BG106682A - Заместени 1,2,3,4,5,6-хексахидро-2,6-метано-3-бензазоцини и използването им като лекарствени средства - Google Patents
Заместени 1,2,3,4,5,6-хексахидро-2,6-метано-3-бензазоцини и използването им като лекарствени средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG106682A BG106682A BG106682A BG10668202A BG106682A BG 106682 A BG106682 A BG 106682A BG 106682 A BG106682 A BG 106682A BG 10668202 A BG10668202 A BG 10668202A BG 106682 A BG106682 A BG 106682A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- general formula
- hexahydro
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Съединенията имат обща формула, в която значенията на R1, R2, R3, R3', R4, R5, R6 и А са посочени вописанието. Изобретението се отнася и до метод затяхното получаване и до използването им като лекарствени средства.
Description
Изобретението се отнася до заместени 1,2,3,4,5,6 хексахидро - 2,6 - метано -3 - бензазоцини и тяхното използване като лекарствени средства.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са заместени 1,2,3,4,5,6-хексахидро-2,6-метано-3-бензазоцини с обща формула 1
R'
в която
R 1 и R 2 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород, Ci - Сб -алкил, Ci - Сб -алкилокси, OH, F, CI или Вг;
R3 и R3 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород, F, CI, Вг, метил, етил, OH, CF3, метокси или фенил, който в даден случай може да бъде заместен с радикал избран от групата F, CI, Вг, метил, етил, OH, CF3 и метокси;
R4, R5 и R6 могат да бъдат означават еднакви или различни и да означават водород, метил или етил,
X означа NH2, NH-( С1-С6- алкил), М(СгСб-алкил)2, като двете Ci-Сб-алкилни групи могат да бъдат еднакви или различни, NH-COH, NH-CO(Ci-C6- алкил) или F;
А означава -(СН2)з-, -СН2-СН2-О-, -СН2-О-СН2-, (СН2)4-,
-СН(СгС е- алкил)-О-СН2, -(СН2)2-0-СН2-, -(СН2)3-0-, -(СН2)5-, -СН2-0-(СН2)3-, -(СН2)2-0-(СН2)2-, -(СН2)3-О-СН2-, -(СН2)4-О-, -СН2-О-СН2-СН2-О-,
в даден случай под формата на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъединителни с киселини соли .
Предпочитани са съединенията с обща формула 1 в която
R1 и R 2 могат да бъдат еднакви или различни и могат да означават водород, метил, етил, метилокси, етилокси, OH, F, CI или Вг;
R 3 и R 3 могат да бъдат еднакви или различни и могат да означават водород, F, CI, Вг, метил, етил, OH, CF3, метокси или фенил, който е заместен с един радикал избран от групата F, CI, Вг, но за предпочитане метил;
R 4 , R 5 и R 6 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород или метил;
X означава NH2, NH -(метил), N (метил)2, NH - (етил), Ν(βτππ)2, NH-COH, NH-COMe или F;
А означава -СН2-СН2-О-, -СН2-О-СНг-, -СН(метил)-О-СН2-, -СН(етил)-О-СН2-, -СН(изо-пропил)-О-СНг, -(СН2)2-О-СНг-, -(СН2)з-0-, -СН2-0-(СН2)з-, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(СН2)з-О-СН2-, -(СН2)4-0-, -СН2-0-СН2-СН2-0-,
в даден случай във вид на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъединенителни с киселина соли.
Особено предпочитани са съединения с обща формула 1 в която
R 1 и R 2 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород или F;
R 3 и R 3 могат да бъдат еднакви или различни и да
означават водород, F, Cl, Br, CF3 или метил;
R 4 , R5 и R 6 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород или метил;
X означава NH2, МН-(метил), М(метил)2, NH-COH, NHСОМе или F;
А означава -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- или
в даден случай под формата на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъединителни с киселини соли.
От особено голямо значение съгласно изобретението са съединения с обща формула 1 , в която
R 1 и R 2 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород или F;
R 3 и R 3 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород, F, Cl, Br, CF3 или метил;
X означава NH2, МН-(метил) или NH-COH;A означава СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- или
в даден случай под формата на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъединителни с киселини соли.
С еднакво значение съгласно изобретението са съединения с обща формула 1 в която
R 1 и R 2 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород или F;
R 3 и R 3' означават водород;
R 4 , R 5 и R 6 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород или метил;
X означава F;
А означава -СН(метил)-О-СНг в даден случай под формата на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъединитебни с киселини соли.
В посочените по - горе съединения с обща формула 1 радикалът R 1 , когато не означава водород, се намира за предпочитане на орто- или пара - място, по- специално за предпочитане на орто - място по отношение на моста А. В посочените по - горе съединения с обща формула 1 радикалът R 2, когато е различен от водород, се намира за предпочитане на орто - място по отношение на моста А.
В посочените по - ropy съединения с обща формула 1 радикалът R 3, когато е различен от водород, се намира за предпочитане на 7 -мо място, значи на пара - място по
отношение на групата X. В посочените по - горе съединения с обща формула 1 радикалът R 3, когато е различен от водород, се намира на 9 -то място, значи на орто -място по отношение на групата X.
Особено предпочитани съгласно изобретението са съединения с формула 1. в които R3 означава водород.
От особен интерес са съединения с обща формула 1 избрани от групата състояща се от:
- (2R.6S.2S') -10 -амино-3 -[2(2,6-дифлуорфенил-метокси)пропил]-1,2,3,4,5,6 -хексахидро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3бензазоци н-д ихи д рохлорид;
-(2R,6S,2S') -10-амино-3-[2(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоциндихидрохлорид;
(2R,6S,11R,2 S) -10-амино-3-[2(2,6-дифлуорфенилметокси)-пропил]- 1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11-диметил-2,6бензазоцин-дихидрохлорид;
(2R.6S, 11 S,2 S)-10-амино-3-[2(2,6-дифлуорфенилметокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11-диметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
(2R,6S)-10-амино-3-[2(2,6-дифлуорфенил-метокси)етил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоци н-д ихи д рохл орид;
(2Р,68,28,58)-10-амино-3-[5-фенилтетрахидрофуран -2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
(2Р,68,28)-10-ацетамино-3-[2(бензилокси)пропил]1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоци н-хид рохлори д;
(2R,6S,2 S)-10-ацетамино-3-[2(2,6-дифлуорфенилметокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-хидрохлорид;
(2R,6S,2'' S)-10-формиламино-3-[2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11д триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-хидрохлорид;
^,68,28)-10-метиламино-3[2(2,6-дифлуорфенилметокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
^,68,28)-10-диметиламино-3-[2(дифлуорфенилметокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
^,68,2''8)-10-етиламино-3-[2(2,6-дифлуорфенилметокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
ф - (2R,6S,2''S)-10-aMHHO-7-MeTkm-3-[2(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-б, 11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
(2 R ,6S, 2'' S)-10-ам и но-7-мети л-3-[2-(2,6дифлуорфенил-метокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
(2R,6S,2S)-10-амино-7-хлор-3-[2(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид;
(2R.6S.2 S)-10-амино-7-хлор-3-[2(2,6-дифлуорфенилметокси)-пропил]-1 ,2,3,4,5,6-хексахидро-6,1 1,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
(2R,6S,2S)- 10-амино-7-бром-3-[2(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,1 1,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид;
(2R,6S,2S)-10-aiviHHO-7-6poM-3- [2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6- хексахидро-6,11,110 триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
(2R,6S,2S)- 10-амино-7-флуор-3-[2(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
(2Е,6в,25)-10-амино-7-метил-3-[5-фенилтетрахидрофуран-2-ил) метил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид;
(2R,6S,2S)- 10-амино-7-трифлуорметил-3[2(бензилокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6-метил-2,6метано-З-бензазоцин-дихидрохлорид;
- (2Н,65,28)-10-амино-7-(4-метилфенил)-3-[2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил]1,2,3,4,5,6-хексахидро-6-метил2,6-метано-З-бензазоцин-дихидрохлорид;
Ci - Сб - алкил означава един неразклонен или разклонен въглеводороден радикал с 1 до 6 въглеродни атоми които в даден случай могат да съдържат също и пръстенни състеми. Алкилните заместители могат да бъдат еднакви или различни и в даден случай могат да бъдат заместени с един или повече халогенни атоми, за предпочитане флуор. Като примери могат да бъдат посочени метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, неопентил, хексил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклохексил. В даден случай за посочените по - горе алкилни групи ще бъдат използвани съответните съкращения като например Ме за метил, Et за етил, проп за пропил и т.н.
Ci - Сб -алкилокси означава един неразклонен или разклонен въглеводороден радикал с 1 до 6 въглеродни атоми, който е свързан чрез кислороден атом.
Алкилоксизаместителите могат да бъдат еднакви или различни. Могат да бъдат посочени например метилокси, етилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, хексилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклохептилокси. В даден случай за посочените по - горе алкилоксигрупи ще бъдат използвани съкращенията алкокси. Съответно могат да бъдат използвани като означения в текста метилокси и метокси, етилокси и етокси, пропилокси и пропокси и т.н. В даден случай за посочените по - горе алкилоксигрупи могат да бъдат използвани също и съкращения като например МеО за метилокси, Et за етилокси, пропО за пропилокси и т.н.
Представляващите група А 2-свързани групи съгласно изобретението могат за бъдат свързани в двете възможни посоки със съседните им радикали.
В даден случай съединенията с обща формула (1) се превръщат в техните соли, по - специално за фармацефтично използване, в техните фармакологично полезни присъединителни соли с неорганични или органични киселини. Като киселини тук се имат предвид например янтърна киселина, бромоводородна киселина, оцетна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, метансулфонова киселина, млечна киселина, фосфорна киселина, солна киселина, сярна киселина, винена киселина или лимонена киселна. Освен това могат да бъдат използвани и смеси от посочените киселини.
Съединенията съгласно изобретението са блокери на зависимите от напрежението натриеви канали. Става въпрос за съединения, които изместват бетрахотоксина (ВТХ) с по- висок афинитет (Kj < 1000 пМ) компетитивно или некомпетитивно (т.е чрез състезание или не) от мястото на свързване с натриевия канал. Такива субстанции показват една“зависимост от използването” при блокирането на натриевите канали, а това означава, че за свързване на субстанциите с натриевия канал трябва да са активирани допълнително натриевите канали. Максималноното блокиране на натриевите канали се постига едва след повторно стимулиране на натриевите канали. В резултат на това субстанциите се свързват преимуществено с натриевите канали, които многократно са активирани.
В следствие на това субстанциите са в състояние, да бъдат активирани предимно в области на тялото, които са патологично свръхстимулирани. Тук спадат заболявания като аритмии, спазми, кардиални и мозъчни исхемии, болки както и невродегенеративни заболявания с различна генеза. Могат да бъдат посочени например: епилепсия, хипогликемия, хипоксия, аноксия, мозъчни травми, мозъчен едем, мозъчен удар, перинатални асфиксии, дегенерации на Cerebellums, амиотропна латерална склероза, болестта на Huntington, болестта на Alzheimer, болестта на Parkinson, циклофрения, хипотония, сърдечен инфаркт, смущения на сърдечния ритъм, ангина пекторис, хронични болки, невропатични болки както и
i I !
I локална анаестезия.
Един друг аспект на изобретението ще разкрие по - долу използването на съединенията с обща формула 1, като лекарствени средства, по - специално като лекарствени средства, при които протича терапевтично полезно блокиране на зависимият от напрежението натриев канал.
Предпочитано е използвенето на съединенията с обща формула 1 съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства за профилактика или лечение на аритмии, спазми, кардиални и мозъчни исхемии, болки както и невродегенеративни заболявания.
Споменатото по- горе използване на съединенията с обща формула 1 съгласно изобретението е особено предпочитано за получаване на лекарствени средства за профилактика или лечение на епилипсия, хипокликемия, хипоксия, аноксия, мозъчни травми, мозъчен едем, мозъчен удар, перинатални асфикции, дегенерации на Cerebellums, амиотропна латерална склероза, болестта на Huntington, болестта на Alzheimer, болестта на Parkinson, циклофрения, хипотония, сърдечен инфаркт, смущения в сърдечния ритъм, ангина пекторис, хронични болки, невропатични болки както и локална анаестезия.
Като тестваща система за доказване на блокиращото действие на натриевия канал служи ВТХ - връзката с натриевия канал [ S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol 25, 219-227 (1984)] както и опитите patch-clamp, в които е показано, че съединенията съгласно изобретението блокират електрически стимулирания натриев канал по вид и начин и зависим от използването” [w.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57 -65 (1987)]. Чрез избор на клетъчната система (например невронални, кардиални, DRG клетки) може да се изследва действието на субстанциите върху различни видове натриеви канали.
Свойството на съединенията съгласно изобретението блокиращо натриевия канал може да бъде доказано чрез блокада на освобождаването на индуцирания с вератридин глутамат [S. Villauneva, Р. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377 - 380 (1988)]. Вератридинът е токсин, който перманентно отваря натриевия канал. По този начин се стига до повишен поток от натриеви йони в клетките. Чрез описаните по горе степени това натриево нахлуване в невроналната тъкан води до повишено освобождаване на глутамат. Чрез съединенията от изобретението глутаматното освобождаване може да бъде антагонизирано.
Антиконвулсивните свойства на субстанциите съгласно изобретението се потвърждават чрез едно протективно действие срещу крампи, които се проявяват чрез един максимален елекрошок при мишки[М. A. Rogawski & R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)].
Невропротективни свойства се потвърждават чрез протективно действие в един МСАО - модел при плъхове [U. Pschorn & A. J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)], c един индуциран c малонат Lasions - модел [M. F. Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366 (1995) und J.B. Schulz,
R.T.Matthews, D.R. Henshaw und M.F.Beal, Neuroscience, 71, 10431048 (1996)] както и c индуциран c MPTP дегенеративен модел [J.P. Steiner, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94. 2019-2024 (1997)].
Аналгетичното действие се потвърждава в индуциран с формалин модел за болка [D. Dubuisson und s.G. Dennis, Pain, 4, 161-174 (1977)] както и в един лигатурен модел [G. J. Bennett & Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)].
Описано е също, че блокерите на натриевите канали могат да бъдат използвани за терапия на циклофрения (manisch депресивно заболяване) [J.R. Calabrese, С. Bowden, M.J. Woyshville; in: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Eds.: D.E.Bloom and D.J.Kupfer) 1099-1111. New York: Raven Press Ltd.].
Съединенията 1 съгласно изобретението се получават аналогично на познатите методи за синтез. Един възможен начин за синтеза е представен в схема 1.
Схема 1:
Ключов момент е превръщането на фенол 2 в съединение 1, в което X = NH2i което става чрез една реакция на Buchwald © [J.P. Wolfe, J. Ahman, J.P.Sadighi, R.A. Singer, S.L. Buchwald, THL
1997, 6367-6370 ].
Необходимете за това превръщане трифлати 3 се получават като се изхожда от съединения 2 и анхидрод на трифлуорметансулфонова киселина в присъствие на допълнителна основа. Като спомагателни основи съгласно изобретението се имат предвид органични амини като например диметиламинопиридин, пиридин или също третични амини като например триметиламин, триетиламин, диизопропилетиламин
или DBU (диазабициклоундецен). От посочените по - горе амини предпочитано е използването на третични амини, особено предпочитан е триетиламин като допълнителна основа. Превръщането протича в апротичен, органичен разтворител, по
- специално в разтворител избран от групата състояща се от диметилформамид, диметилацетамид, метиленхлорид, толуол или също тетрахидрофуран. Като особено предпочитан тук трябва да бъде посочен метиленхлорид. За предпочитане превръщанията в трифлати 3 протичат при температури пониски от стайната температура, по- специално при температура -50° С - 0° С, за предпочитане между -30° С и -5° С. След 0,5 до 4 h разбъркването продължава при стайна температура до пълното превръщане (около 1 -12 h). След дообработване получените продукти 3 без допълнително пречистване взаимодействат в среда от ароматен органичен разтворител, за предпочитане избран от групата толуол, бензол или ксилол, по
- специално толуол, и паладиев катализатор, за предпочитане в присъствие на фосфинови лиганди, с източник на азот, за предпочитане с кетимини, по - специално бензофенонимин. Като паладиеви катализатори се имат предвид трис(дибензилиденацетон)-дипаладий, паладий(Н)-ацетат или например тетракистрифенилфосфин - паладий. Като фосфинови лиганди могат да намерат приложение например лиганди избрани от групата DPPF, BINAP, p-tolBINAP, PPh2CHMe-P(tBu)2, фосфин-заместени фероцени или също трифенилфосфин. За предпочитане като катализаторна система се използва трис(дибензилиденацетон)-дипаладий/ BINAP.
Реакциата протича за предпочитане при отстраняване на влагата и кислорода за предпочитане при повишена температура. За предпочитане превръщането протича в противоток на използвания разтворител.
Полученият в средата иминнен адукт може да бъде
превърнат чрез киселинна хидролиза, за предпочитане с разредени минерални киселини , по- специално с разредена солна киселина в съединения 1 ( с X = NH2). Пречистването на продукта протича чрез хроматография върху силикагел или чрез кристализация, за предпочитане чрез кристализация на фармакологично поносими присъединителни с киселини соли, например на хидрохлориди.
Както се вижда от описаните по - горе начини на работа, трифлатите с обща формула 3 имат централно значение при синтезата на съединенията с обща формула 1 съгласно изобретението.
Един друг вариант на настоящето изобретение има за цел да разкрие междинните съединения с обща формула 3
в която радикалите R1, R2, R3 R3, R4, R5, R6 и А имат значенията дадени по - горе.
За синтезата на съединенията с обща формула 1 с X различен от NH2 съгласно изобретението се работи както е описано по - долу.
Съединения с формула 1 в които X = NHCi -Сб -алкил или N(Ci - Сб-алкил)2| се получават по познати методи чрез алкилиране на 1, в които X = NH2, чрез редуктивно аминиране в даден случай в присъствие на органична основа, със заключително редуциране.
При алкилирането се работи както е описано по- долу. Едно съединение с обща формула 1 с X = NH2 се разтваря в един полярен разтворител, като диметилформамид, диметилактамид, метиленхлорид, тетрахидрофуран, за предпочитане диметилформамид или метиленхлорид. Така полученият разтвор се смесва с основа и съответното алкилиращо средство. Като основи се имат предвид алкални и алкалоземни хидриди, за предпочитане натриев хидрид. Като алкилиращи средства могат да се използват алкилхалогениди, като алкилхлорид, алкилбромид, по - специално алкилйодид както и алкилтозилати, -мезилати, -трифлати, -диалкилсулфати. След обичайно дообработване алкилираните съединения с обща формула 1 могат да бъдат пречистени чрез хроматография върху силикагел или чрез кристализация, в даден случай под формата на техните фармакологично поносими присъединителни с киселини соли, за предпочитане като хидрохлориди.
За получаване на съединенията с обща формула 1 чрез редуктивно аминиране при иначе обичайни реакционни условия
ШЙИМИШМ при охлаждане, за предпочитане при -50° С до стайна температура, по - специално между -30° С и 0° С амини 1 с X = NH2 взаимодействат в присъствие на киселини като разредена солна киселина, разредена оцетна киселина или също разредена сярна киселина с алдехиди или кетони и образуваните в средата шифови бази или иминиеви соли накрая се редуцират. Редукцията протича при използване на метални хидриди като например натриев борхидрид, L1AIH4, Liалкоксихидриди, ИаВИд, NaBHCN3, NaBH(OAc)3, по - специално се използва натриев борхидрид. След обичайно дообработване алкилираните съединения с обща формула 1 могат да бъдат пречистени чрез хроматография върху силикагел или чрез кристализиция, в даден случай под формата на техните фармакологично поносими присъедининтелни с киселини соли, по -специално като хидрохлориди.
Съединения с формула 1 с X = NHCO(Ci - Сб -алкил) се получават по познати методи чрез ацилиране на 1 с X = NH2, за предпочитане с киселинни хлориди или анхидриди. Тук аминосъединението с формула 1_с X = NH2 се суспензира в един органичен разтворител, смесва се с една органична основа и се добавя желания киселинен хлорид или анхидрид. Сместа престоява в продължение на 40 до 60 минути, за предпочитане 25 до 45 минути при стайна температура. Подходящи органични разтворители са диметилформамид, диметилацетамид, метиленхлорид, толуол или също така тетрахидрофуран, като метиленхлоридът е за предпочитане. Подходящи органични основи са диметиламинопиридин, пиридин, трет.амини, например триметиламин, триетиламин, диизопропилетиламин, DBU (диазабициклоундецен). След дообработване продуктите се пречистват чрез хроматография върху силикагел или чрез кристализация, за предпочитане чрез чрез кристализация на фармакологично поносимите киселинни присъединителни соли, например на хидрохлориди.
Изхождайки от по- горе описания начин на работа получаваните съединения с формула 1 с х = NH(Ci - Сб алкил) могат да бъдат получени чрез редукция с метални хидриди като например LiAIH4, Li- алкоксихидриди, NaBH4, NaBHCN3, NaBH(OAc)3, за предпочитане натриев борхидрид, същото е валидно и за съединения с формула 1 например с X = NH(Ci - Сб-алкил). Тези превръщания протичат за предпочитане в среда на етерични органични разтворители, за предпочитане в тетрахидрофуран или диоксан в присъствие на Люисови киселини, по - специално бортрифлуоридетерат, при повишена температура, за предпочитане по - висока от 50° С, по - специално в противоток на използвания разтворител. След дообработване се пречистват чрез хроматография върху силикагел или чрез кристализация, за предпочитане чрез кристализация на фармакологично поносими киселинни присъединителни соли, например на хидрохлориди.
Описаните съединения с формула 1 (X = NHCOH) се получават например чрез превръщане на съединения с формула 1 с X = NH2 с мравчена киселина при повишена температура, за предпочитане в противоток. След дообработване продуктите се пречистват чрез хроматография върху силикагел или чрез кристализация, за предпочитане чрез кристализация на фармакологично поносимите киселинни присъединителни соли, например на хидрохлориди.
Флуор-заместените съединения 1 (с X = F) се получават по познати методи чрез диазотиране на 1 с X = ΝΗ2 и заключително варене с BF4~. За предпочитане реакцията се провежда с NOBF4 като диазотиращ и флуориращ реагент в етерен разтворител, за предпочитане в тетрахидрофуран или диоксан при повишена тевпература, за предпочитане по висока от 50° С, по - специално в противоток на използвания разтворител. След дообработване продуктите се пречистват чрез хроматография върху силикагел или чрез кристализация, за предпочитане чрез кристализация на фармакологично поносими киселинноприсъединителни соли, например на хидрохлориди.
Посочените в схема 1 като изходни съединения 1,2,3,4,5,6хексахидро-2,6-метано-3-бензазоцин-10-оли (2) могат да бъдат получени съгласно нивото на техниката по познати методи за синтез. Във връзка с това тук се прави препращане към европейска патентна заявка ЕР 521422 както и към интернационална патентна заявка WO 97/14199.
Получаването на съединения с формула 2, в която R3 означава водород, се осъществява като се изхожда от съединенията с обща формула 4 и се работи аналогично на описания в WO99/14199 начин за синтез. За получаване на
ММ съединения с обща формула 1, в която R3 също означава водород, е необходима предварително едно модифициране на съединенията с обща формула 4. То протича при аналогично използване на принципно познати предписания за синтез по вид и начин описани в следващите схеми.
Въвеждането на един р-метилзаместител (R3 също метил) може да протече например по начин описан в схема 2.
За получаване на бромирано съединение с формула 5 съединенията с формула 4 се разтварят в подходящ разтворител, за предпочитане в оцетна киселина или трифлуороцетна киселина, по - специално в смес от оцетна киселинаи трифлуороцетна киселина и при температура 0-23° С, за предпочитане при 10° С на порции се смесват с NBS (Nбромсукцинимид). След около 1 до 5 часа реакцията приключва напълно. Дообработването протича по познати начини. Пречистването на продуктите се провежда според склонността на съединения 5 за кристализация или чрез кристализация или чрез хроматография.
(c R3 = метил) (c R3 = водород)
Схема 2 :
Бензилирането на съединения 5 до съединения 6 се провежда за предпочитане в органичен разтворител, за предпочитане в разтворител избран от групата дихлорметан, диметилформамид и диметилацетамид, по - специално в диметилацетамид. Тук съединенията § се разтварят в разтворител и в присъствие на основа и при температура от 050° С, по - специално при стайна температура (около 23° С) се смесват с бензилхлорид. Като основи се имат предвид органични или неорганични основи. Като неорганични основи се
имат предвид алкални или алкалоземни карбонати на лития, натрия, калия, калция като натриев карбонат, литиев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат но за предпочитане калиев карбонат. Като органични основи се имат предвид за предпочитане органични амини, по - специално диизопропилетиламин, триетиламин, циклични амини като DBU, или пиридин. След завършване на добавянето на бензилхлорид разбъркването продължава още 1 до 6 часа, за предпочитане 2 до 4 часа при повишена температура, за предпочитане при окло 50 -120° С, по - специално при около 100° С, максимум обаче при температурата на кипене на съответния разтворител.
Дообработването протича по обичаен начин. Пречистването на продукта се провежда обикновено според склонността към кристализация на съединенията 6 или чрез кристализация или чрез хроматография.
Получаването на съединения 7 протича от съединения 6 чрез превръщане с подходящи реагенти за преработване. Тук съединенията 6 се разтварят в подходящ органичен разтворител, за предпочитане в един безводен органичен разтворител, за предпочитане в етерен разтворител избран от групата на диетилетер, тетрахидрофуран и диоксан, за предпочитане в диетилетер и при по - ниска температура, за предпочитане при температура под -20° С, по - специално при една температура между -50° С и -78° С се смесват с бутиллитий, за предпочитане разтворен в n-хексан. След разбъркване в продължение на около 0,5 до 2 часа в по - горе дадените температурни граници, се добавя реагента за преработване, за предпочитане диметилформамид и се разбърква още 0,5 до 2 часа, в даден случай при леко повишена температура, за предпочитане при -30° С до 0° С, по специално при около -10° С. Дообработването се провежда по обичайно начини. Пречистването на продуктите протича според склонността на съединенията 7 към кристализиране или чрез кристализация или чрез хроматография.
Редукцията на съединенията 7 води до метилни съединения 8. Тук съединенията 7 се разтварят в един подходящ разтворител, за предпочитане в един безводен органичен разтворител, за предпочитане в един разтворител избран от групата диетилетер, тетрахидрофуран и диоксан, за предпочитане в тетрахидрофуран и се смесват с един подходящ редуктор, за предпочитане един хидрод на метална сол, по специално с NaBH4 или NaCNBH3, за предпочитане NaCNBH3. Освен това е необходимо добавянето на борен трифлуорид, съответно на BF3 - етерат. След добавянето на редуктора се разбърква още 1 до 6 часа, за предпочитане 2 до 4 часа при постоянна температура, за предпочитане при стайна температура. След добавяне на един протичен разтворител, по - специално на един нисш алкохол избран от групата метанол, етанол или изопропанол, по специално метанол и след хидролиза с една водна киселина, за предпочитане с водна солна киселина се разбърква още 0,5 до 4 часа, в даден случай при повишена температура по -висока от 50° С, по - специално в противоток на разтворител. Дообработването протича по познати начини. Пречистването на продуктите се провежда според кристализационната способност (склонност) на съединенията 8 чрез кристализация или чрез хроматография.
Отцепването на метоксигрупата в съединение 8 води до хидроксисъедининенията 9 и се осъществява под действието на силни киселини, като HI и НВг, по - специално концентрирана НВг при повишена температура, за предпочитане при по-висока от 50° С, по - специално в противоток. Използването на разтворител не е необходимо при добавяне например на НВг. Реакцията завършва напълно след около 1 до 6 часа, за предпочитане 2 до 4 часа. Дообработването протича по обичайни начини. Пречистването на продуктите се провежда според критализационната способност на съединенията 9 или чрез кристализация или чрез хроматография. Отцепването на метоксигрупата в 8 до хидроксисъединения 9 може да протече алтернативно с ВВг3 по аналогичен на описания по- горе начин, който беше описан за превръщането на съединения 17 до хидроксисъединенията 18.
Чрез хидрогенолитично отцепване на бензилната група от съединенията 9 се получават съединенията 10. Тази редукция протича за предпочитане чрез хидриране, за предпочитане върху паладиев катализатор или върху Реней - Никелов, по специално върху паладиев катализатор в алкохолен разтворител, за предпочитане в метанол, при стайна температура. Дообработването протича по познати начини. Пречиственето на продуктите се провежда съобразно кристализационната способност чрез кристализация или с помощта на хромаграфски методи.
Получаването на съединенията с обща формула 2 протича по аналогичен на описания в WO99/14199 начин на синтез като се изхожда от съединенията с обща формула 10 .
Въвеждането на един р-флуорен радикал протича по начин показан в схема 3. Тук едно съединение с формула 6 разтворено в подходящ органичен разтворител, за предпочитане в един безводен органичен разтворител, за предпочитане в един етерен разтворител избран от групата диетилетер, тетрахидрофуран и диоксан, за предпочитане разтворено вдиетилетер и при понижена температура, за предпочитане при температура по -ниска от -20° С, по специално при една температура между -50° С и -78° С се смесва с бутиллитий, за предпочитане разтворен в хексан. След разбъркване в продължение на около 0,5 до 2 часа в посочените по - горе температурни граници, се добавя много бавно едно подходящо флуориращо средство, за предпочитане N флуорбензолсулфонимид разтворен в един от посочените погоре разтворители и се разбърква още 0,5 до 2 часа при постоянна температура. Дообработването протича по обичайни начини. Пречистването на продуктите се провежда съобразно кристализационната способност чрез кристализация или с помощта на хроматографски методи.
2_(c R3 - . флуор) 13 (c R3 - водород)
Схема 3:
Превръщането на съединения 11 в хидроксисъединения протича така както беше описано превръщането на съединения 8 до съединения 9. Превръщането на съединенията 12 в дебензилираните съединения 13 протича както е описано превръщането на съединения 9 в съединения 10.
Получаването на съединенията с обща формула 2 протича като се изхожда от съединения с обща формула 13 и аналогично на описания в WO99/14199 начин за синтез.
Въвеждането на един p-CF3 -радикал протича по описания в схема 4 начин за синтез.
В един първи етап едно съединение с формула 4 се превръща в йодид с формула 14. Това превръщане протича по анагогичен начин на превръщане от 4 в 5 описано по - горе при използване на NJS (N- йодсукцинимид).
От съединения 14 се получават N- защитени съединения 15, в които PG означава една аминозащитна група. Като защитни групи се имат предвид всички използвани подходящи за защита на аминофункцията групи. Биха могли да се посочат например бензилните групи, бензилоксикарбонилгрупи и трет.бутилоксикарбонилни групи, като последните посочени групи са предпочитани. Въвеждането на трет.-бутилоксикарбонилна група протича както беше описано по - горе. Превръщането се провежда за предпочитане в органичен разтворител, за предпочитане в един разтворителизбран от групата дихлорметан, диметилформамид и диметилацетамид, по специално в дихлорметан. Тук съединенията 14 се разтварят в разтворител и в присъствие на основа се разтварят при температура от -50° С до 10° С, за предпочитане при -20°Сдо 0° С и се смесва с една неорганична основа. Като неорганични основи се имат предвид алкални или алкалоземни хидроксиди на лития, натрия, калия, калция като натриев хидроксид, литиев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид но за предпочитане калиев хидроксид, в даден случай във воден разтвор. След завършване на добавянето се разбърква още 0,5 до 6, за предпочитане 1 до 3 часа, в даден случай при повишена температура, за предпочитане при стайна температура. Дообработването протича по познати начини. Пречистването на продуктите се провежда съобразно кристализационната способност на съединения 15 или чрез кристализация или чрез хроматография.
(с R3 = CF3) (R'=Me) (с R3 = водород) 18 (R'=H)
Схема 4:
Като се изхожда от съединения 15 се реализира получаването на трифлуорметилните съединения 16. Едно съединение 15 се разтваря в подходящ органичен разтворител, за предпочитане в един полярен органичен разтворител избран от диметилацетамид, д и метил сулфоксид или диметилформамид, по - специално диметилформамид и се смесва с метилов естер на флуорсулфонил-дифлуороцетна киселина и Cui, за предпочитане безводен Cui. Накрая реакционната смес се заграва до температура в граници от 5090° С, по - специално до 70° С. При постоянна температура се разбърква между 1 ден и 4 дни, за предпочитане около 2 дни. Винаги след протичане на реакцията е възможно в даден случай да бъде необходимо едно второ добавяне на метилов естер на флуорсулфонил-дифлуороцетната киселина и Cui.
Дообработването протича по побичаен начин. Пречистването на продуктите се провежда съобразно кристализационната способност на съединенията 16 или чрез кристализация или чрез хроматография.
Като се изхожда от съединенията 16 отцепването на защитната аминогрупа води до съединенията 17. Методите за отцепване на активираните защитни групи са познати от нивото на техниката. На това място би могло да се посочи изключително само опитно един възможен вариант на метода да отцепване на трет.-бутилоксикарбонилзащитна група. Това е възможно чрез взаимодействие на 16 с трефлуороцетна киселина в един подходящ органичен разтворител, за предпочитане в дихлорметан при стайна температура в рамките на едно времетраене от 1 до 3 часа. Дообработването протича по познат начин. Пречистването на продуктите се провежда съобразно кристализационната способност на съединенията 17 или чрез кристализация или чрез хроматография.
Отцепването на метоксигрупата като се изхожда от съединенията 17 води до съединения 18 и се осъществява чрез взаимодействие с разтвор на ВВг3 в присъствие на трифлуороцетна киселина в подходящ органичен разтворител, за предпочитане в дихлорметан при понижена температура, за предпочитане при по - ниска от -50° С, по - специално между 75° С и -60° С. След завършване на добавянето на реагентите при посочените по - горе температури реакцията завършва напълно при разбъркване при една температура в граници от -20° С до 20° С, за предпочитане при около 0° С за време от 4 до 12 часа. Дообработването протича по обичаен начин. Пречистването на продуктите се провежда съобразно кристализационната способност на съединенията 18 или чрез кристализация или чрез хроматография. Алтернативно на описания по - горе начин за отцепване на метоксигрупата в 17 до хидроксисъединения 18 то може да протече при използване на силни киселини. Тук се препраща към съответния вариант отнасящ се до превръщането на съединения 8 в съединения 9.
Получаването на съединения с обща формула 2 се осъществява изхождайки от съединения с обща формула 18 по аналогия с описания в WO99/14199 начин на синтез.
Въвеждането на един р-фенилов радикал протича по представения в схема 5 начин.
(с R3 = ' заместен фенил) (cR3 = водород)
Схема 5:
Като се изхожда от съединения 6 се получават съединения 19 чрез превръщане с подходящо заместени боранати и заключително трансметалиране с паладиеви(О) съединения. Като боранати се използват заместени с R фенилборонови киселини. За превръщането 6 се разтварят в един подходящ органичен разтворител, за предпочитане в безводен и безкислороден органичен разтворител, за предпочитане в един етерен разтворител избран от групата диетилетер, тетрахидрофуран и диоксан, за предпочитане в диоксан и последователно се смесва с посочените по - горе производни на бороновата киселина, калиев фосфат и един подходящ паладиев(О) катализатор. Като Pd(0) - ев катализатор се имат предвид съгласно изобретението дипаладиев трис(дибензилиденацетон), паладиев(Н)ацетат паладиев тетракистрифенилфосфин или например за предпочитане паладиев(О) трис(дибензилиденацетон). Като фосфинови лиганди могат да намерят приложение например лиганди избрани от групата DPPF, BINAP, p-tolBINAP, PPh2 -CHMeP(tBu)2, фосфин-заместени фероцени, трифенилфосфин или триметилфосфин, за предпочитане три мети лфосфин. След прибавяне на всички реакционни компоненти се разбърквав продължение на 0,5 до 2 часа при повишена температура, за предпочитане при температура по - висока от 50° С, по специално в противоток на разтвморителя. Дообработването протича по обичаен начин. Пречистването на продуктите се провежда съобразно кристал изационната способност на съединения 19 или чрез кристализация или чрез хроматография.
Превръщането на съединения 19 в хидроксисъединения 20 протича както е описано превръщането на съединения 8 в съединения 10 (през 9).
Получаването на съединения с обща формула 2 се осъществява изхождайки от съединения с обща формула 20 аналогично на описания в WO99/14199 начин на синтез.
Халогензаместените производни се получават например чрез превръщане на съединения 1 съгласно изобретението, в които X означава NH2 и R3 означава водород, с NJS, NBS или NCS (схема 6). Така по принцип се получава смес от пара-, орто- и пара/ орто -заместени съединения, които могат да бъдат разделени хроматографски.
R3 и R3 = водород);
NHalS^ с Hal: I.Cl.Br
= NH2;
< Hal u водород);
1(сХ
R3
R3
NH2;
' Hal u водород);
ф Схема 6:
Получаването на съединения с обща формула 2, в която R3 означава водород, се осъществава изхождайки от съединения с обща формула 4 по аналогия на описания в WO99/14199 начин на синтез. За получаване на съединения 2, в които R 3 означава водород, се изхожда от съединения с формула 21(схема 7). Последните се получават от съединения 4. Съединения 21 са познати от WO99/14199.
Схема 7 :
водород)
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението без да го ограничават обаче до примерно разкритите съединения и метод.
I. Синтез на предварителни етапи 4 до 20:
Съединения с формули
са познати например от WO99/14199.
Съединения с формула 5:
(2R.6S)-7-6poM-10-MeTOKCH-1.2.3,4.5.6-хексахидро-6.11.11триметил-2.6-метано-3-бензазоцин-хидрохлорид 5а:
24,7 g (0,1 Mol) (2Р,68)-10-метокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин (4а) се разтварят в 220 mL оцетна киселина и 22 mL трифлуороцетна киселина, охлажда се до 10 °C и се смесва на порции с 19,6 g NBS (Nбромсукцинимид). Разбърква се в продължение на 3h при температура 10 0 С, разтворителят се извлича под вакуум и се остатъкът се смесва с ледено студен разтвор на амоняк. Накрая се екстрахира двукратно с по 200 mL оцетен естер, след смесване органичните фази се сушат и разтворителят се отсранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетон и с етерна HCI се утаява хидрохлоридът.
Добив: 32,6 г (91 %), точка на попене (т.т): 203 0 С.
Съединения с формула 6:
(2R,6S)-3-6eH3nn-7-6poM-1О-метокси-1,2.3.4,5,6-хексахидро6,11,11-триметил-2.6-метано-3-бензазоцин 6а:
32,6 g (91 mmol) (2R.6S)- 7-бром-1 О-метокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцинхидрохлорид 5а се разтварят в 160 mL диметилацетамид, смесват се с 28 г К2СОз и 18,9 г бензилхлорид и се разбъркват в продължение на 3 часа при 100 0 С. Накрая разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира двукратно с по 200 mL оцетен естер. След смесване органичната фаза се суши, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел. Годните фракции се концентрират под вакуум.
Добив: 24,5 г (73 %); масло.
Съединения с формула 7 :
(2Р,68)-3-бензил-7-Формил-10-метокси-1,2,3.4,5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 7а:
24,5 g (59 mmol) (2Р,68)-3-бензил-7-бром-10-метокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 6а се разтварят в 250 mL абсолютен етер, охлажда се до -70°С и се прибавят на капки 40,7 mL BuLi (1,6 М в хексан). Накрая се разбърква в продължение на 1 час при температура -60° С, прибавят се на капки 10 mL DMF и се загрява още един час до -10° С. Изходната смес се прибавя в 500 mL вода и се екстрахира двукратно с по 300 mL етер. Смесените органични фази се сушат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел. Годните фракции се концентрират под вакуум.
Добив: 18,3 г (85 %); масло.
Съединения с Формула 8:
(2Р.68)-3-бензил-7-метил-10-метокси-1.2.3.4.5.6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 8а:
g (22 mmol) (2Р,68)-3-бензил-7-формил-10-метоксиф 1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11—триметил-2,6-метано-3бензазоцин 7а се разтварят в 80 mL THF, смесват се с 4 г NaCNBH3 и 20 mL BF3 - ацетат и се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. Накрая се прибавят внимателно на капки 100 mL метанол, добавят се 100mL 2N HCI и се вари в продължение на 1 час в противоток. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се смесва с амоняк и се екстрахира двукратно с по 100 mL оцетен естер. Смесените органични фаза се сушат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира на Ф силикагел. Годните фракции се концентрират под вакуум.
Добив : 5,5 г (72 %); масло.
Съединения с Формула 9:
(2R,6S) - 3-бензил-7-метил-10-хидрокси-1,2,3,4.5,6хексахидро-6,11.11-триметил-2.6-метано-3-бензазоцин 9а :
5q3 g (15 mmol) (2Р,68)-3-бензил-7-метил-10-метокси1,2,3,4,5,6,-хексахидро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин 8а се разтварят в 54 mL конц. НВг и се вари в продължение на
I j
часа в против оток. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с лед и конц. амоняк и се екстрахира двукратно с по 50 mL оцетен естер. Смесените органични фази се сушат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетон и хидрохлоридът се утаява с HCI. Добив : 3,7 г (66 %).
Съединения с формула 10:
(2Р,68)-3-бензил-7-метил-10-хидрокси-1,2.3,4.5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 10 а:
3,6 g (10 mmol) (2Р,68)-3-бензил-10-хидрокси-7-метил-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 9а се хидрират на 0,4 g Pd -ев катализатор в 60 mL метанол при 5 bar в продължение на 4 часа. Накрая се филтрува и разтворителят се отстранява под вакуум. Добив : 2,6 г (92 %); масло.
Съединения с формула 11:
(2К63)-3-бензил-7-Флуор-10-метокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2.6-метано-3-бензазоцин 11а :
g (20 mmol) (2Р,68)-3-бензил-7-бром-10-метокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 6а се разтварят в 100 mL етер, охлажда се до -65° С и под азот се прибавят на капки 15 mL BuLi (1,6 М в хексан). След 1 г се прибавят на капки 8 g N - флуорбензолсулфонимид в 100 mL THF и се разбърква в продължение на 1 час при -60° С. Накрая се загрява до стайна температура, изсмуква се от неразтворимите съставни части и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се абсорбира в 100mL вода, смесва се с 10 mL конц. амоняк и се ексрахира двукратна с по 150 mL етер. След смесване органичните фази се сушат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел. Годните фракции се концентрират под вакуум. Добив : 3,4 г (48 %); масло.
Съединения с Формула 12:
СТ,68)-3-бензил-7-флуор-10-хидрокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-6,11.11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 12а :
Получаване аналогично на получаването на съединения 9 като се изхожда от 11 ; масло;
Съединения с Формула 13:
(@Р.68)7-флуор-10-хидрокси-1,2,3,4,5.6-хексахидро-
6,11.11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 13а:
Получаване аналогично на получаването на съединения 10 като се изхожда от 12 ; масло;
Съединения с Формула 14 :
(2Р,68)-7-йод-10-хидрокси-1,2.3.4.5.6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 14 а:
32,5 g (0,13 Mol) (2R,6S) -10-метокси-1,2,3,4,5,6- хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 4а се разтварят в 330 mL оцетна киселина и 110 mL трифлуороцетна киселина, охлажда се до 5 0 С и се смесва на порции с 32,9 g
NJS. Разбърква се 3h при температура 10 0 С, разтворителят се извлича и остатъкът се смесва с леденостуден разтвор на амоняк. Накрая се екстрахира двукратно с по 200 mL оцетен естер, след смесване органичните фази се сушат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в оцетен естер и хидрохлоридът се утаявя с етерна HCI.
Добив : 31,7 г (59 %), т.т.: 231 0 С.
Съединения с Формула 15:
(2R.6S)__________-3-1-бутилоксикарбонил-7-йод-10-метокси-
1,2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11-той мети л-2,6-метано-3-бензазоиин 15а :
31,6 g (78 mmol) ^,68)-7-йод-10-метокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин хидрохлорид 14а се суспензират в 350 mL дихлорметан, охлажда се до -5° С, смесва се на капки с 9 г КОН в 18 mL вода и 17,7 г ди-1-бутилдикарбонат в 50 mL дихлорметан . Накрая се оставя да се темперира бавно до стайна температура и се смесва с 200 mL вода. Органичната фаза се отделя, суши се и под вакуум се отстранява разтворителят.
Добив : 36,7 г (100 %) вискозно масло.
Съединения с Формула 16 :
^.6$)-3-1-бутилоксикарбонил-7-трифлуорметил-10метокси-1.2,3.4,5.6-хексахидро-6.11,11-три мети л-2,6-метано-3бензазоцин 16 а:
15,8 g (34 mmol) (2Н,68)-34-бутилоксикарбонил-7-йод-10метокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-б, 11,11-триметил-2,6-метано-341 бензазоцин 15а се разтварят 120 mL диметилформамид, прибавят се Юг метил естер на флуорсулфонилоцетната киселина и 2,3 г Cui и се загрява до 70 0 С. След 24 h се прибавят нови 3 г метилов естер на флуорсулфонилдифлуороцетната киселина и 0,7 г Cui и отново се разбърква в продължение на 18 h при температура 70 0 С. Сместа се охлажда, смесва се с 500 mL етер и се изсмуква от неразтворимите компоненти. Филтратът се промива двукратно с разраден амонячен разтвор и вода. Органичната фаза се суши и разтворителят се отстраняв под вакуум.
Добив : 13,6 г (98 %); оранжева смола.
Съединения с формула 17:
(2Р.68)-7-трифлуорметил-10-метокси-1.2,3,4.5,6хексахидро-6,11.11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 17а
13,6 g (2Р,68)-34-бутилоксикарбонил-7-трифлуорметил-10метокси-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин 16а се разтварят в 250 mL дихлорметан, прибавят се на капки 25 mL трифлуороцетна киселина и 2h се разбърква при стайна температура. Нкрая сместа се прибавя в ледена вода и разтвор на амоняк, органичната фаза се отделя, суши се и органичният разтворител се остранява под вакуум.
Добив : 10,7 г (100 %) оранжева смола.
Съединения с формула 18:
(2Р.68)-7-трифлуорметил-10-хидрокси-1.2.3,4,5,6хексахидро-б.И.И-триметил-г.б-метано-З-бензазоцин 18а:
1,0 g (3,2 mmol) (2Р,68)-7-трифлуорметил-10-метокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 17а се разтварят в 10mL дихлорметан, охлажда се до -65° С и се прибавят на капки 7 mL разтвор на BBr3 (1М в дихлорметан). Наекрая се загрява до 0° С и се разбърква 8 h при тази температура.При ледено охлаждане се смесва c10mL МеОН и разтворителят се отстранява под вакуум.
Добив : 1,2 г (100 %), кафява смола.
Съединения с Формула 19:
(2Р,68)-3-бензил-7-(4-метил)фенил-10-метокси-1,2,3,4,5,6хексахидро-6,11,11-тоиметил-2,6-метано-3-бензазоцин 19а:
4,1 g (10 mmol) (2Р,68)-3-бензил-7-бром-10-метокси-
1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 6а се разтварят в 100 mL обезгазен диоксан под азот, смесва се с 12,6 г К2РО4, 12,6 г метилфенилборонова киселина, 0,92 г паладиев(О) трие (дибензилиденацетон) и 0,25 г три мети лфосфит и се вари 1h в противоток. Накрая се охлажда, изсмуква се от солите и разтворителят се извлича под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел. Годните фракции се концентрират под вакуум. Добив: 3,8 г (89%); масло.
Съединения с формула 20:
(2R,6S)-10-хидрокси-7-(4-метил)фенил-1,2,3.4.5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцинхидробромид 20а:
Получаването е като се изхожда от 19а аналогично на представеното за 10а :
Т.т.: > 250 0 С.
Съединения с формула 21: (2R.6S)-10-xnflPOKCH-1,2.3,4.5.6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-хидробромид 21а:
Получаването е като се изхожда от 4а аналогично на получаването на 9а:
(2R.6S.11 R)-10-xnflpOKCH-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11диметил-2,6-метано-3-бензазоцин-хидробромид 21Ь:
Получаването е като се изхожда от 4Ь аналогично на получаването на 9а;
(2R.6S.11R)-10-xnapoKcn-1.2.3.4.5.6-xeKcaxnnpo-6.11диметил-2,6-метано-3-бензазоцин-хидробромид 21 с:
Получаването е като се изхожда от 4с аналогично на получаването на 9а;
^.65)-10-хидрокси-1,2.3,4,5,6-хексахидро-6-метил-2,6метано-3-бензазоцин-хидрохлорид 21 d:
Получаването е като се изхожда от 4d аналогично на получаването на 9с ;
II. Синтезиране на съединения с Формула 2 : (2R.6S.2S)-10-xnflPOKcn-342-(6eH3nnoKcn)nponnnl________=
1.2,3.4,5.6-хексахидро-6.11.11-триметил-2.6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид 2а:
1,6 g (6,9 mmol) (2R,6S)-10-xnflpoKcn-1,2,3,4,5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин- хидробромид 21а се суспензират в 30 mL дихлорметан и се смесват с 6 mL N-метилморфолин. Слез 30 минути се охлажда до -5° С и на капки се прибавя разтвор на 2,3 g (11,6 mmol) хлорид на (-)-S- 2-бензилокси-пропионова киселина в 20mL дихлорметан. Разбърква се още 30 минути при -5° С, смесва се с 40 mL 2N солна киселина и органичната фаза се отделя. Органичната фаза се суши над МдБОд, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се абсорбира в 80 mL THF. Към този разтвор се прибавя 1,0 g (26 mmol) L1AIH4 при което температурата се повишава до 35 0 С. Оставя се 30 минути за взаимодействие, смесва се с 0,8 mL вода и 0,4 mL 5N натриева основа и се отделя от неорганичната утайка. Утайката се промива с 100 mL THF и смисените органични фази се концентрират под вакуум. Остатъкът се абсорбира в 200 mL етер, суши се над МдБОд и хидрохлоридът се утаява с етерна HCI. Кристалите се отделят и се промиват с ацетон.
Добив: 2,1 г (73 %), т.т.: 254 0 С, [a]D 25 = (-) 20,7° (С=1 в метанол);
При използване на съответните карбонови киселини се получават и следните съединения 2 :
(2Р.68.28')-Ю-хидрокси-3-[2(2д6-дифлуорфенилметокси)пропил1-1.2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11-триметил-2.6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид 2Ь
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а;
(2К.63.11К,233-10-хидрокси-3-Г2(2,6-дифлуорфенилметокси)-пропил!-1.2.3.4.5.6-хексахидро-6.11-диметил-2,6метано-З-бензазоцин-дихидрохлорид 2с;
Получаването е като се изхожда от 21 b аналогично на получаването на 2а;
(2R,6S.11S.2S>10-xnflpoKcn-342(6eH3nnoKcn)-nponnn1-
1.2.3.4.5.6- хексахидро-6.11-диметил-2,6-метано-3-бензазоциндихидрохлорид 2d
Получаването е като се изхожда от 21с аналогично на получаването на 2а;
(2R,6S,2S>_________10-хидрокси-3-Г2(бензилокси)-пропилЬ
1.2.3.4.5.6- хексахидро-6-1У1етил-2.6-метано-3-бензазоциндихидрохлорид 2е
Получаването е като се изхожда от 21 d аналогично на получаването на 2а ;
(2Р,68)-10-хидрокси-3-Г2(2,6-дифлуорфенил-метокси)етил1-1,2.3,4,5.6-хексахидро-6.11.11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин- дихидрохлорид 2f
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а;
(гЯ.бЗ.гЗ^-Ю-хидрокси-З-Ггге.б-диФлуорфенил-метокси)изофенил1-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин- дихидрохлорид 2q
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а;
(2R,6S)-10-хидрокси-3-Г2(бензилокси)-етил1-1,2,3,4,5,6хексахидро—6,11,11-триметил-2.6-метано-3-бензазоциндихидрохлорид 2h
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а ;
да,63)-10-хидрокси-3-Г2-(2-флуорфенил-метокси)-етил1-
1,2.3.4.5.6-хексахидро-6,11,11-триметил-2.6-метано-3бензазоиин-дихидрохлорид 2i
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а;
^,68)-10-хидрокси-3-[2(2,4-дифлуорфенил-метокси)етил1-1,2.3,4.5,6-хексахидро-б, 11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин- дихидрохлорид 2 J
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а ;
(2R.6S)-______10-хидрокси-3-Г2(2,6-диметилФенил-метокси)етилМ .2,3,4,5.6-хексахидро—6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид 2к
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а;
(2R,68,28>10-хидрокси-3-[2(бензилокси)-бутил 1-1,2,3,4,5,6хексахид ро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоциндихидрохлорид 2I
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а;
(2Р,68,28>10-хидрокси-3-[2(2,6-дифлуорфенил-метокси)бутил1-1,2.3.4,5.6-хексахидро-6.11.11-триметил-2,6-метано-3ф бензазоиин-дихидрохлорид 2т
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а ;
(2Ρ,68,28Ί-10-ΧΗΑΡθκθΗ-3-Γ2(2.6-ΑΗφπνορφ6ΗΗΠ-Μ6Τθκοπ)пропил 1-1,2,3.4,5.6-хексахидро-6-метил-2.6-метано-3-бензазоциндихидрохлорид 2п
Получаването е като се изхожда от 21 d аналогично на получаването на 2а;
® (2R,6S,2R.5S)-10-XHflPOKCH-3-[5^eHnnтетрахидрофуран-2-ил)метил1-1,2,3,4.5.6- хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 2о :
Получаването е като се изхо>кда от 21а аналогично на получаването на 2а ;
(2Р,68,28.58)-10-хидрокси-345-Фенилтетрахидрофуран-2”-ил)метил1-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид 2р:
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получавенето на 2а;
(2Р,68)-10-хидрокси-3-ГЗ(2,6-дифлуорфенилокси)-пропил1-
1.2.3.4.5.6- хексахид ро-6.11.11-триметил-2.6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид 2q
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а;
(2Р,68)-10-хидрокси-3-[4(2.6-дифлуорфенил)-бутил1-
1.2.3.4.5.6- хексахид ро-6.11.11 -три мети л-2.6-мета но-3бензазоиин-дихидрохлорид 2г
Получаването е като се изхожда от 21а аналогично на получаването на 2а;
(2Р.68,28>10-хидрокси-7-метил-ЗЧ2(2.6-дифлуорфенилметокси)-пропил1-1.2,3,4.5.6-хексахид ро-6,11.11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид 2s
Получаването е като се ъизхожда от 10а аналогично на получаването на 2а;
(2Ρ.68·28Ί-10-χπαροκοπ-7-μ6τηπ-3-Γ2(66Η3πποκοπ)-προπππ1-
1.2.3.4.5.6- хексахид ро-6,11,11-триметил-2.6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид 2t
Получаването е като се изхожда от 10а аналогично на получаването на 2а;
(2 R ,6S, 2 S, 5 S)-1О-хид рокси-7-мети л-3-Г 54 ж -фенилтетрахидрофуран-2-ил)метил!-1,2.3.4.5,6-хексахидро-6.11,11тоиметил-2,6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид 2u :
Получаването е като се изхожда от 10а аналогично на получаването на 2а;
(2Р,63,23х)-10-хидрокси-7-флуор-342(бензилокси)пропилИ,2.3,4.5,6-хексахидро-6,11.11-триметил-2.6-метано-3© бензазоцин-дихидрохлорид 2v
Получаването е като се изхожда от 13а аналогично на получаването на 2а;
(2R,6S.2S4-10-хид рокси-7-трифлуорметил-ЗГ2(бензилокси)-пропил1-1,2.3,4.5.6-хексахидро-6,11.11-триметил-
2.6-метано-З-бензазоцин 2w
Получаването е като се изхожда от 18а аналогично на получаването на 2а;
© (2R.6S.2SA-10-хидрокси-7-(4-метилфенил )-342(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил1-1,2,3,4.5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бинзазоцин-дихидрохлорид 2х
Получаването е като се изхожда от 20а аналогично на получаването на 2а ;
(2Р,63)-10-хидрокси-7-метил-342(2,6-дифлуорфенилметокси)-етил1-1 .г.ЗА.б.б-хексахидро-б,! 1,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин 2у
Получаването е като се изхожда от 10а аналогично на получаването на 2а:
III. Синтезиране на съединенията с обща Формула 1 съгласно изобретението:
Пример 1: (2Р,68.28>10-амино-3-Г2(2,6-дифлуорфенилметокси)-пропил11.2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11-триетил-2,6метано-3-бензазоцин - дихидрохлорид
13,5 g (0.03 mol) (2К,68,2”8)-3-[2(2,6-дифлуорфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро—6,11,11-триметил-2,6метано-З-бензазоцин-10-ол 2d се раазтварят в 135 mL дихлорметан, смесват се с 30mL триетиламин и на върха на шпатулата диметиламинопиридин и се охлажда до -10° С. Накрая се прибавят на капки 6,8 mL анхидрид на трифлуорметановата киселина, разбърква се в продължение на 1 h при -10° С и още 2 h при стайна температура. Реакционната смес се подава върху лед, смесва се с 50 mL амоняк, органичната фаза се отделя и се промива еднократно с 50 mL вода. Органичната фаза се суши, разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се абсорбира в 350 mL толуол и се смесва с 21,6 г СвСОз и 10,8 г бензофенонимин. Накрая се пропуска азат през суспензията в продължение на 30 минути, смесва се с 1,2 g BINAP и 0,6 g паладиев трис(дибензилиденацетон) и се загрява в продължение на 6 h в противоток. След охлаждане се промива с 200 mL вода, органичната фаза се суши и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се абсорбира в етанол и хидрохлоридът се утаява с етерна HCI. Добив: 13,7 г(88 %), т.т.: 266° С, [а]о 20= (-)37,0 0 (с = 1 в МеОН).
Получени са също и следващите съединения:
Пример 2: (2Р.68.2”8)-10-амино-3-[2-(бензилокси)пропил11.2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11-тоиметил-2.6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид :
Ме
Получаването е като се изхожда от съединение 2а аналогично на пример 1;
Т.т.: 257 °C, [а]о 20= (-) 29,3° (с = 1 в МеОН).
Пример_______3;_______(2R,68,11R,2S)-10-aMHHO-342(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил!1.2,3.4,5,6-хексахидро-6,11диметил-2.6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от съединение 2с аналогично на пример 1 ;
Т.т: 232° С, [a]D 20 = (-) 4,1° (с = 1 в МеОН).
Пример 4:_______(2R.6S.11S.2-,S)-10-aMMH<>-3-r2(2.6дифлуорфенил-метокси)-пропил1-1,2.3.4.5.6-хексахидро-6,11диметил-2,6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от съединение 2d аналогично на пример 1;
Т.т.:267° С, [a]D 20 = (-) 2,4° (с = 1 в МеОН).
Пример 5: (2Р,68,28)-10-амино-3-Г2(2.6-диФлуорфенилметокси)-пропил1-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6-метил-2,6-метано-3 бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от съединение 2п аналогично на пример 1;
Т.т.: 187° С, [a]D 20 = 19,7 0 ( с = 1 в МеОН).
Пример 6: (2R.6S.2S4) -10-амино-ЗГ2(2.6-диФлуорФенилметокси)-бутил!-1,2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11-триметил-2.6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхода от съединение 2т аналогично на пример 1;
Т.т.: 200 0 С.
Пример 7: (2Р,65,23')-10-амино-ЗГ2(2,6-дифлуорфенил метокси)-изопентил!-1.2.3.4,5.6-хексахидро-6.11.11-триметил-2,6метано-З-бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2q аналогично на пример 1;
Т.т.: 274° Ср [a]D 20 = (-) 21,8° (с = 1 в МеОН).
Поимер 8: (2Р.68)-10-амино-3-Г2(2.6-диФлуорфенилметокси)-етил1-1.2.3,4.5.6-хексахидро-6.11,11-триметил-2.6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2f аналогично на пример 1 ;
Т.т.: 270 0 С, [a]D 20 = (-) 77,4° (с = 1 в МеОН).
Пример 9: (2Р.65,253-10-амино-3-[2(бензилокси)-бутил1-
1.2,3.4.5.6-хексахидро-6,11.11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 21 аналогично на пример 1;
Т.т.: > 190° С (разграждане);
Пример 10: (2R,68)-10-амино-3-Г2(бензилокси)-етил1-
1.2,3,4.5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2.6-метано-3- бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2h аналогично на пример 1;
Т.т.: 220 0 С;
Пример_______11: (2R.6S1-10-амино-3-Г2(2-Флуорфенил метокси)-етил]-1,2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11-триметил-2.6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2i аналогично на пример 1;
Т.т.: 220° С.
Пример 12: (2Р.68)-10-амино-ЗГЗ(2.6-диФлуооФенилокси)пропилТ1 .2.3.4.5.6-хексахидро-6,11.11-триметил-2.6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2а аналогично на пример 1;
Т.т.: 250° С.
Пример 13: (2Р.68)-10-амино-3-Г4(2,6-диФлуорфенил)бутил1-1,2.3.4.5.6-хексахидро-6,11.11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2г аналогично на пример 1;
Т.т.: 250 0 С.
Пример 14: (2Р,68)-1-амино-3-Г2(2,4-дифлуорфенилметокси)-етил1-1.2,3,4.5,6-хексахидро-6.11,11-триметил-2.6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2i аналогично на пример 1;
Т.т.: 220 0 С.
Пример 15: (2Р.68)-10-амино-3-Г2(2.6-диметилФенил метокси)-етил1-1.2.3,4,5.6-хексахидро-6.11.11-триметил-2.6метано-бензазоцин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2к аналогично на пример 1;
Т.т.: 245 °C.
Пример______16: (2R.6S.244S,5S)-10-aMHHO-3-r5cbeHnnтетрахидрофуран-2-ил)-метил1-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2.6-метано-3-бензазоиин-дихидрохлорид
Получаването е като се изхожда от съединение 2р аналогично на пример 1;
Т.т.: 253 0 С, [а]о 20 = (-) 135,4° (с = 1 в МеОН).
Пример 17: (2R.6S.2R.5S) -10-амино-3-Г5-Фенилтетрахидрофуран-2-ил)метил1-1,2,3,4.5,6-хексахидро-6.11,11триметил-2.6-метано-3-бензазоиин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от съединение 2о аналогично на пример 1;
Т.т.: 255 0 С.
Пример__________18: (2R,6S,2S)-1-aueTaMHHO-3-[2(2.6бенз и л окси)п роп и л 1-1.2.3.4,5.6-хексахи д ро-6,11.11 -три мети л-2,6метано-3-бензазоцин-хидрохлорид:
Към 1,1 g (2,4 mmol) (2R,6S,2S)-10-aMHHO-3[2(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахид ро-6,11,11-триметил2,6-метано-З-бензазоцин-дихидрохлорид (пример 2) и 5 mL триетиламин в 50 mL дихлорметан се прибавят 2mL ацетанхидрид и се разбърква 0,5 h при стайна температура. Накрая се концентрира под вакуум, смесва се с 100 mL етер и се промива двукратно с по 50 mL вода. Органичната фаза се суши, разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се адсорбира в етер и хидрохлоридът се утаява с етерна HCI.
Добив: 0,8 г (73 %), т.т.: >100° С, [a]D 20 =(-) 56,5° (с=1 в МеОН).
Пример 19:________(2R,6S.2^SM0-aueTaMHHO-3-[2(2.6дифлуорфенил-метокси)-пропил1-1,2,3,4,5.6-хаксахидротриметил-2.6-метано-3-бензазоцин-хидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от пример 1 аналогично на пример 18;
Тлт.: 125° С, [a]D 20 = (-) 58,7° (с= 1 в МеОН).
Пример 20: (2R.6S.2^S)-10^opMnnaMHHO-3-[2(2,6диФлуррФенил-метокси)-пропил1-1,2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин:
ми β
0,5 g (1,2 mmol) (2R,6S,2S)-10-aMHHO-3-[2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин (пример 1) се смесват с 10 mL 97 %-на мравчена киселина и се вари в продължение на 1 час в противоток. Накрая се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с лед и 50 mL амоняк и се екстрахира двукратно с по 50 mL оцетен естер. След смесване органичните фаза се промиват с 30 mL вода, суши се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се абсорбира в етер и хидрохлоридът се утаява с етерна HCI. Добив: 0,3 г (52 %), т.т.:аморфна, [a]D 20=(-) 41,6° (с=1 в МеОН).
Пример______21 : (2R.6S,2”S)-10-MeTHnaMHHO-342(2,6диФлуорфенил-метокси)-пропил1-1.2.3,4,5.6-хексахидро-6.11.11три метил-2,6-метано-З-бензазоии н-д ихид рохлорид :
1,0 g (2,4 mmol) (2R,6S,2S)-10-aMHHO-3-[2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил]1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин (пример 1) се разтварят в 10 mL оцетен естер и се смесват с 1 mL триетиламин и 1 mL анхидрод на трифлуороцетна киселина. След 10 минути се промива двукратно с вода, органичната фаза се суши и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се абсорбира в 10 mL диметилацетамид и се смесва с0,5 g NaH. След 15 минути се прибавя 1 mL метилйодид и се разбълква в продължение на 1 час при 50° С. Накрая разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се смесва с 20 mL метанол и 2 mL 20 %-на натриева основа и се разбърква 30 минути при 60°С. Разтворът отново се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с 50 mL вода и двукратно се екстрахира с по 100 mL етер. След смесване органичните фази се сушат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел. Годните фракции се смесват и хидрохлоридът се концентрира с етерна HCI. Добив : 0,4 г (35 %), т.т.: 243° С, [a]D 20 = (-) 20,5° (с = 1 в МеОН).
Пример______22 (2R.6S.2S)-10-flHMeTnnaMHHO-342(2.6дифлуорфенил-метокси)-пропил11,2,3,4.5,6-хексахидро-6.11,11три мети л-2,6- мета но-3-бензазоци н-д ихи д рохл ори д:
Към охладен до -10° С разтвор на 0,6 mL 37 %-ен формалин и 1,2 mL 3N сярна киселина се прибавя на порции една суспензия от 0,4 g (1 mmol) (2R,6S,2S)-10-aMHHO-3-[2(2,663 дифлуорфенил-метокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин (пример 1) г 0,3 g ИаВНд в 7 mL THF. След завършване на прибавянето се изчаква 10 минути за протичане на взаимодействието, смесва се с амоняк и се екстрахиха двукратно с по 20 mL оцетен естер. Органичната фаза се суши, разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се абсорбира в етер и хидрохлоридът се утаява с етерна HCI. Добив: 0,5 г (97 %), т.т.: 125° С, [a]D 20 =(-) 20,0° (с = 1 в МеОН).
Пример_________23: (2R.6S.2”S)-10-eTnnaMHHO-3-F2(2.6дифлуорфенил-метокси)-пропил11.2.3,4.5.6-хексахидро-6.11.11три метил-2,6-метано-З-бензазоци н-д ихид рохл орид:
1,1 g (2,4 mmol) (2R,6S,2''S)-10-aueTaMHHO-3-[2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-зензазоцин (пример 1) се разтваря в 30 mL THF, смесва се с 0,5 g ИаВНд и 1,5 mL BF3 - етерат и се загрява в продължение на 6 часа в противоток. Охлажда се, добавят се 30 mL МеОН и 60 mL 2N HCI и се загрява нови 30 минути в противоток. Накрая разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се смесва с концентриран амоняк и се екстрахира двукратно с по 30 mL оцетен естер. Смесената органична фаза се промива еднакратно с 20 mL вода, суши се и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се абсорбира в ацетон и хидрохлоридът се утаява с етерна HCI.
Добив:0,95 г(98 %), т.т.: 242 0 С, [a]D 20 =(-)24,8 0 (с = 1 в МеОН).
Пример 24:__________(2R.6S.2^S)-10^nvop-342(2.6дифлуорфенил-метокси)-пропилМ,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11три метил-2.6-метано-З-бензазоци н-хид рохл орид :
1,5 g (3,6 mmol) (2R,6S,2S)-10-aMHHO-3-[2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил]-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин (тример 1) се поставят предварително в 30 mL диоксан, смесват се с 3 g NOBF4 в 30 mL диоксан и се разбърква 1 час при 90° С. Накрая разтворителят се отстраняв под вакуум, остатъкът се смесва с 50 mL оцетен естер и се промева еднократно с 30 mL разреден амоняк и 30 mL вода. Смесената органична фаза се суши, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел. Подходящите фракции се смесват и хидрохлоридът се утаява с етерна HCI. Добив: 0,5 г (33 %), т.т.: 190° С, [а]о20 = (-) 27,3° (с = 1 в МеОН).
Пример______25: (2R.6S.2S)-10-aMHHO-7-MeTnn-3-[2(2.6дифлуорфенил-метокси)-пропил1-1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11триметил-2.6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
2s аналогично на пример 1;
Т.т.: 236° С.
Пример________26: (2R,6S,2S)-10-амино-7-метил-3-Г2 (бензилокси)пропил1-1,2,3.4.5.6-хексахид ро-6.11,11 -триметил-2.6метано-З-бензазоцин-дихлооид:
Получаването е като се изхожда от 2t аналогично на пример 1;
Т.т.: 227° С, [a]D 20 = (-) 31,8° (с = 1 в МеОН).
Пример 27: (2Н.68.2“$)-10-Формиламино-7-метил-3-Г2(бензилокси)пропилМ ,2.3.4.5.6-хексахидро-б. 11.11-триметил-2.6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от пример 26 аналогично на пример 20;
Т.т.: 141° С.
Пример 28: (2Р.68.28)-10-Формиламино-7-метил-3-Г2(2.6-диФлуорФенил-метокси)пропил1-1.2.3.4.5.6-хексахидро-
6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от пример 28 аналогично а пример 20; т.т.: > 105° С (разграждане), [а]о20=(-)42,2° (с=1 в МеОН).
Пример 29: (2К.68,28)-10-метиламино-7-метил-3-[2(бензилокси)пропил!-1,2,3.4,5,6-хексахид ро-6,11.11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от пример 26 аналогично на приме 21§
Т.т.: > 100 °C (разграждане).
Пример 30: (2Р,68.28)-10-метиламино-7-метил-3-Г2-(2.6дифлуорФенил-метокси)пропил1-1.2,3,4,5,6-хексахид ро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-сихидробромид:
Получаването е като се изхожда от пример 25 аналогично на пример 21;
Т.т.: 221 0 С (разграждане), [a]D 20=(-)29,4° (с=1 в МеОН).
Пример________31: (2R.6S,2S)-10-aMHHO-8-MeTnn-3-f2(бензилокси)пропил!-1.2.3.4,5.6-хексахидро-6,11,11-метано-Збензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е аналогично на пример 1; т.т.: 250° С.
Пример 32 ^.63.23)-10-амино-7-хлор-3-[2(бензилокси)пропилМ .2.3.4,5.6-хексахид ро-6, 11,11-триметил-2.6-метано-3бензазоцин-дихидрохлорид:
4,5 g (10 mmol) (2R,6S,2S)-10-aMHHO-3-[2- (бензилокси)пропил]1,2,3,4,5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид (пример 2) се разтварят в 90 mL МеОН г 90 mL ледена оцетна киселина, смесват се с
1,45 g NCS (N-хлор-сукцинимид) и се разбълкват 4 h при стайна температура. Накрая разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се абсорбира в 100 мл воден разтвор на амоняк и двукратно се екстрахира с по 50 мл оцетен естер. Смесените органични фази се сушат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира на силикагел. Подходящите фракции се концентрират под вакуум и хидрохлоридът се утаява с етерна HCI.
Добив: 1,3 г (27 %); т.т.:222° С, [α]ο 20=(·) 17,4° (с = 1 в МеОН).
Пример________33: (2R.6S.2S)-10-aMHHO-7.9-flnxnop-3Г2(бензилокси)-пропил1-1.2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11-триметил2,6-метано-З-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е заедно с пример 32;
След хроматографско разделяне са получава:
Добив: 0,6 г (12 %); т.т.: 197° С, [а]0 20= 11,0° (с=1 в МеОН).
Пример_______34: (2R,6S,2S)-10-aMHHO-7-xnop-3-f2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил1-1.2,3.4,5.6-хексахидро-6.11.11триметил-2.6-метано-3-бензазоиин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от пример 1 аналогично на пример 32;
Т.т.: 247° С.
Пример________35:________(2R.6S.2S)-10-aMHHO-7-6poM-3Г2(бензилокси)-проп ил 1-1,2.3.4.5.6-хексахидро-6.11.11триметил.2.6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлооид:
Получаване е като се изхожда от пример 2 аналогично на пример 32 и се използва NBS;
т.т.:215°С, [a]D 20 = (-) 17,3° (c= 1 в МеОН).
Пример 36: (2R,6S.2S)-10-aMHHO- 7,9-дибром-ЗГ2(бензилокси)-пропил1-1,2,3,4.5,6-хексахидро-6,11,11-триметил-
2.6-метано-З-бензазоцин-дихрохлорид:
Получаването е заедно с пример 35 аналогично на пример
33;
Т.т.: 177 0 С, [a]D 20 = 11,5 0 (с = 1 в МеОН).
Пример 37: (2R,6S,2S)-10-aMHHO-7-6poM-3-{2(2,6дифлуорфенил-метокси)-пропил11,2.3,4,5.6-хексахидро-6,11,11триметил-2.6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от пример 1 аналогично на пример 32 и се използва NBS;
Т.т.: 233 0 С, [a]D 20 = (-) 20,5 0 (с = 1 в МеОН).
Пример______38: (2R.6S,2S)-10-aMHHO-7.9-fln6poM-3Г2(дифлуорфенил-метокси)-пропил1-1,2,3,4,5,6-хексахидро-
6.11.11-триметил-2.6-метано-3-бензазоиин.дихидрохлорид:
Получаването е заедно с пример 37 аналогично на пример
36;
Т.т.: 236° С; [а]0 20 = 5,9 (с = 1 в МеОН).
Пример_______39: (2R.6S.2 S1-10-амино-9-бром-3-Г2(2.6дифлуорфенил-метокси)-пропил1-1.2,3.4,5,6-хексахидро-6.11.11три мети л-2,6-метано-З-бензазоци н-д ихид рохлорид:
Получаването е заедно с пример 37 аналогично на пример
32;
Т.т.: 252 0 С, [a]D 20 = (-) 14,6 0 (с = 1 в МеОН).
Примерр_______40: (2R,68,2S)-10-aMHHO-7-cbnyop-3-[2(бензилокси) пропил 1-1,2,3,4,5.6-хекахид ро-6,11.11-триметил-2,6метано-3-бензазоиин-дихидрохлорид:
I :
F Ме
Получаването е като се изхожда от 2v аналогично на пример 1;
Т.т.: 150° С.
Пример 41: (2R.6S.2S)-10-aMHHO-7-MeTnn-345-(beHnnтетрахидрофура-2^-ил)метил!-1,2,3,4,5,6- хексахидро-6,11,11триметил-2.6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Ме Ме
Получаването е като се изхожда от 2 и аналогично на пример 1;
Т.т.: 250°C.
Пример 42: (2R,6S.2S.5”S)-10-MeTnnaMHHO-7-MeTnn-3Г5-Фенил-тетрахидрофура-2-ил)______метил]-______1,2,3,4,5,6хексахидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоциндихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от пример 41 аналогично на пример 21;
Т.т.: 250° С;
Пример 43: ^.63.23.53)-10-Формиламино-7-метил-3Г5-фенил-тетрахидрофуран-2-ил)метил1-1,2,3,4,5,6хексахидро-6.11.11-триметил-2.6-метано-3-бензазоциндихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от пример 41 аналогично на пример 20;
Т.т.: 250 0 С.
Пример 44: ^.63.23)-амино-7-триФлуорметил-3[2(бензилокси)-пропил1-1.2.3.4.5.6-хексахидро-6-метил-2.6метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от 2 w аналогично на пример 1;
Ф Т.т.: 165 °C.
Пример 45: (2R, 6S. 2 3)-10-амино-7-(4-метилФенил 1-3-12 (2,6-дифлуорфенил-метокси)-пропил1-1,2.3,4.5.6-хексахидро-6метил-2.6-метано-3-бензазоцин-дихидрохлорид:
Получаването е като се изхожда от 2х аналогично на пример 1;
Т.т.: 2190 С, [а]о20 = (-) 19,5 0 (с = 1 в МеОН).
Съединенията съгласно изобретението могат да се приемат орално, трансдермално, назално, инхалативно или перентерално. Съединенията съгласно изобретението участват като активна съставна част на обичайните за използване форми за приемане, например в състави, които по същество се състоят от един инертен фармацефтичен носител и една ефективна доза активна субстанция, като например таблетки, дрежета, капсули, лепенки, прахове, разтвори, суспензии, емулсии, сиропи, супозитории (свещички), трансдермални системи и т. н. Една активна дози от съединенията съгласно изобретението при орално използване се движи между 1 и 1000, за предпочитане между 1 и 500, по - спциално между 5 300 mg/ доза, при интравенозно използване, подкожно или мускулно използване - между 0,001 и 50, за предпочитане между 0,1 и 10 mg / доза. За инхалационно използане се подходящи разтвори съгласно изобретението, които съдържат активно субстания от 0,01 до 1,0, за предпочитане 0,1 до 0,5 % активна субстанция. За инхалативно приемане се предпочита използването на прахове. Същевременно е възможно, съединенията съгласно изобретението да се използват във вид на инжекционни разтвори, за предпочитане във физиологичен разтвор на натриев хлорид или солев хранителен разтвор.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация с други фармакологични, активни субстанции. Подходящи форми за използване са например таблети, капсули, свещички, разтвори, сиропи, емулсии или диспергируеми прахове. Съответните паблетки могат да се получат чрез смесване с познати спомагателни средства, например инертни разредители, като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, експлозиви, като царевично нишесте или алгинова киселина, свързватели, като нишесте или желатин, смазки, като магнезиев стеарат или талк, и/ или средства за осигуряване на депо-ефект, като карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат, или поливинилацетат. Таблетките могат да бъдат също така и многослойни.
Съответно дражетата могат да се получат аналогично на таблетките чрез покриване на получените вече ядра, с обичайните средства използвани за покриване на дражета, например колидон или шеллак, гуми арабика, талк, титанов диоксид или захар. За постигане на депо - ефект или за отстраняване на несъвместимостта с други лекарствени средства е възможно ядрото също да се състои от повече слоеве. Аналогично и обвивката на дражетата може да се състои от повече слоеве с цел да бъде постигнат депо - ефект за което могат да се използват споменатите по - горе спомагателни средства.
Сиропипи на активните субстанции съгласно изобретението могат да съдържат допълнително и подсладител, като захарин, цикламат, глицерин или захар както и подобрители на вкуса, например ароматизиращ средства, като ванилин или портокалов екстракт. Свен това те могат да съдържат суспензиращи средства или сгъстители, като натриева карбоксиметилцелулоза, омрежители, например кондензационни продукти на мастни алкохоли с етилен оксид, или защитно средство, като р - хидроксибензоат.
Инжекционните разтвори се получават по обичаен начин, например чрез добавяне на консерванти, като р хидроксибензоати, или стабилизатори, като алкални соли или етилендиаминтетраоцетна киселина и с тях се пълнят инжекционни шишета или ампули.
Капсулите съдържащи една или повече активни субстации съответно комбинации от активни субстанции могат да бъдат получени например, като в тях активната субстанция е смесена с инертен носител, като млечна захар или сорбит, и капсулована в желатинови капсули.
Подходящи свещички се получават например чрез свесване с предвидените за целта носители, като неутрални
мазнини или полиетиленгликол съответно техни производни. Една терапевтична дневна доза е между 1 и 1000 mg, за предпочитане 10-500 mg за възрастни.
Слезващите примери илюстрират изобретението без да го ограничават за обхват:
Примери за фармацефтични форми за използване
А) Таблетки за таблетка
Активна субстанция 300 mg
Млечна захар 240mg
Царевично нишесте 340mg
Поливинилпиролидон45 mg
Магнезиев стеарат15 mg
940 mg
Финосмляната субстанция, млечна захар и една част от царевичното нишесте се смесват. Сместа се пресява, като се омокря с разтвор на поливинилпиролидон, размесва се, гранулира се влажна и се суши. Гранулатът, остатъкът от царевичното нишесте и магнезиевият стеарат се пресяват и се смесват. Сместа се пресова в таблетки с подходяща форма и големина.
таблетки | за таблетка |
Активна субстанция | 80 mg |
Царевично нишесте | 190 mg |
Млечна захар | 55 mg |
Микрокристална целулоза | 35 mg |
Поливинилпиролидон | 15 mg |
Натриево-карбоксиметилнишесте | 23 mg |
Магнезиен стеарат | 2 ma |
400 mg |
Финосмляната активна субстанция, една част от царевичното нишесте, млечна захар, микрокристална целулоза и поливинилпиролидон се смесват, сместа се пресява и се смесва с остатъка от царевично нишесте и вода и се преработва в гранулат, който се суши и пресява. Добавя се натриево карбоксиметилнишесте и магнезиев стеарат, смесва се и сместа се пресова в таблетки с подходяща големина.
С) дражета за драже
Активна субстанция | 5 mg |
Царевично нишесте Млечна захар Поливинилпиролидон Магнезиев стеарат | 41,5 mg 30 mg 3 mg 0,5 mq 80 mg |
Активната субстанция, наревично нишесте, млечна захар и поливинилпиролидон се смесват добре и се омокрят с вода.
Овлажнената маса се пресова през сито | с големина на |
отворите 1 mm, суши се при около 45 0 С и накрая гранулатът се прекарва през същото сито. След смесване с магнезиев стеарат се пресова на таблетиращата машина в ядра за дражета с диаметър 6 mm. Така получените ядра за дражета се покриват по познат начин със слой, който основно се състои от захар и талк. Готовите дражета се полират с восък.
D) капсули Активна субстанция Царевично нишесте Магнезиев стеарат | за капсула 150 mg 268,5 mg 1.5 mq 420 mg |
Субстанцията и царевичното нишесте | се смесват и се |
омокрят с вода. Овлажнената маса се пресява и суши. Сухият гранилат се пресява и се смесва с магнезиев стеарат.
Μ
Крайната смес се напълва в твърди желатинови капсули с размер 1.
Е) разтвор за ампули
Активна субстанция | 50 | mg |
Натриев хлорид | 50 | mg |
Вода за инжекции | 5 | ml |
Активната субстанция се разтваря във вода с pH в тесни граници или д ваден случай рли pH 5,5 до 6,5 и се смесва с натриев хлорид като изотонат. Полученият разтвор се филтрува от пирогени и филтратът се напълва при асептични условия в ампули, които накрая се стерилизират и заваряват. Ампулите съдържат 5 mg, 25 mg и 50 mg активна субстанция.
F) супозитории активна субстанция 50 mg
Adeps solidus 1650 mo
1700 mg
Твърдата мазнина се стопява. При 40 0 С смляната активна субстанция хомогенно се диспергира. Охлажда се до 38°С и се излива в предварително слабоохладени форми за супозитории.
Claims (13)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединения с обща формула 1 в коятоR1 и R2 са еднакви или различни и означават водород, Ci_ Сб-алкил, Ст-С6 - алкилокси, OH, F, CI или Вг;R3 и R3 са еднакви или различни и означават водород, F, CI, Вг, метил, етил, OH, CF3, метокси или фенил, който в даден случай може да бъде заместен с радикал избран от групата F, CI, Вг, метил, етил, OH, CF3 и метокси;R4, R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород, метил или етил,X означава NH2, NH-( С1-Сб-алкил), М(СгСб-алкил)2, като двете Ci-Сб-алкилни групи могат да бъдат еднакви или различни, NH-COH, МН-СО(СгС6-алкил) или F;А означава -(СН2)3-, -СН2-СН2-О-, -СН2-О-СН2-, -(СН2)4-, -СН(СгС6-алкил)-0-СН2-, -(СН2)2-0-СН2-, -(СН2)3-О-, -(СН2)5-, -СН2-0-(СН2)3-, -(СН2)2-0-(СН2)2-, -(СН2)3-О-СН2-, -(СН2)4-О-,-СН2-О-СН2-СН2-О-, _Bv8_ , -Ό-ИЛИ в даден случай във вид на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъединителни с киселини соли.
- 2. Съединения с обща формула 1 съгласно претенция 1, в коятоR1 и R2 са еднакви или различни и означават водород, метил, етил, метокси, етилокси, OH, F, CI или Вг,R3 и R3 са еднакви или различни и означават водород, F, CI, Вг, метил, етил, OH, CF3, метокси или фенил, който може да бъда заместен с радикал избран от групата F, CI, Вг, но за предпочитане метил;R4, R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород или метил;X означава ΝΗ2, ΝΗ-(Μβτπη), М(метил)2, ΝΗ-(βτππ), 1Ч(етил)2,NH-COH, NH-COMe или F;А означава -СНг-СН2-О-, -СНг-О-СНг-, -СН(метил)-О-СН2-,-СН(етил)-О-СН2-, -СН(изо-пропил)-О-СН2-, -(СН2)г-О-СН2-, -(СН2)з-0-, -СН2-0-(СН2)з-, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(СН2)з-О-СН2-, -(СЦ)4-О-, -СН2-О-СН2-СН2-О-,V·' или в даден случай във вид на техните рацемати, техните енентиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъединенителни с киселини соли.
- 3.Съединения с обща формула 1 съгласно претенции 1 или 2, в коятоR1 и R2 са еднакви или различни и означават водород или F;R3 и R3 са еднакви или различни и означават водород, F, Cl, Br, CF3 или метил;R4 R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород или метил;
X означава NH2, МН-(метил), М(метил)г, NH-COH, NH-COMe или F; А означава -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- или в даден случай във вид на техните рацемати, техните енантиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и техните фармакологично полезни присъединителни с киселини соли. - 4. Съединения с обща формула 1 съгласно претенции1,2 или*в коятоR1 и R2 са еднакви или различни и означават водород или F;R3 и R3 са еднакви или различни и означават водород, F, Cl, Br, CF3 или метил;R4, R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород или метил;X означава NH2, ΝΗ-(Μβτππ) или NH-COH;А означава -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- или в даден случай във вид на техните рацемати, техните енентиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъединителни с киселини соли.
- 5. Съединения с обща формула 1 съгласно претенции 1,2, или 3, в коятоR1 и R2 са еднакви или различни и означават водород или F;R3 и R3 означават водород;R4, R5 и R6 са еднакви или различни и означават водород или метил;X означава F;А означава -СН(метил)-О-СНг в даден случай във вид на техните рацемати, техните енентиомери, техните диастереомери и техни смеси, както и в даден случай техните фармакологично полезни присъедининтелни с киселин соли.
- 6. Фармацефтични форми за използване характеризиращи се със съдържание на едно съединение с формула 1 съгласно една от претенциите 1 до 5 заедно с обичайни спомагателни средства и носители.
- 7. Използване на едно съединение с формула 1 съгласно една от претенциите 1 до 5 като лекарствено средство.
- 8. Използване на едно съединение с формула 1 съгласно една от претенциите 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за профилактика или лечение на заболявания или смущения, при които протича терапевтично полезно блокиране на зависимите от напрежението натриеви канали.
- 9. Използване на едно съединение с формула 1 съгласно една от претенциите 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за префилактика и лечение на аритмии, спазми, кардиална и мозъчна исхемии, болки както и невродегенеративни заболявания.
- 10. Използване на едно съединение с формула 1 съгласно една от претенциите 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за профилактика или лечение на епилепсия, хипогликемия, хипоксия, аноксия, мозъчни травми, мозъчен едем, мозъчен удар, перинатална асфикция, дегенерация на церебелумуса, амиотропна латерална склероза, болестта на Хунтингтон, болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, циклофрения, хипотония, сърдечен инфаркт, смущения в сърдечния ритъм, ангина пекторис, хронични болки, невропатични болки или локална анестезия.
- 11. Метод за получаване на съединения с обща формула в която радикалие R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 и А могат да имат значенията посочени в претенциите 1-5 и X означаваNH2, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула £ в която радикалите R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 и А могат да имат значенията посочени в претенциите 1-5, се превръщат в среда от ароматен разтворител чрез паладиева катализа с източник на азот.
- 12. Междинни съединения с обща формула 3 в която радикалите R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 и А могат да имат значенията посочени в претенциите 1-5.
- 13. Метод за получаване на съединения с обща формула 1 в която радикалите R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 и А могат да имат значенията посочени в претенциите 1-5, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула 1 в която X означава NH2а) се превръщат в един полярен органичен разтворител, с една основа и едно съответно алкилиращо средство в съединения с обща формула 1, в която X означава NH-(Ci Сб-алкил) или N(Ci -Сб- алкил)г, илиb) при охлаждане се превръщат с алдехиди или кетони в присъствие на киселини и така образуваните шифиови бази или иминиеви соли накрая се редуцират с метални хидриди до съединения с обща формула 1_, в която X означава NH-(Ci - Сб-алкил) или N(Ci - Св-алкил)2, илиc) се превръщат с киселинен хлорид или анхидрид в присъствие на основа в съединение с обща формула 1, в която X означава МНСО(СгСб-алкил), илиd) в даден случай получените съгласно етап с) съединения с формула 1 , в която X означава NHC£YC<<S6алкил), накрая с метални хидриди чрез Левис -киселинна катализа се редуцират в съединения с обща формула 1, в която X означава МН-(С1.Св-алкил) или М(СгСб-алкил)2, илиe) чрез взаимодействие с мравчена киселина при висока температура се превръщат в съединения с обща формула 1 , в която X означава NHCOH, илиf) чрез диазотиране и еар&ее- с вр4 се превръщат в съединения с формула 1 в която X означава F.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19957156A DE19957156A1 (de) | 1999-11-27 | 1999-11-27 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
PCT/EP2000/011585 WO2001051471A1 (de) | 1999-11-27 | 2000-11-21 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG106682A true BG106682A (bg) | 2003-01-31 |
Family
ID=7930562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG106682A Pending BG106682A (bg) | 1999-11-27 | 2002-05-09 | Заместени 1,2,3,4,5,6-хексахидро-2,6-метано-3-бензазоцини и използването им като лекарствени средства |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1235809B1 (bg) |
JP (1) | JP2003519687A (bg) |
KR (1) | KR20020058042A (bg) |
CN (1) | CN1177825C (bg) |
AR (1) | AR026586A1 (bg) |
AT (1) | ATE254108T1 (bg) |
AU (1) | AU5789701A (bg) |
BG (1) | BG106682A (bg) |
BR (1) | BR0015786A (bg) |
CA (1) | CA2383114C (bg) |
CO (1) | CO5251469A1 (bg) |
CZ (1) | CZ20022120A3 (bg) |
DE (2) | DE19957156A1 (bg) |
DK (1) | DK1235809T3 (bg) |
EA (1) | EA005681B1 (bg) |
EE (1) | EE200200267A (bg) |
ES (1) | ES2210036T3 (bg) |
HK (1) | HK1052176A1 (bg) |
HR (1) | HRP20020460A2 (bg) |
HU (1) | HUP0204169A3 (bg) |
IL (1) | IL149607A0 (bg) |
MX (1) | MXPA02003822A (bg) |
NO (1) | NO20022457L (bg) |
NZ (1) | NZ519758A (bg) |
PL (1) | PL355493A1 (bg) |
PT (1) | PT1235809E (bg) |
SK (1) | SK9302002A3 (bg) |
TR (1) | TR200302031T4 (bg) |
UA (1) | UA72566C2 (bg) |
UY (1) | UY26448A1 (bg) |
WO (1) | WO2001051471A1 (bg) |
YU (1) | YU37902A (bg) |
ZA (1) | ZA200204056B (bg) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6683089B2 (en) | 2002-02-02 | 2004-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols |
DE10204276A1 (de) * | 2002-02-02 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US10138207B2 (en) * | 2012-11-09 | 2018-11-27 | Purdue Pharma, L.P. | Benzomorphan analogs and the use thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
US5354758A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-11 | Japan Tobacco Inc. | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists |
DE19740110A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19907874A1 (de) * | 1999-02-23 | 2000-08-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-(5-Phenyl-tetrahydrofuranyl)methyl- und N-(6-Phenyl-tetrahydropyranyl)methyl substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1999
- 1999-11-27 DE DE19957156A patent/DE19957156A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-21 AU AU57897/01A patent/AU5789701A/en not_active Abandoned
- 2000-11-21 WO PCT/EP2000/011585 patent/WO2001051471A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 ES ES00993781T patent/ES2210036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-21 EE EEP200200267A patent/EE200200267A/xx unknown
- 2000-11-21 AT AT00993781T patent/ATE254108T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 KR KR1020027006752A patent/KR20020058042A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 TR TR2003/02031T patent/TR200302031T4/xx unknown
- 2000-11-21 CN CNB008162530A patent/CN1177825C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 NZ NZ519758A patent/NZ519758A/en unknown
- 2000-11-21 BR BR0015786-4A patent/BR0015786A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 SK SK930-2002A patent/SK9302002A3/sk unknown
- 2000-11-21 EA EA200200491A patent/EA005681B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 JP JP2001551853A patent/JP2003519687A/ja active Pending
- 2000-11-21 PL PL00355493A patent/PL355493A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-21 IL IL14960700A patent/IL149607A0/xx unknown
- 2000-11-21 UA UA2002065301A patent/UA72566C2/uk unknown
- 2000-11-21 YU YU37902A patent/YU37902A/sh unknown
- 2000-11-21 CZ CZ20022120A patent/CZ20022120A3/cs unknown
- 2000-11-21 HU HU0204169A patent/HUP0204169A3/hu unknown
- 2000-11-21 DE DE50004455T patent/DE50004455D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 MX MXPA02003822A patent/MXPA02003822A/es unknown
- 2000-11-21 CA CA002383114A patent/CA2383114C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-21 PT PT00993781T patent/PT1235809E/pt unknown
- 2000-11-21 DK DK00993781T patent/DK1235809T3/da active
- 2000-11-21 EP EP00993781A patent/EP1235809B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AR ARP000106183A patent/AR026586A1/es not_active Suspension/Interruption
- 2000-11-24 CO CO00090163A patent/CO5251469A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 UY UY26448A patent/UY26448A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-09 BG BG106682A patent/BG106682A/bg active Pending
- 2002-05-22 ZA ZA200204056A patent/ZA200204056B/en unknown
- 2002-05-24 NO NO20022457A patent/NO20022457L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 HR HR20020460A patent/HRP20020460A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104095A patent/HK1052176A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
RU2142455C1 (ru) | Аминозамещенные пиразолы и промежуточные аминозамещенные пиразолы | |
JP2002529464A (ja) | Y5受容体拮抗薬としてのスピロインドリン類 | |
CZ300754B6 (cs) | Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití | |
CA2211317A1 (en) | Substituted n-cycloalkylmethyl-1h-pyrazolo[3,4-b¦quinolin-4 amines and compositions and methods of use thereof | |
KR102337149B1 (ko) | 인돌 및 피롤의 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
JP2003528046A (ja) | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用 | |
EP0162695B1 (en) | 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
US5968949A (en) | Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals | |
IL108247A (en) | Pharmacopoeias Containing 0-Aril Dextrorotatory Sites of Morphinans to Reduce Harmful Effects of Neurotoxic Injury | |
BG106682A (bg) | Заместени 1,2,3,4,5,6-хексахидро-2,6-метано-3-бензазоцини и използването им като лекарствени средства | |
BG104607A (bg) | Заместени изохинолинови производни и използванетоим като антиконвулсанти | |
KR20010024766A (ko) | 1,4-디아자시클로헵탄 유도체 | |
JP5009785B2 (ja) | ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途 | |
US6387921B1 (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions | |
KR20010072262A (ko) | 삼환식 카르복스아미드 | |
EP1084122B1 (en) | Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity | |
JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンd▲下3▼アンタゴニストとしての使用 | |
CZ303194A3 (en) | 1-(phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazole compounds as well as a process and intermediates for their preparation | |
CA1266675A (en) | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines | |
EA003370B1 (ru) | Новые 2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-8-гидрокси-1h-бенз[f]индолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
CZ20002221A3 (cs) | Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva | |
PL149869B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu |