KR20020058042A - 치환된1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신 및약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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카터아드리안
바이저토마스
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가이다볼프람
미라우요아힘
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클래스 하인츠-게르트
베링거 잉겔하임 파르마 카게
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 치환된 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6, X 및 A는 명세서 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신 및 약제로서의 이의 용도{Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and the use thereof as medicaments}
본 발명은 화학식 1의 치환된 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
위의 화학식 1에서,
R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, OH, F, Cl 또는 Br이고,
R3과 R3'는 동일하거나 상이할 수 있으며, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, OH, CF3및 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, OH, CF3, 메톡시 또는 페닐이고,
R4, R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸 또는 에틸일 수 있고,
X는 NH2, NH-(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2(이때, 두 개의 C1-C6알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다), NH-COH, NH-CO(C1-C6알킬) 또는 F일 수 있고,
A는 -(CH2)3-, -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -(CH2)4-, -CH(C1-C6알킬)-O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)4-O-, -CH2-O-CH2-CH2-O-,,또는일 수 있다.
R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, OH, F, Cl 또는 Br이고,
R3과 R3'가 동일하거나 상이할 수 있으며, F, Cl 및 Br로부터 선택된 그룹에 의해 치환되는, 수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, OH, CF3, 메톡시 또는 페닐, 바람직하게는 메틸이고,
R4, R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸일 수 있고,
X가 NH2, NH-(메틸), N(메틸)2, NH-(에틸), N(에틸)2, NH-COH, NH-COMe 또는F일 수 있고,
A가 -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH(메틸)-O-CH2-, -CH(에틸)-O-CH2-, -CH(이소프로필)-O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)4-O-, -CH2-O-CH2-CH2-O-,,또는일 수 있는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 바람직하다.
R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 F일 수 있고,
R3과 R3'가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, F, Cl, Br, CF3또는 메틸일 수 있고,
R4, R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸일 수 있고,
X가 NH2, NH-(메틸), N(메틸)2, NH-COH, NH-COMe 또는 F일 수 있고,
A가 -CH(메틸)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는일 수 있는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 특히 바람직하다.
R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 F일 수 있고,
R3과 R3'가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, F, Cl, Br, CF3또는 메틸일 수 있고,
R4, R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸일 수 있고,
X가 NH2, NH-(메틸) 또는 NH-COH일 수 있고,
A가 -CH(메틸)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는일 수 있는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면,
R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 F일 수 있고,
R3과 R3'가 수소일 수 있고,
R4, R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸일 수 있고,
X가 F일 수 있고,
A가 -CH(메틸)-O-CH2-일 수 있는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이 매우 중요하다.
상기 화학식 1의 화합물에서, R1은, 수소 이외의 것인 경우, A 브릿지에 대해 바람직하게는 오르토 또는 파라 위치, 가장 바람직하게는 오르토 위치이다. 상기 화학식 1의 화합물에서, R2는, 수소 이외의 것인 경우, A 브릿지에 대해 바람직하게는 오르토 위치이다. 상기 화학식 1의 화합물에서, R3은, 수소 이외의 것인 경우, 바람직하게는 7위치, 즉 X 그룹에 대해 파라 위치이다. 상기 화학식 1의 화합물에서, R3'는, 수소 이외의 것인 경우, 바람직하게는 9위치, 즉 X 그룹에 대해 오르토 위치이다. 본 발명에 따르면, R3'가 수소인 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
- (2R,6S,2S')-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2S')-10-아미노-3-[2-(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,11R,2"S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,11S,2"S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S,5"S)-10-아미노-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아세트아미노-3-[2(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아세트아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-포밀아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-메틸아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-디메틸아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-에틸아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-메틸-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-메틸-3-[2-(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-클로로-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-클로로-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-브로모-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-브로모-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-플루오로-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S,5"S)-10-아미노-7-메틸-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드,
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-트리플루오로메틸-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6-메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드 및
- (2R,6S,2"S)-10-아미노-7-(4-메틸페닐)-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6-메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된 화학식 1의 화합물이 특히 관심을 끈다.
C1-C6알킬은 임의로 환 시스템을 함유할 수도 있는, 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소로 임의로 치환될 수 있다. 그 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있다. 일부 경우, 상기 알킬 그룹에 대해, 예를 들어, 메틸의 경우에는 Me, 에틸의 경우에는 Et, 프로필의 경우에는 prop 등의 통상적인 약어가 사용되기도 한다.
C1-C6알킬옥시는 산소원자를 통해 연결되는, 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알킬옥시 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 그 예로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 사이클로프로필메틸옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시가 있다. 목적한 경우, 용어 알콕시는 상기 알킬옥시 그룹에 대해 사용된다. 따라서, 메톡시는 메틸옥시를 대신하여, 에톡시는 에틸옥시를 대신하여, 프로폭시는 프로필옥시를 대신하는 등으로 사용될 수 있다. 일부 경우, 상기 알킬옥시 그룹은, 예를 들어, 메틸옥시의 경우에는 MeO, 에틸옥시의 경우에는 EtO, 프로필옥시의 경우에는 PropO 등의 통상적인 약어로 대체될 수 있다.
본 발명에 따르면, 그룹 A를 나타내는 이중 결합된 그룹은 두 가지의 가능한 배향으로 인접 그룹에 연결될 수 있다.
목적한 경우, 화학식 1의 화합물은 이의 염으로 전환될 수 있으며, 특히 약제학적 용도의 경우, 무기산 또는 유기산과 함께 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 산의 예로서는, 숙신산, 하이드로브롬산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산이 있다. 상기 산들의 혼합물이 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전압 의존성 나트륨 채널의 차단제(blocker)이다. 이들은 친화도가 높은(Ki＜1000nM) 박트라코톡신(BTX)을 나트륨 채널의 결합 부위로부터 경쟁적 또는 비경쟁적으로 대체하는 화합물이다. 이러한 물질은 나트륨 채널 차단시 "용도 의존성"을 나타내는데, 다시 말하면, 이들 물질은 나트륨 채널에 결합하기 위해, 먼저 나트륨 채널을 활성화시켜야 한다. 나트륨 채널의 최대 차단은 나트륨 채널의 반복되는 자극화 후에만 달성된다. 그러므로, 당해 물질은 반복하여 활성화되는 나트륨 채널에 우선적으로 결합한다.
그 결과, 당해 물질은 병리학적으로 과잉 자극받은 신체 부위에 우선적으로 작용할 수 있다. 여기에는, 부정맥, 경련, 심장 허혈, 대뇌 허혈, 각종 근원의 통증과 신경변성 장애 등의 질환이 포함된다. 예를 들어, 간질, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 뇌 손상, 뇌 부종, 대뇌 발작, 분만시 질식, 소뇌 변성, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 사이클로프레니아(cyclophrenia), 저혈압, 심근 경색, 심박 장애, 협심증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 국소 무감각이 언급될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 약제학적 조성물, 특히 전압 의존성 나트륨 채널을 차단하는 것이 치료학적으로 중요할 수 있는 약제학적 조성물로서의 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 부정맥, 경련, 심장 허혈, 대뇌 허혈, 통증 및 신경변성 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 가장 바람직하게는 상기와 같이 간질, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 뇌 손상, 뇌 부종, 대뇌 발작, 분만시 질식, 소뇌 변성, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 사이클로프레니아, 저혈압, 심근 경색, 심박 장애, 협심증, 만성 통증, 신경병증성 통증 및 국소 무감각을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용된다.
나트륨 채널에 미치는 차단 효과를 검출하기 위해 사용되는 시험 시스템은 나트륨 채널로의 BTX 결합[참조: S. W. Postma & W. A. Catterall, Mol. Pharmacol25, 219-227 (1984)] 및 본 발명에 따른 화합물이 전기적으로 자극 받은 나트륨 채널을 "용도 의존적" 방식으로 차단함을 나타내는 데 사용될 수 있는 팻취 클램프(patch-clamp) 실험[참조: W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci.,8, 57-65 (1987)]이다. 나트륨 채널의 각종 아형에 미치는 당해 물질의 효과는 세포 시스템(예: 신경 세포, 심장 세포, DRG 세포)을 적절하게 선택함으로써 연구될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 나트륨 채널 차단 특성은 베라트리딘 유도된 글루타메이트 방출의 차단에 의해 입증될 수 있다[참조: S. Villanueva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res.461, 377-380 (1988)]. 베라트리딘은 나트륨 채널을 영구적으로 개방하는 독소이다. 그 결과, 세포로의 나트륨 이온의 유입이 증가된다. 상기된 캐스케이드에 의해, 신경 조직에서의 상기 나트륨 유입은 글루타메이트 방출을 증가시킨다. 본 발명에 따른 화합물은 상기 글루타메이트 방출을 길항시킬 수 있다.
본 발명에 따른 물질의 항경련성은 마우스에서의 최대 전기 발작으로 유도된 경련에 대한 이들의 보호 효과에 의해 입증되었다[참조: M. A. Rogawski & R. J. Porter, Pharmacol. Rev.42, 223-286 (1990)].
신경보호성은 랫트-MCAO 모델[참조: U. Pschorn & A. J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases,6, 93-99 (1996)], 말로네이트 유도된 병변 모델[참조:M. F. Beal, Annals of Neurology,38, 357-366 (1995) and J. B. Schulz. R. T. Matthews, D. R. Henshaw and M. F. Beal, Neuroscience,71, 1043-1048 (1996)] 및 MPTP 유도된 변성 모델[참조: J. P. Steiner, et al., Proc. Natl. Acad. Sci.94, 2019-2024 (1997)]에서의 보호 효과에 의해 입증되었다.
진통 효과는 포르말린 유도된 통증 모델[참조: D. Dubuisson and S. G. Dennis, Pain,4, 161-174 (1977)] 및 결찰 모델[참조: G. J. Bennett & Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)]에서 나타난다.
또한, 나트륨 채널 차단제는 사이클로프레니아(조울증)를 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 나타났다[참조: J. R. Calabrese, C. Bowden, M. J. Woyshville; Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress(Eds.: D. E. Bloom and D. J. Kupfer) 1099-1111. New York: Raven Press Ltd.].
본 발명의 화학식 1에 따른 화합물은 자체 공지된 합성법과 유사하게 제조될 수 있다. 당해 합성법의 한 가지 가능한 방법은 다음 반응식 1로 제시된다.
주요 단계는 페놀(2)이 화학식 1의 화합물(이때, X는 NH2이다)로 전환되는 단계로서, 부흐발트(Buchwald) 반응[참조: J. P. Wolfe, J. Ahman, J. P. Sadighi, R. A. Singer, S. L. Buchwald, THL 1997, 6367-6370]으로 수행된다.
당해 반응에 요구되는 트리플레이트(3)는 보조 염기의 존재하에 무수 트리플루오로메탄설폰산과 함께 화합물(2)로부터 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 보조 염기로서는, 유기 아민, 예를 들어, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 또는 3급 아민, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 DBU(디아자비사이클로운데센)가 있다. 상기 아민 중에서, 바람직하게는 3급 아민이 보조 염기로서 사용되며, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이 사용된다. 반응은 비양자성 유기 용매 중에서, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 메틸렌 클로라이드가 특히 바람직하다. 트리플레이트(3)를 형성하기 위한 반응은 바람직하게는 주위 온도 미만, 보다 바람직하게는 -50 내지 0℃, 가장 바람직하게는 -30 내지 -5℃의 온도에서 수행된다. 0.5 내지 4시간 후, 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 계속 교반한다(약 1 내지 12시간). 후처리 후, 이렇게 하여 수득된 조 생성물(3)을 질소 공급원과 함께, 바람직하게는 케티민과 함께, 가장 바람직하게는 벤조페논이민과 함께 바람직하게는 포스핀 리간드의 존재하에 팔라듐을 촉매로서 사용하여 바람직하게는 톨루엔, 벤젠 및 크실렌으로부터 선택된 방향족 유기 용매, 가장 바람직하게는 톨루엔 중에서 추가의 정제 없이 반응시킨다. 본 발명에 따른 적합한 팔라듐 촉매의 예로서는, 트리스(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐, 팔라듐(II)아세테이트 또는 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐이 있다. 사용 가능한 적합한 포스핀 리간드의 예로서는, DPPF, BINAP, p-tolBINAP, PPh2-CHMe-P(tBu)2, 포스핀 치환된 페로센 및 트리페닐포스핀으로부터 선택된 리간드가 있다. 바람직하게는, 트리스(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐/BINAP가 촉매 시스템으로서 사용된다. 반응은 바람직하게는 수분과 산소를 제외한 채, 바람직하게는 승온하에 수행된다. 사용되는 용매는 바람직하게는 반응 동안에 환류된다. 중간체로서 수득된 이민 첨가물은 바람직하게는 묽은 무기 산을 사용한, 가장 바람직하게는 묽은 염산을 사용한 산 가수분해에 의해 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물(이때, X는 NH2이다)로 전환될 수 있다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의하거나 결정화에 의해, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어, 하이드로클로라이드의 결정화에 의해 정제된다.
상기된 바로부터 알 수 있듯이, 화학식 3의 트리플레이트는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성시 매우 중요하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 화학식 3의 중간체 화합물에 관한 것이다.
위의 화학식 3에서,
R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물(이때, X는 NH2가 아니다)을 합성하기 위해, 다음 공정을 사용할 수 있다.
화학식 1의 화합물[이때, X는 NHC1-C6-알킬 또는 N(C1-C6-알킬)2이다]은 임의로 유기 염기의 존재하에, 화학식 1의 화합물(이때, X는 NH2이다)의 알킬화, 환원적 아민화 또는 아실화에 의해 자체 공지된 방법으로 수득되고, 후속적으로 환원된다.알킬화의 경우, 다음 방법이 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물(이때, X는 NH2이다)을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 등의 극성 유기 용매 속에, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 메틸렌 클로라이드 속에 용해시킨다. 수득된 용액을 염기 및 상응하는 알킬화제와 혼합시킨다. 적합한 염기로서는, 알칼리 금속 수소화물과 알칼리 토금속 수소화물, 바람직하게는 수소화나트륨이 있다. 적합한 알킬화제로서는, 알킬 할라이드, 예를 들어, 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 특히 알킬 요오드화물 및 알킬 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 디알킬설페이트가 있다. 통상적인 후처리 후, 화학식 1의 알킬화 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의하거나 결정화에 의해, 임의로 약리학적으로 허용되는 부가염의 형태로, 바람직하게는 하이드로클로라이드로서 정제시킬 수 있다. 환원성 아민화에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 아민(1)(이때, X는 NH2이다)을 묽은 염산, 묽은 아세트산 또는 묽은 황산 등의 산의 존재하, 달리 통상적인 반응 조건하에, 냉각시키면서, 바람직하게는 -50℃ 내지 주위 온도에서, 가장 바람직하게는 -30 내지 0℃에서 알데히드 또는 케톤과 혼합한 다음, 이렇게 하여 중간체로서 형성된 쉬프(Schiff) 염기 또는 이미늄 염을 환원시킨다. 당해 환원법은 붕수소화나트륨, LiAlH4, Li-알콕시하이드라이드, NaBH4, NaBHCN3, NaBH(OAc)3등의 금속 수소화물을 사용하여 수행되며, 바람직하게는 붕수소화나트륨이 사용된다. 통상적인 방식으로 후처리한 후, 화학식 1의 알킬화 화합물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의하거나 결정화에 의해, 임의로 약리학적으로허용되는 이의 산 부가염의 형태로, 바람직하게는 하이드로클로라이드로서 정제될 수 있다.
화학식 1의 화합물[이때, X는 NHCO(C1-C6알킬)이다]은 화합물(1)(이때, X는 NH2이다)을 바람직하게는 산 염화물 또는 무수화물로 아실화함으로써 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 경우, 화학식 1의 아미노 화합물(이때, X는 NH2이다)은 유기 용매 속에 현탁되고, 유기 염기와 배합되며, 목적하는 산 염화물 또는 무수화물이 첨가된다. 당해 혼합물은 주위 온도에서 40 내지 60분 동안, 바람직하게는 주위 온도에서 25 내지 45분 동안 유지된다. 적합한 유기 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란이며, 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 적합한 유기 염기는 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 3급 아민, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU(디아자비사이클로운데센)이다. 후처리 후, 생성물은 실리카 겔로 크로마로그래피하거나 결정화에 의해, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어, 하이드로클로라이드의 결정화에 의해 정제된다.
상기 방법으로 수득될 수 있는 화학식 1의 화합물[이때, X는 NHCO(C1-C6알킬)이다]로부터 출발하여, 화학식 1의 화합물[이때, X는 NH(C1-C6알킬)이다]은, 예를 들어, LiAlH4, Li-알콕시하이드라이드, NaBH4, NaBHCN3, NaBH(OAc)3등의 금속 수소화물, 바람직하게는 붕수소화나트륨으로 환원시킴으로써 수득될 수도 있다. 이들 반응은 승온에서, 바람직하게는 50℃ 이상에서, 가장 바람직하게는 사용되는 용매의 환류 온도에서 루이스(Lewis) 산, 바람직하게는 삼불화붕소 에테레이트의 존재하에 바람직하게는 에테르계 유기 용매 속에서, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 속에서 수행된다. 후처리 후, 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의하거나 결정화에 의해, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어, 하이드로클로라이드의 결정화에 의해 정제된다.
화학식 1의 포밀화 화합물(이때, X는 NHCOH이다)은, 예를 들어, 화학식 1의 화합물(이때, X는 NH2이다)을 승온에서, 바람직하게는 환류 온도에서 포름산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 후처리 후, 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의하거나 결정화에 의해, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어, 하이드로클로라이드의 결정화에 의해 정제된다.
불소 치환된 화합물(1)(이때, X는 F이다)은 화합물(1)(이때, X는 NH2이다)을 디아조화하고, 이어서 BF4 -와 함께 달임으로써 자체 공지된 방법으로 수득될 수 있다. 바람직하게는, 당해 반응은 승온에서, 바람직하게는 50℃ 이상에서, 가장 바람직하게는 사용되는 용매의 환류 온도에서 에테르계 용매 중, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 중의 디아조화제 및 불소화제로서 NOBF4를 사용하여 수행된다. 후처리 후, 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의하거나 결정화에 의해, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 예를 들어, 하이드로클로라이드의 결정화에 의해 정제된다.
반응식 1에서 출발 화합물로서 표시된 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신-10-올(2)은 선행 기술로부터 공지된 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 본원에서는, 유럽 특허원 제521422호와 국제 특허원 WO 97/06146호 및 WO 99/14199호를 참조한다. 화학식 2의 화합물(이때, R3은 수소이다)은 WO 99/14199호에 기재되어 있는 합성법과 유사하게 화학식 4의 화합물로부터 출발하여 제조된다. 화학식 1의 화합물(이때, R3은 수소가 아니다)을 제조하기 위해서는, 먼저 화학식 4의 화합물을 개질시켜야 한다. 이는 다음 반응 계획안에 기재되어 있는 바와 같은 원칙상 공지되어 있는 합성법을 유사하게 사용하여 수행된다.
예를 들어, p-메틸 치환기(이때, R3은 메틸이다)는 반응식 2에 제시되어 있는 방법을 사용하여 유입될 수 있다.
화학식 5의 브롬화 화합물을 제조하기 위해, 화학식 4의 화합물을 적합한 용매 중, 바람직하게는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 중, 가장 바람직하게는 아세트산과 트리플루오로아세트산과의 혼합물 중에 용해시키고, NBS(N-브로모숙신이미드)를 0 내지 23℃, 바람직하게는 10℃에서 배치식으로 첨가한다. 당해 반응은 약 1 내지 5시간 후에 완료된다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(5)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화합물(6)을 형성하기 위한 화합물(5)의 벤질화는 바람직하게는 유기 용매 중, 바람직하게는 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드로부터 선택된 용매 중, 특히 바람직하게는 디메틸아세트아미드 중에서 수행된다. 이러한 경우, 화합물(5)은 용매 중에 용해되며, 벤질 클로라이드는 염기의 존재하에 0 내지 50℃, 특히 바람직하게는 주위 온도(약 23℃)에서 첨가된다. 적합한 염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다. 적합한 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘의 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산칼륨 및 탄산칼슘이고, 바람직하게는 탄산칼륨이다. 적합한 유기 염기는 바람직하게는 유기 아민, 특히 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 사이클릭 아민, 예를 들어, DBU, 또는 피리딘이다. 벤질 클로라이드를 모두 첨가한 후, 혼합물을 승온에서, 바람직하게는 약 50 내지 120℃에서, 특히 바람직하게는 약 100℃에서 1 내지 6시간 동안, 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 추가로 교반하나, 문제시되는 용매의 비점이 최상이다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(6)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화합물(7)은 적합한 형성화제와 반응함으로써 화합물(6)로부터 제조된다. 이러한 경우, 화합물(6)은 적합한 유기 용매 중, 바람직하게는 무수 유기 용매 중, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산으로부터 선택된 에테르계 용매 중, 바람직하게는 디에틸에테르 중에 용해되며, 바람직하게는 n-헥산 중에 용해된 부틸리튬은 저온에서, 바람직하게는 -20℃ 이하에서, 특히 바람직하게는 -50 내지 -78℃에서 첨가된다. 상기된 온도 범위에서 약 0.5 내지 2시간 동안 교반한 후, 형성화제, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 첨가하고, 임의로 약간 승온에서, 바람직하게는 -30 내지 0℃에서, 특히 바람직하게는 약 -10℃에서 0.5 내지 2시간 동안 추가로 교반한다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(7)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화합물(7)을 환원시켜 메틸 화합물(8)을 수득한다. 이러한 경우, 화합물(7)은 적합한 유기 용매 중, 바람직하게는 무수 유기 용매 중, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산으로부터 선택된 에테르계 용매 중, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에 용해되며, 적합한 환원제, 바람직하게는 금속 염 수소화물, 특히 바람직하게는 NaBH4또는 NaCNBH3, 바람직하게는 NaCNBH3이 첨가된다. 또한, 삼불화붕소 또는 BF3-에테레이트를 첨가할 필요가 있다. 환원제를 첨가한 후, 혼합물을 일정한 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 1 내지 6시간 동안, 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 추가로 교반한다. 양성자성 용매, 특히 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택된 저급 알콜, 특히 바람직하게는 메탄올을 첨가하고 수성 산, 바람직하게는 수성 염산으로 가수분해시킨 후, 혼합물을 임의로 승온에서, 바람직하게는 50℃ 이상의 온도에서, 특히 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 0.5 내지 4시간 동안 추가로 교반한다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(8)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화합물(8)에서의 메톡시 그룹을 분해시켜 하이드록시 화합물(9)을 생성하고, 강산, 예를 들어, HI 및 HBr을 사용하여, 특히 바람직하게는 진한 HBr을 사용하여 승온에서, 바람직하게는 50℃ 이상에서, 특히 바람직하게는 환류 온도에서 수행한다. 예를 들어, HBr이 사용되는 경우, 용매를 사용할 필요가 없다. 당해 반응은 약 1 내지 6시간 후, 바람직하게는 2 내지 4시간 후에 완료된다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(9)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다. 또는, 하이드록시 화합물(9)을 수득하기 위한 화합물(8)에서의 메톡시 그룹 분해는 하이드록시 화합물(18)을 수득하기 위한화합물(17)의 반응에 대해 기재된 방법과 유사하게 BBr3를 사용하여 수행될 수 있다.
화합물(10)은 벤질 그룹의 수소첨가 분해로 화합물(9)로부터 수득될 수 있다. 당해 환원법은 바람직하게는 주위 온도에서 알콜성 용매, 바람직하게는 메탄올 중의, 바람직하게는 팔라듐 촉매 또는 라네이(Raney) 니켈상에서, 특히 바람직하게는 팔라듐 촉매상에서 촉매 수소화반응에 의해 수행된다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 이들의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화학식 2의 화합물은 WO 99/14199호에 기재되어 있는 합성법과 유사하게 화학식 10의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
p-플루오로 치환기는 반응식 3에 도시된 방법으로 유입된다. 이를 수행하기 위해, 화학식 6의 화합물은 적합한 유기 용매 중, 바람직하게는 무수 유기 용매 중, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산으로부터 선택된 에테르계 용매 중, 바람직하게는 디에틸에테르 중에 용해되며, 바람직하게는 n-헥산 중에 용해된 부틸리튬은 저온에서, 바람직하게는 -20℃ 이하에서, 특히 바람직하게는 -50 내지 -78℃에서 첨가된다. 위에서 구체화된 온도 범위에서 약 0.5 내지 2시간 동안 교반한 후, 상기된 용매들 중의 하나에 용해되어 있는 적합한 불소화제, 바람직하게는 N-플루오로벤젠설폰이미드를 서서히 첨가하고, 일정한 온도에서 0.5 내지 2시간 동안 추가로 계속 교반한다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다.생성물은 결정화에 의하거나 이들의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화합물(11)은 화합물(9)을 형성하기 위한 화합물(8)의 반응에 대해 기재한 바와 같이 하이드록시 화합물(12)로 전환된다. 탈벤질화 화합물(13)로의 화합물(12)의 전환은 화합물(10)을 형성하기 위한 화합물(9)의 반응에 대해 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 2의 화합물은 WO 99/14199호에 기재되어 있는 합성법과 유사하게 화학식 13의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
p-CF3치환기는 반응식 4에 도시되어 있는 합성법에 따라 유입된다. 제1 단계에서, 화학식 4의 화합물은 화학식 14의 요오드화물로 전환된다. 당해 반응은 NIS(N-요오도숙신이미드)를 사용하여 화합물(4 및 5)의 반응에 대해 기재된 공정과유사하게 수행된다.
화합물(14)로부터 N-보호 화합물(15)(이때, PG는 아미노 보호 그룹이다)을 수득할 수 있다. 사용되는 보호 그룹은 아미노 작용기를 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 그룹일 수 있다. 그 예로서는, 벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 3급-부틸옥시카보닐 그룹이며, 후자가 바람직하다. 다음 방법을 사용하여 3급-부틸옥시카보닐 그룹을 유입시킨다. 당해 반응은 바람직하게는 유기 용매 중, 바람직하게는 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드로부터 선택된 용매 중에서, 특히 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행된다. 이러한 경우, 화합물(14)은 -50 내지 10℃의 온도에서, 바람직하게는 -20 내지 0℃에서 염기의 존재하에 용매 중에 용해되며, 무기 염기가 첨가된다. 무기 염기는 임의로 수용액 중의, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘의 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘이고, 바람직하게는 수산화칼륨이다. 이어서, 상기 유기 용매들 중의 하나에 용해되어 있는 디-t-부틸디카보네이트가 첨가된다. 이를 모두 첨가한 후, 혼합물은 임의로 적당한 승온에서, 바람직하게는 주위 온도에서 0.5 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 동안 추가로 교반된다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(15)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
트리플루오로메틸 화합물(16)은 화합물(15)로부터 제조될 수 있다. 이러한 경우, 화합물(15)은 적합한 유기 용매 중, 바람직하게는 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드로부터 선택된 극성 유기 용매 중, 특히 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에 용해되고, 메틸 플루오로설포닐-디플루오로아세테이트 및 CuI, 바람직하게는 무수 CuI가 첨가된다. 이어서, 반응 혼합물은 50 내지 90℃ 범위의 온도, 특히 바람직하게는 70℃로 가열된다. 이를 주위 온도에서 1 내지 4일 동안, 바람직하게는 약 2일 동안 교반한다. 반응 경과에 따라, 보다 많은 메틸 플루오로설포닐-디플루오로아세테이트 및 CuI를 첨가할 필요가 있을 수 있다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(16)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화합물(16)로부터 출발하여 아미노 보호 그룹을 분해하여 화합물(17)을 수득한다. 사용되는 보호 그룹을 분해하기 위한 방법은 선행 기술에 공지되어 있다.이 점에서, 본 발명자들은 3급-부틸옥시카보닐 보호 그룹을 분해하기 위한 가능한 대체 방법을 단지 예로서만 언급해야 한다. 이는 화합물(16)을 적합한 유기 용매 중, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산과 주위 온도에서 1 내지 3시간 동안 반응시킴으로써 수행된다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(17)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화합물(17)로부터 출발하여 메톡시 그룹을 분해하여 화합물(18)을 수득하고, 이는 적합한 유기 용매 중, 바람직하게는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 존재하에 저온에서, 바람직하게는 -50℃ 이하에서, 특히 바람직하게는 -75 내지 -60℃에서 BBr3용액과 반응시킴으로써 수행된다. 반응물을 위에서 구체화된 온도에서 모두 첨가한 후, -20 내지 20℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃에서 4 내지 12시간 동안 교반함으로써 반응을 완료한다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(18)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다. 상기 방법 이외에, 하이드록시 화합물(18)을 형성하기 위한 화합물(17)에서의 메톡시 그룹의 분해는 또한 강산을 사용하여 수행될 수도 있다. 이러한 목적에서, 하이드록시 화합물(9)을 형성시키는 화합물(8)의 반응에 관한 상응하는 소견을 주목하기 바란다.
화학식 2의 화합물은 WO 99/14199호에 기재되어 있는 방법과 유사하게 화학식 18의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
p-페닐 치환기는 또한 반응식 5에 예시되어 있는 바와 같이 유입될 수도 있다.
화합물(6)로부터 출발하여, 화합물(19)은 적합하게 치환된 보레이트와 반응시킨 다음, 팔라듐(0) 화합물로 전이금속화시킴으로써 수득된다. 그룹 R로 치환된 페닐붕산은 붕산염으로서 사용된다. 당해 반응의 경우, 화합물(6)은 적합한 유기 용매 중, 바람직하게는 산소 비함유 무수 유기 용매 중, 바람직하게는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산으로부터 선택된 에테르계 용매 중, 바람직하게는 디옥산 중에 용해되며, 상기 붕산 유도체, 인산칼륨 및 적합한 팔라듐(0) 촉매가 연속하여 첨가된다. 본 발명에 따른 Pd(0) 촉매는 트리스(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐, 팔라듐(II)아세테이트 또는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 예를 들어, 바람직하게는 트리스(디벤질리덴-아세톤)팔라듐(0)일 수 있다. 포스핀 또는 아인산염이 첨가되기도 한다. 포스핀 리간드는, 예를 들어, DPPF, BINAP, p-tolBINAP, PPh2-CHMe-P(tBu)2, 포스핀 치환된 페로센, 트리페닐포스핀 및 트리메틸포스파이트로부터 선택된 리간드, 바람직하게는 트리메틸포스파이트일 수 있다. 모든 반응 성분을 첨가한 후, 혼합물을 승온에서, 바람직하게는 50℃ 이상에서, 특히 바람직하게는 용매의 환류 온도에서 0.5 내지 2시간 동안 교반한다. 생성물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 결정화에 의하거나 화합물(19)의 결정화 경향에 따라 크로마토그래피에 의해 정제된다.
화합물(19)은, 화합물(8)의 화합물(10)로의 반응[화합물(9)을 통해]에 대해 기재된 바와 같이 하이드록시 화합물(20)로 전환된다.
화학식 2의 화합물은 WO 99/14199호에 기재되어 있는 합성법과 유사하게 화학식 20의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
할로겐 치환된 유도체는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물(1)(이때, X는 NH2이고, R3은 수소이다)을 NIS, NBS 또는 NCS와 반응(반응식 6)시킴으로써 수득될 수 있다. 그 결과, 파라-, 오르토- 및 파라-/오르토-이치환된 화합물의 혼합물이 수득되며, 이는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
화학식 2의 화합물(이때, R3은 수소이다)은 WO 99/14199호에 기재되어 있는 합성법과 유사하게 화학식 4의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화합물(2)(이때, R3은 수소이다)을 제조하기 위해, 화학식 21의 화합물이 출발 물질로서 사용된다(반응식 7). 이들은 화합물(4)로부터 수득될 수 있다. 화합물(21)은 WO 99/14199호에 기재되어 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며, 실시예에 포함된 화합물 및 방법으로 한정되지 않는다.
I. 전구체(4 내지 20)의 합성법:
화학식 4a, 화학식 4b, 화학식 4c 및 화학식 4d의 화합물은, 예를 들어, WO 99/14199호로부터 공지되어 있다.
화학식 4a
화학식 4b
화학식 4c
화학식 4d
화학식 5의 화합물:
(2R,6S)-7-브로모-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드(5a):
(2R,6S)-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(4a) 24.7g(0.1mol)을 아세트산 220mL와 트리플루오로아세트산 22mL 속에 용해시키고, 10℃로 냉각시키며, NBS(N-브로모숙신이미드) 19.6g을 배치식으로 첨가한다. 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 빙냉시킨 암모니아 용액과 합한다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 200mL로 2회 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 아세톤 속에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다. 수율: 32.6g(91%), 융점: 203℃.
화학식 6의 화합물:
(2R,6S)-3-벤질-7-브로모-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(6a):
(2R,6S)-7-브로모-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드(5a) 32.6g(91mmol)을 디메틸아세트아미드 160mL 속에 용해시키고, K2CO328g과 벤질 클로라이드 18.9g과 합하고, 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 합하고 에틸 아세테이트 분획 200mL와 2회 합한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 진공하에 증발시킨다. 수율: 24.5g(73%); 오일.
화학식 7의 화합물:
(2R,6S)-3-벤질-7-포밀-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(7a):
(2R,6S)-3-벤질-7-브로모-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(6a) 24.5g(59mmol)을 무수 에테르 250mL 속에 용해시키고, -70℃로 냉각시키고, BuLi(헥산 중의 1.6M) 40.7mL를 적가한다. 이어서, 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 DMF 10mL를 적가하고, 1시간 후, 수득한 혼합물을 서서히 -10℃로 도달하게 한다. 이어서, 이를 물 500mL 속에 첨가하고, 에테르 분획 300mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 진공하에 증발시킨다. 수율: 18.3g(85%); 오일.
화학식 8의 화합물:
(2R,6S)-3-벤질-7-메틸-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(8a):
(2R,6S)-3-벤질-7-포밀-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(7a) 8g(22mmol)을 THF 80mL 속에 용해시키고, NaCNBH34g과 BF3-에테레이트 20mL와 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 메탄올 100mL를 조심해서 적가하고, 2N HCl 100mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 암모니아를 잔사에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 분획 100mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 진공하에 증발시킨다. 수율: 5.5g(72%); 오일.
화학식 9의 화합물:
(2R,6S)-3-벤질-7-메틸-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(9a):
(2R,6S)-3-벤질-7-메틸-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(8a) 5.3g(15mmol)을 진한 HBr 54mL 속에 용해시키고, 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 얼음과 진한 암모니아와 합하고, 에틸 아세테이트 50mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 아세톤 속에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다. 수율: 3.7g(66%).
화학식 10의 화합물:
(2R,6S)-3-벤질-7-메틸-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(10a):
(2R,6S)-3-벤질-10-하이드록시-7-메틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(9a) 3.6g(10mmol)을 메탄올 60mL 중의 PdC 0.4g으로 5bar에서 4시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한다. 수율: 2.6g(92%); 오일.
화학식 11의 화합물:
(2R,6S)-3-벤질-7-플루오로-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(11a):
(2R,6S)-3-벤질-7-브로모-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(6a) 8g(20mmol)을 에테르 100mL 속에 용해시키고, -65℃로 냉각시키고, 질소하에 BuLi(헥산 중의 1.6M) 15mL를 적가한다. 1시간 후, THF 100mL 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드 8g을 적가하고, 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 실온으로 가열하고, 임의의 불용성 물질을 흡입 여과로 제거하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 물 100mL 속에 용해시키고, 진한 암모니아 10mL와 합하고, 에테르 150mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 진공하에 증발시킨다. 수율: 3.4g(48%); 오일.
화학식 12의 화합물:
(2R,6S)-3-벤질-7-플루오로-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(12a):
화합물(11)로부터 출발하여 화합물(9)의 제조법과 유사하게 제조한다. 오일.
화학식 13의 화합물:
(2R,6S)-7-플루오르-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(13a):
화합물(12)로부터 출발하여 화합물(10)의 제조법과 유사하게 제조한다. 오일.
화학식 14의 화합물:
(2R,6S)-7-요오도-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(14a):
(2R,6S)-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(4a) 32.5g(0.13mol)을 아세트산 330mL와 트리플루오로아세트산 110mL 속에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, NIS 32.9g을 배치식으로 첨가한다. 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 빙냉시킨 암모니아 용액과 합한다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 분획 200mL로 2회 추출하고,합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 속에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다. 수율: 31.7g(59%), 융점: 231℃.
화학식 15의 화합물:
(2R,6S)-3-t-부틸옥시카보닐-7-요오도-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(15a):
(2R,6S)-7-요오도-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드(14a) 31.6g(78mmol)을 디클로로메탄 350mL 속에 현탁시키고, -5℃로 냉각시키고, 물 18mL 중의 KOH 9g과 합하고, 디클로로메탄 50mL 중의 디-t-부틸디카보네이트 17.7g을 적가한다. 이어서, 혼합물을 서서히 실온으로 도달하게 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 200mL를 첨가한다. 유기상을 분리 제거하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 수율: 점성 오일 36.7g(100%).
화학식 16의 화합물:
(2R,6S)-3-t-부틸옥시카보닐-7-트리플루오로메틸-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(16a):
(2R,6S)-3-t-부틸옥시카보닐-7-요오도-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(15a) 15.8g(34mmol)을 DMF 120mL 속에용해시키고, 메틸 플루오로설포닐-디플루오로아세테이트 10g과 CuI 2.3g을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열한다. 24시간 후, 메틸 플루오로설포닐-디플루오로아세테이트 3g과 CuI 0.7g을 추가로 첨가하고, 70℃에서 18시간 동안 추가로 계속 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르 500mL와 합하고, 흡입 여과하여 임의의 불용성 물질을 제거한다. 여액을 묽은 암모니아 용액으로 2회 세척하고 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 수율: 13.6g(98%); 오렌지색 수지.
화학식 17의 화합물:
(2R,6S)-7-트리플루오로메틸-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(17a):
(2R,6S)-3-t-부틸옥시카보닐-7-트리플루오로메틸-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(16a) 13.6g(33mmol)을 디클로로메탄 250mL 속에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 25mL를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 빙수와 암모니아 용액 속에 첨가하고, 유기상을 분리 제거하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 수율: 10.7g(100%), 오렌지색 수지.
화학식 18의 화합물:
(2R,6S)-7-트리플루오로메틸-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(18a):
(2R,6S)-7-트리플루오로메틸-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(17a) 1.0g(3.2mmol)을 디클로로메탄 10mL 속에 용해시키고, -65℃로 냉각시키고, BBr3용액(디클로로메탄 중의 1M) 7mL를 적가한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 도달하게 하고, 당해 온도에서 8시간 동안 교반한다. 얼음으로 냉각시키면서 MeOH 10mL를 첨가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 수율: 1.2g(100%), 갈색 수지.
화학식 19의 화합물:
(2R,6S)-3-벤질-7-(4-메틸)페닐-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(19a):
(2R,6S)-3-벤질-7-브로모-10-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(6a) 4.1g(10mmol)을 N2하에 탈기 디옥산 100mL 속에 용해시키고, K2PO412.6g, 4-메틸페닐붕산 2.9g, 트리스(디벤질리덴아세톤)-팔라듐(0) 0.92g 및 트리메틸포스파이트 0.25g과 합하고, 1시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 염을 흡입 여과로 제거하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 진공하에 증발시킨다. 수율: 3.8g(89%); 오일.
화학식 20의 화합물:
(2R,6S)-10-하이드록시-7-(4-메틸)페닐-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로브로마이드(20a):
화합물(10a)의 제조법과 유사하게 화합물(19a)로부터 제조한다.
융점: 250℃ 초과.
화학식 21의 화합물:
(2R,6S)-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로브로마이드(21a):
화합물(9a)의 제조법과 유사하게 화합물(4a)로부터 제조한다.
(2R,6S,11R)-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로브로마이드(21b):
화합물(9a)의 제조법과 유사하게 화합물(4b)로부터 제조한다.
(2R,6S,11S)-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로브로마이드(21c):
화합물(9a)의 제조법과 유사하게 화합물(4c)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6-메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로브로마이드(21d):
화합물(9c)의 제조법과 유사하게 화합물(4d)로부터 제조한다.
II. 화학식 2의 화합물의 합성법:
(2R,6S,2"S)-10-하이드록시-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2a):
(2R,6S)-10-하이드록시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로브로마이드(21a) 1.6g(6.9mmol)을 디클로로메탄 30mL 속에 현탁시키고, N-메틸모르폴린 6mL를 첨가한다. 30분 후, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 여기에 디클로로메탄 20mL 중의 (-)-S-2-b벤질옥시-프로피온산 클로라이드 2.3g(11.6mmol)의 용액을 서서히 적가한다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 추가로 교반하고, 2N 염산 40mL를 첨가하고, 유기상을 분리 제거한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 THF 80mL 속에 용해시킨다. 당해 용액에 LiAlH41.0g(26mmol)을 첨가하고, 이때 35℃로 승온시킨다. 용액을 30분 동안 반응시키고, 물 0.8mL와 5N 수산화나트륨 용액 0.4mL를 첨가하고, 무기 침전물을 분리 제거한다. 침전물을 THF 100mL로 세척하고, 합한 유기상을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에테르 200mL 속에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 염산으로 침전시킨다. 결정을 분리 제거하고, 아세톤으로 세척한다.
수율: 2.1g(73%), 융점: 254℃, [α]D 25=(-)20.7。(메탄올 중의 C는 1이다).
또한, 상응하는 카복실산을 사용하여, 다음 화합물(2)을 수득한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2b)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S,11R,2S')-10-하이드록시-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2c)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21b)로부터 제조한다.
(2R,6S,11S,2S')-10-하이드록시-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2d)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21c)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6-메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2e)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21d)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2f)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-이소펜틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2g)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-3-[2(벤질옥시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2h)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-3-[2(2-플루오로페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2i)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-3-[2(2,4-디플루오로페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2j)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-3-[2(2,6-디메틸페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2k)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-3-[2(벤질옥시)-부틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2l)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)부틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2m)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6-메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2n)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21d)로부터 제조한다.
(2R,6S,2"R,5"S)-10-하이드록시-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2o)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2"S,5"S)-10-하이드록시-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)-메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2p)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-3-[3(2,6-디플루오로페닐옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2q)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-3-[4(2,6-디플루오로페닐)-부틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2r)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(21a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-7-메틸-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2s)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(10a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-7-메틸-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2t)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(10a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2"S,5"S)-10-하이드록시-7-메틸-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2u)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(10a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-7-플루오로-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2v)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(13a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-7-트리플루오로메틸-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2w)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(18a)로부터 제조한다.
(2R,6S,2S')-10-하이드록시-7-(4-메틸페닐)-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2x)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(20a)로부터 제조한다.
(2R,6S)-10-하이드록시-7-메틸-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(2y)
화합물(2a)의 제조법과 유사하게 화합물(10a)로부터 제조한다.
III. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성법:
실시예 1
(2R,6S,2S')-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
(2R,6S,2"S)-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-10-올(2d) 13.5g(0.03mol)을 디클로로메탄 135mL 속에 용해시키고, 트리에틸아민 30mL 및 압술자로 4-디메틸아미노피리딘 한 스푼과 합하고, -10℃로 냉각시킨다. 이어서, 무수 트리플루오로메탄설폰산 6.8mL를 적가하고, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 암모니아 50mL와 합하고, 유기 상을 분리 제거하고, 물 50mL로 1회 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 톨루엔 350mL 속에 용해시키고, CsCO321.6g과 벤조페논-이민 10.8g을 첨가한다. 이어서, 질소를 현탁액을 통해 30분 동안 발포시키고, BINAP 1.2g과 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 0.6g을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 물 200mL로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에탄올 속에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다.
수율: 13.7g(88%), 융점: 266℃, [α]D 20=(-)37.0。(MeOH 중의 c는 1이다).
또한, 특히 다음 화합물을 수득한다.
실시예 2
(2R,6S,2"S)-10-아미노-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2a)로부터 제조한다.
융점: 257℃, [α]D 20=(-)29.3。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 3
(2R,6S,11R,2"S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2c)로부터 제조한다.
융점: 232℃, [α]D 20=(-)4.1。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 4
(2R,6S,11S,2"S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11-디메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2d)로부터 제조한다.
융점: 267℃, [α]D 20=(-)2.4。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 5
(2R,6S,2"S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6-메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2n)로부터 제조한다.
융점: 187℃, [α]D 20=19.7。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 6
(2R,6S,2S')-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-부틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드)
실시예 1과 유사하게 화합물(2m)로부터 제조한다.
융점: 200℃.
실시예 7
(2R,6S,2S')-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-이소펜틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2g)로부터 제조한다.
융점: 274℃, [α]D 20=(-)21.8。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 8
(2R,6S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2f)로부터 제조한다.
융점: 270℃, [α]D 20=(-)77.4。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 9
(2R,6S,2S')-10-아미노-3-[2(벤질옥시)-부틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2l)로부터 제조한다.
융점: 190℃ 초과(분해).
실시예 10
(2R,6S)-10-아미노-3-[2(벤질옥시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2h)로부터 제조한다.
융점: 220℃.
실시예 11
(2R,6S)-10-아미노-3-[2(2-플루오로페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2i)로부터 제조한다.
융점: 220℃.
실시예 12
(2R,6S)-10-아미노-3-[3(2,6-디플루오로페닐옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2q)로부터 제조한다.
융점: 250℃.
실시예 13
(2R,6S)-10-아미노-3-[4(2,6-디플루오로페닐)-부틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2r)로부터 제조한다.
융점: 250℃.
실시예 14
(2R,6S)-10-아미노-3-[2(2,4-디플루오로페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2j)로부터 제조한다.
융점: 220℃.
실시예 15
(2R,6S)-10-아미노-3-[2(2,6-디메틸페닐-메톡시)-에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2k)로부터 제조한다.
융점: 245℃.
실시예 16
(2R,6S,2"S,5"S)-10-아미노-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2p)로부터 제조한다.
융점: 253℃, [α]D 20=(-)135.4。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 17
(2R,6S,2"R,5"S)-10-아미노-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2o)로부터 제조한다.
융점: 255℃.
실시예 18
(2R,6S,2S")-10-아세트아미노-3-[2(2,6-벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드
무수 아세트산 2mL를 디클로로메탄 50mL 중의 (2R,6S,2"S)-10-아미노-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(실시예 2) 1.1g(2.4mmol)과 트리에틸아민 5mL에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 진공하에 증발시키고, 에테르 100mL와 합하고, 물 50mL로 2회 세척한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르 속에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다.
수율: 0.8g(73%), 융점: 100℃ 초과, [α]D 20=(-)56.5。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 19
(2R,6S,2"S)-10-아세트아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드
실시예 18과 유사하게 실시예 1로부터 제조한다.
융점: 125℃, [α]D 20=(-)58.7。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 20
(2R,6S,2"S)-10-포밀아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드
(2R,6S,2S")-10-아미노-3-[2-(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(실시예 1) 0.5g(1.2mmol)을 97% 포름산 10mL와 합하고, 1시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 얼음 및 암모니아 50mL와 합하고, 에틸 아세테이트 50mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 30mL로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에테르 속에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다.
수율: 0.3g(52%), 융점: 무정형, [α]D 20=(-)41.6。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 21
(2R,6S,2"S)-10-메틸아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
(2R,6S,2"S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(실시예 1) 1.0g(2.4mmol)을 에틸 아세테이트 10mL 속에 용해시키고, 트리에틸아민 1mL와 무수 트리플루오로아세트산 1mL를 첨가한다. 10분 후, 혼합물을 물 10mL로 2회 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 디메틸아세트아미드 10mL 속에 용해시키고, NaH 0.5g을 첨가한다. 15분 후, 메틸요오다이드 1mL를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 메탄올 20mL 및 20% NaOH 2mL와 합하고, 60℃에서 30분 동안 교반한다. 용액을 진공하에 한번 더 증발시키고, 잔사를 물 50mL와 합하고, 에테르 100mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다.
수율: 0.4g(35%), 융점: 243℃, [α]D 20=(-)20.5。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 22
(2R,6S,2"S)-10-디메틸아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
THF 7mL 중의 (2R,6S,2"S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(실시예 1) 0.4g(1mmol)과 NaBH40.3g의 현탁액을 37% 포르말린 0.6mL와 3N H2SO41.2mL의 용액에 배치식으로 첨가하고, -10℃로 냉각시킨다. 이를 모두 첨가한 후, 혼합물을 10분 동안 반응시키고, 암모니아를 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 20mL로 2회 추출한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를에테르 속에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다.
수율: 0.5g(97%), 융점: 125℃, [α]D 20=(-)20.0。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 23
(2R,6S,2"S)-10-에틸아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
(2R,6S,2"S)-10-아세트아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(실시예 1) 1.1g(2.4mmol)을 THF 30mL 속에 용해시키고, NaBH40.5g과 BF3-에테레이트 1.5mL와 합하고, 6시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, MeOH 30mL와 2N HCl 60mL를 첨가하고, 수득한 혼합물을 30분 동안 추가로 환류시킨다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 진한 암모니아와 합하고, 에틸 아세테이트 30mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물 20mL로 1회 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 아세톤 속에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다.
수율: 0.95g(89%), 융점: 242℃, [α]D 20=(-)24.8。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 24
(2R,6S,2"S)-10-플루오로-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-하이드로클로라이드
(2R,6S,2"S)-10-아미노-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신(실시예 1) 1.5g(3.6mmol)을 디옥산 30mL 속에 넣고, 디옥산 30mL 중의 NOBF43g과 합하고, 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 50mL와 합하고, 묽은 암모니아 30mL로 1회 세척하고 물 30mL로 1회 세척한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 합하고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다.
수율: 0.5g(33%), 융점: 190℃, [α]D 20=(-)27.3。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 25
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-메틸-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2s)로부터 제조한다.
융점: 236℃.
실시예 26
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-메틸-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2t)로부터 제조한다.
융점: 227℃, [α]D 20=(-)31.8。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 27
(2R,6S,2"S)-10-포밀아미노-7-메틸-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 20과 유사하게 실시예 26으로부터 제조한다.
융점: 141℃.
실시예 28
(2R,6S,2"S)-10-포밀아미노-7-메틸-3-[2-(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 20과 유사하게 실시예 28로부터 제조한다.
융점: 105℃ 초과(분해), [α]D 20=(-)42.2。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 29
(2R,6S,2"S)-10-메틸아미노-7-메틸-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 21과 유사하게 실시예 26으로부터 제조한다.
융점: 100℃ 초과(분해).
실시예 30
(2R,6S,2"S)-10-메틸아미노-7-메틸-3-[2-(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 21과 유사하게 실시예 25로부터 제조한다.
융점: 221℃(분해), [α]D 20=(-)29.4。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 31
(2R,6S,2"S)-10-아미노-8-메틸-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 제조한다.
융점: 250℃.
실시예 32
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-클로로-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
(2R,6S,2"S)-10-아미노-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드(실시예 2) 4.5g(10mmol)을 MeOH 90mL와 빙초산 90mL 속에 용해시키고, NCS(N-클로로-숙신이미드) 1.45g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 암모니아 수용액 100mL 속에 용해시키고, 에틸 아세테이트 50mL로 2회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔로 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 진공하에 증발시키고, 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl로 침전시킨다.
수율: 1.3g(27%), 융점: 222℃, [α]D 20=(-)17.4。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 33
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7,9-디클로로-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 32와 함께 제조한다.
크로마토그래피로 분리하여 제조한다.
수율: 0.6g(12%), 융점: 197℃, [α]D 20=11.0。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 34
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-클로로-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 32와 유사하게 실시예 1로부터 제조한다.
융점: 247℃.
실시예 35
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-브로모-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
NBS를 사용하여 실시예 32와 유사하게 실시예 2로부터 제조한다.
융점: 215℃, [α]D 20=(-)17.3。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 36
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7,9-디브로모-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 33과 유사하게 실시예 35와 함께 제조한다.
융점: 177℃, [α]D 20=11.5。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 37
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-브로모-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
NBS를 사용하여 실시예 32와 유사하게 실시예 1로부터 제조한다.
융점: 233℃, [α]D 20=(-)20.5。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 38
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7,9-디브로모-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 36과 유사하게 실시예 37과 함께 제조한다.
융점: 236℃, [α]D 20=5.9。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 39
(2R,6S,2"S)-10-아미노-9-브로모-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 32와 유사하게 실시예 37과 함께 제조한다.
융점: 252℃, [α]D 20=(-)14.6。(MeOH 중의 c는 1이다).
실시예 40
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-플루오로-3-[2-(벤질옥시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2v)로부터 제조한다.
융점: 150℃.
실시예 41
(2R,6S,2"S,5"S)-10-아미노-7-메틸-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2u)로부터 제조한다.
융점: 250℃.
실시예 42
(2R,6S,2"S,5"S)-10-메틸아미노-7-메틸-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 21과 유사하게 실시예 41로부터 제조한다.
융점: 250℃.
실시예 43
(2R,6S,2"S,5"S)-10-포밀아미노-7-메틸-3-[5"-페닐-테트라하이드로푸란-2"-일)메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6,11,11-트리메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 20과 유사하게 실시예 41로부터 제조한다.
융점: 250℃.
실시예 44
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-트리플루오로메틸-3-[2(벤질옥시)-프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6-메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2w)로부터 제조한다.
융점: 165℃.
실시예 45
(2R,6S,2"S)-10-아미노-7-(4-메틸페닐)-3-[2(2,6-디플루오로페닐-메톡시)프로필]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-6-메틸-2,6-메타노-3-벤즈아조신-디하이드로클로라이드
실시예 1과 유사하게 화합물(2x)로부터 제조한다.
융점: 219℃, [α]D 20=(-)19.5。(MeOH 중의 c는 1이다).
본 발명에 따른 화합물은 경구, 경피내, 비강내, 흡입 또는 비경구 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 필수적으로 약제학적 불활성 담체및 유효 투여량의 활성 물질로 이루어진 조성물로 된 통상적인 제제(예: 정제, 제피정, 캡슐제, 로젠즈, 산제, 용제, 현탁제, 유제, 시럽, 좌제, 경피 시스템 등)의 활성 성분으로서 존재한다. 본 발명에 따른 화합물의 유효 투여량은 경구 투여의 경우에는 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 500mg, 가장 바람직하게는 5 내지 300mg이고, 정맥내, 피하내 또는 근육내 투여의 경우에는 0.001 내지 50mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다. 흡입의 경우, 본 발명에 따라 활성 물질을 0.01 내지 1.0%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5% 함유하는 용액이 적합하다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 바람직하게는 생리 식염수 또는 영양 식염수 용액 중의 주입용 용액으로서 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 사용되거나 본 발명에 따른 기타 활성 물질과의 배합물로서, 임의로 또는 기타의 약리학적 활성 물질과의 배합물로서 사용될 수 있다. 적합한 제제의 예로서는, 정제, 캡슐제, 좌제, 용제, 엘릭서제, 유제 또는 분산성 산제가 있다.
적합한 정제는, 예를 들어, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈 등의 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산 등의 붕해제, 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석 등의 윤활제 및/또는 서방성 제제, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 또한, 정제는 여러 겹의 층을 포함할 수도 있다.
따라서, 제피정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 통상적인 정제 피막용 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 슈가로 피복함으로써 제조될 수 있다. 서방출시키거나 불혼화성을 방지하기 위해서, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수도 있다. 유사하게, 정제 피막은 바람직하게는 정제용의 상기된 부형제를 사용하여, 다수의 층으로 이루어져서 서방출될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭서제는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 슈가 등의 감미제와, 예를 들어, 바닐린 또는 유기 추출물 등의 풍미화제의 풍미 증강제를 추가로 함유할 수 있다. 또한, 이들은 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 등의 현탁 보조제 또는 증점화제, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 등의 습윤화제, 또는 p-하이드록시벤조에이트 등의 방부제를 함유할 수도 있다.
주사액은, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트 등의 방부제나 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염 등의 안정화제를 첨가하는 등의 통상적인 방식으로 제조되며, 주사 용기 또는 앰플로 옮겨진다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 혼합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들어, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들어, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고, 이를 젤라틴 캡슐제로 포장함으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들어, 이러한 목적으로 제공된 담체, 예를 들어, 중성 지방이나 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다.
치료학적으로 효과적인 1일 투여량은 성인 1인당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 10 내지 500mg이다.
다음 실시예는 본 발명의 범주를 한정하지 않으면서 이를 예시한다.
약제학적 제제의 예
A) 정제 정제 하나당
활성 물질 300mg
락토즈 240mg
옥수수 전분 340mg
폴리비닐피롤리돈 45mg
마그네슘 스테아레이트 15mg
940mg
미분된 활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝한 다음, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤화시키고, 혼련시키고, 습식 입상화하여 건조시킨다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적합한 형태와 크기의 정제를 제조한다.
B) 정제 정제 하나당
활성 물질 80mg
옥수수 전분 190mg
락토즈 55mg
미세결정질 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
400mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고, 나머지 옥수수 전분 및 물로 작업하여 입상 물질을 형성하고, 이를 건조시키고, 스크리닝한다. 나트륨-카복시메틸 전분과 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하고, 혼합물을 압축하여 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C) 제피정 제피정 하나당
활성 물질 5mg
옥수수 전분 41.5mg
락토즈 30mg
폴리비닐피롤리돈 3mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
80mg
활성 물질, 옥수수 전분, 락토즈 및 폴리비닐피롤리돈을 완전히 혼합하고,물로 습윤화시킨다. 습식 매스를 메쉬 크기 1mm의 스크린을 통해 밀어내고, 약 45℃에서 건조시킨 다음, 입자를 동일한 스크린으로 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 혼합시킨 후, 직경 6mm의 곡면 정제 코어를 타정기로 압축한다. 이렇게 하여 수득된 정제 코어를 공지된 방식에 의해 필수적으로 슈가와 활석으로 이루어진 피막으로 피복시킨다. 최종의 제피정을 왁스로 연마한다.
D) 캡슐제 캡슐제 하나당
활성 물질 1.50mg
옥수수 전분 268.5mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
420mg
당해 물질과 옥수수 전분을 혼합하고, 물로 습윤화시킨다. 습식 매스를 스크리닝하고 건조시킨다. 무수 입자를 스크리닝하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 최종 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐제 하나의 크기로 포장한다.
E)앰플제
활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용 물 5mL
활성 물질을 자체 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물 속에 용해시키고,염화나트륨을 첨가하여 이를 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 여과하여 피로겐을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮긴 다음, 이를 멸균시키고 융해시켜 밀봉시킨다. 앰플에는 활성 물질이 5mg, 25mg 및 50mg 함유되어 있다.
F)좌제
활성 물질 50mg
고체 지방 1650mg
1700mg
경질 지방을 용융시킨다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 균일하게 분산시킨다. 이를 38℃로 냉각시키고, 약간 급냉시킨 좌제 주형에 붓는다.

Claims (13)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, OH, F, Cl 또는 Br이고,
    R3과 R3'는 동일하거나 상이할 수 있으며, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, OH, CF3및 메톡시로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, OH, CF3, 메톡시 또는 페닐이고,
    R4, R5및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸 또는 에틸일 수 있고,
    X는 NH2, NH-(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2(이때, 두 개의 C1-C6알킬 그룹은동일하거나 상이할 수 있다), NH-COH, NH-CO(C1-C6알킬) 또는 F일 수 있고,
    A는 -(CH2)3-, -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -(CH2)4-, -CH(C1-C6알킬)-O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)4-O-, -CH2-O-CH2-CH2-O-,,또는일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, OH, F, Cl 또는 Br이고,
    R3과 R3'가 동일하거나 상이할 수 있으며, F, Cl 및 Br로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, OH, CF3, 메톡시 또는 페닐, 바람직하게는 메틸이고,
    R4, R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸일 수 있고,
    X가 NH2, NH-(메틸), N(메틸)2, NH-(에틸), N(에틸)2, NH-COH, NH-COMe 또는 F일 수 있고,
    A가 -CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH(메틸)-O-CH2-, -CH(에틸)-O-CH2-, -CH(이소프로필)-O-CH2-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)3-O-, -CH2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)4-O-, -CH2-O-CH2-CH2-O-,,또는일 수 있는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 F일 수 있고,
    R3과 R3'가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, F, Cl, Br, CF3또는 메틸일 수 있고,
    R4, R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸일 수 있고,
    X가 NH2, NH-(메틸), N(메틸)2, NH-COH, NH-COMe 또는 F일 수 있고,
    A가 -CH(메틸)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는일 수 있는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 F일 수 있고,
    R3과 R3'가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, F, Cl, Br, CF3또는 메틸일 수 있고,
    R4, R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸일 수 있고,
    X가 NH2, NH-(메틸) 또는 NH-COH일 수 있고,
    A가 -CH(메틸)-O-CH2-, -CH2-O-CH2- 또는일 수 있는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1과 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 F일 수 있고,
    R3과 R3'가 수소일 수 있고,
    R4, R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸일 수 있고,
    X가 F일 수 있고,
    A가 -CH(메틸)-O-CH2-일 수 있는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 엔안티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물을 통상적인 부형제 및 담체와 함께 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 약제학적 조성물로서의, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  8. 전압 의존성 나트륨 채널을 차단하는 것이 치료학적으로 중요할 수 있는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  9. 부정맥, 경련, 심장 허혈, 대뇌 허혈, 통증 및 신경변성 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  10. 간질, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 뇌 손상, 뇌 부종, 대뇌 발작, 분만시 질식, 소뇌 변성, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병(Huntington's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 사이클로프레니아(cyclophrenia), 저혈압, 심근 경색, 심박 장애, 협심증, 만성 통증, 신경병증성 통증 또는 국소 무감각의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  11. 화학식 3의 화합물을 팔라듐 촉매반응과 함께 방향족 용매 중의 질소 공급원과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 3
    위의 화학식 1과 화학식 3에서,
    R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6및 A는 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같고,
    X는 NH2이다.
  12. 화학식 3의 중간체 화합물.
    화학식 3
    위의 화학식 3에서,
    R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6및 A는 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같다.
  13. 화학식 1의 화합물(이때, X는 NH2이다)을 극성 유기 용매 중의 염기 및 상응하는 알킬화제와 반응시켜 화학식 1의 화합물[이때, X는 NH-(C1-C6알킬) 또는 N(C1-C6알킬)2이다]을 형성하는 단계(a),
    산의 존재하에, 냉각시키면서, 알데히드 또는 케톤과 반응시킨 다음, 이렇게 하여 중간체로서 형성된 쉬프(Schiff) 염기 또는 이미늄 염을 금속 수소화물로 환원시켜 화학식 1의 화합물[이때, X는 NH-(C1-C6알킬) 또는 N(C1-C6알킬)2이다]을 형성하는 단계(b),
    염기의 존재하에 산 염화물 또는 무수화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물[이때, X는 NHCO(C1-C6알킬)이다]을 형성하는 단계(c),
    단계(c)에 따라 수득된 화학식 1의 화합물[이때, X는 NHCO(C1-C6알킬)이다]을, 촉매로서 루이스(Lewis) 산을 사용하여, 금속 수소화물로 임의로 환원시켜 화학식 1의 화합물[이때, X는 NH-(C1-C6알킬) 또는 N(C1-C6알킬)2이다]을 수득하는 단계(d),
    포름산과 반응시켜, 승온에서 화학식 1의 화합물(이때, X는 NHCOH이다)로 전환시키는 단계(e) 또는
    디아조화한 다음, BF4 -와 함께 달임으로써 반응시켜 화학식 1의 화합물(이때, X는 F이다)을 형성하는 단계(f)를 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6및 A는 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같다.
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