HRP20020460A2 - Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and the use thereof as medicaments - Google Patents
Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and the use thereof as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020460A2 HRP20020460A2 HR20020460A HRP20020460A HRP20020460A2 HR P20020460 A2 HRP20020460 A2 HR P20020460A2 HR 20020460 A HR20020460 A HR 20020460A HR P20020460 A HRP20020460 A HR P20020460A HR P20020460 A2 HRP20020460 A2 HR P20020460A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- hexahydro
- general formula
- methane
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- NSLKFRGZLUIUKO-UHFFFAOYSA-N ac1l4avw Chemical class C1C2=CC=CC=C2C2CCNC1C2 NSLKFRGZLUIUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 162
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- -1 methyloxy, ethyloxy Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 2
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 23
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 13
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 11
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N azocine Chemical compound C/1=C/C=C\N=C/C=C\1 XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZTDJEFFRIYOCG-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=CC=CC=CN=C2C=C1.Cl.Cl Chemical compound C1=CC2=CC=CC=CN=C2C=C1.Cl.Cl WZTDJEFFRIYOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 102220079670 rs759826252 Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical class COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 3
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- 125000006516 2-(benzyloxy)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004064 NOBF4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical class [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- ZPJQWCYQNVPSHO-QPPBQGQZSA-N (1S,9R)-10-benzyl-6-methoxy-1,13,13-trimethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-triene-3-carbaldehyde Chemical compound N1([C@@H]2CC3=C([C@@](CC1)(C)C2(C)C)C(C=O)=CC=C3OC)CC1=CC=CC=C1 ZPJQWCYQNVPSHO-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- SLVMLACUIKSMFD-UHFFFAOYSA-N Br.N1=CC=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound Br.N1=CC=CC=CC2=CC=CC=C21 SLVMLACUIKSMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(4-methylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical group OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Predmet predloženog izuma su supstituirani 1,2,3,4,5,6-heksahidro-2,6-metano-3-benzazocini opće formule 1
[image]
u kojoj
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkiloksi, OH, F, Cl ili Br;
R3 i R3' jednaki ili različiti predstavljaju vodik, F, Cl, Br, metil, etil, OH, CF3, metoksi ili fenil, koji prema potrebi može biti supstituiran s radikalom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, etil, OH, CF3 i metoksi;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti predstavljaju vodik, metil ili etil,
X je NH2, NH-(C1-C6-alkil) , N(C1-C6-alkil)2, pri čemu dvije C1-C6-alkilne skupine mogu biti jednake ili različite, NH-COH, NH-CO(C1-C6-alkil) ili F;
A je -(CH2)3-, -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -(CH2)4-,
-CH (C1-C6-alkil) -O-CH2-, - (CH2) 2-O-CH2-, - (CH2)3-O-,
-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3- -(CH2)2-O-(CH2)2-, - (CH2) 3-O-CH2-,
-(CH2)4-O-, -CH2-0TCH2-CH2-O-,
[image]
prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, kao i prema potrebi njihovih farmakološki nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
Prednosni su spojevi opće formule 1 u kojoj
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik, metil, etil, metiloksi, etiloksi, OH, F, Cl ili Br;
R3 i R3' jednaki ili različiti predstavljaju vodik, F, Cl, Br, metil, etil, OH, metoksi ili fenil, koji je supstituiran s radikalom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, Br, a ponajprije metil;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
X je NH2, NH-(metil), N(metil)2, NH-(etil), N(etil)2, NH-COH, NH-COMe ili F;
A je -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH (metil) -O-CH2-,
-CH(etil)-O-CH2-, -CH (izo-propil) -O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-,
-(CH2)3-O-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, - (CH2) 3-O-CH2-,
- (CH2) 4-O-, -CH2-O-CH2-CH2-O-,
[image]
prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, kao i prema potrebi njihovih farmakološki nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
Posebno prednosni su spojevi opće formule 1 u kojoj R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili F;
R3 i R3' jednaki ili različiti predstavljaju vodik, F, Cl, Br, CF3 ili metil;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
X je NH2, NH-(metil), N(metil)2, NH-COH, NH-COMe ili F;
A je -CH (metil) -O-CH2-, -CH2-O-CH2- ili [image]
prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, te prema potrebi njihovih farmakološki nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
Prema izumu posebno su značajni spojevi opće formule 1, u kojoj
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili F;
R3 i R3' jednaki ili različiti predstavljaju vodik, F, Cl, Br, CF3 ili metil;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili metil;
X je NH2, NH-(metil) ili NH-COH;
A je -CH (metil)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- ili[image]
prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, te prema potrebi njihovih farmakoloških nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
Prema izumu jednako važno značenje imaju spojevi opće formule 1 u kojoj
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili F;
R3 i R3' su vodik;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
X je F;
A je -CH(metil)-O-CH2-,
prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, kao i prema potrebi njihovih farmakološki nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
U prethodno navedenim spojevima opće formule 1, ako je R1 različit od vodika on se nalazi ponajprije u orto ili para položaju, posebno prednosno u orto položaju u odnosu prema mostu A. U prethodno navedenim spojevima opće formule 1, ako je R2 različit od vodika, on je ponajprije u orto položaju prema mostu A.
U prethodno navedenim spojevima opće formule 1, ako je R3 različit od vodika, on je ponajprije u položaju 7, dakle para u odnosu prema skupini X. U prethodno navedenim spojevima opće formule 1, ako je R3 različit od vodika, on je ponajprije u položaju 9, dakle orto u odnosu prema skupini X.
Prema izumu posebno prednosni su spojevi formule 1 u kojoj R3' predstavlja vodik.
Posebno su zanimljivi spojevi opće formule 1 koji su odabrani iz skupine koju čine:
(2R,6S,2S')-10-amino-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2S')-10-amino-3-[2-(benziloksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-dihidroklorid;
(2R,6S,11R,2"S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,11S,2"S)-10-amino-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidro klorid;
(2R,6S)-10-amino-3-[2,2,6-difluorfenil-metoksi)-etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S,5"S)-10-amino-3-[5-fenil-tetrahidrofuran-2"-il)metil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-acetamino-3-[2(benziloksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-hidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-acetamino-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-hidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-formilamino-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-hidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-metilamino-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidrochIorid;
(2R,6S,2"S)-10-dimetilamino-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S, 2"S) -10-etilamino-3-[2(2,6-dif luorf enil-metoksi)-propil]-1,2,3,4, 5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-metil-3-[2-(benziloksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-metil-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimeti]-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-klor-3-[2(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-klor-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-brom-3-[2(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-brom-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-fluor-3-[2-(benziloksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2S,2"5"S)-10-amino-7-metil-3-[5"-fenil-tetra-hidrofuran-2"-il)metil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-trifluormetil-3-[2(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6-metil-2,6-metano-3-benz-azocin-dihidroklorid;
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-(4-metilfenil)-3-[2(2,6-di-fluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6-metil-2,6-metano-S-benzazocin-dihidroklorid.
C1-C6-alkil je nerazgranati ili razgranati ugljikovodični ostatak s l do 6 ugljikovih atoma koji prema potrebi također može sadržavati prstenasti sistem. Alkilni supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i prema potrebi mogu biti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma, ponajprije s fluorom. Kao primjeri mogu se navesti metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil. Prema potrebi za prethodno navedene alkilne skupine upotrebljavaju se također uobičajene kratice kao na primjer Me za metil, Et za etil, Prop za propil itd.
C1-C6-alkiloksi je nerazgranati ili razgranati ugljikovodični radikal 1 do 6 ugljikovih atoma, koji je povezan preko jednog kisikovog atoma. Alkiloksi supstituenti mogu biti jednaki ili različiti. Kao primjeri se mogu navesti metiloksi, etiloksi, propiloksi, izopropil-oksi, butiloksi, izobutiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi, heksiloksi, ciklopropilmetiloksi, ciklo-butiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi. Prema potrebi za prethodno navedene alkiloksi skupine također se koristi i naziv alkoksi. S tim u skladu umjesto metiloksi također se može upotrijebiti metoksi, za etiloksi također etoksi, za propiloksi također propoksi itd. Prema potrebi, za prethodno navedene alkiloksi skupine također se upotrebljavaju i uobičajene kratice kao na primjer MeO za metiloksi, EtO za etiloksi, PropO za propiloksi itd.
Dvostruko povezane skupine koje predstavljaju skupinu A mogu prema izumu biti povezane u obadva moguća smjera sa njima susjednim radikalima.
Prema potrebi spojevi opće formule (1) mogu se prevesti u njihove soli, naročito za farmaceutsku primjenu u njihove farmakološki nedvojbene kiselinske adicijske soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline u tu svrhu dolaze u obzir, na primjer, jantarna kiselina, bromovodična kiselna, octena kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, metansulfonska kiselina, mliječna kiselina, fosforna kiselina, solna kiselina, sumporna kiselina, vinska kiselina ili limunska kiselina. Nadalje, mogu se upotrijebiti mješavine navedenih kiselina.
Spojevi prema izumu su blokeri natrijevih kanala ovisnih o naponu. Pri tome, radi se o spojevima koji s visokim afinitetom (Ki<1000 nM) , kompetitivno ili ne-kompetitivno potiskuju batrahotoksin (BTX) na mjestu vezanja na natrijevom kanalu. Takove tvari pokazuju "use-dependency" pri blokadi natrijevog kanala, tj. za vezanje na natrijeve kanale moraju se najprije aktivirati natrijevi kanali. Maksimalnu blokadu natrijevih kanala postiže se tek nakon ponovljene stimulacije natrijevih kanala. Zbog toga tvari vežu ponajprije na natrijeve kanale koji su višestruko aktivirani.
Zbog toga ove tvari mogu biti učinkovite ponajprije u dijelovima tijela koja su patološki prekomjerno stimulirana. Tu spadaju bolesti kao što su aritmije, spazme, kardijalne i moždane ishemije, bolovi kao i neuro-degenerativne bolesti različite geneze. Kao primjeri se mogu navesti epilepsija, hipoglikemija, hipoksija, anoksija, trauma mozga, moždani edem, moždani udar kapi, perinatalna asfiksija, degeneracije cerebeluma, amiotropna lateralna skleroza, Huntingtonova bolest, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, ciklofrenija, hipotonija, srčani infarkt, poremećaji srčanog ritma, angina pektoris, kronična bol, neuropatska bol kao i lokalna anestezija.
Daljnji aspekt izuma odnosi se stoga na upotrebu spojeva opće formule 1 kao lijeka, naročito kao lijeka za stanja u kojima blokada natrijevih kanala ovisnih o naponu može biti terapeutski korisna.
Prednosna je upotreba spojevi prema izumu opće formule 1 za proizvodnju lijeka za sprečavanje ili liječenje aritmija, spazmi, kardijalnih i moždanih ishemija, bolova kao i neurodegenerativnih bolesti.
Posebno prednosna je prethodno navedena upotreba spojeva prema izumu opće formule 1 za proizvodnju lijeka za prevenciju ili liječenje epilepsije, hipoglikemije, hipoksije, anoksije, traume mozga, moždanog edema, moždanog udara kapi, perinatalne asfiksije, degeneracije cerebeluma, amiotropne lateralne skleroze, Huntingtonove bolesti, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, ciklofrenije, hipotonije, srčanog infarkta, poremećaja srčanog ritma, angine pektoris, kroničnog bola, neuropatskog bola kao i za lokalnu anesteziju.
Kao pokusni sistem za dokazivanje učinka blokiranja natrijevih kanala služi vezanje BTX-a na natrijev kanal [S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol 25, 219-227 (1984)] kao i patch-clamp pokusi u kojima se može pokazati da spojevi prema izumu mogu blokirati električno stimulirane natrijeve kanale na način ovisan o upotrebi ("use-dependent") [W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)]. Izborom sistema stanica (npr. neuronskih, kardijalnih, DRG stanica) može se istražiti učinak tvari na različite podtipove natrijevih kanala.
Svojstvo spojeva prema izumu da blokiraju natrijeve kanale može se dokazati blokiranjem oslobađanja glutamata induciranog s veratridinom [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. Veratridin je toksin koji trajno otvara natrijeve kanale. Time dolazi do povišene ulazne struje natrijevih iona u stanice. Preko gore pisane kaskade ta natrijeva ulazna struja u neuronskom tkivu dovodi do povišenog oslobađanja glutamata. To oslobađanje glutamata može se antagonizirati sa spojevima prema izumu.
Antikonvulzivna svojstva tvari prema izumu karakterizirana su zaštitnim djelovanjem protiv grčeva izazvanih s maksimalnim elektrošokom u miševima [M.A, Rogawski & R. J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)].
Neuroprotektivna svojstva karakterizirana su s protektivnim učinkom u modelu MCAO na štakorima [U. Pschorn & A.J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)], modelu lezije inducirane s malonatom [M.F. Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366 (1995) i J.B. Schulz, R.T. Mattews, D.R. Henshaw i M.F. Beal, Neuroscience, 71, 1043-1048 (1996)] kao i modelu degeneracije inducirane s MPTP [J.P. Steiner, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94, 2019-2024 (1997)].
Analgetičko djelovanje pokazano je u modelu bola induciraneg s formalinom [D. Dubuisson i S.G. Dennis, Pain, 4, 161-174 (1977)] kao i u modelu ligature [G.J. Bennett & Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)].
Opisano je, nadalje, da se blokeri natrijevih kanala mogu upotrijebiti za terapiju ciklofrenije (manijačna depresivna bolest) [J.R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; u Psychopharmacology, The Fourt Generation of Progress (izd.: D.E. Bloom i D. J. Kupfer) 1099-1111, New York, Raven Press Ltd.].
Spojevi prema izumu mogu se proizvesti analogno poznatim metodama sinteze. Mogući put sinteze prikazan je u shemi 1.
[image]
Shema 1:
Ključni korak je prevođenje fenola 2 u spoj formule 1 u kojoj X predstavlja NH2, a koje se odvija preko Buchv/aldove reakcije [J.P. Wolfe, J. Ahman, J.P. Sadighi, R.A. Singer, S.L. Buchwald, THL 1997, 6367-6370],
Triflati 3 koji su potrebni za tu pretvorbu mogu se proizvesti počevši od spojeva 2 s anhidridom trifluormetan-sulfonske kiseline u prisutnosti pomoćne baze. Kao pomoćne baze prema izumu dolaze u obzir organski amini kao na primjer dimetilaminopiridin, piridin ili također terc. amini kao na primjer trimetilamin, trietilamin, diizo-propiletilamin ili DBU (diazabicikloundecen). Od prethodno navedenih amina prednost se daje upotrebi terc. amina, posebno povoljno kao pomoćna baza upotrebljava se trietilamin. Pretvorba se provodi u aprotonskom, organskom otapalu, ponajprije otapalu odabranom iz skupine koju čine dimetilformamid, dimetilacetamid, metilenklorid, toluol ili također tetrahidrofuran. Kao posebno povoljan na ovom mjestu se navodi metilen. Pretvorbu u triflate 3 provodi se ponajprije pri temperaturi ispod sobne temperature, posebno povoljno pri -50°C-0°C, a najpovoljnije između -30°C i -5°C. Nakon 0,5 do 4 h pri sobnoj temperaturi, do potpune pretvorbe miješa se još pribl. 1 - 12 h. Nakon obrade, tako dobiveni sirovi proizvodi 3 bez daljnjeg čišćenja reagiraju dalje u aromatonskom organskom otapalu odabranom ponajprije iz skupine koju čine toluol, benzol ili ksilol, posebno povoljno toluol, uz paladijev katalizator, ponajprije u prisutnosti fosfinskih liganada, s izvorom dušika, ponajprije s ketiminima, posebno povoljno s benzofenon-iminima. Kao paladijevi katalizatori prema izumu dolaze u obzir tris(dibenzilidenaceton)-dipaladij , paladij (Il)acetat ili na primjer tetrakistrifenilfosfin-paladij. Kao ligandi fosfina mogu se upotrijebiti na primjer ligandi odabrani iz skupina koju čine DPPF, BINAP, p-tolBINAP, PPh2-CHMe-P(tBu)2, s fosfinom supstituirani ferocen ili također trifenilfosfin. Kao sistem katalizatora upotrebljava se ponajprije tris(dibenzilidenaceton)-dipaladij/BINAP. Reakciju se provodi uz isključenje vlage i kisika, ponajprije pri povišenoj temperaturi. Pretvorba se odvija ponajprije pod refluksom upotrijebljenog otapala.
Intermedijarno dobiveni iminski adukt može se prevesti u spoj 1 prema izumu (sa X = NH2) kiselom hidrolizom, ponajprije s razrijeđenim mineralnim kiselinama, posebno povoljno s razrijeđenom solnom kiselinom. Čišćenje proizvoda vrši se kromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom, ponajprije kristalizacijom farmakološki podnošljive kiselinske adicijske soli, na primjer hidroklorida.
Kako se vidi iz prethodno navedene izvedbe, triflati opće formule 3 imaju središnje značenje pri sintezi spojeva prema izumu opće formule 1.
S tim u skladu, daljnji aspekt predloženog izuma odnosi se na intermedijarne spojeve opće formule 3
[image]
u kojoj radikali R1, R2, R3, R3' , R4, R5, R6 i A mogu imati prethodno navedena značenja.
Za sintezu spojeva prema izumu opće formule 1. u kojoj je X različit od NH2 može se postupiti kako je dolje opisano.
Spojevi formule 1 u kojoj X predstavlja NHC1-C6-alkil ili N(C1-C6-alkii)2, mogu se dobiti poznatim postupcima alkiliranjem spoja 1, u kojem X predstavlja NH2, redukcijskim aminiranjem ili aciliranjem prema potrebi u prisutnost organske baze, i na kraju redukcijom.
Za alkiliranje se može postupiti kako slijedi. Spoj opće formule 1, sa X = NH2, otopi se u polarnom organskom otapalu, kao što je dimetilformamid, dimetilacetamid, metilenklorid, tetrahidrofuran, ponajprije dimetilformamid ili metilenklorid. Tako dobivenu otopinu se pomiješa s bazom i s odgovarajućim sredstvom za alkilirsnje. Kao baze u obzir dolaze alkalijski i zemno alkalijski hidridi, ponajprije natrijev hidrid. Kao sredstva za akiliranje mogu se upotrijebiti alkilhalogenidi, kao alkilklorid, alkil-bromid, posebno alkil-jodid kao i alkil-tosilati, -mesilati, -triflati, -dialkilsulfati. Nakon uobičajene obrade, alkilirani spojevi opće formule 1, mogu se očistiti kromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom, prema potrebi u obliku njihovih farmakološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli, ponajprije kao hidrokloridi.
Za pripravu spojeva opće formule 1 preko redukcijskog aminiranja pod uobičajenim reakcijskim uvjetima, uz hlađenje, ponajprije -50°C do sobne temperature, posebno povoljno između -30°C i 0°C, amine 1, sa X = NH2, u prisutnosti kiseline kao što je razrijeđena solna kiselina, razrijeđena octena kiselina ili također razrijeđena sumporna kiselina, se pomiješa s aldehidima ili ketonima i tako intermedijarno dobivene Schiffschenove baze ili iminijeve soli se na kraju reduciraju. Redukciju se vrši uz upotrebu metalnih hidrida kao što je na primjer natrijev borhidrid, LiAlH4, Li-alkoksihidrid, NaBH4, NaBHCN3, NaBH(OAc)3, no ponajprije se upotrebljava natrijev borhidrid. Nakon uobičajene obrade alkilirani spojevi opće formule 1 se mogu očistiti kromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom, prema potrebi u obliku njihovih farmakološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli, ponajprije kao hidrokloridi.
Spojevi formule 1 sa X = NHCO (C1-C6-alkil) , mogu se dobiti poznatim postupcima aciliranjem spoja 1, sa X = NH2, ponajprije s kiselinskim kloridima ili anhidridima. U tu svrhu, amino spoj formule 1, sa X = NH2, se suspendira u organskom otapalu, pomiješa se s organskom bazom i doda se željeni kiselinski klorid ili anhidrid. Smjesu se drži 40 do 60 minuta, prednosno 25 do 45 minuta pri sobnoj temperaturi. Prikladna organska otapala su dimetilformamid, dimetilacetamid, metilenklorid, toluol ili također tetra-hidrofuran, pri čemu se prednost daje metilenkloridu. Prikladne organske baze su dimetilaminopiridin, piridin, terc-amin, na primjer trimetilamin, trietilamin, diizo-propiletilamin, DBU (diazabicikloundecen). Nakon obrade proizvodi se očiste kromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom, ponajprije kristalizacijom farmakološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli, na primjer hidroklorida.
Počevši od spojeva formule 1, koji se mogu dobiti na prethodno opisan način, a u kojima X = NHCO (C1-C6-alkil) , redukcijom s metalnim hidridima, kao što je na primjer LiAlH4, Li-alkoksihidrid, NaBH4, NaBHCN3, NaBH (OAc)3, ponajprije s natrijevim borhidridom, također se mogu dobiti spojevi formule 1 u kojima je npr. X = NH (C1-C6-alkil). Ove pretvorbe se provode ponajprije u eterskim organskim otapalima, ponajprije u tetrahidrofuranu ili dioksanu u prisutnosti Lewisove kiseline, ponajprije bor-trifluorid eterata, pri povišenoj temperaturi, ponajprije iznad 50°C, posebno povoljno pod refluksom upotrijebljenog otapala. Nakon obrade proizvod se može očistiti kromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom, ponajprije kristalizacijom farmakološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli.
Formulirani spojevi formule 1 (X = NHCOH) mogu se dobiti na primjer pretvorbom spojeva formule 1, sa X = NH2,s mravljom kiselinom pri povišenoj temperaturi, ponajprije pod refluksom. Nakon obrade proizvod se može očistiti kromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom, ponajprije kristalizacijom farmakološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli, na primjer hidroklorida.
Spojevi 1 supstituirani s fluorom (sa X = F) mogu se dobiti poznatim postupcima diazotiranjem spojeva 1, sa X = NH2, i zatim kuhanjem s BF4-. Reakcija s NOBF4 provodi se ponajprije kao s reagentom za diazotiranje i fluoriranje u eterskom otapalu, ponajprije u tetrahidrofuranu ili dioksanu, pri povišenoj temperaturi, ponajprije iznad 50°C, posebno prednosno pod refluksom upotrijebljenog otapala. Nakon obrade proizvod se može očistiti kromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom, ponajprije kristalizacijom farmakološki podnošljivih kiselinskih adicijskih soli, na primjer hidroklorida.
Polazni spojevi koji su u shemi 1 nazvani 1,2,3,4,5,6-heksahidro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oli (2) mogu se dobiti postupcima sinteze koji su poznati iz stanja tehnike. S tim u svezi, na ovom mjestu se ukazuje na europsku patentnu prijavu EP 521422 kao i na međunarodne patentne prijave W0 97/06146 i W0 99/14199.
Spojevi opće formule 2 u kojoj R3 predstavlja vodik, mogu se dobiti počevši od spojeva opće formule 4 analogno načinu sinteze opisanom u W0 99/14199. Za pripravu spojeva opće formele 1 u kojoj je R3 različit od vodika, potrebno je najprije modificirati spojeve opće formule 4. To se vrši analogno načelno poznatim postupcima sinteze na način koji je opisan u slijedećim shemama.
Uvođenje p-metil supstitucije (R3 je metil) može se provesti na primjer u skladu s postupkom prikazanim u shemi 2.
Za pripravu bromiranih spojeva formule 5, spojevi formule 4 se otope u prikladnom otapalu, ponajprije u octenoj kiselini ili u trifluoroctenoj kiselini, posebno povoljno u mješavini octene kiseline i trifluoroctene kiseline i pri 0-23°C, prednosno pri 10°C, u obrocima se pomiješaju s NBS (N-bromsukcinimid). Reakcija je gotova nakon pribl. 1 do 5 sati. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 5 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
[image]
Shema 2:
Benziliranje spojeva 5 u spojeve 6 provodi se ponajprije u organskom otapalu, prednosno u otapalu odabranom iz skupine koju čine diklormetan, dimetilformamid i dimetilacetamid, posebno prednosno u dimetilacetamidu. U tu svrhu, spojevi 5 se otope u otapalu i u prisutnosti baze pri temperaturi od 0-50°C, posebno prednosno pri sobnoj temperaturi (pribl. 23°C) pomiješaju se s benzil kloridom. Kao baze dolaze u obzir organske ili anorganske baze. Kao anorganske baze dolaze u obzir alkalijski ili zemno alkalijski karbonati litija, natrija, kalija, kalcija kao natrijev karbonat, litijev karbonat, kalijev karbonat, kalcijev karbonat, a ponajprije kalijev karbonat. Kao organske baze dolaze u obzir ponajprije organski amini, posebno prednosno dizopropiletilamin, trietilamin, ciklički amini kao DBU ili piridin. Nakon završenog dodavanja benzil klorida, miješa se još 1 do 6, prednosno 2 do 4 sata pri povišenoj temperaturi, prednosno pri pribl. 50-120°C, posebno povoljno pri prilb. 100°C, ali međutim najviše pri temperaturi vrelišta dotičnog otapala. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 6 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
Priprava spojeva 7 vrši se iz spojeva 6 pretvorbom s prikladnim reagentima za formiliranje. U tu svrhu, spojevi 6 se otope u prikladnom organskom otapalu, ponajprije u bezvodnom organskom otapalu, prednosno u eterskom otapalu odabranom iz skupine koju čine dietil eter, tetrahidrofuran i dioksan, prednosno u dietil eteru, i pri nižoj temperaturi, ponajprije pri temperaturi ispod -20°C, posebno povoljno pri temperaturi između -50°C i -78°C pomiješaju se s butil-litijem, otopljenom ponajprije u n-heksanu. Nakon pribl. 0,5 do 2 sata miješanja u gore navedenom temperaturnom području, doda se reagent za formiliranje, prednosno dimetilformamid i miješa se još 0,5 do 2 sata, prema potrebi pri malo povišenoj temperaturi, ponajprije pri -30°C do 0°C, posebno prednosno pri pribl. -10°C. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 1 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
Redukcija spojeva 7 dovodi do metilnih spojeva 8. U tu svrhu, spojevi 7 se otope u prikladnom organskom otapalu, ponajprije u bezvodnom organskom otapalu, prednosno u eterskom otapalu odabranom iz skupine koju čine dietil eter, tetrahidrofuran i dioksan, prednosno u tetrahidro-furanu i pomiješaju se s prikladnim redukcijskim sredstvom, prednosno s hidridom metalne soli, posebno prednosno s NaBH4 ili NaCNBH3, prednosno NaCNBH3. Potreban je, nadalje, dodatak bor trifluorida, odnosno BF3-eterata. Nakon dodatka redukcijskog sredstva, miješa se još 1 do 6 sati, prednosno 2 do 4 sata pri konstantnoj temperaturi, ponajprije pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka protonskog otapala, posebno prednosno nižeg alkohola odabranog iz skupine koju čine metanol, etanol ili izopropanol, posebno prednosno metanol, i hidrolize s vodenom kiselinom, ponajprije s vodenom solnom kiselinom, miješa se još 0,5 do 4 sata, prema potrebi pri povišenoj temperaturi, prednosno pri temperaturi iznad 50°C, posebno prednosno pod refluksom otapala. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 8 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
Odcjepljenje metoksi skupine u spojevima 8 dovodi do hidroksi spojeva 9 i odvija se pod djelovanjem jačih kiselina, kao što su HJ i HBr, posebno povoljno konzentrirana HBr pri povišenoj temperaturi, ponajprije pri temperaturi iznad 50°C, posebno povoljno pod refluksom. Pri upotrebi, na primjer, HBr nije potrebna upotreba otapala. Reakcija je gotova nakon pribl. 1 do 6, ponajprije 2 do 4 sata. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 9 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom. Odcjepljenje metoksi skupine u 8, čime se dobiju hidroksi spojevi 9, može se također izvršiti pomoću BBr3 analogno postupku koji je opisan za pretvorbu spojeva 17 u hidroksi spojeve 18.
Hidrogenolitičkim odcjepljenjem benzilne skupine iz spojeva 9 mogu se dobiti spojevi 10. Ta redukcija se provodi ponajprije katalitičkim hidriranjem, ponajprije na paladijevim katalizatorima ili na Raney-niklu, posebno povoljno na paladijevim katalizatorima u alkoholnim otapalima, ponajprije u metanolu, pri sobnoj temperaturi. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
Priprava spojeva opće formule 2 odvija se počevši od spojeva opće formule 10 analogno postupku sinteze opisanom u WO99/14199.
Uvođenje p-fluor supstitucije vrši se na način prikazan u shemi 3. U tu svrhu, spoj formule 6 otopi se u prikladnom organskom otapalu, ponajprije u bezvodnom organskom otapalu, prednosno u eterskom otapalu odabranom iz skupine koju čine dietil eter, tetrahidrofuran i dioksan, ponajprije u dietil eteru, i pri nižoj temperaturi, ponajprije pri temperaturi ispod -20°C, posebno povoljno pri temperaturi između -50°C i -78°C, pomiješa se s butil-litijem otopljenim ponajprije u n-heksanu. Nakon pribl. 0,5 do 2 sata miješanja u prethodno navedenom temperaturnom području, polako se doda prikladno sredstvo za fluoriranje, ponajprije N-fluorbenzolsulfonimid otopljen u prethodno navedenom otapalu i miješa se još 0,5 do 2 sata pri konstantnoj temperaturi. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
[image]
Shema 3:
Prevođenje spojeva 11 u hidroksi spojeve 12 odvija se kao što je opisano za pretvorbu spojeva 8 u spojeve 9. Prevođenje spojeva 12 u debenzilirane spojeve 13 odvija se kao što je opisano za pretvorbu spojeva 9 u spojeve 10.
Priprava spojeva opće formule 2 odvija se počevši od spojeva opće formule 13 analogno postupku sinteze koji je opisan u WO99/14199.
Uvođenje p-CF3 supstitucije odvija se postupkom sinteze koji je prikazan u shemi 4.
U prvom stupnju, u tu svrhu, spoj formule 4 se prevodi u jodid formule 14. Ta pretvorba se odvija analogno postupku koji je opisan za pretvorbu spoja 4 u spoj 5 uz upotrebu NJS (N-jod-sukcinimida).
Iz spojeva 14 mogu se dobiti N-zaštićeni spojevi 15, u kojima PG predstavlja amino zaštitnu skupinu. Kao zaštitne skupine dolaze u obzir uobičajene zaštitne skupine za amino funkcionalnu skupinu. Kao primjeri mogu se navesti benzilna skupina, benziloksikarbonilna skupina i terc-butiloksi-karbonilna skupina, pri čemu se prednost daje posljednjoj skupini. Za uvođenje terc-butiloksikarbonilne skupine postupa se kako slijedi. Pretvorba se provodi ponajprije u organskom otapalu, ponajprije u otapalu odabranom iz skupine koju čine diklormetan, dimetilformamid i dimetil-acetamid, posebno povoljno u diklormetanu. U tu svrhu, spojevi 14 se otope u otapalu i u prisutnosti baze pri temperaturi od -50°C do 10°C, prednosno pri -20°C do 0°C i pomiješaju se s anorganskom bazom. Kao anorganske baze u obzir dolaze alkalijski ili zemno alkalijski hidroksidi litija, natrija, kalija, kalcija kao natrijev hidroksid, litijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalcijev hidroksid, a ponajprije kalijev hidroksid, prema potrebi u vodenom otapalu. Zatim se doda di-t-butildikarbonat, prema potrebi otopljen u nekom od prethodno navedenih organskih otapala. Po završenom dodavanju pusti se dalje miješati još 0,5 do 6, prednosno 1 do 3 sata, prema potrebi pri višoj temperaturi, ponajprije pri sobnoj temperaturi. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 15 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
[image]
Shema 4:
Za pripravu trifluormetilnih spojeva 16 polazi se od spojeva 15. U tu svrhu spoj 15 se otopi u prikladnom organskom otapalu, prednosno u polarnom organskom otapalu odabranom između dimetilacetamida, dimetilsulfoksida ili dimetilformamida, posebno prednosno u dimetilformamidu, i pomiješa se s metil esterom fluorsulfonil-difluoroctene kiseline i CuJ, prednosno bezvodnim CuJ. Zatim se reakcijsku smjesu zagrije na temperaturu u području od 50-90°C, posebno prednosno na 70°C. Miješa se pri konstantnoj temperaturi od 1 do 4 dana, prednosno pribl. 2 dana. Ovisno o tijeku reakcije, može se prema potrebi dodati još metil estera fluorsulfonil-difluoroctene kiseline i CuJ. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 16 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
Odcjepljenje amino zaštitne skupine počevši od spojeva 16 dovodi do spojeva 17. Postupci za odcjepljenje upotrijebljene zaštitne skupine su poznati iz stanja tehnike. Na ovom mjestu, kao primjeri mogu se samo spomenuti moguće inačice postupka za odcjepljenje terc-butiloksikarbonilne zaštitne skupine. To se vrši reakcijom spoja 16 s trifluoroctenom kiselinom u prikladnom organskom otapalu, ponajprije u diklormetanu, pri sobnoj temperaturi tijekom vremena od 1 do 3 sata. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 17 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
Počevši od spojeva 17, odcjepljenje metoksi skupine dovodi do spojeva 18 i odvija se pretvorbom s otopinom BBr3 u prisutnosti trifluoroctene kiseline u prikladnom organskom otapalu, ponajprije u diklormetanu pri nižoj temperaturi, ponajprije pri temperaturi ispod -50°C, posebno prednosno između -75°C i -60°C. Po završenom dodavanju reaktanata, pri prethodno navedenoj temperaturi, reakcijsku smjesu se miješa pri temperaturi u području od -20°C do 20°C, prednosno pri pribl. 0°C i reakcija je gotova za 4 do 12 sati. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 18 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
Alternativno prethodno opisanom postupku, odcjepljenje metoksi skupine u spoju 17, čime se dobije hidroksi spoj 18, može se također provesti upotrebom jake kiseline. U tu svrhu mogu se spomenuti odgovarajuće izvedbe koje se odnose na pretvorbu spojeva 8 u hidroksi spojeve 9.
Priprava spojeva opće formule 2 odvija se počevši od spojeva opće formule 18 analogno postupku sinteze koji je opisan u WO99/14199.
Uvođenje p-fenil supstitucije odvija se postupkom koji je prikazana u shemi 5.
[image]
Shema 5:
Počevši od spojeva 6, spojevi 19 se mogu dobiti pretvorbom s prikladno supstituiranim boranatima i zatim transmetaliranjem s paladijevim(O) spojevima. Kao boranati upotrebljavaju se fenilborne kiseline supstituirane s ostatkom R. Za ovu pretvorbu, spoj 6 se otopi u prikladnom organskom otapalu, ponajprije u bezvodnom organskom otapalu koje ne sadrži kisik, prednosno u eterskom otapalu odabranom iz skupine koju čine dietil eter, tetrahidrofuran i dioksan, prednosno u dioksanu, i uzastopno se pomiješa s gore navedenim derivatom borne kiseline, kalijevim fosfatom i prikladnim paladijevim(O) katalizatorom. Kao Pd(0) katalizatori prema izumu dolaze u obzir tris(dibenziliden-aceton)-dipaladij, paladij(II) acetat ili na primjer tetra-kistrifenilfosf in-paladij, ponajprije tris-(di-benziliden-aceton)-paladij(0). Potreban je, nadalje, dodatak fosfina ili fosfita. Kao ligandi fosfina u obzir dolaze na primjer ligandi odabrani iz skupine koju čine DPPF, BINAP, p-tol-BINAP, PPh2-CHMe-P(tBu)2, s fosfinom supstituirani ferocen, trifenilfosfin ili trimetil fosfit, a ponajprije se upotrebljava trimetil fosfit. Nakon dodatka svih komponenata reakcije, miješa se 0,5 do 2 sata pri povišenoj temperaturi, prednosno pri temperaturi iznad 50°C, posebno prednosno pod refluksom otapala. Obrada se vrši na uobičajen način. Čišćenje proizvoda vrši se, ovisno o sklonosti spoja 19 kristalizaciji, kristalizacijom ili kromatografijom.
Prevođenje spojeva 19 u hidroksi spojeve 20 vrši se kao što je opisano za pretvorbu spojeva 8 u spojeve 10 (preko spojeva 9).
Priprava spojeva opće formule 2 odvija se počevši od spojeva opće formule 20 analogno putu sinteze koji je opisan u WO99/14199.
S halogenim supsituirani derivati mogu se dobiti, na primjer, reakcijom spojeva 1 prema izumu u kojima X predstavlja NH2 i R3 je vodik, s NJS, NBS ili NCS (shema 6). Pri tome se u pravilu dobije smjesu para-, orto- i para-/orto-disupstituiranih spojeva, koji se mogu rastaviti kromatogafski.
[image]
[image]
Shema 6:
Priprava spojeva opće formule 2 u kojoj R3 predstavlja vodik, odvija se počevši od spojeva opće formule 4 analogno postupku sinteze koji je opisan u WO99/14199. Za pripravu spojeva 2, u kojima R3 predstavlja vodik, polazi se od spojeva formele 21 (shema 7). Oni se mogu dobiti iz spojeva 4. Spojevi 21 su opisani u W099/14199.
Shema 7:
[image]
Shema 7:
Slijedeći primjeri služe za pobliže objašnjenje izuma, pri čemu se on međutim ne ograničava na spojeve i postupke koji su opisani kao primjeri.
I. Sinteza intermedijata 4 do 20:
Spojevi formula
[image]
su poznati, na primjer, iz W099/14199.
Spojevi formule 5:
(2R, 6S) -7-brom-10-metoksi-1,2, 3, 4, 5,6-heksahidro-6,11, 11-trimeti1-2,6-metano-3-benzazocin-hidroklorid, 5a:
24,7 g (0,1 mola) (2R,6S)-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina (4a) se otopi u 220 ml octene kiseline i 22 ml trifluoroctene kiseline, ohladi se na 10°C i u obrocima se pomiješa s 19,6 g NBS (N-bromsuccinimid). Miješa se 3 h pri 10°C, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se pomiješa s ledeno hladnom otopinom amonijaka. Zatim se ekstrahira dva puta sa po 200 ml octenog estera, sjedinjene organske faze se osuše i otapalo se izvuče u vakuumu. Ostatak se otopi u acetonu i hidroklorid se istaloži s eterskom HCl. Iskorištenje: 32,6 g (91%), tal.: 203°C.
Spojevi formule 6:
(2R,6S)-3-benzil-7-brom-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-S-benzazocin 6a:
32,6 g (91 mmol) (2R,6S)-7-brom-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-hidrochlorida 5a se otopi u 160 ml dimetilacetamida, pomiješa se s 28 g K2CO3 i 18,9 g benzil klorida i miješa se 3h pri 100°C. Zatim se otapalo odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom i ekstrahira se dva puta sa po 200 ml octenog estera. Sjedinjenu organsku fazu se osuši, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gelu.
Odgovarajuće frakcije se koncentriraju u vakuumu. Iskorištenje: 24,5 g (73%); ulje.
Spojevi formule 7
(2R,6S)-3-benzil-7-formil-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-S-benzazocin 7a:
24,5 g (59 mmolova) (2R,6S)-3-benzil-7-brom-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-5,6,11,ll-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina 6a se otopi u 250 ml aps. etera, ohladi se na -70°C i dokaplje se 40,7 ml BuLi (1,6 M u heksanu). Zatim se pusti miješati l h pri -60°C, dokaplje se 10 ml DMF-a i pusti se polako, tijekom 1 sata zagrijati na -10°C. Reakcijsku smjesu se prenese na 500 ml vode i ekstrahira se dva puta sa po 300 ml etera. Sjedinjenu organsku fazu se osuši, otapalo se izvuče u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gelu. Odgovarajuće frakcije se koncentriraju u vakuumu. Iskorištenje: 18,3 g (85%), ulje.
Spojevi formule 8:
(2R, 6S) -3-benzil-7-metil-10-metoksi-1, 2, 3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 8a:
8 g (22 mmola) (2R,6S)-3-benzil-7-formil-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocina 7a se otopi u 80 ml THF-a, pomiješa se sa 4 g NaCNBH3 i 20 ml BF3-eterata i miješa se 3 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se oprezno dokaplje 100 ml metanola, doda se 100 ml 2 N HC1 i kuha se 1 h pod refluksom. Otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s amonijakom i ekstrahira se dva puta sa po 100 ml octenog estera. Sjedinjenu organsku fazu se osuši, otapalo se izvuče u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gelu. Odgovarajuće frakcije se koncentriraju u vakuumu.
Iskorištenje: 5,5 g (72%); ulje.
Spojevi formule 9:
(2R, 6S)-3-benzil-7-metil-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 9a:
5,3 g (15 mmolova) (2R,6S)-3-benzil-7-metil-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocina 8a se otopi u 54 ml konc. HBr i kuha se 2 h pod refluksom. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu, ostatak se pomiješa s ledom i konc. amonijakom i ekstrahira se dva puta sa po 50 ml octenog estera. Sjedinjenu organsku fazu se osuši i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u acetonu i hidroklorid se istaloži s eterskom HC1. Iskorištenje: 3,7 g (66%).
Spojevi formule 10:
(2R, 6S)-3-benzil-7-metil-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 10a:
3,6 g (10 mmolova) (2R,6S)-3-benzil-10-hidroksi-7-metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina 9a. se hidrira 4 h na 0,4 g PdC u 60 ml metanola pod 5 bara. Zatim se profiltrira i otapalo se odstrani u vakuumu. Iskorištenje 2,6 g (92%); ulje.
Spojevi formule 11:
(2R,6S)-3-benzil-7-fluor-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 11a:
8 g (20 mmolova) (2R,6S)-3-benzil-7-brom-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocina 6a se otopi u 100 ml etera, ohladi se na -65°C i pod dušikom se dokaplje 15 ml BuLi (1,6 M u heksanu). Nakon 1 h dokaplje se 8 g N-fluorbenzolsulfonimida u 100 ml THF-a i miješa se 1 h pri -60°C. Zatim se zagrije na sobnu temperaturu, netopivi sastojci se odsisaju i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u 100 ml vode, pomiješa se sa 10 ml konc. amonijaka i ekstrahira se dva puta sa po 150 ml etera. Sjedinjenu organsku fazu se osuši, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gelu. Odgovarajuće frakcije se koncentriraju u vakuumu. Iskorištenje: 3,4 g (48%); ulje.
Spojevi formule 12
(2R,6S)-3-benzil-7-fluor-10-hidroksi-1, 2,3, 4,5,6-heksa-hidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 12a:
Proizveden je analogno pripravi spoja _9 počevši od spoja 11; ulje.
Spojevi formule 13:
(2R,6S)-7-fluor-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 13a;
Proizveden je analogno pripravi spoja JU)-počevši od spoja 12; ulje.
Spojevi formule 14
(2R,6S)-7-jod-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 14a:
32,5 g (0,13 mola) (2R,6S)-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina 4a se otopi u 330 ml octene kiseline i 110 ml trif luoroctene kiseline, ohladi se na 5°C i u obrocima se pomiješa s 32,9 g NJS. Miješa se 3 h pri 10°C, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se pomiješa s ledeno hladnom otopinom amonijaka. Zatim se ekstrahira dva puta sa po 200 ml octenog estera, sjedinjenu organsku fazu se osuši i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u octenom esteru i hidroklorid se istaloži s eterskom HCl. Iskorištenje: 31,7 g (59%), tal.: 231°C.
Spojevi formule 15
(2R,6S)-3-t-butiloksikarbonil-7-jod-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 15a;
31,6 g (78 mmolova) (2R,6S)-7-jod-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-hidroklorida 14a se suspendira u 350 ml diklor-metana, ohladi se na -5°C, pomiješa se s 9 g KOH u 18 ml vode i dokaplje se 17,7 g di-t-butildikarbonata u 50 ml diklormetana. Zatim se pusti da polako dođe na sobnu temperaturu, miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi i pomiješa se s 200 ml vode. Organsku fazu se odvoji, osuši i otapalo se odstrani u vakuumu. Iskorištenje: 36,7 g (100%) viskoznog ulja.
Spojevi formule 16
(2R,6S)-3-t-butiloksikarbonil-7-trifluormetil-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin 16a:
15,8 g (34 mmola) (2R,6S)-3-t-butiloksikarbonil-7-jod-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina 15a se otopi u 120 ml DMF-a, doda se 10 g metil estera fluorsulfonil-difluoroctene kiseline i 2,3 g CuJ i zagrije se na 70°C. Nakon 24 h dodaju se daljnja 3 g metil estera fluorsulfonil-difluoroctene kiseline i 0,7 g CuJ i još jednom se miješa 18 h pri 70°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, pomiješa se s 500 ml etera i netopivi sastojci se odsisaju. Filtrat se ispere dva puta s razr. otopinom amonijaka i s vodom. Organsku fazu se osuši i otapalo se odstrani u vakuumu. Iskorištenje 13,6 g (98%); narančasta smola.
Spojevi formule 17:
(2R,6S)-7-trifluormetil-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 17a:
13,6 g (33 mmolova) (2R,6S)-3-t-butiloksikarbonil-7-trifluormetil-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina 16a se otopi u 250 ml diklormetana, dokaplje se 25 ml trifluoroctene kiseline i miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prenese na ledenu vodu i doda se otopinu amonijaka, organsku fazu se odvoji, osuši i otapalo se odstrani u vakuumu. Iskorištenje: 10,7 g (100%) narančaste smole.
Spojevi formule 18:
(2R,6SV)-7-trifluormetil-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 18a:
1,0 g (3,2 mmola) (2R,6S)-7-trifluormetil-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocina 17a se otopi u 10 ml diklormetana, ohladi se na -65°C i dokaplje se 7 ml otopine BBr3 (1M u diklormetanu). Zatim se pusti zagrijati na 0°C i miješa se 8 h pri toj temperaturi. Uz hlađenje ledom pomiješa se s 10 ml MeOH i otapalo se odstrani u vakuumu. Iskorištenje: 1,2 g (100%), smeđa smola.
Spojevi formule 19:
(2R,6S)-3-benzil-7-(4-metil)fenil-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin 19a:
4,1 g (10 mmolova) (2R,6S)-3-benzil-7-brom-10-metoksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocina 6a otopi se pod N2 u 100 ml otplinjenog dioksana, pomiješa se s 12,6 g K2PO4, 2,9 g 4-metilf enilborne kiseline, 0,92 g tris(dibenzilidenaceton)-paladija(0) i 0,25 g trimetilfosfita i kuha se 1 h pod refluksom. Zatim se pusti ohladiti, soli se odsisaju i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se kromatografira na silika gelu. Odgovarajuće frakcije se koncentriraju u vakuumu. Iskorištenje: 3,8 g (89%); ulje.
Spojevi formule 20
(2R,6S)-10-hidroksi-7-(4-metil)fenil-1,2,3,4,5,6-heksa-hidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-hidrobromid 20a:
Proizveden je počevši od 19a analogno pripravi spoja 10a; tal.: >250°C.
Spojevi formule 21
(2R,6S)-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-hidrobromid 21a:
Proizveden je počevši od 4a analogno pripravi spoja 9a.
(2R,6S,11R)-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11-di-metil-2,6-metano-3-35 benzazocin-hidrobromid 21b:
Proizveden je počevši od 4b analogno pripravi spoja 9a.
(2R,6S, US)-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11-di-metil-2,6-metano-3-benzazocin-hidrobromid 21c:
Proizveden je počevši od 4c analogno pripravi spoja 9a.
(2R,6S)-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6-metil-2,6-metano-3-benzazocin-hidroklorid 21d:
Proizveden je počevši od 4d analogno pripravi spoja 9c.
II. Sintesa spojeva formule 2
(2R,6S,2"S)-10-hidroksi-3-[2-(benziloksi)propil]-l,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin-dihidroklorid 2a:
1,6 g (6,9 mmolova) (2R,6S)-10-hidroksi-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-hidro-bromida 21a suspendira se u 30 ml diklormetana i pomiješa se sa 6 ml N-metilmorfolina. Nakon 30 minuta se ohladi na -5°C i polako se dokaplje otopinu od 2,3 g (11,6 mmolova) klorida (-)-S-2-benziloksi-propionske kiseline u 20 ml diklormetana. Pusti se miješati još 30 minuta pre -5°C, pomiješa se sa 40 ml 2 N solne kiseline i organsku fazu se odvoji. Organsku fazu se osuši preko MgSO4, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u 80 ml THF-a. K toj otopini doda se 1,0 g (26 mmolova) LiAlH4 pri čemu temperatura poraste na 35°C. Pusti se još reagirati 30 minuta, pomiješa se s 0,8 ml vode i 0,4 ml 5 N natrijeve lužine i odvoji se od anorganskog taloga. Talog se ispere s 1,00 ml THF-a i sjedinjene organske faze se koncentriraju u vakuumu. Ostatak se preuzme u 200 ml etera, osuši se preko MgSO4 i s hidroklorid se istaloži s eterskom solnom kiselinom. Kristali se odvoje i isperu s acetonom. Iskorištenje: 2,1 g (73%), tal.: 254°C, [α]D25 = (-)20,7° (C=1 u metanolu).
Upotrebom odgovarajućih karboksilnih kiselina dobiveni su nadalje slijedeći spojevi:
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2b
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,11R,2S')-10-hidroksi-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2c
Proizveden je počevši od 21b analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,US,2S')-10-hidroksi-3-[2-(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidrokliorid 2d
Proizveden je počevši od 21c analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-3-[2-(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6-metil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidrokliorid 2e
Proizveden je počevši od 21d analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S)-10-hidroksi-3-[2-2,6-difluorfenil-metoksi)-etil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2f
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,25')-10-hidroksi-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-izopentill-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2g
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S)-10-hidroksi-3-[2-(benziloksi)etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidrochiorid 2h
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S)-10-hidroksi-3-[2-(2-fluorfenil-metoksi)-etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2i
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S)-10-hidroksi-3-[2-(2,4-difluorfenil-metoksi)-etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2j
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S)-10-hidroksi-3-[2-(2,6-dimetilfenil-metoksi)-etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2k
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-3-[2-(benziloksi)-butil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-
benzazocin-dihidroklorid 2m
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,65,2S')-10-hidroksi-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-butil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2m
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6-metil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2n
Proizveden je počevši od 21d analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2"R,5"S)-10-hidroksi-3-[5"-fenil-tetrahidrofuran-2-il)metil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 20
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2"S,5"S)-10-hidroksi-3-[5"-fenil-tetrahidrofuran-2-il)metil-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2p
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S)-10-hidroksi-3-[3-(2,6-difluorfeniloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2q
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja
(2R,6S)-10-hidroksi-3-[4-(2,6-difluorfenil)-butil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2r
Proizveden je počevši od 21a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-7-metil-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2s
Proizveden je počevši od lOa analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-7-metil-3-[2-(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin-dihidroklorid 2t
Proizveden je počevši od 10a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2"S,5"S)-10-hidroksi-7-metil-3-[5"-fenil-tetrahidro-furan-2"-il)metil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2u
Proizveden je počevši od 10a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-7-fluor-3-[2-(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin dihidroklorid 2v
Proizveden je počevši od 13a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-7-trifluormetil-3-[2-(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2w
Proizveden je počevši od 18a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S,2S')-10-hidroksi-7-(4-metilfenil)-3-[2-(2,6-difluor-fenil-metoksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2x
Proizveden je počevši od 20a analogno pripravi spoja 2a.
(2R,6S)-10-hidroksi-7-metil-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid 2y
Proizveden je počevši od 10a analogno pripravi spoja 2a.
III. Sinteza spojevi formule 1 prema izumu
Primjer 1
(2R,6S,2S')-10-amino-3[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin-dihidroklorid
[image]
13,5 g (0,03 mola) (2R,6S,2"S)-3-[2-(2,6-difluor-fenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-10-ola 2d otopi se u 135 ml diklormetana, pomiješa se s 30 ml trietilamina i na vrhu noža 4-dimetilaminopiridina i ohladi se na -10°C. Zatim se dokaplje 6,8 ml anhidrida trifluormetansulfonske kiseline i miješa se Ih pri -10°C i još 2 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se stavi na led, pomiješa se s 50 ml amonijaka, organsku fazu se odvoji i jednom se ispere s 50 ml vode. Organsku fazu se osuši, otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u 350 ml toluola i pomiješa s 21,6 g CsCO3 i 10,8 g benzofenonimina. Zatim se 30 minuta kroz suspenziju provodi dušik, pomiješa se s 1,2 g BINAR-a i O, 6 g tris(dibenzilidenaceton)-dipaladija i grije se 6 h pod refluksom. Kad se ohladi, ispere se s 200 ml vode, organsku fazu se osuši i otapalo se odstrani u vakuumu.
Ostatak se preuzme u etanol i hidroklorid se istaloži s eterskom HCl. Iskorištenje: 13,7 g (88%), tal.: 266°C, [α]D20=(-) 37,0° (c = 1 u MeOH).
Dalje su dobiveni, između ostalog, slijedeći spojevi:
Primjer 2
(2R,6S,2"S)-10-amino-3-[2-(benziloksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2a analogno primjeru 1; tal.: 257°C. [α]D2°= (-)29,3° (c = 1 u MeOH).
Primjer 3
(2R,6S,11,R,2"S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-hsksahidro-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2c analogno primjeru 1; tal. : 232°C, [a]D20 = (-) 4,1° (c = 1 u MeOH).
Primjer 4
(2R,6S,11S,2"S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11-dimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2d analogno primjeru 1; tal. : 267 °C, [α]D2° = (-) 2,4° (c = 1 u MeOH).
Primjer 5
(2R,6S,2"S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6-metil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2n analogno primjeru 1; tal.: 187°C, [α]D20 = 19,7° ( c =1 u MeOH).
Primjer 6
(2R,6S,2S')-10-amino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-butil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2m analogno primjeru 1; tal.: 200°C.
Primjer 7
(2R,6S,2S')-10-amino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-izopentil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3- benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2a analogno primjeru 1; tal.: 274°C, [α]D2°= (-) 21,8° (c = 1 u MeOH).
Primjer 8
(2R,6S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-
benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2_f analogno primjeru 1; tal.: 270°C, [α]D2° = (-) 77,4° (c = 1 u MeOH).
Primjer 9
(2R,6S,2S')-10-amino-3-[2-(benziloksi)-butil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 21 analogno primjeru 1; tal.: >190 °C (rasp.).
Primjer 10
(2R,6S)-10-amino-3-[2-(benziloksi)-etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2h analogno primjeru 1; tal.: 220°C.
Primjer 11
(2R,6S)-10-amino-3-[2-(2-fluorfenil-metoksiletil]-l,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin-aihidrochlorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2i analogno primjeru 1; tal.: 220°C.
Primjer 12
(2R,6S)-10-amino-3-[3-(2,6-difluorfeniloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin-dihidroklo rid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2q analogno primjeru 1; tal.: 250°C.
Primjer 13
(2R, 6S)-10-amino-3-[4-(2,6-difluorfenil)-butil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2r analogno primjeru 1; tal.: 250°C.
Primjer 14
(2R, 6S)-10-amino-3-[2-(2,4-difluorfenil-metoksi) etil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2j analogno primjeru 1; tal.: 220°C.
Primjer 15
(2R,6S)-10-amino-3-[2-(2,6-dimetilfenil-metoksi)-etil]-l,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2_k analogno primjeru 1; tal.: 245°C.
Primjer 16
(2R,6S,2"S,5"S]-10-amino-3-[5"-fenil-tetrahidrofuran-2"-il)-metil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2p analogno primjeru 1; tal.: 253°C, [α]D20 = (-) 135,4° (c = 1 u MeOH).
Primjer 17
(2R,6S,2"R,5"S)-10-amino-3-[5"-fenil-tetrahidrofuran-2"-il)-metil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-
metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od spoja 2o analogno primjeru 1; tal.: 255°C.
Primjer 18
(2R,6S,2"S)-10-acetamino-3-[2-(2,6-benziloksi) propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin-hidroklorid:
[image]
K 1,1 g (2,4 mmola) (2R,6S,2"S)-10-amino-3-[2-(benzil-oksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorida (primjer 2) i 5 ml trietilamina u 50 ml diklormetana doda se 2 ml acet-anhidrida i miješa se 0,5 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se koncentrira u vakuumu, promiješa se sa 100 ml etera i ispere se dva puta s po 50 ml vode. Organsku fazu se osuši, otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u eter i hidroklorid se istaloži s eterskom HC1. Iskorištenje: 0,8 g (73%), tal.: >100 °C, [α]D2°= (-) 56,5° (c =1 u MeOH).
Primjer 19
(2R,6S,2"S)-10-acetamino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-hidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od primjera l analogno primjeru 18; tal.: 125°C, [α]D20 = (-)58,7° (c - 1 u MeOH).
Primjer 20
(2R,6S,2"S)-10-formilamino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-hidroklorid
[image]
0,5 g (1,2 mmola) (2R,6S,2"S) -10-amino-3-[2-(2,6-di-fluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina (primjer 1) pomiješa se s 10 ml 97%-tne mravlje kiselina i kuha se 1 h pod refluksom. Zatim se koncentrira u vakuumu, ostatak se pomiješa s ledom i 50 ml amonijaka i ekstrahira se dva puta sa po 50 ml octenog estera. Sjedinjene organske faze se isperu s 30 ml vode, osuše i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u eter i hidroklorid se istaloži s eterskom HC1. Iskorištenje: 0,3 g (52%), tal.: amorfno, [α]D20= (-) 41,6° (c = 1 u MeOH).
Primjer 21
(2R,6S,2"S)-10-metilamino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
1,0 g (2,4 mmola) (2R,6S,2"S)-10-amino-3-[2-(2,6-di-fluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina (primjer 1) otopi se u 10 ml octenog estera i pomiješa se s l ml trietilamina i 1 ml anhidrida trifluoroctene kiseline. Nakon 10 minuta ispere se dva puta sa po 10 ml vode, organsku fazu se osuši i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u 10 ml dimetilacetamida i pomiješa s 0,5 g NaH. Nakon 15 minuta doda se 1 ml metil jodida i miješa se 1 h pri 50°C. Zatim se otapalo odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s 20 ml metanola i 2 ml 20-%tnog NaOH i miješa se 30 minuta pri 60°C. Otopinu se ponovno koncentrira u vakuumu, ostatak se pomiješa s 50 ml vode i ekstrahira dva puta sa po 100 ml etera. Sjedinjene organske faze se osuše, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gelu. Odgovarajuće frakcije se sjedine i hidroklorid se istaloži s eterskom HCl. Iskorištenje: 0,4 g (35%), tal. : 243°C, [α]D2° = (-) 20,5° (c = 1 u MeOH).
Primjer 22
(2R,6S,2"S)-10-dimetilamino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
K na -10°C ohlađenoj otopini iz 0,6 ml 37%-tnog formalina i 1,2 ml 3N H2SO4 u obrocima se doda suspenziju iz 0,4 g (1 mmol) (2R,6S,2"S)-10-amino-3-[2-(2,6-difluor-fenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-tri-metil-2,6-metano-3-benzazocina (primjer 1) i 0,3 g NaBH4 u 7 ml THF-a. Po završenom dodavanju, pusti se reagirati još 10 minuta, pomiješa se s amonijakom i ekstrahira se dva puta sa po 20 ml octenog estera. Organsku fazu se osuši, otapalo se odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u eter i hidroklorid se istaloži s eterskom HC1. Iskorištenje: 0,5 g (97%), tal.: 125°C, [α]D20= (-)20,0° (c = 1 u MeOH).
Primjer 23
(2R,6S,2"S)-10-etilamino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
1,1 g (2,4 mmola) (2R,6S,2"S)-10-acetamino-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4, 5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina (primjer 1) otopi se u 30 ml THF-a, pomiješa se s 0,5 g NaBH4 i 1,5 ml BF3-eterata i grije se 6 h pod refluksom. Pusti se ohladiti, doda se 30 ml MeOH i 60 ml 2 N HCl i grije se još 30 minuta pod refluksom. Zatim se otapalo odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s konc. amonijakom i ekstrahira se dva puta sa po 30 ml octenog estera. Sjedinjene organske faze se isperu jednom s 20 ml vode, osuše i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u aceton i hidroklorid se istaloži s eterskom HC1. Iskorištenje: 0,95 g (89%), tal.: 242°C, [α]D20 = (-) 24,8° (c = 1 u MeOH).
Primjer 24
(2R,6S,2"S)-10-fluor-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-hidroklorid
[image]
1,5 g (3, 6 mmola) (2R,6S,2"S) -10-amino-3-[2(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocina (primjer 1) stavi se u 30 ml dioksana, pomiješa se s 3 g NOBF4 u 30 ml dioksana i miješa se 1 h pri 90°C. Zatim se otapalo odstrani u vakuumu, ostatak se pomiješa s 50 ml octenog estera i ispere jednom s 30 ml razr. amonijaka i jednom s 30 ml vode. Sjedinjene organske faze se osuše, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gelu. Odgovarajuće frakcije se sjedine i hidroklorid se istaloži s eterskom HC1. Iskorištenje: 0,5 g (33%), tal.: 190°C, [a]D2° = (-) 27,3° (c = 1 u MeOH).
Primjer 25
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-metil-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od 2s analogno primjeru 1; tal.: 236°C.
Primjer 26
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-metil-3-[2-(benziloksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od 2t analogno primjeru 1; tal.: 227°C, [α]D20= (-)31,8° (c = 1 u MeOH).
Primjer 27
(2R,6S,2"S)-10-formilamino-7-metil-3-[2-(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od primjera 26 analogno primjeru 20; tal.: 141°C.
Primjer 28
(2R,6S,2"S)-10-formilamino-7-metil-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od primjera 28 analogno primjeru 20; tal.: >105°C°C (rasp.), [α]D2° = (-)42,2° (c = 1 u MeOH).
Primjer 29
(2R,6S,2"S)-10-metilamino-7-metil-3-[2-(benziloksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-
benzazocin-dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od primjera 26 analogno primjeru 21; tal.: >100°C (rasp.).
Primjer 30
(2R,6S,2"S)-10-metilamino-7-metil-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin-dihidrobromid
[image]
Proizveden je počevši od primjera 25 analogno primjeru 21; tal.: 221°C (rasp.), [α]D20= (-) 29,4° (c = 1 u MeOH).
Primjer 31
(2R,63,2"S)-10-amino-8-metil-3-[2-(benziloksilpropil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je anlogno primjeru 1; tal.: 250°C.
Primjer 32
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-klor-3-[2-(benziloksi)propil]-,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin dihidroklorid
[image]
4,5 g (10 mmolova) (2R,6S,2"S)-10-amino-3-[2-(benzil-oksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorida (primjer 2) otopi se u 90 ml MeOH i 90 ml ledene octene kiseline, pomiješa se s 1,45 g NCS (N-klor-sukcinimid) i miješa se 4 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se otapalo odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u 100 ml vodene otopine amonijaka i ekstrahira se dva puta sa po 50 ml octenog estera. Sjedinjene organske faze se osuše, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira na silika gelu. Odgovarajuće frakcije se sjedine i hidroklorid se istaloži s eterskom HCl. Iskorištenje: 1,3 g (27%); tal.: 222°C, [α]D20 = (-)17,4° (c = 1 u MeOH).
Primjer 33
(2R,6S,2"S)-10-amino-7,9-diklor-3-[2-(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-azocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je zajedno s primjerom 32. Nakon kromatografskog rastavijanja dobiveno je: Iskorištenje: 0,6 g (12%); tal. : 197°C, [α]D20 = 11,0° (c = 1 u MeOH).
Primjer 34
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-klor-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od primjera 1 analogno primjeru 32; tal.: 247°C.
Primjer 35
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-brom-3-[2-(benziloksi)propil]-l,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od primjera 2 analogno primjeru 32 uz upotrebu NBS-a. Tal.: 215°C, [α]D20= (-)17,3° (c = 1 u MeOH).
Primjer 36
(2R,6S,2"S)-10-amino-7,9-dibrom-3-[2-(benziloksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je zajedno s primjerom 35 analogno primjeru 33; tal.: 177°C, [α]D20 = 11,5° (c = 1 u MeOH).
Primjer 37
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-brom-3-[2-(2,6-difluorfenilmetoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od primjera l analogno primjeru 32 uz upotrebu NBS-a. Tal. : 233°C, [α]D 20 = (-)20,5° (c = 1 u MeOH).
Primjer 38
(2R,6S,2"S)-10-amino-7,9-dibrom-3-[2-(2,6-difluorfenil-metoksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je zajedno s primjerom 37 analogno primjeru 36; tal.: 236°C, [α]D20 =5,9° (c = 1 u MeOH).
Primjer 39
(2R,6S,2"S)-10-amino-9-brom-3-[2-(2,6-difluorfenilmetoksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je zajedno s primjerom 37 analogno primjeru 32; tal.: 252°C, [α]D20= (-)14,6° (c = 1 u MeOH).
Primjer 40
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-fluor-3-[2-(benziloksi) propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benz-
azocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od 2v analogno primjeru 1; tal.: 150°C.
Primjer 41
(2R,6S,2"S,5"S)-10-amino-7-metil-3-[5"-fenil-tetrahidro-furan-2"-il)metil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od 2u analogno primjeru 1; tal.: 250°C.
Primjer 42
(2R,6S,2"S,5"S)-10-metilamino-7-metil-3-[5"-fenil-tetra-hidrofuran-2"-ilmetil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od primjera 41 analogno primjeru 21; tal.: 250°C.
Primjer 43
(2R,6S,2"S,5"S)-10-formilamino-7-metil-3-[5"-fenil-tetra-hidrofuran-2"-il)metil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6,11,11-trimetil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
Proizveden je počevši od primjera 41 analogno primjeru 20; tal.: 250°C.
Primjer 44
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-trifluormetil-3-[2-(benziloksi)-propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6-metil-2,6-metano-3-benz-azocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od 2w analogno primjeru 1; tal.: 165°C.
Primjer 45
(2R,6S,2"S)-10-amino-7-(4-metilfenil)-3-[2-(2,6-difluor-fenil-metoksi)propil]-1,2,3,4,5,6-heksahidro-6-metil-2,6-metano-3-benzazocin dihidroklorid
[image]
Proizveden je počevši od 2x analogno primjeru 1; tal.: 219°C, [α]D20 = (-)19,5° (c = 1 u MeOH).
Spojevi prema izumu mogu se dati oralno, trans-dermalno, nazalno, inhalacijom ili parenteralno. Pri tome, spojevi prema izumu prisutni su kao aktivan sastojak u uobičajenim oblicima za davanje, na primjer u pripravcima koji se uglavnom sastoje iz inertnog farmaceutskog nosača i učinkovite doze aktivne tvari, kao što su na primjer tablete, dražeje, kapsule, hostije, prašak, otopine, suspenzije, emulzije, sirupi, čepići, transdermalni sistemi itd. Učinkovita doza spojeva prema izumu je kod oralnog davanja između l i 1000, ponajprije između l i 500, posebno povoljno između 5-300 mg/dozi, kod intravenskog, supkutanog ili intramuskularnog davanja je između 0,001 i 50, ponajprije između 0,1 i 10 mg/dozi. Za inhalaciju su prikladne otopine prema izumu koje sadrže 0,01 do 1,0, ponajprije 0,1 do 0,5% aktivne tvari. Za inhalacijsku aplikaciju prednost se daje upotrebi praha. Spojevi prema izumu mogu se također upotrijebiti kao infuzijske otopine, ponajprije u fiziološkoj otopini natrijevog klorida ili otopini soli za prehranu.
Spojevi prema izumu mogu se dati sami ili u kombinaciji s drugim aktivnim tvarima prema izumu, prema potrebi također u kombinaciji s daljnjim farmakološki aktivnim tvarima. Prikladni oblici za aplikaciju jesu na primjer tablete, kapsule, čepići, otopine, sokovi, emulzije ili disperzijski prahovi. Odgovarajuće tablete mogu se dobiti na primjer miješanjem jedne ili više aktivnih tvari s poznatim pomoćnim tvarima, na primjer s inertnim sredstvima za razrjeđivanje, kao što je kalcijev karbonat, kalcijev fosfat ili mliječni šećer, sredstvima za rastvaranje kao što je kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivima kao što je škrob ili želatina, kliznim sredstvima kao što je magnezijev stearat ili talk, i/ili sa sredstvima za postizanje depot efekta, kao što je karboksi-metilceluloza, celulozni acetat-ftalat, ili polivinil-acetat. Tablete se također mogu sastojati iz više slojeva.
Odgovarajuće dražeje mogu se proizvesti prevlačenjem jezgri proizvedenih analogno tabletama s prevlakama koje se uobičajeno upotrebljavaju za prevlačenje dražeja, na primjer s kolidonom ili sa šelakom, gumom arabikumom, talkom, titan dioksidom ili šećerom. Za postizanje depot efekta ili za smanjenje inkompatibilnosti jezgra se također može sastojati iz više slojeva. Također, za postizanje depot efekta košuljica dražeje se može sastojati iz više slojeva, pri čemu se mogu upotrijebiti pomoćne tvari koje su spomenute gore kod tableta.
Sokovi aktivnih tvari prema izumu, odnosno kombinacije aktivnih tvari mogu dodatno sadržavati sladila kao saharin, ciklamat, glicerin ili šećer, kao i sredstva za poboljšanje okusa, npr. mirisne tvari kao vanilin ili ekstrakt naranče. Osim toga oni također mogu sadržavati pomoćne tvari za pripravu suspenzije ili sredstva za zgušnjavanje, kao što je natrij karboksimetilceluloza, kvasila, na primjer kondenzacijske proizvode masnih alkohola s etilenoksidom, ili konzervanse kao p-hidroksibenzoat.
Injekcijske otopine proizvode se na uobičajen način, npr. s dodatkom konzervansa kao što je p-hidroksibenzoat, ili stabilizatora, kao što su alkalijske soli etilendiamin-tetraoctene kiseline i pune se u injekcijske bočice ili ampule.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih tvari, odnosno kombinaciju aktivnih tvari mogu se proizvesti na primjer tako da se aktivnu tvar pomiješa s inertnim nosačima kao što je mliječni šećer ili sorbit, i kapsulira se u želatinske kapsule.
Prikladni čepići mogu se proizvesti na primjer miješanjem s nosačima predviđenim za tu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol odnosno njegovi derivati.
Terapeutski učinkovita dnevna doza za odraslu osobu je između 1 i 1000 mg, prednosno 10 - 500 mg.
Slijedeći primjeri prikazuju predloženi izum ali međutim oni ne ograničavaju njegov opseg.
Primjeri farmaceutskih formulacija
A) Tablete
1 tableta sadrži
aktivna tvar 300 mg
mliječni šećer 240 mg
kukuruzni škrob 340 mg
polivinilpinrolidon 45 mg
magnezijev stearat 15 mg
940 mg
Zajedno se pomiješaju fino samljevena aktivna tvar, mliječni šećer i dio kukuruznog škroba. Smjesu se prosije, i zatim se navlaži s otopinom polivinilpirolidona u vodi, izgnječi se, mokro se granulira i osuši. Granulat, ostatak kukuruznog škroba i magnezijev stearat se prosiju i međusobno pomiješaju. Smjesu se preša u tablete odgovarajućeg oblika i veličine.
B) Tablete
1 tableta sadrži
aktivna tvar 80 mg
kukuruzni škrob 190 mg
mliječni šećer 55 mg
mikrokristalinična celuloza 35 mg
polivinilpinrolidon 15 mg
natrij-karboksimetilni škrob 23 mg
magnezijev stearat 2 mg
400 mg
Zajedno se pomiješaju fino samljevena aktivna tvar, dio kukuruznog škroba, mliječni šećer, mikrokristalinična celuloza i polivinilpinrolidon, smjesu se prosije, i zatim se prebradi s ostatkom kukuruznog škroba i vodom u granulat, koji se osuši i prosije. K tome se doda natrijev karboksimetil škrob i magnezijev stearat, promiješa se i smjesu se preša u tablete odgovarajuće veličine.
C) Dražeje
1 dražeja sadrži
aktivna tvar 5 mg
kukuruzni škrob 41,5 mg
mliječni šećer 30 mg
polivinilpirolidon 3 mg
magnezijev stearat 0,5 mg
80 mg
Aktivna tvar, kukuruzni škrob, mliječni šećer i polivinilpirolidon se dobro promiješaju i navlaže s vodom. Vlažnu masu se protisne kroz sito veličine oka l mm, osuši se pri pribl. 45°C i zatim se granulat istisne kroz isto sito. Zatim se umiješa magnezijev stearat i na stroju za tabletiranje se prešaju zaobljene jezgre dražeja promjera 6 mm. Tako proizvedene jezgre dražeja se na poznat način prevlače sa slojem koji se uglavnom sastoji iz šećera i talka. Gotove dražeje se poliraju s voskom.
D) Kapsule
1 kapsula sadrži
aktivna tvar 150 mg
kukuruzni škrob 268,5 mg
magnezijev stearat 1,5 mg
420 mg
Aktivna tvar i kukuruzni škrob se pomiješaju i navlaže s vodom. Vlažnu masu se prosije i osuši. Suhi granulat se prosije i pomiješa s magenzijevim stearatom. Gotovu smjesu se puni u kapsule od tvrde želatine veličine 1.
E) Otopina za ampule
aktivna tvar 50 mg
natrijev klorid 50 mg
voda za inj. 5 ml
Aktivnu tvar se pri vlastitoj pH vrijednosti ili prema potrebi pri pH 5,5 do 6,5 otopi u vodi i pomiješa s natrijevim kloridom kao izotonantom, dobivenu otopinu se profiltrira bez pirogenih i filtrat se pod aseptičnim uvjetima puni u ampule. Zatim se sterilizira i zatali. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne tvari.
F) Čepići
aktivna tvar 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Tvrdu mast se rastali. Samljevenu aktivnu tvar se homogeno dispergira pri 40°C. Ohladi se na 38°C i izlije u malo pothlađene kalupe za čepiće.
Claims (13)
1. Spojevi opće formule 1,
[image]
naznačeni time, da
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik, C1-C6-alkil, C1-C6-alkiloksi, OH, F, Cl ili Br;
R3 i R3' jednaki ili različiti predstavljaju vodik, F, Cl, Br, metil, etil, OH, CF3, metoksi ili fenil, koji prema potrebi može biti supstituiran s radikalom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, etil, OH, CF3 i metoksi;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti predstavljaju vodik, metil ili etil,
X je NH2, NH-(C1-C6-alkil) , N(C1-C6-alkil)2, pri čemu dvije C1-C6-alkilne skupine mogu biti jednake ili različite, NH-COH, NH-CO (C1-C6-alkil) ili F;
A je -(CH2)3-, -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -(CH2)4-,
-CH(C1-C6-alkil)-O-CH2-, - (CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-,
-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, - (CH2) 3-O-CH2-,
-(CH2)4-O-, -CH2-O-CH2-CH2-O-,
[image]
prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, kao
i prema potrebi njihovih farmakološki nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
2. Spojevi opće formule 1 prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik, metil, etil, metiloksi, etiloksi, OH, F, Cl ili Br;
R3 i R3' jednaki ili različiti predstavljaju vodik, F, Cl, Br, metil, etil, OH, metoksi ili fenil, koji je supstituiran s radikalom odabranim iz skupine koju čine F, Cl, Br, a ponajprije metil;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
X je NH2, NH-(metil), N(metil)2, NH-(etil), N(etil)2, NH-COH, NH-COMe ili F;
A je -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH (metil) -OCH2-,
-CH(etil)-O-CH2-, -CH(izo-propil)-O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-,
-(CH2)3-O-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, - (CH2) 3-O-CH2-,
-(CH2)4-O-, -CH2-O-CH2-CH2-O-,
[image]
prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, kao i prema potrebi njihovih farmakološki nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
3. Spojevi opće formule 1 prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili F;
R3 i R3' jednaki ili različiti predstavljaju vodik, F, Cl, Br, CF3 ili metil;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
X je NH2, NH-(metil), N(metil)2, NH-COH, NH-COMe ili F;
A je -CH (metil)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- ili prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, te prema potrebi njihovih farmakološki nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
4. Spojevi opće formule 1 prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačeni time, da
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili F;
R3 i R3' jednaki ili različiti predstavljaju vodik, F, Cl, Br, CF3 ili metil;
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili metil;
X je NH2, NH-(metil) ili NH-COH;
[image]
A je -CH (metil) -O-CH2-, -CH2-O-CH2- ili prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, te prema potrebi njihovih farmakoloških nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
5. Spojevi opće formule 1 prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačeni time, da
R1 i R2 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili F;
R3 i R3' su vodik;
[image]
R4, R5 i R6 jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
X je F;
A je -CH(metil)-O-CH2-,
prema potrebi u obliku njihovih racemata, njihovih enantiomera, njihovih diastereomera i njihovih smjesa, kao i prema potrebi njihovih farmakološki nedvojbenih kiselinskih adicijskih soli.
6. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spojeve formule 1 prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5 pored uobičajenih pomoćnih materijala i nosača.
7. Upotreba spoja formule 1 prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačena time, da se on koristi kao lijek.
8. Upotreba spoja formule 1 prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za suzbijanje ili liječenje bolesti ili poremećaja u kojima inhibicija natrijevih kanala ovisnih o naponu može biti terapeutski korisna.
9. Upotreba spoja formule 1 prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za suzbijanje ili liječenje aritmija, spazmi, kardijalne i moždane ishemije, bolova kao i neurodegenerativnih bolesti.
10. Upotreba spoja formule 1 prema bilo kojem zahtjevu 1 do 5, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za suzbijanje ili liječenje epilepsije, hipoglikemije, hipoksije, anoksije, traume mozga, moždanog edema, moždanog udara kapi, perinatalne asfiksije, degeneracije cerebeluma, amiotrofne lateralne skleroze, Huntingtonove bolesti, Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti, ciklofrenije, hipotonije, srčanog infarkta, poremećaja srčanog ritma, angine pektoris, kroničnog bola, neuropatskog bola ili za lokalnu anesteziju.
11. Postupak za proizvodnju spojeva opće formule 1
[image]
u kojoj radikali R1, R2, R3, R3' , R4, R5, R6 i A mogu imati značenja navedena u zahtjevima 1-5 i X je NH2, naznačen time, da spojevi opće formule 3
[image]
u kojoj radikali R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6 i A mogu imati značenja navedena u zahtjevima 1-5, reagiraju u aromatskom otapalu uz paladijev katalizator s izvorom dušika.
12. Intermedijarni spojevi opće formule 3
[image]
naznačeni time, da radikali R1, R2, R3, R3' , R4, R5, R6 i A mogu imati značenja navedena u zahtjevima 1-5.
13. Postupak za proizvodnju spojeva opće formule 1
[image]
u kojoj radikali R1, R2, R3, R3' , R4, R5, R6 i A mogu imati značenja navedena u zahtjevima 1-5, naznačen time, da spojevi opće formule 1 u kojoj X predstavlja NH2
a) u polarnom organskom otapalu reagiraju s bazom i odgovarajućim sredstvoma za alkiliranje, čime se dobiju spojevi opće formule 1, u kojoj X predstavlja NH-(C1-C6-alkil) ili N (C1-C6-alkil)2, ili
b) uz hlađenje, u prisutnosti kiseline reagiraju s aldehidima ili ketonima i tako intermedijarno dobivene Schiffschenove baze ili iminijeve soli se zatim s metalnim hidridima reduciraju u spojeve opće formule 1, u kojima X predstavlja NH-(d-C6-alkil) ili N (d-C6-alkil)2, ili
c) u prisutnosti baze reagiraju s kiselinskim kloridom ili anhidridom, čime se dobiju spojevi opće formule 1, u kojima X predstavlja NHCO(C1-C6-alkil), ili
d) prema potrebi spojevi formule 1 dobiveni u stupnju c), u kojima X predstavlja NHCO(C1-C6-alkil), reduciraju se zatim s metalnim hidridima uz Lewisovu kiselinu kao katalizator u spojeve opće formule 1, u kojima X predstavlja NH- (C1-C6-alkil) ili N (C1-C6-alkil)2, ili
e) pri povišenoj temperaturi reakcijom s mravljom kiselinom prevode se u spojeve opće formule 1, u kojima X predstavlja NHCOH, ili
f) diazotiranjem i zatim kuhanjem s BF4- prevode se u spojeve formule JL u kojima X predstavlja F.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19957156A DE19957156A1 (de) | 1999-11-27 | 1999-11-27 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020460A2 true HRP20020460A2 (en) | 2003-10-31 |
Family
ID=7930562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20020460A HRP20020460A2 (en) | 1999-11-27 | 2002-05-24 | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and the use thereof as medicaments |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1235809B1 (hr) |
JP (1) | JP2003519687A (hr) |
KR (1) | KR20020058042A (hr) |
CN (1) | CN1177825C (hr) |
AR (1) | AR026586A1 (hr) |
AT (1) | ATE254108T1 (hr) |
AU (1) | AU5789701A (hr) |
BG (1) | BG106682A (hr) |
BR (1) | BR0015786A (hr) |
CA (1) | CA2383114C (hr) |
CO (1) | CO5251469A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20022120A3 (hr) |
DE (2) | DE19957156A1 (hr) |
DK (1) | DK1235809T3 (hr) |
EA (1) | EA005681B1 (hr) |
EE (1) | EE200200267A (hr) |
ES (1) | ES2210036T3 (hr) |
HK (1) | HK1052176A1 (hr) |
HR (1) | HRP20020460A2 (hr) |
HU (1) | HUP0204169A3 (hr) |
IL (1) | IL149607A0 (hr) |
MX (1) | MXPA02003822A (hr) |
NO (1) | NO20022457L (hr) |
NZ (1) | NZ519758A (hr) |
PL (1) | PL355493A1 (hr) |
PT (1) | PT1235809E (hr) |
SK (1) | SK9302002A3 (hr) |
TR (1) | TR200302031T4 (hr) |
UA (1) | UA72566C2 (hr) |
UY (1) | UY26448A1 (hr) |
WO (1) | WO2001051471A1 (hr) |
YU (1) | YU37902A (hr) |
ZA (1) | ZA200204056B (hr) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6683089B2 (en) | 2002-02-02 | 2004-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols |
DE10204276A1 (de) * | 2002-02-02 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US10138207B2 (en) * | 2012-11-09 | 2018-11-27 | Purdue Pharma, L.P. | Benzomorphan analogs and the use thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
US5354758A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-11 | Japan Tobacco Inc. | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists |
DE19740110A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19907874A1 (de) * | 1999-02-23 | 2000-08-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-(5-Phenyl-tetrahydrofuranyl)methyl- und N-(6-Phenyl-tetrahydropyranyl)methyl substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1999
- 1999-11-27 DE DE19957156A patent/DE19957156A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-21 AU AU57897/01A patent/AU5789701A/en not_active Abandoned
- 2000-11-21 WO PCT/EP2000/011585 patent/WO2001051471A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 ES ES00993781T patent/ES2210036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 EE EEP200200267A patent/EE200200267A/xx unknown
- 2000-11-21 AT AT00993781T patent/ATE254108T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 KR KR1020027006752A patent/KR20020058042A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 TR TR2003/02031T patent/TR200302031T4/xx unknown
- 2000-11-21 CN CNB008162530A patent/CN1177825C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 NZ NZ519758A patent/NZ519758A/en unknown
- 2000-11-21 BR BR0015786-4A patent/BR0015786A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 SK SK930-2002A patent/SK9302002A3/sk unknown
- 2000-11-21 EA EA200200491A patent/EA005681B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 JP JP2001551853A patent/JP2003519687A/ja active Pending
- 2000-11-21 PL PL00355493A patent/PL355493A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 IL IL14960700A patent/IL149607A0/xx unknown
- 2000-11-21 UA UA2002065301A patent/UA72566C2/uk unknown
- 2000-11-21 YU YU37902A patent/YU37902A/sh unknown
- 2000-11-21 CZ CZ20022120A patent/CZ20022120A3/cs unknown
- 2000-11-21 HU HU0204169A patent/HUP0204169A3/hu unknown
- 2000-11-21 DE DE50004455T patent/DE50004455D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 MX MXPA02003822A patent/MXPA02003822A/es unknown
- 2000-11-21 CA CA002383114A patent/CA2383114C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 PT PT00993781T patent/PT1235809E/pt unknown
- 2000-11-21 DK DK00993781T patent/DK1235809T3/da active
- 2000-11-21 EP EP00993781A patent/EP1235809B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AR ARP000106183A patent/AR026586A1/es not_active Suspension/Interruption
- 2000-11-24 CO CO00090163A patent/CO5251469A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 UY UY26448A patent/UY26448A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-09 BG BG106682A patent/BG106682A/bg active Pending
- 2002-05-22 ZA ZA200204056A patent/ZA200204056B/en unknown
- 2002-05-24 NO NO20022457A patent/NO20022457L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 HR HR20020460A patent/HRP20020460A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104095A patent/HK1052176A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
US9156821B2 (en) | Large substituent, non-phenolic opioids and methods of use thereof | |
JP2002529464A (ja) | Y5受容体拮抗薬としてのスピロインドリン類 | |
EP0162695B1 (en) | 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
JPS61271275A (ja) | モルヒナン誘導体 | |
TW505645B (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
IL108247A (en) | Pharmacopoeias Containing 0-Aril Dextrorotatory Sites of Morphinans to Reduce Harmful Effects of Neurotoxic Injury | |
DE2254298A1 (de) | Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
HRP20020460A2 (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and the use thereof as medicaments | |
WO1997010216A1 (en) | Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals | |
WO2002042309A1 (fr) | Dérivés d'indole et leur utilisation dans des médicaments | |
WO1990001025A1 (en) | Enamine quaternary compounds, methods of making and their use as muscle relaxants | |
EP1414457B1 (en) | Chiral dinapsoline | |
FR2834511A1 (fr) | Derives de 5-(pyridin-3-yl)-1-azabicyclo[3.2.1]octane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
EP1084122B1 (en) | Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity | |
US6355652B1 (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions | |
NZ201007A (en) | 2-acylaminomethyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
CA1266675A (en) | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
HU177640B (en) | Process for preparing new laevorotatory derivatives of 3-phenoxy-morphinene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODBC | Application rejected |