=1 v MeOH)
9«
9 9 «
9
9
9«
- 61 9·
Příklad 34:
(2R.6S,2S)-1Q-Amino-7-chlor-3-í2-('2.6-difluorfenyl-methoxv~)-propvll-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihvdroch'lorid
Výroba vycházející z příkladu 1 analogicky k příkladu 32;
Teplota tání: 247°C
Příklad 35:
(2R,6S,2”S)-10-Amino-7-brom-3-í2-(benzvloxy)-propyn-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející z příkladu 2 analogicky k příkladu 32 při použití NBS; Teplota tání: 215°C [cc]d20 = (-) 17,3°(c=1 v MeOH) * toto · • · • to ·♦ ·· • *· · toto to • · » «« *···
- 62 • ··» • to «
Příklad 36.
(2R,6Sl2,,S)-10-Amino-7,9-dibrom-3-f2-(benzyloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Br Me
Výroba společně s příkladem 35 analogicky k příkladu 33;
Teplota tání: 177°C [cc]D 20 =11,5° (c=1 v MeOH)
Příklad 37:
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-brom-3-[2-(2,6-difluorfenvl-methoxv)-propyl1-1,2,3,4,
5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející z příkladu 1 analogicky k příkladu 32 při použití NBS; Teplota tání: 233°C [<x]D 20 = (-) 20,5° (c=1 v MeOH) to » • * · ·
- 63 ♦< toto • toto ♦ • to to • · · · · » ·· ·· to· ····
Příklad 38:
(2R,6S,2S)-10-Amino-7,9-dibrom-3-r2-(2.6-difluorfenvl-methoxv)-propyl11,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba společně s příkladem 37 analogicky k příkladu 36;
Teplota tání: 236°C [a]D 20 = 5,9° (c=1 v MeOH)
Příklad 39:
(2R,6S,2S)-10-Amino-9-brom-3-r2-(2.6-difluorfenyl-methoxv)-propyN-1,2,3,4.,
5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba společně s příkladem 37 analogicky k příkladu 32; Teplota tání: 252°C ♦ ft·· *
• ft ftft * ftft ft ft ftft ·
• ··· ftft ft • ft · >«*· · ft ft ftft ftft ftft ftftftft
-64[a]D 20 = (-) 14,6° (c=1 v MeOH)
Příklad 40:
(2R,6S,2”S)-10-Amino-7-fluor-3-í2-(benzvloxv)-propyn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2v analogicky k příkladu 1; Teplota tání: 150°C
Příklad 41:
(2R,6S,2'>S,5S)-10-Amino-7-methyl-3-f5-fenvl-tetrahvdrofuran-2-yl)methvn-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocindihydrochloríd
Výroba vycházející ze sloučeniny 2u analogicky k příkladu 1; Teplota tání: 250°C : ···:
* « »· ·# > · · » · ··<
- 65 • b * *♦ ·· ·· ·* * * · » ♦ * 9 • · 9 ·*»·
Příklad 42:
(2R,6S,2S, 5S)-10-Methvlamino-7-methvl-3-f5-fenvl-tetrahydrofuran-2vl)-methyH-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3benzazocin-dihydrochlorid
Me Me
Výroba vycházející z příkladu 41 analogicky k příkladu 21; Teplota tání: 250°C
Příklad 43:
(2R,6S,2S, 5S)-10-Formylamino-7-methvl-3-í5-fenvl-tetrahydrofuran-2vl)-methvn-1,2,3,4,5.6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející z příkladu 41 analogicky k příkladu 20;
Teplota tání: 250°C • 999
9« 99 *9 99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
99··
- 66 • 9 9 » 9 • 9
9
99· 9 •
• 9 9 «9· 9 9 9 9 <*9 »9
Příklad 44:
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-trifluormethvl-3-r2-(benzyloxv)-propvn-1,2,3,4,5,6hexahvdro-6-methvl-2,6-methano-3-benzazocin-dihydrochlorid
Výroba vycházející z příkladu 2w analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 165°C
Příklad 45:
(2R,6S,2S)-10-Amino-7-(4-methvlfenvl)-3-í2-(2,6-difluorfenvl-methoxy)r propvH-1,2,3,4,5,6-hexahvdro-6-methyl-2.6-methano-3-benzazocindihydrochlorid
Výroba vycházející ze sloučeniny 2x analogicky k příkladu 1;
Teplota tání: 219°C [cc]D 20 = (-) 19,5°C (c=1 v MeOH)
• «··· • · ·· • • ·· • • »♦ • ·< • ·
• · • • ··· • • •
• · • • • to • • •
• * · • to ·· ·· ··«·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, transdermálně, nasálně, inhalativně nebo parenterálně. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy účinnou složkou v obvyklých formách podávání, například v prostředcích, které se v podstatě skládají z inertního farmaceutického nosiče a efektivní dávky účinné látky, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášek roztoky, suspenze, emulze, sirupy, čípky, transdermální systémy atd. Účinná dávka sloučenin podle vynálezu je při orálním použití 1 až 1000, výhodně 1 až 500, zvláště výhodně 5-300 mg/dávku, při intravenozním, subkutánním nebo intramuskulárním použití 0,001 až 50, výhodně 0,1 až 10 mg/dávku. Pro inhalaci jsou podle vynálezu vhodné roztoky, které obsahují 0,01 až 1,0, výhodně 0,1 až 0,5% účinné látky. Pro inhalativní aplikaci je výhodné použití prášků. Zároveň je možné sloučeniny podle vynálezu použít ve formě infuzního roztoku, výhodně ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli nebo roztoku živné soli.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít samostatně nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami podle vynálezu, případně také v kombinaci s dalšími farmakologicky účinnými látkami. Vhodné formy použití jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, šťávy, emulze nebo disperzní prášek. Odpovídající tablety se mohou získat například smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, například s inertními ředícími prostředky, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, s bubřidly, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, s pojivý, jako jsou škroby nebo želatiny, s mazadly, jako je stearan hořečnatý nebo mastek, a/nebo s prostředky pro dosažení depoefektu, jako je karboxyceluloza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety se mohou také skládat z několika vrstev.
Odpovídajícím způsobem se mohou vyrobit dražé potažením jader vyrobených analogicky k tabletám prostředky používanými obvykle pro potahování dražé, například kolidon nebo šelak (přírodní pryskyřice), arabská guma, mastek, ····
- 68 ·· ·· ·· 99
9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9
99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 99 9999 oxid titaničitý nebo cukr. Pro dosažení depoefektu nebo zabránění inkompatibilitám se může jádro také skládat z více vrstev. Rovněž obal dražé se může pro dosažení depoefektu také skládat z více vrstev, přičemž se mohou použít pomocné látky uvedené výše pro tablety.
Šťávy účinných látek podle vynálezu popřípadě kombinace účinných látek mohou ještě navíc obsahovat sladidlo, jako je sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr a prostředek pro vylepšení chuti, například aromatické látky, jako je vanilín nebo pomerančový extrakt. Mohou kromě suspedačních pomocných látek nebo zahušťovadel, jako je karboxymethylceluloza sodná, obsahovat prostředek zesítění, například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybanzoáty.
Injekční roztoky se vyrábějí obvyklým způsobem, např. přídavkem konzervačních činidel, jako jsou p-hydroxybenzoáty, nebo stabilizátorů, jako jsou soli alkalických kovů kyseliny ethylendiamintetraoctové, a plní se do injekčních lahviček nebo ampulí.
Mohou se například vyrobit čípky, které obsahují jednu nebo více účinných látek popřípadě kombinace účinných látek, přičemž se účinné látky smísí s inertními nosiči, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a směs se naplní do želatinových kapslí.
Vhodné čípky lze vyrobit například smícháním účinné látky s vhodnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol popřípadě jeho deriváty.
Terapeuticky účinná denní dávka činí 1 až 1000 mg, výhodně 10-500 mg, pro dopělého jedince.
• ···· ·· ·· · · ·· ·· · ··· ·»·· • · ····· ·· * • · · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ····
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, aniž by však omezovaly jeho rozsah:
Příklady farmaceutických formulací
A) Tabletv na tabletu
Účinná látka 300 mg
Mléčný cukr 240 mg
Kukuřičný škrob 340 mg
Polyvinylpyrrolidon 45 mg
Stearan hořečnatý 15 mg
940 mg
Jemně namletá účinná látka, mléčný cukr a jeden díl kukuřičného škrobu se
společně smísí. Směs se prošije, načež se navlhčí roztokem polyvinyl-
pyrrolidonu ve vodě, hněte, granuluje za vlhka a suší. Granulát, zbytek
kukuřičného škrobu a stearan hořečnatý se prošije a společně smíchá. Směs
se potom lisuje na tablety vhodného tvaru a velikosti.
B) Tabletv na tabletu
Účinná látka 80 mg
Kukuřičný škrob 190 mg
Mléčný cukr 55 mg
Mikrokrystalická celulóza 35 mg
- 70 - • ···· · · ·· ·· · · ·· · 4·· · ♦ · • · 4 4 4 4 4 4 · • 4 ···· · · · ···· ·· ·· ·····
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Karboxymethylškrob sodný 23 mg
Stearan hořečnatý 2 ma
400 mg
Jemně namletá účinná látka, jeden díl kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se společně smísí, směs se prošije a zpracuje se zbytkem kukuřičného škrobu a vodou na granulát, který se potom suší a prošije. K tomu se přidá karboxymethylškrob sodný a stearan hořečnatý, smíchá se a směs se lisuje na tablety vhodné velikosti.
C) Dražé na dražé
Účinná látka 5 mg
Kukuřičný škrob 41,5 mg
Mléčný cukr 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Stearan hořečnatý 0.5 mg
80 mg
Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a polyvinylpyrrolidon se dobře promíchají a navlhčí vodou. Vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti ok 1 mm, potom se suší při teplotě ca. 45°C a vzniklý granulát se následně prošije stejným sítem. Po přimíchání stearanu hořečnatého se na tabletovacím stroji lisují vypouklá jádra dražé o průměru 6 mm. Takto vyrobená jádra dražé se známým způsobem potahují vrstvou, která se v podstatě skládá z cukru a mastku. Zhotovená dražé se leští voskem.
Kapsle na kapsli
Účinná látka 150 mg
Kukuřičný škrob 268,5 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
420 mg
Substance a kukuřičný škrob se smíchají a navlhčí vodou. Vlhká hmota se prošije a suší. Suchý granulát se prošije a smíchá se stearanem hořečnatým. Konečná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 1.
E) Roztok do ampulí
Účinná látka 50 mg
Chlorid sodný 50 mg
Voda pro injekční účely 5 ml
Účinná látka se při vlastní hodnotě pH nebo případně při hodnotě pH 5,5 až
6,5 rozpustí ve vodě a roztok se smíchá s chloridem sodným jako izotonans. Získaný roztok se nepyrogenně filtruje a filtrát se za aseptických podmínek plní do ampulí, které se následně sterilizují a zataví. Ampule obsahují 5 mg, 25 mg a 50 mg účinné látky.
F) .Čípky.
Účinná látka 50 mg
Adeps solidus (ztužený tuk) 1650 mg
1700 mg
Ztužený tuk se roztaví. Při teplotě 40°C se namletá účinná látka homogenně disperguje. Tavenina se ochladí se na 38°C a nalije do mírně předchlazených čípkových forem.

Claims (13)

1. Sloučeniny obecného vzorce (1), kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H, Ci-C6 -alkyl, Ci-C6 -alkyloxy, OH, F, Cl nebo Br;
R3 a R3 stejně nebo rozdílně skupinu H, F, Cl, Br, methyl, ethyl,
OH, CF3, methoxy nebo fenyl, která může být případně substituovaná zbytkem zvoleným ze skupin F, Cl, Br, methyl, ethyl, OH, CF3 a methoxy;
R4, R5 a R6 stejně nebo rozdílně skupinu H, methyl nebo ethyl;
X NH2, NH-(Ci-C6 -alkyl), N-(Ci-C6-alkyl)2, přičemž obě skupiny Ci-C6 -alkyl mohou být stejné nebo rozdílné, NH-COH, NH-CO(Ci-C6 -alkyl) nebo F;
A -(CH2)3-, -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -(CH2)4-,
-CH(C-i-C6-alkyl)-O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)4-O-, -ch2-o-ch2-ch2-o-, h/\
-c cWH nebo • 9
- 74 případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a směsí a případně svých farmakologicky přijatelných solí.
2. Sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1, kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, OH, F, Cl nebo Br;
R3 a R3 stejně nebo rozdílně skupinu H, F, Cl, Br, methyl, ethyl,
OH, CF3, methoxy nebo fenyl, která je substituovaná zbytkem zvoleným ze skupin F, Cl, Br a výhodně methyl;
R4, R5 a R6 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo methyl;
X NH2, NH-(methyl), N-(methyl)2, NH-(ethyl), N-(ethyl)2, NH-COH,
NH-COMe nebo F;
A -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH(methyl)-O-CH2-,
-CH(ethyl)-O-CH2-, -CH(isopropyl)-O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)4-O-, -ch2-o-ch2-ch2-o-, nebo případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a směsí a případně svých farmakologicky přijatelných solí.
3. Sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1 nebo 2, kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo F;
R3 a R3 stejně nebo rozdílně skupinu H, F, Cl, Br, CF3 nebo methyl;
R4, R5 a R6 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo methyl;
X NH2, NH-(methyl), N-(methyl)2, NH-COH, NH-COMe nebo F;
A -CH-(methyl)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- nebo případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, distereomerů a směsí a případně svých farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin.
4) Sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1,2 nebo 3, kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo F;
R3 a R3 stejně nebo rozdílně skupinu H, F, Cl, Br, CF3 nebo methyl;
R4, R5 a R6 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo methyl;
X NH2, NH-(methyl) nebo NH-COH;
A -CH-(methyl)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- nebo [ j případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a směsí a případně svých farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin.
- 76 « ···· fe* fefe ·· fefe • fe · fefe· · * fe fe • · fefe fefe · fefe · • · fe······· · • · fefefefe fefefe fefefe · fefe fefe fefe fefefefe
5. Sloučeniny obecného vzorce (1) podle nároku 1,2 nebo 3, kde mohou znamenat
R1 a R2 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo F;
R3 a R3 skupinu H;
R4, R5 a R6 stejně nebo rozdílně skupinu H nebo methyl;
X skupinu F;
A -CH-(methyl)-O-CH2-, případně ve formě svých racemátů, enantiomerů, diastereomerů a směsí a případně svých farmakologicky přijatelných adičních solí kyselin.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že vedle obvyklých pomocných látek a nosičů obsahuje některou ze sloučenin vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 5.
7. Použití některé ze sloučenin vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 5 jako léčivo.
8. Použití některé ze sloučenin vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro prevenci a léčbu onemocnění nebo poruch, při kterých může blokáda sodíkového kanálu závislému na napětí nalézt terapeutické využití.
- 77 « ···· to· ·· ·♦ ·· toto to · to · «·«· • * «ί·*·· ·· · • · ·· ·· ··· · to toto ···· · · · ···· toto ·· ♦ · ··to ·
9. Použití některé ze sloučenin vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu arytmií, spazmů, srdečních nebo mozkových ischemií, bolestí a neurodegenerativních onemocnění.
10. Použití některé ze sloučenin vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu epilepsie, hypoglykémie, hypoxie, anoxie, bolesti mozku, otoku mozku, mozkové mrtvice, perinatální asfyxie, degenerace malého mozku, amyotropní laterální sklerózy, Huningtonovi nemoci, Alzheimerovi nemoci, Parkinsonovi nemocí, cyklofrenie, hypotonie, srdečního infarktu, poruch srdečního rytmu, angíny pektoris, chronické bolesti, neuropatické bolesti nebo lokální anestezie.
11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (1), kde zbytky R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 a A mohou mít významy uvedené v nárocích 1 až 5 a X znamená skupinu NH2, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce (3),
- 78 • «·«· ·· »· *φ ΦΦ •· · · Φ Φ « φ 4 Φ
4 * · Φ φ « · ·· Φ • · 44 ΦΦ 4 · φ φ φ
Φ Φ ΦΦΦΦ φφφ
Φ · 4 · ·4 «φ φφ φφφφ kde zbytky R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 a A mohou mít významy uvedené v nárocích 1 až 5, reagují v aromatickém rozpouštědle se zdrojem dusíku za katalýzy paládiem.
12. Meziprodukty obecného vzorce (3), kde zbytky R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 a A mohou mít významy uvedené v nárocích 1 až 5.
13. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (1), kde zbytky R1, R2, R3, R3, R4, R5, Rs a A mohou mít významy uvedené v nárocích 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m, že sloučeniny obecného vzorce (1), kde X znamená skupinu NH2,
a) reagují v polárním organickém rozpouštědle s baží a s odpovídajícím alkylačním činidlem za vzniku sloučenin obecného
- 79 • · » · · 9 9 · 9 «·· · 99 »9 9 9 9999 vzorce (1), kde X znamená skupinu NH-(Ci-C6 -alkyl) nebo N-(Ci-C6 -alkyl)2, nebo
b) reagují při chlazení za přítomnosti kyselin s aldehydy a takto intermediárně vzniklé vrstvené baze nebo iminiové soli se následně redukují hydridy kovů za vzniku sloučenin obecného vzorce (1), kde X znamená skupinu NH-(Ci-C6 -alkyl) nebo N-(Ci-C6 -alkyl)2, nebo
c) reagují za přítomnosti baze s chloridem kyseliny nebo anhydridem za vzniku sloučenin obecného vzorce (1), kde X znamená skupinu NHCO-(Ci-C6 -alkyl), nebo
d) případně sloučeniny vzorce (1) získané podle stupně c), kde X znamená skupinu NHCO-(Ci-C6 -alkyl), se následně redukují hydridy kovů za katalýzy kyseliny lewisové za vzniku sloučenin obecného vzorce (1), kde X znamená skupinu NH-(Ci-C6 -alkyl) nebo N-(Ci-C6 -alkyl)2, nebo se
e) při zvýšené teplotě reakcí s kyselinou mravenčí převedou na sloučeniny obecného vzorce (1), kde X znamená skupinu NHCOH, nebo se
f) diazotací a následným svařením s BFYzreagují na sloučeniny obecného vzorce (1), kde X znamená skupinu F.
CZ20022120A 1999-11-27 2000-11-21 Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazociny, jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek CZ20022120A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19957156A DE19957156A1 (de) 1999-11-27 1999-11-27 Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022120A3 true CZ20022120A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=7930562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022120A CZ20022120A3 (cs) 1999-11-27 2000-11-21 Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazociny, jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1235809B1 (cs)
JP (1) JP2003519687A (cs)
KR (1) KR20020058042A (cs)
CN (1) CN1177825C (cs)
AR (1) AR026586A1 (cs)
AT (1) ATE254108T1 (cs)
AU (1) AU5789701A (cs)
BG (1) BG106682A (cs)
BR (1) BR0015786A (cs)
CA (1) CA2383114C (cs)
CO (1) CO5251469A1 (cs)
CZ (1) CZ20022120A3 (cs)
DE (2) DE19957156A1 (cs)
DK (1) DK1235809T3 (cs)
EA (1) EA005681B1 (cs)
EE (1) EE200200267A (cs)
ES (1) ES2210036T3 (cs)
HR (1) HRP20020460A2 (cs)
HU (1) HUP0204169A3 (cs)
IL (1) IL149607A0 (cs)
MX (1) MXPA02003822A (cs)
NO (1) NO20022457D0 (cs)
NZ (1) NZ519758A (cs)
PL (1) PL355493A1 (cs)
PT (1) PT1235809E (cs)
SK (1) SK9302002A3 (cs)
TR (1) TR200302031T4 (cs)
UA (1) UA72566C2 (cs)
UY (1) UY26448A1 (cs)
WO (1) WO2001051471A1 (cs)
YU (1) YU37902A (cs)
ZA (1) ZA200204056B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10204276A1 (de) * 2002-02-02 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6683089B2 (en) 2002-02-02 2004-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols
US10138207B2 (en) * 2012-11-09 2018-11-27 Purdue Pharma, L.P. Benzomorphan analogs and the use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121821A1 (de) * 1991-07-02 1993-01-14 Boehringer Ingelheim Kg Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel
US5354758A (en) * 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
DE19740110A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19907874A1 (de) * 1999-02-23 2000-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma N-(5-Phenyl-tetrahydrofuranyl)methyl- und N-(6-Phenyl-tetrahydropyranyl)methyl substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204169A3 (en) 2005-03-29
UA72566C2 (uk) 2005-03-15
YU37902A (sh) 2005-07-19
ZA200204056B (en) 2003-07-30
AR026586A1 (es) 2003-02-19
EA005681B1 (ru) 2005-04-28
KR20020058042A (ko) 2002-07-12
PL355493A1 (en) 2004-05-04
NO20022457L (no) 2002-05-24
NO20022457D0 (no) 2002-05-24
EP1235809B1 (de) 2003-11-12
HK1052176A1 (en) 2003-09-05
EA200200491A1 (ru) 2002-12-26
NZ519758A (en) 2004-05-28
CA2383114C (en) 2008-06-17
SK9302002A3 (en) 2002-11-06
BR0015786A (pt) 2002-08-13
HRP20020460A2 (en) 2003-10-31
DE19957156A1 (de) 2001-05-31
DK1235809T3 (da) 2004-03-15
MXPA02003822A (es) 2002-12-13
PT1235809E (pt) 2004-04-30
CO5251469A1 (es) 2003-02-28
HUP0204169A2 (hu) 2003-03-28
TR200302031T4 (tr) 2004-01-21
JP2003519687A (ja) 2003-06-24
EE200200267A (et) 2003-06-16
DE50004455D1 (de) 2003-12-18
EP1235809A1 (de) 2002-09-04
ES2210036T3 (es) 2004-07-01
CN1177825C (zh) 2004-12-01
CN1399630A (zh) 2003-02-26
ATE254108T1 (de) 2003-11-15
IL149607A0 (en) 2002-11-10
BG106682A (bg) 2003-01-31
UY26448A1 (es) 2001-06-29
AU5789701A (en) 2001-07-24
WO2001051471A1 (de) 2001-07-19
CA2383114A1 (en) 2001-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
JP4527408B2 (ja) ムスカリン性アンタゴニスト
JP2011520832A (ja) ベンゾモルファン及び関連骨格のアリサイクリックカルボン酸誘導体、そのような化合物を含有する医薬及びその使用
US20160257677A1 (en) Large substitutent, non-phenolic opioids and methods of use thereof
JPS61271275A (ja) モルヒナン誘導体
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
EP0162695A1 (en) 6-Oxygenated-1,3,,4,5-Tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
IL108247A (en) Pharmaceutical compositions containing dextrorotatory o-aryl ethers of morphinans for reducing adverse effects of neurotoxic injury, certain such novel compounds and their preparation
CZ296909B6 (cs) 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty
JP2002535365A (ja) 抗うつ性複素環化合物
EP1414457B1 (en) Chiral dinapsoline
CZ20022120A3 (cs) Substituované 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazociny, jejich výroby a použití jako farmaceutický prostředek
Michaelides et al. Synthesis and pharmacological evaluation of 1-(aminomethyl)-3, 4-dihydro-5-hydroxy-1H-2-benzopyrans as dopamine D1 selective ligands
TW589312B (en) Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes for the treatment of depression
US6355652B1 (en) Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions
EP0018077A2 (en) Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1266675A (en) 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
CA2474687A1 (en) N-allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and the use of thereof as medicaments
MXPA99011755A (en) 3-benzylpiperidine