CN105873926A - 作为mglu5受体的负性别构调节剂的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2a]吡啶单磷酸盐及其多晶型物 - Google Patents

作为mglu5受体的负性别构调节剂的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2a]吡啶单磷酸盐及其多晶型物 Download PDF

Info

Publication number
CN105873926A
CN105873926A CN201480058742.8A CN201480058742A CN105873926A CN 105873926 A CN105873926 A CN 105873926A CN 201480058742 A CN201480058742 A CN 201480058742A CN 105873926 A CN105873926 A CN 105873926A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
base
imidazo
fluoro
alkynes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480058742.8A
Other languages
English (en)
Inventor
比阿特丽斯·博内特
索尼娅·马里亚·波利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Addex Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Addex Pharmaceuticals SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Addex Pharmaceuticals SA filed Critical Addex Pharmaceuticals SA
Priority to CN202010267173.5A priority Critical patent/CN111574516A/zh
Publication of CN105873926A publication Critical patent/CN105873926A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及6‑氟‑2‑[4‑(吡啶‑2‑基)丁‑3‑炔‑1‑基]咪唑并[1，2‑a]吡啶单磷酸盐的结晶和无定形形式及制备其这些固体形式的方法。本发明化合物是mGlu5调节剂，其可用于治疗或预防中枢神经系统障碍和受mGlu5受体调节的其他病症。本发明还涉及药物组合物和这样的化合物在制备药物中的用途，以及这样的化合物用于预防和治疗其中涉及mGlu5的这样的疾病的用途。

Description

作为MGLU5受体的负性别构调节剂的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2A]吡啶单磷酸盐及其多晶型物
发明概述
本发明涉及6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶和无定形形式及制备其这些固体形式的方法。本发明的化合物是mGlu5受体的调节剂，其可用于治疗或预防中枢神经系统障碍以及由mGlu5受体调节的其他病症。本发明还涉及药物组合物和这样的化合物在制造药物中的用途，以及这样的化合物用于预防和治疗其中涉及mGlu5受体的这样的疾病的用途。
背景技术
PCT专利申请WO05123703(实施例74)中描述了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶作为代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的负性别构调节剂。所述化合物具有以下结构：
本发明是基于以下发现：6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐与其对应的游离碱相比显示出出人意料地好得多的溶解度特征。在所有的相关生理pH下，游离碱的水溶解度为0.5mg/mL，而单磷酸盐的水溶解度为21.0至32.5mg/mL。因此，单磷酸盐的溶解度提高至少40倍将大大地改善活性化合物的药理学性质。
在第一方面中，本发明涉及6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐。
在另一个方面中，本发明分别涉及6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的两种不同结晶形式(多晶型物I和多晶型物II)。
在又一个方面中，本发明涉及6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑 并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的无定形形式。
上述盐及其结晶和无定形形式可以通过物理和化学性质来区分，所述物理和化学性质可通过X射线粉末衍射图、红外光谱、熔融行为或玻璃化转变温度来表征。
在另一个方面中，本发明提供了制备6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I和多晶型物II的方法。
本发明还包括药物组合物，其包含治疗有效量的结晶或无定形形式的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐，以及其一种或更多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
根据本发明，上述的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶或无定形形式可用于制备可用来控制或预防基于mGlu5受体之病症的药物。
术语定义
本文中使用的术语“无定形”表示这样的物理状态：其不是结晶并且可通过X射线衍射法和其他方法(包括但不限于用偏光显微镜和差示扫描量热法(DSC)观察)来验证。更特别地，根据本发明的无定形盐优选地基本上不含6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的任何结晶形式。
“可药用”意指对施用可药用物质的对象基本上无毒。
“治疗有效量”意指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或者延长被治疗对象存活的量。
本文中使用的“IR”是红外(InfraRed)的缩写。
本文中使用的“NMR”是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance)的缩写。
本文中使用的“XRPD”是X射线粉末衍射(X-Ray Powder Diffraction)的缩写。
附图简述
图1示出了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷 酸盐的典型批次的多晶型物I的XRPD图。
图2示出了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的典型批次的多晶型物I的IR光谱。
图3示出了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的典型批次的批次的多晶型物II的XRPD图。
发明详述
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶可如PCT专利申请WO05123703(其通过引用整体并入本文)中所述进行制备。WO05123703描述了制备和使用上述化合物的方法。
如上文已经提到的，本发明涉及新的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐，及其结晶和无定形形式。
发现根据制备方法可以作为单磷酸盐分离6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶，并且这样的盐作为固体具有出人意料且优异的溶解性，并且令人满意地用作药物。
本发明的另一个方面是鉴定6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的两种不同的晶体形式，本文中分别鉴定为多晶型物I和多晶型物II。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐可以如下制备：在甲醇中使6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与磷酸形成盐，随后自发沉淀。
描述为6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的“多晶型物I”的第一多晶型物是不含溶剂的结晶形式，并且可通过本文所述方法来产生。
因此，本发明的一个方面提供了制备6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I的方法。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I可以通过使所述单磷酸盐在溶剂中重结晶得到，所述溶剂包括但不限于：乙醇∶水(80∶20)、甲醇、异丙醇∶水(80∶20)、乙腈∶水(80∶20)、甲醇∶二氧六环(80∶20)、甲醇∶甲基乙基酮(80∶20或60∶40)、甲醇∶乙腈(60∶40)、2-丁酮和水∶二氧六环(10∶90)。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I的特征可在于选自用CuK α辐射得到的在2θ(2θ(度))＝8.4、10.2、12.5、15.7、16.8、18.6、20.5、21.3、28.1、29.4处的X射线衍射峰的至少3个峰。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I的特征还可在于图1中所示X射线粉末衍射图。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I的特征还可在于在3059、2937、2233、1592、1564、1537、1515、1477、1429、1317、1262、1168、1162、1117、863、819、772、691处具有尖锐谱带(sharp band)的红外光谱。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I的特征还可在于图2中所示红外光谱。
描述为6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的“多晶形物II”的第二多晶型物是不含溶剂的结晶形式，并且可通过本文所述方法来制备。
因此，本发明的一个方面提供了制备6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物II的方法。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物II可通过使所述单磷酸盐在溶剂中重结晶得到，所述溶剂包括但不限于：乙醇∶水(60∶40或20∶80)、甲醇∶水(20∶80)、丙醇∶水(40∶60或20∶80)、乙腈∶水(60∶40或40∶60或20∶80)、丙酮∶水(20∶80)或THF∶水(20∶80)。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物II的特征可在于选自用CuK α辐射得到的在2θ(2θ(度))＝8.5、10.0、12.5、15.8、17.1、18.2、18.7、19.4、20.2、20.8、25.7、27.6处的X射线衍射峰的至少3个峰。
6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物II的特征还可在于图3中所示X射线粉末衍射图。
本发明的另一个方面提供了本文中所述两种多晶型物的组合。
根据本发明，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶或无定形形式可用于制备可用来治疗或预防其中mGlu5受 体发挥作用之病症的药物。这样的病症包括但不限于：癫痫、缺血、神经病性或炎性疼痛(neuropathic or inflammatory pain)、精神障碍(psychiatric disorder)(例如精神病性精神障碍(psychotic disorder))、中枢神经系统障碍(central nervous system disorder)(选自成瘾、耐受或依赖)、情感障碍(例如抑郁和焦虑)、注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)、双相型障碍(bipolar disorder)、运动障碍(movement disorder)、神经保护(neuroprotection)、偏头痛、神经障碍(neurological disorder)(例如神经变性(neurodegeneration))、神经毒性(neurotoxicity)、帕金森病(Parkinson’s disease)、PD-LID、张力失常(dystonia)、记忆障碍(memory impairment)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、痴呆(dementia)、震颤性谵妄(delirium tremens)、注意力障碍(attentional disorder)、进食障碍、心境障碍、认知障碍、人格障碍、行为障碍、滥用物质相关障碍(包括酒精、尼古丁、可卡因、安非他明(amphetamine)、苯二氮类(benzodiazepine)、镇痛剂、阿片剂(opiate)或其他物质耐受或依赖)、神经性贪食(bulimia nervosaa)、神经性厌食(anorexia nervosa)、赌博依赖(gambling dependence)、性依赖(sex dependence)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、惊恐症(panic disorder)、恐怖症(phobia)、创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)、季节性情感障碍(seasonal affective disorder)、急性应激障碍(acute stress disorder)、遗传病(例如脆性X综合征(Fragile X syndrome))、自闭症(autism)、肥胖症和肠胃病症(gastrointestinal disorder)(例如胃食管返流病(gastro-esophageal reflux disease，GERD))、食管下括约肌疾病或病症(lower esophageal sphincter disease or disorder)、胃肠运动疾病(disease of gastrointestinal motility)、结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)或肠易激综合症(irritable bowel syndrome，IBS)。
在一个优选的实施方案中，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物可用于治疗或预防张力失常。
在一个优选的实施方案中，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物可用于治疗或预防帕金森病L-多巴(L-DOPA)诱导的运动障碍。
在一个优选的实施方案中，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并 [1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物可用于治疗或预防运动障碍。
在一个优选的实施方案中，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物可用于治疗或预防自闭症。
在一个优选的实施方案中，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物可用于治疗或预防脆性X。
在一个优选的实施方案中，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物可用于治疗或预防焦虑。
在一个优选的实施方案中，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物可用于治疗或预防抑郁。
在一个优选的实施方案中，6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物可用于治疗或预防疼痛。
在用于治疗哺乳动物患者，可以以药物组合物的形式通过包括以下的任何途径施用本文中定义的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物或无定形形式：摄入，经口、肌内、皮下、表面、鼻内、腹膜内、胸腔内(intrathoracical)、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内途径施用以及通过注射向关节中施用。
在本发明的一个特别的实施方案中，施用途径可以通过摄入或者通过经口、静脉内或肌内途径。
为了由本文中定义的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物或无定形盐制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或更多种物质，其还可充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是包封材料。
在散剂中，载体是细碎固体，其是与6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的细碎无定形盐或多晶型物的混合物。在片剂中，活性组分与具有必需粘合性质的载体以合适比例混合，并被压制成期望的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可豆脂的混合物)熔化，并通过例如搅拌将活性组分分散在其中。然后将熔化的均匀混合物置于适当大小的模具中并使其冷却和固化。
合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。
片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适于通过摄入而经口施用的固体剂型。
液体形式组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可以是适于肠胃外施用的液体制剂。液体组合物也可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
用于经口施用的水溶液剂可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于经口使用的水性混悬剂可以通过将细碎组分与粘性材料(例如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和本领域技术人员已知的其他助悬剂)一起分散在水中来制备。
根据施用方式，药物组合物将优选地包含0.05％至99％(重量百分比)、更优选0.10％至50％w的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的无定形盐或多晶型物，所有的重量百分比基于总组合物。
根据本发明的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物或无定形盐的施用剂量可以在宽范围内变化，并且当然，在每种特定情况下应根据个体需求进行调整。
本发明的范围包括6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物或无定形形式用于制备药物的用途。
本发明的范围内还包括6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物或无定形形式用于制备用以治疗以下疾病的药物的用途：癫痫、缺血、神经病性或炎性疼痛、精神障碍(例如精神病性精神障碍)、中枢神经系统障碍(选自成瘾、耐受或依赖)、情感障碍(例如抑郁和焦虑)、注意缺陷/多动障碍、双相型障碍、运动障碍、神经保护、偏头痛、神经障碍(例如神经变性)、神经毒性、帕金森病、PD-LID、张力失常、记忆障碍、阿尔茨海默病、痴呆、震颤性谵妄、注意力障碍、进食障碍、心境障碍、认知障碍、人格障碍、行为障碍、滥用物质相关障碍(包括酒精、尼古丁、可卡因、安非他明、苯二氮类、镇痛剂、阿片剂或其他物质耐受或依赖)、神经性贪食、神经性厌食、赌博依赖、性依赖、强迫症、惊恐症、恐怖症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、季节 性情感障碍、急性应激障碍、遗传病(例如脆性X综合征)、自闭症、肥胖症和肠胃病症(例如胃食管返流病(GERD))、食管下括约肌疾病或病症、胃肠运动疾病、结肠炎、克罗恩病或肠易激综合症(IBS)。
本发明的另一个方面是用于治疗患有上述任何病症的患者的方法，其通过向有此治疗需要的患者施用有效量的本文中定义的多晶型物或无定形形式来进行。
此外，提供了药物组合物，其包含6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物或无定形形式中的至少一种以及可药用载体。
特别地，提供了用于治疗、更特别地用于治疗本文中所述病症的药物组合物，其包含本文中定义的多晶型物中的至少一种以及可药用载体。
此外，提供了用于本文中所述任何病症的药物组合物，其包含6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物或无定形形式中的至少一种以及可药用载体。
实验方法
X射线粉末衍射(XRPD)
使用Philips PW3710衍射仪(波长α1：波长α2：Cu源，电压45kV，灯丝发射30mA)收集X射线粉末衍射图。通过5-50°2θ和2.5秒每步时间计数扫描样品。
差示扫描量热法(DSC)
使用Pyris Diamond DSC(Perkin Elmer)进行差示扫描量热法。将样品(约1至3mg)称重到铝样品盘中并转移至DSC中。仪器用流量为20mL/分钟的氦气吹扫，并使用10℃/分钟的加热速率在30℃至250℃之间采集数据。
实施例
通过以下实施例将更详细地进一步描述本发明，这些实施例描述了可制备、纯化和分析本发明化合物的方法，并且其不应被解释为限制本发明。
实施例 1：6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐形式的制备
将51.0mg 6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶溶解在2.0mL甲醇(192.2μmol)中。在恒定搅拌下向6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的甲醇溶液中添加2.5mL 0.1M磷酸溶液(0.25mmol的H3PO4)。得到澄清溶液，然后由于6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的单磷酸盐形式沉淀而变成乳状液体(milky liquid)。然后使盐沉降并倾析出上清液。将沉淀物在氮气流下干燥，然后用甲醇洗涤。然后得到了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶的干燥固体单磷酸盐。
MS m/z ES+＝266.2；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.15(3H，br s)，8.79-8.75(1H，m)，8.51(1H，d)，7.86(1H，s)，7.76(1H，t)，7.59(1H，dd)，7.43(1H，d)，7.36-7.29(2H，m)，3.02(2H，t)，2.88(2H，t)；13C-NMR(125.76MHz，DMSO-d6)δ：18.49，27.40，80.79，89.89，111.51，113.18，113.51，116.11，116.31，116.45，116.52，122.86，126.84，136.51，141.65，142.73，145.79，145.80，149.74，151.38，153.22；IR(cm-1)：3102，3060，2937，2915，2688，2233，1592，1565，1537，15]5，1477，1262，1169，819，772，752.
实施例 2：6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I的制备
在连续搅拌和温和升温(30℃至35℃)下将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐(9.5mg，26μmol)溶解在乙醇∶水(80∶20)的200mL混合物中，然后过滤以得到澄清溶液。然后在5至6℃下使其结晶。滤出结晶固体，然后在真空下干燥以得到标题化合物(7.0mg，74％)。
实施例 3：6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物II的制备
将6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐(10.0mg，27.3mmol)溶解在水∶丙酮(80∶20)的200mL混合物中并在40℃下搅拌一小时，直至得到澄清溶液。然后将此溶液保持在4至6℃下以使其结晶。晶体沉淀，然后倾析出上清液，最后将晶体在真空下干燥12小时以得到标题化合物。

Claims (23)

1.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐。
2.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式。
3.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物I)，其特征在于选自用CuKα辐射得到的在2θ(2θ(度))＝8.4、10.2、12.5、15.7、16.8、18.6、20.5、21.3、28.1、29.4处的X-射线衍射峰中的至少3个峰。
4.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物I)，其特征在于图1中所示X射线粉末衍射图。
5.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物I)，其特征在于在3059、2937、2233、1592、1564、1537、1515、1477、1429、1317、1262、1168、1162、1117、863、819、772、691处具有尖锐谱带的红外光谱。
6.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物I)，其特征在于图2中所示红外光谱。
7.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物II)，其特征在于选自用CuKα辐射得到的在2θ(2θ(度))＝8.5、10.0、12.5、15.8、17.1、18.2、18.7、19.4、20.2、20.8、25.7、27.6处的X-射线衍射峰中的至少3个峰。
8.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的结晶形式(多晶型物II)，其特征在于图3中所示X射线粉末衍射图。
9.6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的无定形形式。
10.用于制备根据权利要求3至6所述化合物的方法，其包括以下步骤：a)6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与磷酸形成盐，随后自发沉淀，以及使步骤a)的产物在乙醇∶水(80∶20)中重结晶。
11.用于制备根据权利要求7和8所述化合物的方法，其包括以下步骤：a)6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶与磷酸形成盐，随后自发沉淀，以及使步骤a)的产物在水∶丙酮(80∶20)中重结晶。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至9所述化合物或根据权利要求1至9所述化合物的两种多晶型物形式的组合，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
13.可用于治疗或预防其中mGlu5受体发挥作用的病症的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述化合物/组合物的步骤，其中所述病症选自：癫痫，缺血，神经病性或炎性疼痛，例如精神病性精神障碍的精神障碍，选自成瘾、耐受或依赖的中枢神经系统障碍，例如抑郁和焦虑的情感障碍，注意缺陷/多动障碍，双相型障碍，运动障碍，神经保护，偏头痛，例如神经变性的神经障碍，神经毒性，帕金森病，PD-LID，张力失常，记忆障碍，阿尔茨海默病，痴呆，震颤性谵妄，注意力障碍，进食障碍，心境障碍，认知障碍，人格障碍，行为障碍，包括酒精、尼古丁、可卡因、安非他明、苯二氮类、镇痛剂、阿片剂或其他物质耐受或依赖的滥用物质相关障碍，神经性贪食，神经性厌食，赌博依赖，性依赖，强迫症，惊恐症，恐怖症，创伤后应激障碍，广泛性焦虑障碍，季节性情感障碍，急性应激障碍，例如脆性X综合征的遗传病，自闭症，肥胖症和例如胃食管返流病(GERD)、食管下括约肌疾病或病症、胃肠运动疾病、结肠炎、克罗恩病或肠易激综合症(IBS)的肠胃病症。
14.可用于治疗或预防张力失常的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述的化合物/组合物。
15.可用于治疗或预防帕金森病L-多巴运动障碍的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述的化合物/组合物。
16.可用于治疗或预防运动障碍的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述的化合物/组合物。
17.可用于治疗或预防自闭症的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述的化合物/组合物。
18.可用于治疗或预防脆性X的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述的化合物/组合物。
19.可用于治疗或预防焦虑的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述的化合物/组合物。
20.可用于治疗或预防抑郁的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述的化合物/组合物。
21.可用于治疗或预防疼痛的方法，其包括向有此治疗或预防需要的哺乳动物患者施用有效量的根据权利要求1至9和12所述的化合物/组合物。
22.根据权利要求1至9所述的化合物在制备用于如权利要求13至21中任一项所限定应用的药物中的用途。
23.根据权利要求12所述的组合物，其用于治疗或预防如权利要求13至21中任一项所限定的病症。
CN201480058742.8A 2013-09-25 2014-09-25 作为mglu5受体的负性别构调节剂的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2a]吡啶单磷酸盐及其多晶型物 Pending CN105873926A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010267173.5A CN111574516A (zh) 2013-09-25 2014-09-25 mGlu5受体的负性别构调节剂的多晶型物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1317022.0A GB201317022D0 (en) 2013-09-25 2013-09-25 Polymorphs
GB1317022.0 2013-09-25
PCT/EP2014/070492 WO2015044270A1 (en) 2013-09-25 2014-09-25 Mono-phosphate salt of 6-fluoro-2-[4-(pyridin-2-yl)but-3-yn-1-yl]imidazo[1,2a]pyridine and polymorphs thereof as negative allosteric modulator of mglu5 receptor

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010267173.5A Division CN111574516A (zh) 2013-09-25 2014-09-25 mGlu5受体的负性别构调节剂的多晶型物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105873926A true CN105873926A (zh) 2016-08-17

Family

ID=49553394

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010267173.5A Pending CN111574516A (zh) 2013-09-25 2014-09-25 mGlu5受体的负性别构调节剂的多晶型物
CN201480058742.8A Pending CN105873926A (zh) 2013-09-25 2014-09-25 作为mglu5受体的负性别构调节剂的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2a]吡啶单磷酸盐及其多晶型物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010267173.5A Pending CN111574516A (zh) 2013-09-25 2014-09-25 mGlu5受体的负性别构调节剂的多晶型物

Country Status (26)

Country Link
US (1) US9938270B2 (zh)
EP (2) EP3049413B1 (zh)
JP (2) JP6768504B2 (zh)
KR (2) KR20220088960A (zh)
CN (2) CN111574516A (zh)
AU (1) AU2014327236B2 (zh)
CA (1) CA2925040C (zh)
CY (1) CY1123020T1 (zh)
DK (1) DK3049413T3 (zh)
EA (1) EA028037B1 (zh)
ES (1) ES2794022T3 (zh)
GB (1) GB201317022D0 (zh)
HR (1) HRP20201000T1 (zh)
HU (1) HUE049917T2 (zh)
IL (2) IL244673B (zh)
LT (1) LT3049413T (zh)
MX (1) MX363289B (zh)
NZ (1) NZ719081A (zh)
PH (1) PH12016500546A1 (zh)
PL (1) PL3049413T3 (zh)
PT (1) PT3049413T (zh)
RS (1) RS60478B1 (zh)
SG (1) SG11201602271UA (zh)
SI (1) SI3049413T1 (zh)
UA (1) UA119651C2 (zh)
WO (1) WO2015044270A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101001846A (zh) * 2004-06-17 2007-07-18 艾德斯制药股份有限公司 作为促代谢谷氨酸受体的调节剂的新型炔基衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54853B1 (sr) * 2006-12-21 2016-10-31 Hoffmann La Roche Polimorfi antagonista mglur5 receptora
GB201204962D0 (en) * 2012-03-21 2012-05-02 Addex Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical combination products for parkinsons disease
GB201210530D0 (en) * 2012-06-13 2012-07-25 Addex Pharmaceuticals Sa Extended release formulations
GB201317022D0 (en) * 2013-09-25 2013-11-06 Addex Pharmaceuticals Sa Polymorphs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101001846A (zh) * 2004-06-17 2007-07-18 艾德斯制药股份有限公司 作为促代谢谷氨酸受体的调节剂的新型炔基衍生物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P. HEINRICH STAHL ET AL.: "《Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use》", 31 December 2002, WILEY-VCH *
ROCHER ET AL.: "mGluR5 Negative Allosteric Modulators Overview: A Medicinal Chemistry Approach Towards a Series of Novel Therapeutic Agents", 《CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2925040C (en) 2022-03-22
HUE049917T2 (hu) 2020-11-30
PL3049413T3 (pl) 2020-10-19
SI3049413T1 (sl) 2020-08-31
IL293356A (en) 2022-07-01
UA119651C2 (uk) 2019-07-25
KR102412602B1 (ko) 2022-06-23
AU2014327236B2 (en) 2018-03-22
LT3049413T (lt) 2020-06-25
JP6768504B2 (ja) 2020-10-14
ES2794022T3 (es) 2020-11-17
KR20160092989A (ko) 2016-08-05
CA2925040A1 (en) 2015-04-02
EA028037B1 (ru) 2017-09-29
CN111574516A (zh) 2020-08-25
KR20220088960A (ko) 2022-06-28
JP2016531860A (ja) 2016-10-13
SG11201602271UA (en) 2016-04-28
JP2020172512A (ja) 2020-10-22
IL244673B (en) 2022-07-01
EP3049413B1 (en) 2020-04-29
MX363289B (es) 2019-03-19
RS60478B1 (sr) 2020-08-31
PT3049413T (pt) 2020-05-27
HRP20201000T1 (hr) 2020-10-16
PH12016500546B1 (en) 2016-06-13
EP3049413A1 (en) 2016-08-03
NZ719081A (en) 2018-08-31
US20160214979A1 (en) 2016-07-28
CY1123020T1 (el) 2021-10-29
DK3049413T3 (da) 2020-06-15
US9938270B2 (en) 2018-04-10
IL244673A0 (en) 2016-04-21
AU2014327236A1 (en) 2016-05-12
PH12016500546A1 (en) 2016-06-13
GB201317022D0 (en) 2013-11-06
MX2016003816A (es) 2016-08-04
EA201690616A1 (ru) 2016-07-29
EP3693370A1 (en) 2020-08-12
BR112016006513A2 (pt) 2017-08-01
WO2015044270A1 (en) 2015-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI355383B (en) Process for the manufacture of dihydropteridinones
KR100814599B1 (ko) 신경퇴행성 장애 치료용 이미다졸 화합물
CN103119035B (zh) 杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途
JP7095106B2 (ja) オキサジアゾール一過性受容器電位チャネル阻害剤
TWI320785B (en) Dihydrospiro-[cycloalkyl]-pyrimidone derivatives and the use thereof
CN110204550A (zh) 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
TW200526582A (en) Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW200904425A (en) Organic compounds
CN101784545A (zh) 用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物
TW201000485A (en) Crystalline forms of sitagliptin phosphate
CN109790144A (zh) 新型杂环化合物作为酪氨酸激酶bcr-abl抑制剂
TW201144295A (en) Hemifumarate salt
WO2017094026A1 (en) 3-pyrimidinyl pyrrolo [2,3-b] pyridine as new anticancer agents and the process for the preparation thereof
CN105873926A (zh) 作为mglu5受体的负性别构调节剂的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1,2a]吡啶单磷酸盐及其多晶型物
GB2572526A (en) Heterocyclic small molecule modulators of human STING
TW201144285A (en) Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide
EP2262773A1 (en) 2-aminoquinoline derivatives
JP6985137B2 (ja) スルホンアミド化合物の結晶形
KR101489062B1 (ko) 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법
AU2003249262A1 (en) Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides
BR112016006513B1 (pt) Polimorfos de um modulador alostérico negativo do receptor mglu5
TW201516036A (zh) 苯重氮基鹽衍生物及其製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160817