PL149869B1 - Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu

Info

Publication number
PL149869B1
PL149869B1 PL25969286A PL25969286A PL149869B1 PL 149869 B1 PL149869 B1 PL 149869B1 PL 25969286 A PL25969286 A PL 25969286A PL 25969286 A PL25969286 A PL 25969286A PL 149869 B1 PL149869 B1 PL 149869B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
compound
formula
carbon atoms
cyclopropylmethyl
Prior art date
Application number
PL25969286A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority to PL25969286A priority Critical patent/PL149869B1/pl
Publication of PL149869B1 publication Critical patent/PL149869B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 86 23
Pierwszeństwo /P. 259692/
149 869
Int. Cl.4 C07D 489/02
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Zgłoszenie ogłoszono: Θ8 12 22 Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30
Twórca wynalazku:
Uprawniony z patentu: SANOOZ AG·* Bazylea /Szwajcaria/
SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH MORFINANU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych morfinanu o właściwościach farmakologicznych.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1* w którym każdy z podstawników X i Y oznacza atom wodoru* albo razem oznaczają -O-* R^ oznacza rodnik allilowy ewentualnie podstawiony 1-3 grupami alkilowymi* przy czym podstawnik lub podstawniki zawierają łącznia najwyżej 3 atomy węgla* rodnik cyklopropylometylowy lub 3-furylomatyłowy* R2 oznacza atom wodoru* rodnik alkilowy o 1-10 atomach C* rodnik cykloalkilowy o 5 lub 6 atomach węgla* ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub ewentualnie podstawiony rodnik fenyloalkilowy o 7-12 atomach C* Rg oznacza atom wodoru* rodnik alkilowy o 1-10 atomach węgla lub rodnik fenylowy* R4 oznacza atom wodoru* grupę OH* NRqR7* NHCOR5* NHS02R* lub
NHCOOR, Rc i R-. niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-3 o 7 atomach węgla* R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach C* rodnik fenylowy lub grupę -A-COOR* A oznacza grupę alkilenową lub alkenylenową* każdą o 2-4 atomach C, R* oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach C albo rodnik fenylowy* R oznacza rodnik metylowy lub etylowy* przy czym Rg występuje w położeniu ot* a R4 w położeniu /3 * albo Rg występuje w położeniu/3 * a R4 w położeniu oC * albo Rg i R^ razem oznaczają a 0 albo » CH2* z tym* że gdy X i Y razem oznaczają -0-* R2 oznacza wodór* R^ oznacza grupę 06 -CH i R^ oznacza oznacza wodór, R^ ma znaczenie inne niż rodnik cyklopropylometylowy lub allilowy i gdy R2, Rg i R4 oznaczają atomy wodoru* R^ ma znaczenie inne niż grupa cyklopropylometyłowa * w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami oraz fizjologicznie hydrolizujących farmaceutycznie dopuszczalnych astrów tych związków* które zawierają wolną grupę OH* w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnych z kwasami.
149 869
149 869
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku mogą występować w postaci wolnych zasad albo w postaci soli addycyjnych z kwasami, które można otrzymywać z wolnych zasad w sposób konwencjonalny i na odwrót· Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami wymienia się chlorowodorki, bromowodorki, wodoromaleiniany i wodoromaloniany·
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze lk, w którym X, Y, R^, Rg, Rg i R4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji rozszczepiania eterowego a następnie ewentualnie związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik cyklopropylowy lub 3-furylometylowy, a Rg i R4 razem oznaczają «0, poddaje reakcji ze związkiem metaloorganicznym zawierającym rodnik alkilowy o 1-10 atomach węgla lub rodnik fenylowy, otrzymując związek o wzorze lc, w którym Rg oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atomach węgla a R* oznacza rodnik cyklopropylometylowy lub 3-furylometylowy albo poddaje się reakcji redukcyjnego aminowania, otrzymując odpowiadający związek 6-aminowy, który ewentualnie alkiluje się lub acyluje przy atomie azotu, lub ewentualnie związek o wzorze 1, w którym Rg i R4 razem oznaczają »0 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze /CgHg/gP-CHg, otrzymując związek o wzorze 1, w którym Rg i oznaczają grupę metylenową lub ewentualnie związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupą NR^R?, w której R& i R? mają znaczenie wyżej podane, z tym, że jeden spośród Rg i R7 oznacza wodór, albo grupę NHg, alkiluje się lub acyluje 1 jeśli to pożądane, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z kwasem lub reaktywną pochodną kwasu i otrzymany związek wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem·
Związki wyjściowe, stosowane w sposobie według wynalazku wytwarza sią następują* co:
a/ W calu wytworzenia związku o wzorze lk, w którym R^ oznacza rodnik cyklopropylometylowy lub 3-furylometylowy a X i Y razem oznaczają -0-, bromuje eię związek o wzorze 7, w którym i Rg mają wyżej podane znaczenie, uzyskany związek, zawierający atom bromu co najmniej w pozycji 5 poddaje się dehydrobromowaniu, tworząc pierścień furanowy i produkt odbromowuje się· b/ W celu otrzymania związku o wzorze lk, w którym oznacza rodnik cyklopropylometylowy lub 3-furylometyłowy, X 1 Y razem oznaczają -0- a Rg i R^ razem oznaczają >0, grupą katalową w związku o wzorze 10, w którym rJ 1 Rg mają znaczenie wyżej podane, a Z i Z* oznaczają rodniki alkilowe o 1-3 atomach C albo razem oznaczają grupą /θΗ2/2 lub /CH2/g» hydralizuje sią do grupy okso·
W powyższych wzorach konfiguracja grupy Y, jeśli jest obecna w pozycji 5 i wiązania łączące pozycje 9 i 13 są te same, co we wzorze 1·
W podanych wzorach, jak również w opisie i w przykładach, a także w związkach pośrednich i końcowych chiralne atomy węgla mają konfiguracją. Jak w naturalnym /lewo skrętnym/ morfinanie, to jest w pozycji 9:R w pozycji 13 :R iw pozycji 14 :S· Wynalazek niniejszy obejmuje również związki o wzorze 1 w mieszaninie np· z epimerami, np· w postaci mieszaniny racemicznej·
Podstawnikami pierścienia fenylowego są np· atomy chlorowca, np· o liczbie atomowej 9-53, grupy trójfluorometylowe, hydroksylowe, nitrowe, alkilowe o 1-3 atomach węgla, alkoksylowe o 1-3 atomach węgla lub NRaR^, w których Ra i R^ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-3 atomach węgla·
Korzystne są związki jednopodstawione· We wzorze 1 korzystnie oznacza rodnik cyklopropylometylowy i/lub Rg oznacza rodnik alkilowy, zwłaszcza metylowy lub etylowy i/lub Rg oznacza rodnik cykloalkilowy, zwłaszcza cykloheksyIowy i/lub R2 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, np· fenylowy lub p-OH-fenylowy i/lub Rg oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla lub rodnik fenylowy, oznacza grupę hydroksylową lub atom wodoru, zwłaszcza grupę hydroksylową i/lub Rg i razem oznaczają 0 lub CH2·
Korzystnie R^ i R^ razem oznaczają 0· Korzystnie X i Y oznaczają atomy wodoru· Korzystnie R4 Jako OH występuje w pozycji oC ·
149 869
Rozszczepianie eterowe sposobem według wynalazku można prowadzić stosując konwencjonalne reagenty, takie jak HBr, BBr3 lub chlorowodorek pirydyny·
Ewentualne dalsze przekształcenia związków o wzorze i prowadzi się w sposób konwencjonalny lub analogicznie do procesów opisanych w przykładach· Reakcją ze związkiem metaloorganicznym można prowadzić z organicznym związkiem litu, np· w eterze.
Reakcję redukcyjnego aminowania można prowadzić np· za pomocą pochodnych borowodorku, takich jak NaCNBH3, jako środków redukującyh , w obecności octanu amonu· Alkilowenie lub acylowanie prowadzi się w znany sposób, np· za pomocą halogenków alkilowych lub kwasowych, w obecności zasady np· w sposób analogiczny do przykładu IX· Reakcję za związkiem o wzorze /CgHg/3pCH2 można prowadzić w sposób konwencjonalny znany dla reakcji Wittiga·
Wytwarzanie związków wyjściowych według wariantu a/ można prowadzić w 3 etapach, przy czym najpierw prowadzi się bromowanie, np· za pomocą Br2 w lodowatym kwasie octowym następnie odszczepia się HBr w środowisku alkalicznym, np· w roztworze NaOH 1 wreszcie usuwa się drogą redukcji atomy bromu obecne i wprowadzane, np· w pozycji 1 i 7 w czasie bromowania w pierwszym etapie· Usuwanie drogą redukcji można prowadzić np· za pomocą uwodorniania w obecności Pd/C·
Wytwarzanie związków wyjściowych według wariantu b/ można prowadzić za pomocą hydrolizy w środowisku kwaśnym, np· w roztworze HCl·
Związki o wzorze 7 /wariant a/ można wytwarzać według schematu 1· Związki o wzorze 3 /reakcja a*/ można wytwarzać drogą reakcji związków o wzorze 2 z tiosulfinianem o wzorze R2CH2-S0-S-CH2R2 /reakcja Dielsa-Aldera/ drogą ogrzewania w obojętnym rozpuszczalniku, np· toluenie, pod chłodnicą zwrotną· Otwieranie pierścienia fumarowego /z równoczesną zmianę pozycji atomu S /reakcja b*/ można prowadzić np· przez działanie HBr·
Otwierania pierścienia S /reakcja c*/ w celu otrzymanie związków o wzorze 5 można prowadzić drogą redukcji związków o wzorze 4 z równoczesnym nasycaniem podwójnego wiązania i redukcją grupy okso, np· za pomocą litu w ciekłym amoniaku· Usuwanie grup SH ze związków o wzorze 5 /reakcja d*/ można prowadzić np· za pomocą niklu Raneya w metanolu·
Grupę 6-hydroksylową w związkach o wzorze 6 można przeprowadzać w grupę okso /reakcja e*/ w sposób konwencjonalny, np· drogą reakcji z dwuchlorklem oksalllu i sulfotlenkiem dwumetylowym·
Związki o wzorze 7, w którym R2 oznacza rodnik fenylowy, możne otrzymywać bezpośrednio ze związków o wzorze 3 drogą reakcji z niklem Raneya w metanolu·
Związki o wzorze 10 /wariant b/ można wytwarzać ze związków o wzorze 7 według schematu 2·
Związki o wzorze 8 można wytwarzać drogą konwencjonalnej eteryfikecji grupy 4-hydroksylowej np· za pomocą chlorowcobenzenu w obecności zasady i miedzi /reakcja d*/·
W tak otrzymanych związkach o wzorze 8 grupy 6-okso można następnie przeprowadzać w grupę katelową /reakcja g*/ w sposób konwencjonalny za pomocą alkoholu lub glikolu·
Na koniec, w tak otrzymanych związkach o wzorze 9 grupę 4-fenoksylową usuwa się drogą redukcji /reakcja h*/, np· za pomocą sodu w ciekłym amoniaku·
W wyżej opisanych procesach, jeśli otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym R3 i R4 mają różne znaczenia, uzyskuje się zazwyczaj mieszaniny izomerów 6^-R3, 6/3-R4 oraz 6oć-R4, 6/3 -R3, które można rozdzielać w sposób konwencjonalny, np· drogą chromatografii·
W reakcji ze związkiem metaloorganicznym otrzymuje się początkowo związki 6 Oć -OH, 6/3 -R* lub 6<y -NH2, 6/3 -R*.
Jeżeli wytwarzanie jakiegoś związku wyjściowego nie jest opisane, to związek ten jest znany lub można go wytwarzać w sposób konwencjonalny lub analogicznie do sposobów opisanych w przykładach· Związki o wzorze 2 są znane· Można je wytwarzać z tebainy·
Wynalazek niniejszy obejmuje również sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R3 1 R4 razem oznaczają tlen, który obejmuje w dowolnej kolejności następujące etapy:
149 869
1/ zastępowanie grupy 17-metylowej w tebainie grupę R^, ii/ wprowadzenie grupy CH2R2 w pozycję iii/ demetylowanie w celu przeprowadzenia grup metoksylowych w pozycji 3 1 6 odpowiednio w grupę hydroksylową i ketonową, iv/ Jeśli to pożądane, usuwanie mostka tlenowego w pozycji 4, 5·
Tebaina obejmuje alkaloidy szeregu tebainowego · Reakcje te można prowadzić w jednym lub kilku etapach, np. zgodnie z opisanymi wyżej procesami a/ - m/ i a*/ - h*/» a np· etap lii/ może obejmować na przykład przekształcania· Dalsze reakcje np· z jednego związku pośredniego do innego i z jednego związku o wzorze 1 do Innego można prowadzić w znany sposób·
Związki o wzorze 1 wykazują aktywność farmakologiczną i w związku z tym nadają eię do stosowania w lecznictwie jako środki farmaceutyczne· W szczególności, związki te wykazują działanie antagonistyczne w stosunku do morfiny względnie mieszane działanie agoni8tyczna/antagonietyczne w stosunku do morfiny· Związki o wzorze 1 eą na ogół antagonistyczne w stosunku do morfiny, lecz działanie agonietyczne w stosunku do morfiny można znacznie zwiększyć przez odpowiedni dobór podstawnika R^· Na przykład związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę cyklopropylometylową, a R4 oznacza grupę NHCO-A-COOR, wykazuje znaczną aktywność przeciwbólową· Ze względu na swe właściwości przeciwbólowe związki te są wskazane do traktowania bólów różnego pochodzenia·
Związki o wzorze 1 wykazująca aktywność antagonlstyczną w stosunku do morfiny, zwłaszcza te, w których R4 oznacza H lub OH, albo w których Rg i R4 razem oznaczają 0 lub CH^, stymulują również wydzielanie hormonu lutelnizującego /LH/· Związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik fenylowy, wykazują szczególnie silne stymulowanie LH· związku z tym związki otrzymywane sposobem według wynalazku nadają eię do stosowania jako środki agonlzujące/antagonlzujące opłaty, a w szczególności związki, w których R4 oznacza H lub OH albo R^ 1 razem oznaczają 0 lub CHg jako stymulatory hormonu luteinizującego· Związki te są wskazane do stosowania w przykładach, gdy pożądane jest działanie stymulujące wydzielanie hormonu lutelnizującego, np· w przypadku osłabienia funkcji LHRH podwzgórza, takim jak zespół dotyczący braku jaj oczkowania, brak miesiączki, niepłodność, idiopatyczny hypogonadotropowy hypogonadyzm, wtórny podwzgórzowy hypogonadyzm, zespół Kallmana, opóźnione pokwitanie, zakłócenia miesiączkowania, np· w czasie dojrzewanie oraz nerwowy brak łaknienia· Ze względu na swe działanie antagonistyczne w stosunku do opiatów związki te nadają się również do stosowania w przypadku otyłości, nawykowego używania leków, zatrucia alkoholem, zakłóceń motorycznych, w przypadku wstrząsu kardiogennego 1 endotoksycznego, w przypadku zaburzeń świadomości, takich jak choroba Alzheimera i w przypadku modulacji systemu odpornościowego· Korzystnym wskazaniem jest stymulowanie LH· Korzystnym związkiem jest związek z przykładu VI·
Dla działania agonizującego/antegonizującego opłaty, przeciwbólowego i korzystnie stymulującego wydzielanie LH zalecana dawka dzienna wynosi około 10 - 100 mg dziennie, zazwyczaj podawana w dawkach jednostkowych 4 rezy dziennie, przy czym dawka zawiera około 2 - 50 mg związku·
Związki otrzymywane sposobem według wynalazku można podawać w postaci wolnej zasady lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej 9oli addycyjnej z kwasami, Sole takie można wytwarzać w sposób konwencjonalny i wykazują one taki sam rząd aktywności, co wolne zasady·
Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek otrzymywany sposobem według wynalazku w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami wraz z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Kompozycje takie można wytwarzać w sposób konwencjonalny.
Związki te podaje się w sposób konwencjonalny, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, np· w postaci tabletek lub kapsułek, albo pozajelitowo, np· w postaci roztworów lub zawiesin lnjekcyjnych· Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom
149 869 wodoru, rodnik alkilowy o 1 - 10 atomach węgla, rodnik fenylowy lub fenyloalkilowy o 7-12 atomach węgla, a R3 i R4 maję znaczenie wyżej podane z tym, że R3 i R4 razem maję znaczenie inne niż CH2, w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasami·
Korzystnie sę również niżej podane znaczenia:
w pierwszej grupie związków R^ oznacza ewentualnie podstawiony rodnik allilowy:
w drugiej grupie związków Rx oznacza rodnik cyklopropylometylowy;
w trzeciej grupie związków Ri oznacza rodnik 3-furylometylowy;
w czwartej grupie związków R2 oznacza atom wodoru;
w piątej grupie związków R2 oznacza rodnik alkilowy:
w szóstej grupie związków R2 oznacza rodnik cykloalkiIowy;
w siódmej grupie związków R2 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy;
w ósmej grupie związków R2 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik fenyloalkilowy:
w dziewiątej grupie związków R3 oznacza atom wodoru;
w dziesiątej grupie związków R3 oznacza rodnik alkilowy;
w jedenastej grupie związków R^ oznacza rodnik fenylowy;
w dwunastej grupie związków R4 oznacza atom wodoru;
w trzynastej grupie związków R4 oznacza grupę OH;
w czternastej grupie związków R^ oznacza grupę NRgR?;
w piętnastej grupie związków R4 oznacza grupę NHCORg;
w szesnastej grupie związków R^ oznacza grupą NHSOgR*;
w w
w w
w w
w siedemnastej grupie związków R4 oznacza grupę NH-COOR;
osiemnastej grupie związków Rg występuje w pozycji 06;
dziewiętnastej grupie związków R3 występuje w pozycji /3 t dwudziestej grupie związków Ro i R. oznaczają atom tlenu;
4 dwudziestej pierwszej grupie związków r3 i R4 oznaczają grupę CH2; dwudziestej drugiej grupie związków Rg oznacza grupą CH^: dwudziestej trzeciej grupie związków Rg oznacza atom wodoru·
Następujące przykłady ilustrują wynalazek· Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza i jest nie korygowana·
Przykład I· 17-cyk lopropylometylo-4,5 CZ -spoksy-3-metoksy-14 (½ -atylo-morfinan-6-on, a/ 6,14-ando-atano-6,7,8,14-czterowodoro-7-tia-6 OĆ-matylo-N-cyklopropyloraetylo-nortebaina·
46,4 g /0,132 mola/ N-cyklopropylometylonortebalny 1 17,6 g /0,128 mola/ etanotiosulfinianu S-etylowego ogrzewa się do wrzenie pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny w 1000 ml toluenu, po czym chłodzi i dwukrotnie przemywa wodą· Fazą organiczną suszy się nad Na SO , zatęża i poddaje chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując 2 4 chlorek metylenu/metanol/ stężony NH3 /99,5:5:0,1/. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci blado żółtych kryształów· b/ N-cyklopropylometylo-5,14-etano-17 o£ -metylo-18-tianortebainon.
40,6 g /0,099 mola/ związku z przykładu la/ miesza się w temperaturze pokojowej z 150 ml 48% kwasu bromowodorowego, przy czym substancja wyjściowa ulega całkowitemu rozpuszczeniu. Po rozpoczęciu krystalizacji produktu reakcji dodaje się 60 ml metanolu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Bromowodorek związku tytułowego odsącza się i przemywa metanolem/eterem, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 256 - 258°C· c/ N-cyklopropylometylo-4,6 Oć -dwuhydroksy-14 /3 -/l-merkapto/-etylo-3-meto^ ksymorfinan.
4,3 g /0,62 mola/ litu rozpuszcza się w temperaturze -45°C w 1,8 litra ciekłego amoniaku i do niebieskiego roztworu dodaje się 22,5 g /56,7 mmoli/ związku z przykładu Ib/ rozpuszczonego w 500 ml czterowodorofuranu. Mieszaninę utrzymuje eię w ciągu 20 minut
149 869 w temperaturze -40°C, do roztworu dodaje stały chlorek amonu, oddestylowuje amoniak, pozostałość roztwarza w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje eterem. Mieszaninę suszy się, zatęża i poddaje chromatografii rzutowej za pomocę octanu etylu/heksanu /1:4 do 1:2/, przy czym z fazy organicznej otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju.
d/ N-cyklopropylometylo-14 y^-etylo-4,6 OĆ-dwuhydroksy-3-metoksy-morfinan·
130 g niklu Ranaya dodaje się do 1,5 litra metanolu, po czym energicznie mieszając dodaje się szybko 13,4 g /33,3 mmoli/ związku z przykładu Ic/ w 250 ml metanolu.
Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną sączy się i zatęża przez odparowania. Pozostałość roztwarza się w chlorku metylenu, suszy nad Na2S04, zatęża przez odparowanie 1 otrzymuje związek tytułowy w postaci jasno czerwonej pianki.
e/ N-cyklopropylometylo-14 β -etylo-4-hydroksy-3-metoksymofinan-6-on
4,35 ml /50,4 mmoli/ chlorku oksalllu dodaje eię w temperaturze -60°C do 500 ml chlorku metylenu 1 miesza z.7,2 ml /100,7 mmoli/ sulfotlenku dwumetylowego /OMSO/ w 85 ml chlorku metylenu. Następnie szybko w temperaturze -78°C dodaje się 17 g /45,8 mmoli/ związku z przykładu Id w 100 ml chlorku metylenu, po czym mieszaninę utrzymuje się w clęgu 15 minut w temperaturze -78°C 1 dodaje 32 ml /229 mmoli/ trójetyloaminy w temperaturze - 60° do -50°C· Mieszaninę reakcyjną ogrzewa eię powoli do temperatury pokojowej, dodaje wodę i mieszaninę ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu. Następnie suszy się, zatęża przez odparowanie i poddaje chromatografii rzutowej, stosując octan etylu/heksan /1:3 do 1:1/, przy czym z fazy organicznej otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju.
f/ 17-cyklopropylometylo-4,5o£ -epoksy-3-metoksy-14β -etylo-morfinan-6-on
14,6 g /39,6 mmoli/ związku z przykładu le/ dodaje eię do 430 ml lodowatego kwasu octowego 1 wkrapla 19,0 g /119 mmoli/ Br2 w 200 ml lodowatego kwasu octowego, mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Po upływie 90 minut mieszaninę reakcyjną zatęża eię przez odparowanie, roztwarza w 1 litrze chlorku metylenu i wprowadza mieszając 1 chłodząc do 300 ml IN NaOH.
Fazę chlorku metylenu oddziela się, przemywa wodą i niewielką ilością 10% kwa8u winowego /pH 7/, suszy nad Na2S04 i zatęża· Pozostałość rozpuszcza się w 170 ml lodowatego kwasu octowego, dodaje 130 ml wody 1 3 g 10% Pd/C i mieszaninę uwodornia elę w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 atm· Pd/C odsącza elę, lodowaty kwas octowy oddestylowuje się, pozostałość przenosi się na lód z 2N Na2C0^ 1 trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu· Fazę organiczną suszy się nad NagSO^, zatęża, a pozostałość poddaje chromatografii rzutowej za pomocą octanu etylu/heksanu 1:5, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów·
Przykład II. 17-cyklopropylometylo-4,5 06-epoksy-14 β -etylo-3hydroksy-morfinan-6-on
3,25 g /8,9 mmoli/ związku z przykładu 1 1 10 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury 190°C, po czym chłodzi, roztwarza w wodzie, alkallzuje stężonym amoniakiem 1 trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu· W wyniku chromatografii rzutowej przy użyciu octanu etylu/heksan 1:5 otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów· Po przekrystalizowanlu z eteru/pentanu otrzymuje się analitycznie czysty produkt o temperaturze topnienia 157 - 158°C.
Przykład III· 14 β -benzylo-17-cyklopropylometylo-4,5 oć -epoksy-3metoksy-morfinan-6-on a/ 6,14-endo-eteno-6,7,8,14-czterowodoro-7-tia-8 oC -fenylo-N-cyklopropylometyłonortebaina·
Postępując analogicznie do przykładu la/ otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 148 - 150°C· b/ N-cyklopropylometylo-3-metoksy-4-hydroksy-14 β -benzylo-morfinan-6-on g /42,3 mmola/ związku z przykładu Ilia/ i 200 g niklu Raneya ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 1,3 litra metanolu w ciągu 4 godzin, dodaje ponownie 70 g niklu Raneya i znów ogrzewa w ciągu 3 godzin· Nikiel Raneya odsącza się i przemywa metanolem·
149 869
Połączone fazy metanolowe zatęża się, pozostałość roztwarza w eterze i suszy nad Na2S04, zatęża i otrzymuje bezbarwny olej· V/ wyniku chromatografii rzutowej na 350 g żelu krzemiankowego z zastosowaniem octanu etylu/heksanu 1:8 otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 122 - 124°C· c/ 14 /3 -benzylo-17-cyklopropylometylo-4,5 oC -epoksy-3-metoksy-morfinan-6-on
2.2 g /5,1 mmola/ związku z przykładu Illb/ wprowadza się do 70 ml lodowatego kwasu octowego, miesza t 2,45 g /15,3 mmoli/ Br2 w 30 ml lodowatego kwasu octowego, miesza przez 4 godziny w temperaturze pokojowej 1 zatęża przez odparowanie· Pozostałość roztwarza się w chlorku metylenu, wytrząsa z 100 ml IN NaOH chłodząc lodem, oddziela fazę organiczną, wytrząsa z wodą i dodaje 10% kwas winowy do wartości pH · 6· Fazę organiczną suszy się nad Na2S04 i zatęża, miesza z 200 ml wody/lodowatego kwasu octowego 1:1, po czym dodaja 4,2 g octanu sodu i 0,75 g 10% Pd/C i mieszaninę uwodornia pod ciśnieniem 3 atm· w temperaturze pokojowej· Mieszaninę reakcyjną sączy się, zatęża przez odparowanie, pozostałość roztwarza w chlorku metylenu i przemywa 2N roztworem sody· Fazę organiczną suszy się i zatęża, otrzymując jasno żółty olej, który poddaje się chromatografii rzutowej za pomocą ateru/heksanu 1:3 i uzyskuje związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju·
Przykład IV· 14 fi -benzylo-17-cyklopropylometylo-4,5 Ot -epoksy-3hydroksy-morfinan-6-on
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu II· Związek tytułowy przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą ateru/etanolu/HCl, uzyskując produkt o temperaturze topnienie 260°C·
Przykład V· N-cyklopropylometylo-14 fi-benzylo-3-matoksymofinan-6-on a/ N-cyklopropylometylo-14 fi -benzylo-3-metoksy-4-fenoksymorfinan-6-on 8,9 g /19 mmoli/ związku z przykładu III b/, 5 ml /48 mmoli/ bromobenzenu i
8,0 g /58 mmoli/ K2C03 rozpuszcza slą w 100 ml pirydyny, dodaje 2,0 g miedzi Venus i ogrzewa w ciągu 16 godzin w atmosferze argonu do temperatury 140°C. Następnie do clamnej mieszaniny reakcyjnej dodaje elę wodę z lodem 1 ekstrahuje trzykrotnie eterem· Fazy organiczne suezy się nad Na2S04, zatęża przez odparowanie i otrzymuje związek tytułowy w postaci ciemnego oleju, który można stosować dalej bez dalszego oczyszczania· b/ N-cyklopropylometylo-14 fi -benzylo-3-metoksy-4-fenoksy-6,6-etylenodwuoksymorfinan
9.2 g /18 mmoli/ związku z przykładu Va/, 30 ml /0,54 mola/ glikolu etylenowego i 9,4 g /50 mmoli/ monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin w separatorze wodnym w 1 litrze benzenu. Mieszaninę reakcyjną przemywa się raz 2N roztworem sody i raz wodą, suszy nad Na3504 1 zatęża, uzyskując związek tytułowy w postaci ciemno brązowego oleju, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania· c/ N-cyklopropylometylo-14 fi -benzylo-3-metoksy-6,6-etyleno-dwuoksy-morf inan
9.7 /17,6 mmoli/ związku z przykładu Vb/ w 250 ml toluenu wkrapla się do 500 ml ciekłego amoniaku o temperaturze -55°C i dodaje 2,5 g /109 mmoli/ sodu· Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze -55°C do - 35°C, po czym dodaje stałego chlorku amonu i oddestylowuje amoniak· Pozostałość roztwarza się w wodzie i trzykrotnie ekstrahuje eterem· Fazy eterowe przemywa się dwukrotnie IN NaOH 1 raz wodą, suszy nad Na2S04, zatęża i poddaje chromatografii rzutowej, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów, /oć/2°= -28,8° /CH30H/.
d/ N-cyklopropylometylo-14 fi -benzylo-3-metoksymorfinan-6-on
5.8 g /12,6 mmoli/ związku z przykładu Vc/ ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin w 750 ml IN HCl, po czym chłodzi, miesza z lodem i stężonym amoniakiem i trzykrotnie ekstrahuje eterem· Fezy organiczne suszy się i zatęża, a następnie przekrystalizowuje z eteru, otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 165 - 167°C.
Przykład VI. N-cyklopropylometylo-14 fi -benzylo-3-hydroksy-morfiηβη-6-οη·
1,65 g /4 mmole/ związku z przykładu V i 8,6 g chlorowodorku pirydyny ogrzewa elę do temperatury 180°C, po upływie 1 godziny dodaje się 8,6 g chlorowodorku pirydyny 1 θ
149 Θ69 utrzymuje temperaturę 180 C w ciągu dalszej godziny· Do mieszaniny wprowadza elę lód 1 stężony amoniak 1 trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu· Połęczone fazy organiczne suszy elę, zatęża i poddaje chromatografii rzutowej z zastosowaniem octanu etylu/heksanu 1:8* otrzymując chlorowodorek związku tytułowego o temperaturze topnienia 290°C· Temperatura topnienia bromowodorku 280°C* £oC/wolna zasada/ -69,6° /CH3OH/·
Przykład VII· 17-cyklopropylometylo-4*5 C£ -epoksy-14 β -atylo-3,6 oC -dwuhydroksy-6 (i -metylo-morfinan.
635 mg /1*8 mmoli/ związku z przykładu II wprowadza aię w temperaturze 0°C do 100 ml eteru* po czym dodaje 14 ml /22*4 mmoli/ 1*6 molarnego roztworu metylolitu w eterze· Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej* po czym po upływie 4 godzin rozkłada za pomocą 10% roztworu chlorku amonu i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu· Fazy organiczne przemywa się stężonym amoniakiem* euezy nad Na^O^ i zatęża· Pozostałość poddaje się chromatografii rzutowej z zastosowaniem octanu etylu/heksanu 1:5* otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnych kryształów oraz nleprzereagowany materiał wyjściowy· Po przakryetallzowaniu z ateru/heksanu otrzymuje elę analitycznie czysty związek tytułowy o temperaturze topnienia 199-200°C·
Przykład VIII· 17-cyklopropylometylo-6 ot -amino-4*5 OC -epoksy-3hydrokay-14 β -etylomorfinan i 17-cyklopropylometylo-6 /3 -amino 4*5 Ot -epoksy-3-hydrokey14 β -etylomorfInan·
260 mg /4*13 mmoli/ NaCNBH^ w 10 ml metanolu wkrapla elę w temperaturze pokojowej do mieszaniny 1*5 g /4*25 mmoli/ związku z przykładu II i 3*3 g /42*5 mmoli/ octanu amonu· Mieszaninę miesza elę w ciągu 17 godzin w temperaturze pokojowej* po czym doprowadza do wartości ρΗ·1 za pomocą stężonego kwasu solnego 1 zatęża przez odparowanie· Pozostałość roztwarza eię w wodzie* doprowadza do wartości pH«8 za pomocą 2N roztworu sody i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu· Fazę organiczną euezy się nad Na2S0^* zatęża przez odparowanie i za pomocą chromatografii rzutowej z zastosowaniem chlorku metylenu /metanolu/ stężonego amoniaku /98:2:0*2 do 90:10:0*5/ wyodrębnia się dwa związki tytułowe /najpierw izomer 6 9 a następnie izomer 6^/·
Przykład IX· 17-cyklopropylometyło-4*5oC -epoksy-14 β -etylo-3-hydroksy-6/3 -£ trans-3-/matoksykarbonylo/-akryloamido_7-morfinan
426 mg /1 mmol/ izomeru 6 fi z przykładu VIII w postaci dwuchlorowodorku wprowadza eię w temperaturze pokojowej do mieszaniny 20 ml cztarowodorofuranu* 10 ml wody i 600 mg /4*35 mmoli/ K2C°3« β następnie mieszając dodaje się powoli roztwór 163 mg /1*1 mmoli/ chlorku estru monometylowego kwasu fumarowego w 10 ml cztarowodorofuranu· Po upływie 30 minut mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu* fezy organiczne suszy się nad Na250^ i zatęża przez odparowanie· Pozostałość poddaje się chromatografii rzutowej z zastosowaniem chlorku metylenu/metanolu/ stężonego amoniaku /9:1:0*!/* po czym w postaci chlorowodorku przekrystalizowuje z etanolu* otrzymując chlorowodorek związku tytułowego o temperaturze topnienia>500°C
17-cyklopropylometylo-4*5 ot -epoksy-14 β -etylo-3-hydroksy-6 ot-/ trans-3/metoksykarbonylo/-akryloamido^-morfinan otrzymuje się analogicznie z izomeru 6 ot z przykładu VIII. Temperatura topnienia wynosi 233 - 236°C·
Przykład X· N-cyklopropylometylo-14 /3-etylo-3*6 ot-dwuhydroksy-6/3 metylomorfinan·
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu VII· Temperatura topnienia wodoromalonianu wynosi 183 - 184°C·
Przykład XI· N-cyklopropylometylo-14 β -etylo-3-hydroksy-6-metylomorfinan.
a/ N-cyklopropylometylo-14 β -etylo-6 cX -hydroksy-3-metoksy-6 /3 -metylomorf inan·
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu VII· b/ N-cyklopropylometylo-5*6-/i 6*7/-dwudehydro-14 /3 -etylo-3-hydroksy-6-metylo-morfinan.
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu II· c/ N-cyklopropylometylo-14 /3 -etylo-3-hydroksy-6Λ-metylo-morfinan.
0*45 g /1,33 mmoli/ związku z przykładu XIb/ rozpuszcza się w 50 ml lodowatego kwasu octowego i 25 ml wody, miesza się z 0*3 g 10% Pd/C 1 uwodornia w ciągu 15 godzin w
149 869 temperaturze pokojowej 1 pod ciśnieniem 3 atm· Mieszaninę reakcyjną sączy się, zatęża przez odparowanie, roztwarza w roztworze lodu i 10% amoniaku i ekstrahuje trzykrotnie eterem·
Fazę organiczną suszy się, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu/metanolu/ stężonego amoniaku w postaci bezbarwnego oleju, który krystalizuje jako wodoromaleinian o temperaturze topnienia 203 - 204°C·
Przykład XII. N-cyklopropylomatylo-4,5 cL -epoksy-14fi -etylo-3,6y5 dwuhydroksymorfinan i N-cyklopropylomatylo-4,5 cC -epoksy-14/5 -etylo-3,6 cC-dwuhydroksymorf inan.
0,92 g /2,6 mmoli/ związku z przykładu II rozpuszcza się w 100 ml etanolu, miesza z 0,51 g /0,13 mola/ NaBH4 1 miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin· Po dodaniu 30 ml wody i mieszaniu w ciągu 30 minut mieszaninę rozkłada się, etanol oddestylowuje, pozostałą fazę wodną początkowo zakwasza sią za pomocą lodu/3N HCl, po czym ponownie alkalizuje stężonym amoniakiem· Krystaliczny osad odsącza slą, przekrystalizowuje z eteru i otrzymuje 6 /3 -hydroksy-izomer o temperaturze topnienia 299°C /chlorowodorek/· Ług macierzysty chromatografuje sią na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu /metanolu/ stężonego amoniaku /96s4s0,2/ 1 otrzymuje 6 (i -hydrokay-izomer w postaci bezbarwnego oleju o tempa raturze topnienia 182 - 184°C /wodoromaleinian/·
Przykład XIII· N-cyklopropylomatylo-14 -etylo-6 /3 -hydrokay-3-metok sy-morfioan i N-cykIopropylometylo-14 /3 -etylo-6 ot -hydroksy-3-metokay-morfinan·
Związki te otrzymuje aię analogicznie do przykładu XII·
Przykład XIV· 14 β -benzylo-N-cyklopropylomstylo-6 /3 -hydroksy-3-metoksy-morfinan i 14y3 -benzylo-N-cyklopropylometylo-6 /3 -hydroksy-3-metoksy-morfinan·
Związki te otrzymuje sią analogicznie do przykładu XII ze związku z przykładu V·
Przykład XV· 14 yS -benzylo-N-cyklopropylometylo-3,6 /3 -dwuhydroksymorf inan·
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu II·
Przykład XVI· 14 fi -benzylo-N-cyklopropylometylo-3-hydroksymorfina· a/ 14y3 -benzylo-N-cyklopropylometylo-5,6 /i 6,7/-dwudehydro-3-hydroksymorfinan· Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu II· b/ 14y3 - benzylo-N-cyklopropylometylo-3-hydroksymorfinan.
Związek ten otrzymuje się analogicznie do przykładu XIc· Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi > 280°C·
W poniższej tablicy zebrane są związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik cyklopropylometylowy, przy czym związki te wytwarza się analogicznie do powyższych przykładów z odpowiednich związków wyjściowych· W tablicy malonian oznacza wodoromalonian·
Tablica
Przykład nr R 2 R 3 R 4 XY Temperatura topnienia Sól Wytwarza się analogicznie do przykładu nr
1 '2 3 4 5 6 7 8
XVII C2H5 =0 -0- > 280° HCl I i II
XVIII H >0 -0- 150-1° zasada I i II
XIX ch3 «0 H H > 280° HCl V i VI
XX fenyl H cC -OH -0- > 300° HCl XII
XXI ch3 H OĆ -OH H H 233-5° zasada XV
XXII CHq H fi -OH Η H 250° HCl XV
o /rozkład/
XXIII C2H5 H OĆ -NHg -0- - - VIII
XXIV C2H5 H (i -nh2 -0- - - VIII
XXV C_H_ H ot-NHCOCH- -0- 211-2° zasada IX
2 5 CH-COOCHg
149 869
1 2 3 4 5 6 7 8
XXVI C2H5 H /3-N HCOC H »C H-COOC H3 -0- 175-7° malonian IX
XXVII , C2H5 H ci-NHCOCH -CH_-C00CHo 2 2 3 -0- 249-51° HCl IX
XXVIII C2H5 H /3-NHCOCH2-CH2COOCH3 -0- 222-3° zasada IX
XXIX ch3 H oC-nh2 H H - - VIII
XXX ch3 H /3-nh2 Η H - - VIII
XXXI ch3 H Oi -NHCOCH =C H-COOC H3 Η H > 290° HCl IX
XXXII ch3 H /3-NHCOCH=ch-cooc h3 Η H >290° HBr IX
XXXIII ch3 H H Η H 176-7° malonian XVI
XXXIV fenyl /3-ch3 oC-OH -0- 300° HCl VII
XXXV C2H5 /3- ch3 CA -OH -0- 250° /rozkład/ HCl VII
XXXVI C2H5 C<-CH3 /3-OH -0- >280° HCl VII
XXXVII C H 2 5 /3-n-G4 Hs Ot-OH -0- 179-80° zasada VII
XXXVIII C H 2 5 β-fanyl OĆ-OH -0- 266-8° HCl VII
XXXIX fenyl H C<-OH H H >280° HCl XII
XL fenyl C< -OH -0- 93-112° zasada VII
XLI fenyl β-fenyl OC -OH -0- 174-182° zasada VII
XLII p-OH-fen yl «0 H H > 230° HCl II, VI
XLIII cyklo- heksyl -0 Η H > 265° HCl I. II
XLIV fenyl y3-fenyl oC-OH Η H 240-265° HCl VII
Przykład XLV. N-cyklopropylometylo-14 /3 -benzylo-3-hydroksy-6metyleno-morfinan.
760 mg NaH przemywa się suchym pentanem, dodaje 6 ml DMSO i mieszaninę ogrzewa w ciągu 30 minut w temperaturze 80°C, po czym chłodzi do temperatury 0°C· 73 g bromku metylotrójfenylofosfoniowego rozpuszcza się w 12 ml DMSO i dodaje do tego roztworu· Po upływie 15 minut w temperaturze pokojowej dodaje się 1 g N-cyklopropylometylo-14 /3 -benzylo-3-hydroksy-morfinan-6-onu w 6 ml DMSO i mieszaninę miesza w temperaturze 60°C w ciągu 12 godzin· Następnie dodaje się lód i 10% roztwór NH4Cl do wartości pH=7, po czym roztwór trzykrotnie ekstrahuje się eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii rzutowej z zastosowaniem octanu atylu/hoksanu /1:8/ i otrzymuje związek tytułowy, który krystalizuje jako chlorowodorek z acetonu· Temperatura topnienia wynosi 212°C.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu o wzorze 1, w którym X i Y oznaczają atomy wodoru albo razem oznaczają -0-, Rx oznacza rodnik allilowy ewentualnie podstawiony 1-3 grupami alkilowymi, przy czym podstawnik lub podstawniki mają w sumie najwyżej 3 atomy węgla, rodnik cyklopropylometyłowy lub 3-furylometyłowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-10 atomach węgla, rodnik cykloalkilowy o 5 lub 6 atomach węgla, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub ewentualnie podstawiony rodnik fenyloalkilowy o 7-12 atomach węgla, Rg oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-10 atomach węgla lub rodnik fenylowy, R4 oznacza atom wodoru, grupę OH, NR R , NHCOR , NHSO-R* lub NH-COOR, Rc i R_ niezależnie od o 7 5 c Z
    149 869 siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-3 atomach węgla, Rg oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik fenylowy lub grupę -A-COOR, A oznacza rodnik alkilenowy lub alkenylenowy, każdy o 2-4 atomach węgla, R* oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla lub rodnik fenylowy, R oznacza rodnik metylowy lub etylowy, przy czym Rg występuje w pozycji ot , a R4 w pozycji β , albo Rg występuje w pozycji y3 , a R4 w pozycji oć · R3 i R4 razem oznaczają »0 albo »CH2, z tym, że gdy X i Y razem oznaczają -0- R2 oznacza atom wodoru, R4 oznacza grupę cC-OH, a R3 oznacza atom wodoru, R^ ma znaczenie inne niż rodnik cyklopropylometylowy lub alilowy i gdy R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru,
    R^ ma znaczenie inne niż rodnik cyklopropylometylowy, w postaci wolnej za9ady lub soli addycyjnych z kwasami, jak również w postaci fizjologicznie hydrolizujących, farmaceutycznie dopuszczalnych estrów, znamienny tym, że związek o wzorze lk, w którym X, Y9 R2» r3 1 R4 maJ3 znaczenie powyżej podane, poddaje elę reakcji rozszczepiania sterowego, a następnie ewentualnie związek o wzorze 1, w którym R^ oznacza rodnik cyklopropylowy lub 3-furylometylowy a R3 i R4 razem oznaczają «0, poddaje się reakcji ze związkiem metalo-organicznym zawierającym rodnik alkilowy o 1-10 atomach węgla lub rodnik fenylowy, otrzymując związek o wzorze lc, w którym Rg oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atomach węgla, a Rj oznacza rodnik cyklopropylometylowy lub 3-furylometylowy albo poddaje się reakcji redukcyjnego aminowania, otrzymując odpowiadający związek 6-aminowy, który ewentualnie alkiluje się lub acyluje przy atomie azotu, lub ewentualnie związek o wzorze 1, w którym
    R. i R . razem oznaczają ·0 poddaje się reakcji i za związkiem o wzorze /0_.H_/_P«CHo, lub 3 4 o o J Z ewentualnie związek o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę NRgR7, w której Rg i R? mają znaczenie wyżej podane z tym, że jeden spośród R^ i R7 oznacza wodór, albo grupę NH^, alkiluje się lub acyluje i jeśli to pożądane, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z kwasem lub reaktywną pochodną kwasu i otrzymany związek wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem·
  2. 2· Sposób według zastrzel, znamienny tym, że rozszczepieniu eterowemu poddaje się N-cyklopropylometylo-14 /3 -benzylo-3-metok9ymorfinan-6-on, po czym otrzymany N-cyklopropylometylo-14 /3 -benzylo-3-hydroksymorfinan-6-on wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem·
    WZÓR 1k
    WZÓR 7
    149 869
    WZÓR 4 WZÓR 5
    WZÓR 6
    WZÓR 7
    SCHEMAT 1
    WZÓR 8
    WZÓR 10
    SCHEMAT 2
    Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zl
PL25969286A 1986-05-23 1986-05-23 Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu PL149869B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL25969286A PL149869B1 (pl) 1986-05-23 1986-05-23 Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL25969286A PL149869B1 (pl) 1986-05-23 1986-05-23 Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL149869B1 true PL149869B1 (pl) 1990-03-31

Family

ID=20031423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL25969286A PL149869B1 (pl) 1986-05-23 1986-05-23 Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL149869B1 (pl)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4912114A (en) Morphinan derivatives
EP0712387B1 (en) 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
AU594954B2 (en) Improvements in or relating to organic compounds
AU691310B2 (en) Tricyclic pyrazole derivatives
PL168686B1 (pl) lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
GB2210875A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB2088869A (en) 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanols
ITTO970444A1 (it) Analoghi di buprenorfina aventi proprieta&#39; analgesiche.
US4272540A (en) 14-Methoxymorphinan-6-one compounds and therapeutic methods of treating pain and drug dependence with them
GB2134515A (en) Benzoquinolines
PL113628B1 (en) Process for preparing novel,substituted in position 11 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones
PL120651B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazolinenkhinazolina
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CS203940B2 (en) Process for preparing aryloktahydropyridines
PL149869B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych morfinanu
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
US4826975A (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
CA2005547C (en) Derivatives of 1,7&#39; (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5&#39;-(6&#39;h)ones
US3391143A (en) 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan
US4301290A (en) Organic compounds
US4387230A (en) Process for preparing a dihydropyridine derivative
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
EP0033632A2 (en) 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them