KR20160092989A - mGlu5 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염 및 그의 다형체 - Google Patents

mGlu5 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염 및 그의 다형체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트염의 결정형 및 비정질형 그리고 이들의 고체 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 mGlu5 수용체에 의해 조절되는 중추신경계 장애뿐만 아니라 기타 장애의 치료 또는 예방에 유용한 mGlu5의 조절제이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 약제의 제조에서의 이러한 화합물의 용도뿐만 아니라, mGlu5가 연루되는 이러한 질환의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

mGlu5 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염 및 그의 다형체{MONO-PHOSPHATE SALT OF 6-FLUORO-2-[4-(PYRIDIN-2-YL)BUT-3-YN-1-YL]IMIDAZO[1,2A]PYRIDINE AND POLYMORPHS THEREOF AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATOR OF MGLU5 RECEPTOR}
본 발명은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트염의 결정형 및 비정질형 그리고 이들의 고체 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 mGlu5 수용체에 의해 조절되는 중추신경계 장애뿐만 아니라 기타 장애의 치료 또는 예방에 유용한 mGlu5 수용체의 조절제이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 약제의 제조에서의 이러한 화합물의 용도뿐만 아니라 mGlu5 수용체가 연루되는 이러한 질환의 예방 및 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘은 PCT 특허 출원 공개 공보인 WO05123703(실시예 74)에서 대사형 글루타메이트 수용체 5(mGluR5)의 음성 알로스테릭 조절제로서 기술되어 있다. 이 화합물은 이하의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
본 발명은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트가 대응하는 유리 염기에 비해서 놀랍게도 훨씬 더 양호한 용해도 특성을 나타낸다는 발견에 기초하고 있다. 유리 염기는 0.5 ㎎/㎖의 수성 용해도를 지니는 반면 모노-포스페이트염은 21.0 내지 32.5 ㎎/㎖의 수성 용해도를 지닌다(모두 관련된 생리학적 pH에서). 따라서, 모노-포스페이트염의 적어도 40배의 용해도의 증가는 활성 화합물의 약리학적 특성을 크게 향상시킬 것이다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염에 관한 것이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트염의 각각의 2개의 별개의 결정형인 다형체(Polymorph) I 및 다형체 II에 관한 것이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트염의 비정질형에 관한 것이다.
상기 염 또는 그의 결정형 및 비정질형은 X-선 분말 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융 거동 또는 유리전이온도를 특징으로 할 수 있는 물성 및 화학적 특성에 의해 구별될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트염의 다형체 I 및 다형체 II를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트염의 결정형 또는 비정질형을, 그에 대한 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트염의 상기 결정형 또는 비정질형은 mGlu5 수용체에 기반하는 장애의 예방 또는 제어에 유용한 약제의 제조를 위하여 이용될 수 있다.
용어의 정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "비정질"이란 용어는, 결정질이 아니고 그리고 X-선 회절과, 편광광 현미경 및 시차주사열량측정법(DSC)에 의한 관찰을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 기타 수단에 의해 검증될 수 있는 물리적 상태를 나타낸다. 더욱 구체적으로는, 본 발명에 따른 비정질 염은 바람직하게는 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트염의 임의의 결정형으로부터 본질적으로 유리되어 있다.
"약제학적으로 허용가능한"은 약제학적으로 허용가능한 물질이 투여되는 대상체에 대해서 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"치료적 유효량"은 치료 중인 대상체의 생존을 연장시키거나 질환의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키는데 효과적인 양을 의미한다.
"IR"은 본 명세서에서 적외선의 두문자어로서 이용된다.
"NMR"은 본 명세서에서 핵자기공명의 두문자어로서 이용된다.
"XRPD"는 본 명세서에서 X-선 분말 회절의 두문자어로서 이용된다.
도 1은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 I의 전형적인 로트의 XRPD 패턴을 나타낸 도면;
도 2는 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 I의 전형적인 로트의 IR 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 3은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 II의 전형적인 로트의 XRPD 패턴을 나타낸 도면.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘은 PCT 특허 출원 공개 공보인 WO05123703(그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. WO05123703은 상기 화합물의 제조 방법 및 이용 방법을 기술한다.
위에서 이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 신규한 모노-포스페이트염 및 모노-포스페이트염의 결정형 및 비정질형에 관한 것이다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘은 모노-포스페이트염으로서 제조 방법에 따라서 단리될 수 있고, 이러한 염은 고체로서 예기치 않게 우수한 용해도를 지니며 만족스럽게 약제로서 역할하는 것이 판명되었다.
본 발명의 추가의 양상은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 2개의 상이한 결정형(본 명세서에서 각각 다형체 I 및 II로서 확인됨)의 확인이다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염은 메탄올 중 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 인산과의 염 형성과 함께 후속의 자발 석출에 의해 제조될 수 있다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 "다형체 I"로서 기재된 제1 다형체는 용매-무함유, 결정형이고 그리고 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양상은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 I을 제조하는 방법을 제공한다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 I은 에탄올:물(80:20), 메탄올, 아이소프로필 알코올:물(80:20), 아크릴로나이트릴:물(80:20), 메탄올:다이옥산(80:20), 메탄올:메틸 에틸 케톤(80:20 또는 60:40), 메탄올:아크릴로나이트릴(60:40), 2-부탄온 및 물:다이옥산(10:90)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 용매 중에서 모노-포스페이트염의 재결정화에 의해 얻어질 수 있다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 I은 2θ(2쎄타(°)) = 8.4, 10.2, 12.5, 15.7, 16.8, 18.6, 20.5, 21.3, 28.1, 29.4에서 CuK α 방사선에 의해 얻어진 X-선 회절 피크들로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 I은 또한 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 I은 또한 3059, 2937, 2233, 1592, 1564, 1537, 1515, 1477, 1429, 1317, 1262, 1168, 1162, 1117, 863, 819, 772, 691에서 첨예한 밴드들을 가진 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 I은 또한 도 2에 도시된 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 "다형체 II"로서 기재된 제2 다형체는 용매-무함유, 결정형이고 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양상은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 II를 제조하는 방법을 제공한다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 II는 에탄올:물(60:40 또는 20:80), 메탄올:물(20:80), 프로판올:물(40:60 또는 20:80), 아크릴로나이트릴:물(60:40 또는 40:60 또는 20:80), 아세톤:물(20:80) 또는 THF:물(20:80)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 용매 중에서 모노-포스페이트염의 재결정화에 의해 얻어질 수 있다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 II는 2θ(2쎄타(°)) = 8.5, 10.0, 12.5, 15.8, 17.1, 18.2, 18.7, 19.4, 20.2, 20.8, 25.7, 27.6에서 CuK α 방사선에 의해 얻어진 X-선 회절 피크들로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 할 수 있다.
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체 II는 또한 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 추가의 양상은 본 명세서에 기술된 다형체들 중 2종의 다형체의 조합을 제공한다.
본 발명에 따르면, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 결정형 또는 비정질형은 mGlu5 수용체가 역할하는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조에서 이용될 수 있다. 이러한 장애는, 간질, 허혈증, 신경병증 또는 염증성 통증, 정신의학적 장애, 예컨대, 정신병적 장애, 하기로부터 선택되는 중추신경계 장애, 예를 들어, 중독, 내성 또는 의존성, 정동 장애, 예컨대, 우울증 및 불안, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 양극성 장애, 운동 장애, 신경보호, 편두통, 신경 장애, 예컨대, 신경변성, 신경독증, 파킨슨병, PD-LID, 근육긴장이상, 기억 장애, 알츠하이머병, 치매, 진전섬망증, 집중 장애, 식이 장애, 기분 장애, 인지 장애, 인격 장애, 행동 장애, 알코올, 니코틴, 코카인, 암페타민, 벤조디아제핀, 진통제, 아편제 또는 기타 물질 내성 또는 의존성을 포함하는 약물 남용 관련 장애, 폭식증, 거식증, 도박 의존성, 섹스 의존성, 강박 장애, 공황 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애, 계절성 정동 장애, 급성 스트레스 장애, 유전적 장애, 예컨대, 취약 X 증후군, 자폐증, 비만 및 위장 장애, 예를 들어, 위식도역류 질환(GERD), 하부 식도 괄약근 질환 또는 장애, 위장관 운동의 질환, 대장염, 크론병 또는 과민성 대장 증후군(IBS)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 다형체는 근육긴장이상의 치료 또는 예방을 위하여 이용될 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 다형체는 파킨슨병 L-DOPA 유래 이상 운동증의 치료 또는 예방을 위하여 이용될 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 다형체는 운동 장애의 치료 또는 예방을 위하여 이용될 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 다형체는 자폐증의 치료 또는 예방을 위하여 이용될 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘은 취약 X의 치료 또는 예방을 위하여 이용될 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 다형체는 불안의 치료 또는 예방을 위하여 이용될 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 다형체는 우울증의 치료 또는 예방을 위하여 이용될 수 있다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 다형체는 통증의 치료 또는 예방을 위하여 이용될 수 있다.
포유류 환자에서의 치료에 이용하기 위하여, 본 명세서에서 정의된 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 또는 비정질형은 약제학적 조성물의 형태로 섭취, 경구, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막내, 척추강내, 뇌실내 경로에 의한 투여를 포함하는 임의의 경로에 의해 그리고 관절들 내로의 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 투여 경로는 섭취에 의한 또는 경구, 정맥내 또는 근육내 경로에 의한 것일 수 있다.
본 명세서에서 정의된 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 또는 비정질 염으로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 비활성인 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카시에제(cachet) 및 좌제를 포함한다.
고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있고, 이것은 희석제, 착향료, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 바인더 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있으며; 이것은 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 분할된 고체이고, 이것은 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 미세하게 분할된 비정질 염 또는 다형체와의 혼합물이다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 결합 특성을 가진 담체와 혼합되어 원하는 형상과 크기로 압착된다.
좌제 조성물을 제조하기 위하여, 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물 등과 같은 저융점 왁스는 먼저 용융되고 활성 성분이 예를 들어 교반에 의해 그 안에 분산된다. 이어서 용융된 균질 혼합물이 적절한 크기의 형틀 내에 배치되어 냉각 및 고형화된다.
적절한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그세늄, 탤크, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
정제, 분말, 카시에제 및 캡슐은 섭취에 의한 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태로서 이용될 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 물 프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에 용액으로 조제될 수 있다.
경구 투여용의 수성 용액은 수 중 활성 성분을 용해시키고, 그리고 필요에 따라서 적절한 착색제, 착향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액은 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 당업자에게 공지된 기타 현탁제 등과 같은 점성 물질과 함께 수중 미세하게 분할된 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
투여 모드에 따라서, 약제학적 조성물은, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 비정질 염 또는 다형체를 바람직하게는 0.05% 내지 99%(중량%), 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50%w 포함할 것이며, 모든 중량 퍼센트는 총 조성물을 기준으로 하고 있다.
본 발명에 따른 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 또는 비정질 염이 투여되는 용량은, 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각 특정 사례에서 개별적인 요건에 대해서 조절되어야 할 것이다.
약제의 제조를 위한 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 또는 비정질형의 용도가 본 발명의 범위 내이다.
간질, 허혈증, 신경병증 또는 염증성 통증, 정신의학적 장애, 예컨대, 정신병적 장애, 하기로부터 선택되는 중추신경계 장애: 중독, 내성 또는 의존성, 정동 장애, 예컨대, 우울증 및 불안, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 양극성 장애, 운동 장애, 신경보호, 편두통, 신경 신경 장애, 예컨대, 신경변성, 신경독증, 파킨슨병, PD-LID, 근육긴장이상, 기억 장애, 알츠하이머병, 치매, 진전섬망증, 집중 장애, 식이 장애, 기분 장애, 인지 장애, 인격 장애, 행동 장애, 알코올, 니코틴, 코카인, 암페타민, 벤조디아제핀, 진통제, 아편제 또는 기타 물질 내성 또는 의존성을 포함하는 약물 남용 관련 장애, 폭식증, 거식증, 도박 의존성, 섹스 의존성, 강박 장애, 공황 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애, 계절성 정동 장애, 급성 스트레스 장애, 유전적 장애, 예컨대, 취약 X 증후군, 자폐증, 비만 및 위장 장애, 예를 들어, 위식도역류 질환(GERD), 하부 식도 괄약근 질환 또는 장애, 위장관 운동의 질환, 대장염, 크론병 또는 과민성 대장 증후군(IBS)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 다형체 또는 비정질형의 용도가 또한 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 추가의 양상은 위에서 논의된 병태들 중 어느 것인가를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 방법이며, 이에 따라서 본 명세서에서 정의된 유효량의 다형체 또는 비정질형이 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
부가적으로, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 또는 비정질형 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특히, 치료를 위하여, 특히 본 명세서에서 언급된 병태들의 치료를 위하여 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 명세서에서 정의된 다형체의 적어도 1종을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 명세서에서 언급된 병태들 중 어느 것인가에서 사용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트의 다형체 또는 비정질형 중 적어도 1종을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
실험 방법
X-선-분말 회절법( XRPD )
X-선 분말 회절 패턴은 필립스(Philips) PW3710 회절계(파장 α1: 1.5406 Å, 파장 α2: 1.54439 Å, Cu 공급원, 전압 45kV, 필라멘트 방출 30 mA)를 이용해서 수집하였다. 샘플은 단차 시간 계수(step time count)당 2.5초 및 5 내지 50° 2θ로부터 주사하였다.
시차주사 열량측정법( DSC )
시차주사 열량측정법은 피리스 다이아몬드 DSC(Pyris Diamond DSC)(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer))를 이용해서 수행되었다. 샘플(대략 1 내지 3㎎)을 알루미늄 샘플 팬 내에서 칭량하고 DSC로 옮겼다. 이 기기는 20 ㎖/분의 유량에서 헬륨으로 퍼지시키고, 10℃/분의 가열 속도를 이용해서 30℃ 내지 250℃에서 데이터를 수집하였다.
실시예
본 발명은 또한 본 발명의 화합물이 제조, 정제 및 분석될 수 있는 방법을 기술하는 이하의 실시예들에 의해서 더욱 상세히 설명될 것이지만, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 제조
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 51.0㎎을 메탄올(192.2 μ㏖) 2.0㎖에 용해시켰다. 0.1M 인산 용액(H3PO4의 0.25 m㏖) 2.5㎖를 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 메탄올 용액에 일정한 교반 하에 첨가하였다. 맑은 용액이 얻어졌고, 이것은 이어서 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염 형태의 석출로 인해 우윳빛 액체로 변하였다. 이 염은 이어서 침강되었으며, 상청액을 따라내었다. 석출물을 질소 흐름 하에 건조시키고 나서 메탄올로 세척하였다. 이어서 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염 건조 고체가 얻어졌다.
MS m/z ES+= 266.2; 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ: 10.15 (3H, br s), 8.79-8.75 (1H, m), 8.51 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.76 (1H, t), 7.59 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.36-7.29 (2H, m), 3.02 (2H, t), 2.88 (2H, t); 13C-NMR (125.76MHz, DMSO-d6) δ: 18.49, 27.40, 80.79, 89.89, 111.51, 113.18, 113.51, 116.11, 116.31, 116.45, 116.52, 122.86, 126.84, 136.51, 141.65, 142.73, 145.79, 145.80, 149.74, 151.38, 153.22; IR (cm-1): 3102, 3060, 2937, 2915, 2688, 2233, 1592, 1565, 1537, 1515, 1477, 1262, 1169, 819, 772, 752.
실시예 2: 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체-I의 제조
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염(9.5㎎, 26 μ㏖)을 에탄올:물(80:20)의 혼합물 200㎖ 중에 연속적인 교반 및 온화한 가온(30 내지 35℃) 하에 용해시키고 나서, 여과시켜, 맑은 용액을 얻었다. 이것은 이어서 5 내지 6℃에서 결정화되도록 정치시켰다. 결정화된 고체를 여과해내고 나서 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물(7.0㎎, 74%)을 수득하였다.
실시예 3: 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트의 다형체-II의 제조
6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘 모노-포스페이트(10.0g, 27.3 m㏖)를 물:아세톤(80:20) 혼합물 200㎖ 중에 용해시키고, 많은 용액이 얻어질 때까지 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 용액을 4 내지 6℃에서 유지시켜 결정화시켰다. 결정이 석출된 후 상청액을 따라내고, 최종적으로 결정을 진공 하에 12시간 동안 건조시켜 표제의 화합물을 수득하였다.

Claims (23)

  1. 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염.
  2. 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 결정형.
  3. 2θ(2 쎄타(°)) = 8.4, 10.2, 12.5, 15.7, 16.8, 18.6, 20.5, 21.3, 28.1, 29.4에서 CuK α 방사선에 의해 얻어진 X-선 회절 피크들로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 하는 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 결정형(다형체(Polymorph) I).
  4. 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 결정형(다형체 I).
  5. 3059, 2937, 2233, 1592, 1564, 1537, 1515, 1477, 1429, 1317, 1262, 1168, 1162, 1117, 863, 819, 772, 691에서 첨예한 밴드들을 가진 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 결정형(다형체 I).
  6. 도 2에 도시된 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 결정형(다형체 I).
  7. 2θ(2쎄타(°)) = 8.5, 10.0, 12.5, 15.8, 17.1, 18.2, 18.7, 19.4, 20.2, 20.8, 25.7, 27.6에서 CuK α 방사선에 의해 얻어진 X-선 회절 피크들로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 특징으로 하는 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 결정형(다형체 II).
  8. 도 3에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 결정형(다형체 II).
  9. 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 모노-포스페이트염의 비정질형.
  10. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법으로서, 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 인산과의 염 형성과 후속의 자발적 침전 단계 및 단계 a)의 생성물의 에탄올:물(80:20) 중에서의 재결정화 단계를 포함하는, 화합물의 제조방법.
  11. 제7항 또는 제8항에 따른 화합물의 제조방법으로서, a) 6-플루오로-2-[4-(피리딘-2-일)부트-3-인-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 인산과의 염 형성과 후속의 자발적 침전 단계 및 단계 a)의 생성물의 물:아세톤(80:20).
  12. 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 다형체 형태들 중 2종의 다형체 형태의 조합, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. mGlu5 수용체가 역할하는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 상기 장애는 간질, 허혈증, 신경병증 또는 염증성 통증, 정신의학적 장애, 예컨대, 정신병적 장애, 중독, 내성 또는 의존성, 정동 장애, 예컨대, 우울증 및 불안, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 양극성 장애, 운동 장애, 신경보호, 편두통, 신경 장애, 예컨대, 신경변성, 신경독증, 파킨슨병, PD-LID, 근육긴장이상, 기억 장애, 알츠하이머병, 치매, 진전섬망증, 집중 장애, 식이 장애, 기분 장애, 인지 장애, 인격 장애, 행동 장애, 알코올, 니코틴, 코카인, 암페타민, 벤조디아제핀, 진통제, 아편제 또는 기타 약물 내성 또는 의존성을 포함하는 약물의 남용 관련 장애, 폭식증, 거식증, 도박 의존성, 섹스 의존성, 강박 장애, 공황 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애, 계절성 정동 장애, 급성 스트레스 장애, 유전적 장애, 예컨대, 취약 X 증후군, 자폐증, 비만 및 위장 장애, 예를 들어, 위식도역류 질환(GERD), 하부 식도 괄약근 질환 또는 장애, 위장관 운동의 질환, 대장염, 크론병 또는 과민성 대장 증후군(IBS)으로부터 선택되는 중추신경계 장애로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 방법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, mGlu5 수용체가 역할하는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  14. 근육긴장이상을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 근육긴장이상을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  15. 파킨슨병 L-DOPA 유래 이상 운동증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병 L-DOPA 유래 이상 운동증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  16. 운동 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 운동 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  17. 자폐증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 자폐증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  18. 취약 X를 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 취약 X를 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  19. 불안을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 불안을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  20. 우울증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  21. 통증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 환자에게 유효량의 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 통증을 치료 또는 예방하는데 유용한 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 용도를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제12항에 따른 조성물.
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