EA005681B1 - Замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцины и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцины и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA005681B1
EA005681B1 EA200200491A EA200200491A EA005681B1 EA 005681 B1 EA005681 B1 EA 005681B1 EA 200200491 A EA200200491 A EA 200200491A EA 200200491 A EA200200491 A EA 200200491A EA 005681 B1 EA005681 B1 EA 005681B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compounds
methyl
compound
methano
formula
Prior art date
Application number
EA200200491A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200491A1 (ru
Inventor
Маттиас Грауэрт
Адриан Картер
Томас Вайзер
Хельмут Энзингер
Вольфрам Гаида
Йоахим Мирау
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200200491A1 publication Critical patent/EA200200491A1/ru
Publication of EA005681B1 publication Critical patent/EA005681B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении описываются замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцины общей формулы (1)в которой радикалы R, R, R, R, R, R, R, X и А имеют значения, указанные в описании и в пунктах формулы изобретения, а также способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцинам общей формулы 1
в которой К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, С1-С6алкил, С1С6алкилоксигруппу, ОН, Г, С1 или Вг;
К3 и К3 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, Г, С1, Вг, метил, этил, ОН, СГ3, метоксигруппу или фенил, который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Г, С1, Вг, метил, этил, ОН, СГ3 и метоксигруппу;
К4, К5 и К 6 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, метил или этил;
могут быть идентичными или разными, ΝΗ-СОН, ХН-СО(С1-С6алкил) или Г;
необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Предпочтительными являются соединения общей формулы 1, в которой К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, ОН, Г, С1 или Вг, К3 и К3 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, Г, С1, Вг, метил, этил, ОН, СГ3, метоксигруппу или фенил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей Г, С1, Вг и предпочтительно метил;
К4 , К5 и К6 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или метил;
X может обозначать ΝΗ2, NΗ-(метил), Х(метил)2, №Н-(этил), Мэтил)2. ΝΗ-СОН, ΝΗ-СОМе или Г;
А может обозначать -СН2-СН2-О-, -СН2-О-СН2-, -СН(метил)-О-СН2-, -СН(этил)-О-СН2-, -СН(изопропил)2
СН2-О-,
необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
К особенно предпочтительным относятся соединения общей формулы 1, в которой К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или Г;
К3 и К3 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, Г, С1, Вг, СГ3 или метил;
К4, К5 и К6 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или метил; X может обозначать ΝΗ2, ИН-(метил), Х(метил)2, ΝΗ-ίΌΗ, ΝΗ-СОМе или Г;
А может обозначать -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- или >
необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Особое значение согласно изобретению имеют соединения общей формулы 1, в которой К1 и К2 имеют идентичные либо разные значения и могут обозначать водород или Г;
К3 и К3' имеют идентичные либо разные значения и могут обозначать водород, Г, С1, Вг, СГ3 или метил;
К4, К5 и К6 имеют идентичные либо разные значения и могут обозначать водород или метил; X может обозначать ΝΗ2, ИН-(метил) или ΝΗ-ίΌΗ,
А может обозначать -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- или
- 1 005681 необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Такое же особое значение, что и представленные выше, имеют согласно изобретению соединения общей формулы 1, в которой К.1 и К2 имеют идентичные либо разные значения и могут обозначать водород или Е;
К3 и К3' могут обозначать водород;
К4, К5 и К6 имеют идентичные либо разные значения и могут обозначать водород или метил;
X может обозначать Е;
А может обозначать -СН(метил)-О-СН2-, необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
В представленных выше соединениях общей формулы 1 К1, если он не обозначает водород, находится предпочтительно в орто- или пара-положении, особенно предпочтительно в орто-положении по отношению к мостику А. В тех же представленных выше соединениях общей формулы 1 К2, если он не обозначает водород, предпочтительно находится в орто-положении по отношению к мостику А.
В представленных выше соединениях общей формулы 1 К3, если он не обозначает водород, предпочтительно находится в положении 7, т.е. в пара-положении по отношению к группе X. В тех же представленных выше соединениях общей формулы 1 К3' , если он не обозначает водород, находится предпочтительно в положении 9, т.е. в орто-положении по отношению к группе X.
Особенно предпочтительны согласно изобретению соединения формулы 1, в которых К3' обозначает водород.
Особый интерес представляют соединения общей формулы 1, выбранные из группы, включающей: (2К,68,28')-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68, 28')-10-амино-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,11К,28)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,118,28)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,2§,58)-10-амино-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-ацетамино-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, гидрохлорид, (2К,68,28)-10-ацетамино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидрохлорид, (2К,68,28)-10-формиламино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидрохлорид, (2К,68,28)-10-метиламино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-диметиламино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-этиламино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К.68,28)-10-амино-7-метил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-амино-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6, 11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-амино-7-хлор-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-амино-7-хлор-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-амино-7-бром-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-амино-7-бром-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-амино-7-фтор-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (211,6§,28,5§)-10-амино-7-метил-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид,
- 2 005681 (2К,68,28)-10-амино-7-трифторметил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6-метил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид, (2К,68,28)-10-амино-7-(4-метилфенил)-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6-метил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид.
С1-С6алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода, которые необязательно могут содержать также циклические системы. Алкильные заместители могут быть идентичными или разными и необязательно замещены одним либо несколькими атомами галогена, предпочтительно фтором. В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В некоторых случаях для вышеназванных алкильных групп используются также общепринятые сокращения, например Ме для метила, Εί для этила, Ргор для пропила и т.п.
С1-С6алкилоксигруппа представляет собой неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода, присоединенный через атом кислорода. Алкилоксизаместители могут быть идентичными или разными. В качестве примеров можно назвать такие группы, как метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, циклопропилметилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси. В некоторых случаях для вышеназванных алкилоксигрупп используется также краткое обозначение алкокси. В соответствии с этим вместо метилокси-, этилокси-, пропилокси- и других подобных групп могут использоваться также краткие обозначения метокси, этокси, пропокси и т.п. В некоторых случаях вышеназванные алкилоксигруппы могут быть представлены общепринятыми сокращениями, такими как МеО для метилокси, Ε1Θ для этилокси, РгорО для пропилокси и т.п.
Группы с двумя связями, представляющие группу А, могут быть присоединены согласно изобретению в обоих возможных направлениях к смежным с ними остаткам.
При необходимости соединения общей формулы 1 можно переводить в их соли, прежде всего для применения в фармацевтике, в их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли с соответствующей неорганической либо органической кислотой. В качестве кислот для этих целей могут применяться среди прочих янтарная кислота, бромисто-водородная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, серная кислота, винная кислота или лимонная кислота. Кроме того, возможно применение и смесей указанных кислот.
Предлагаемые в изобретении соединения являются блокаторами потенциал-зависимого натриевого канала. При этом имеются в виду соединения, которые конкурентно или не конкурентно вытесняют батрахотоксин (ВТХ) с высокой степенью сродства (К1<1000 нМ) из места связывания с натриевым каналом. Такие вещества проявляют зависимость, обусловленную особенностями их применения, при блокаде натриевых каналов, иными словами, для связывания соединений с натриевым каналом необходимо сначала активировать натриевые каналы. Максимальную блокаду натриевых каналов удается достичь лишь после их неоднократной стимуляции. Вследствие этого соединения предпочтительно связываются с натриевыми каналами, которые подвергаются многоразовой активации.
Благодаря этому соединения способны проявлять свою эффективность в тех частях тела, патология которых обусловлена соответствующей сверхстимуляцией. Под это понятие подпадают такие заболевания, как различные виды аритмии, спазмы, сердечная и мозговая ишемия, боли, а также нейродегенеративные заболевания различного происхождения. В качестве примеров можно назвать эпилепсию, гипогликемию, гипоксию, аноксию, травмы головного мозга, отек головного мозга, кровоизлияние в мозг, перинатальную асфиксию, перерождение мозжечка, амиотрофический боковой склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, маниакально-депрессивный психоз, гипотонию, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, стенокардию, хроническую боль, невропатическую боль, а также местное обезболивание (потеря чувствительности части тела).
Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение соединений общей формулы 1 в качестве лекарственных средств, прежде всего таких лекарственных средств, с помощью которых в результате блокады потенциал-зависимого натриевого канала можно достичь требуемый терапевтический эффект.
Предпочтительно применять предлагаемые соединения общей формулы 1 для получения лекарственных средств, предназначенных для предупреждения или лечения аритмии, спазмов, сердечной и мозговой ишемии, болей, а также нейродегенеративных заболеваний.
Наиболее предпочтительным является указанное применение соединений общей формулы 1 по изобретению для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения эпилепсии, гипогликемии, гипоксии, аноксии, травм головного мозга, отека головного мозга, апоплексии, перинатальной асфиксии, перерождения мозжечка, амиотрофического бокового склероза, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, маниакально-депрессивного психоза, гипотонии, инфаркта миокарда, нарушений ритма сердца, стенокардии, хронической боли, невропатической боли, а также местного обезболивания (потеря чувствительности части тела).
- 3 005681
В тест-системе для подтверждения блокирующего натриевый канал действия исследуют связывание ВТХ с натриевым каналом Роз1та и ^.Л. Сайега11, Мо1. Рйагтасо1. 25, с. 219-227 (1984)], а также проводят пэтч-кламп-эксперименты (с парной электрической стимуляцией), с помощью которых удается показать, что соединения по изобретению блокируют подвергнутый электрической стимуляции натриевый канал «зависимым от специфики применения» образом |\\'.Л. Сайега11, Тгепйз Рйагшасо1. 8ск 8, стр. 57-65 (1987)]. За счет выбора соответствующей клеточной системы (например, нейрональных, кардиальных, ЭКО-клеток) можно исследовать действие соединений на различные подтипы натриевого канала).
Способность предлагаемых в изобретении соединений блокировать натриевый канал может быть подтверждена таким фактором, как блокада индуцированного вератридином высвобождения глутамата [8. УШаипеуа, Р. Ιμόιιζ, Υ. Огадшс, Г. Оггедо, Вгаш Кез. 461, с 377-380 (1988)]. Вератридин представляет собой токсин, который постоянно открывает натриевый канал. В результате создается возможность повышенного притока ионов натрия в клетку. Через описанный выше каскад этот приток натрия в нейрональную ткань способствует усиленному высвобождению глутамата. Благодаря соединениям по изобретению этому высвобождению глутамата удается противодействовать.
Противосудорожные свойства предлагаемых субстанций были подтверждены в исследованиях их защитного действия против судорог, инициированных у мышей максимальным электрошоком [М.А. Кодаузк1 и К.1. Рог1ег, Рйагтасок Кеу. 42, с. 223-286 (1990)].
Нейрозащитные свойства предлагаемых соединений были подтверждены в исследованиях их защитного действия на крысах с использованием МСАО-модели [и. РзсКот и АЗ. Саг1ег, 1оигп. 81гоке СегеЬгоуазси1аг Эхзеазез 6, с. 93-99 (1996)], на модели поражения, индуцированного малонатом [М.Г. Веа1, Аппа1з о£ Ν ей го 1 оду 38, с. 357-366 (1995), и 1.В. 8οΙιιι1ζ, К.Т. Маййеуз, Э.К. ПепзКам' и М.Г. Веа1, Хеигозоепсе 71, с 1043-1048 (1996)], а также на индуцированной МФТП (1-метил-4-фенил-1.2,3,6тетрагидропиридин) модели перерождения (1.Р. 81етег и др., Ргос. ИаЙ. Асай. 8ск 94, с. 2019-2024 (1997)].
Анальгетическое действие было подтверждено на индуцированной формалином модели боли [Ό. ЭиЬшззоп и 8.0. Оепшз, Раш 4, стр. 161-174 (1977)], а также на модели лигатуры [ОЗ. Веппей и Υ.-Κ. Х1е, Раш 33, с. 87-107 (1988)].
В некоторых публикациях [например, 1.К. Са1аЬгезе, С. Воуйеп, М.1. \\оу811\л11е в РзусйорйагтасоБ оду: ТКе ΡΌιιιΊΐι Оепегайоп о£ Ргодгезз (под ред. Ό.Ε. В1оот и Ό3. КирГег), стр. 1099-1111, Нью-Йорк, издво Кауеп Ргезз к1й.] описывалась, кроме того, возможность применения блокаторов натриевого канала для терапии циклофрении (маниакально-депрессивного заболевания).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы 1 можно получать аналогично в принципе известным методам синтеза. Один из таких возможных вариантов синтеза представлен на схеме 1.
Схема 1
(X означает аминогруппу) 1.
Ключевой стадией является перевод фенола формулы 2 в соединение формулы 1, в которой X обозначает ΝΗ2, каковую реакцию осуществляют согласно Бухвальду [Й.Р. \\о11ё, I. АКтап, 1.Р. 8ай1дЫ, К.А. 8тдег, 8.Ι.. Висйуа1й, ΤΗΕ 1997, с. 6367-6370]. Требуемые для указанной реакции трифлаты формулы 3 можно получать, исходя из соединений 2 взаимодействием с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии вспомогательного основания. В качестве таких вспомогательных оснований могут рассматриваться согласно изобретению органические амины, такие, например, как диметиламинопиридин, пиридин, а также трет-амины, такие, например, как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин или ДБУ (диазабициклоундецен). Предпочтительно из вышеназванных аминов применять в качестве вспомогательного основа
- 4 005681 ния трет-амины, особенно предпочтительно триэтиламин. Реакцию проводят в апротонных органических растворителях, предпочтительно в растворителях, выбранных из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, метиленхлорид, толуол, а также тетрагидрофуран. К наиболее предпочтительным из них следует отнести метиленхлорид. Реакции с получением трифлатов формулы 3 предпочтительно проводить при температурах ниже комнатной температуры, особенно предпочтительно в интервале от -50 до 0°С, наиболее предпочтительно в интервале от -30 до -5°С. По истечении 0,5-4 ч реакцию проводят далее при комнатной температуре до достижения полного превращения (примерно 1-12 ч). После переработки полученные таким путем сырые продукты 3 без последующей очистки подвергают в ароматическом органическом растворителе, предпочтительно выбранном из группы, включающей толуол, бензол и ксилол, особенно предпочтительно толуол, при палладиевом катализе, предпочтительно в присутствии фосфинового лиганда, взаимодействию с источником азота, предпочтительно с кетиминами, особенно предпочтительно с бензофенонимином. В качестве палладиевых катализаторов приемлемы согласно изобретению трис(дибензилиденацетон)дипалладий, ацетат палладия(И) или, например, тетракистрифенилфосфинпалладий. В качестве фосфиновых лигандов могут использоваться, например, лиганды, выбранные из группы, включающей ДФФФ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), БИНАФ (2,2'-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), η-толБИНАФ (2,2'-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтил), РРЬ2-СНМе-Р(трет-Вц)2, фосфинзамещенные ферроцены, а также трифенилфосфин. Предпочтительно в качестве каталитической системы применять трис(дибензилиденацетон)дипалладий/БИНАФ. Реакцию предпочтительно проводить в условиях без доступа влаги и кислорода при предпочтительно повышенной температуре. Реакцию предпочтительно осуществляют при нагревании используемого растворителя с обратным холодильником.
Получаемый в качестве промежуточного продукта иминовый аддукт путем кислотного гидролиза, предпочтительно с использованием разбавленных минеральных кислот, особенно предпочтительно разбавленной соляной кислоты, можно переводить в соединения формулы 1 по изобретению (где X обозначает ΝΗ2). Очистку продуктов осуществляют с помощью хроматографии на силикагеле либо путем кристаллизации, предпочтительно путем кристаллизации фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, например гидрохлоридов.
Из вышеизложенного очевидно, что трифлаты общей формулы 3 играют главную роль при синтезе предлагаемых в изобретении соединений общей формулы 1.
В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения общей формулы 3
в которой В1, В2, В3, В3, В4, В5, В6 и А могут иметь указанные выше значения.
При синтезе соединений общей формулы 1 по изобретению, где X не обозначает ΝΗ2, можно работать следующим образом.
Соединения формулы 1, в которых X обозначает NН-(С1-С6алкил) или М(С1-С6алкил)2, могут быть получены по известным способам путем алкилирования соединений 1, в которых X обозначает ΝΗ2, путем восстановительного аминирования или путем ацилирования, необязательно в присутствии органических оснований, с последующим восстановлением.
Алкилирование можно осуществлять следующим образом. Соединение общей формулы 1, где X обозначает ΝΗ2, растворяют в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, метиленхлорид или тетрагидрофуран, предпочтительно в диметилформамиде или метиленхлориде. Полученный таким путем раствор смешивают затем с основанием и соответствующим алкилирующим агентом. В качестве основания пригодны гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, предпочтительно гидрид натрия. В качестве алкилирующего агента могут использоваться алкилгалогениды, такие как алкилхлорид, алкилбромид и прежде всего алкилиодид, а также алкилтозилаты, -мезилаты, -трифлаты и диалкилсульфаты. После обычной переработки алкилированные соединения общей формулы 1 можно очищать с помощью хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, предпочтительно в виде гидрохлоридов.
Для получения соединений общей формулы 1 путем восстановительного аминирования при прочих обычных условиях, при охлаждении, предпочтительно в интервале от -50°С до комнатной температуры, особенно предпочтительно от -30 до 0°С, амины формулы 1, где X обозначает ΝΗ2, в присутствии кислот, таких как разбавленная соляная кислота, разбавленная уксусная кислота или разбавленная серная кислота, смешивают с альдегидами либо кетонами, после чего образующиеся таким путем в качестве промежуточных продуктов шиффовы основания или иминиевые соли восстанавливают. Восстановление осуществляют с использованием гидридов металлов, таких, например, как борогидрид натрия, Ь1А1Н4,
- 5 005681
Ы-алкоксигидриды, ΝαΒΗ.4. ΝαΒΗί.’Ν3. ΝαΒΗ(ΟΛο)3. предпочтительно использовать борогидрид натрия. После обычной переработки алкилированные соединения общей формулы 1 можно очищать с помощью хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, предпочтительно в виде гидрохлоридов.
Соединения формулы 1, где X обозначает ПНСО(С1-С6алкил), можно получать по известным способам путем ацилирования соединений 1, где X обозначает ΝΗ2, предпочтительно с помощью хлорангидридов кислот или ангидридов. С этой целью аминосоединение формулы 1, где X обозначает ΝΗ2, суспендируют в органическом растворителе, смешивают с органическим основанием и добавляют требуемый хлорангидрид кислоты или ангидрид. Затем смесь в течение 40-60 мин, предпочтительно в течение 25-45 мин, выдерживают при комнатной температуре. Пригодными для использования в указанных целях органическими растворителями являются диметилформамид, диметилацетамид, метиленхлорид, толуол или тетрагидрофуран, предпочтителен из которых метиленхлорид. Пригодными органическими основаниями являются диметиламинопиридин, пиридин, трет-амины, например триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, ДБУ (диазабициклоундецен). После переработки продукты очищают с помощью хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации, предпочтительно путем кристаллизации фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, например гидрохлоридов.
Исходя из получаемых по описанной выше технологии соединений формулы 1, где X обозначает ΝΗί.'(ί.'ι -С6алкил), путем восстановления с использованием гидридов металлов, таких, например, как ЫА1Н4, Ы-алкоксигидриды, ИаВН4, №ВНС’Ш ИаВН(ОАс)з, предпочтительно борогидрида натрия, можно также получать соединения формулы 1, где, например, X обозначает ПН(С1-С6алкил). Эти реакции предпочтительно проводить в эфирных органических растворителях, предпочтительно в тетрагидрофуране или диоксане, в присутствии кислот Льюиса, предпочтительно трифторидэфирата бора, при повышенной температуре, предпочтительно выше 50°С, особенно предпочтительно при нагревании используемого растворителя с обратным холодильником. После переработки продукты очищают с помощью хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации, предпочтительно путем кристаллизации фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, например гидрохлоридов.
Формилированные соединения формулы 1 (X обозначает ΝΗί,'ΟΗ) можно получать, например, взаимодействием соединений формулы 1, где X обозначает ΝΗ2, с муравьиной кислотой при повышенной температуре, предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. После переработки продукты очищают с помощью хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации, предпочтительно путем кристаллизации фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, например гидрохлоридов.
Фторзамещенные соединения формулы 1 (X обозначает Е) можно получать по известным способам путем диазотирования соединений 1, где X обозначает ΝΗ2, и последующей вываркой с ВЕ4 -. Реакцию предпочтительно проводить с использованием ΝΟΒΕ4 в качестве диазотирующего и фторирующего реагента в эфирных растворителях, предпочтительно в тетрагидрофуране или диоксане, при повышенной температуре, предпочтительно выше 50°С, особенно предпочтительно при нагревании используемого растворителя с обратным холодильником. После переработки продукты очищают с помощью хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации, предпочтительно путем кристаллизации фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, например гидрохлоридов.
Представленные на схеме 1 в качестве исходных соединений 1,2,з,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-збензазоцин-10-олы (2) можно получать по известным из уровня техники методам синтеза. В этом отношении можно сослаться на заявки ЕР 521422, АО 97/06146 и АО 99/14199.
При получении соединений общей формулы 2, в которых К представляет собой водород, исходят из соединений общей формулы 4, используя при этом метод синтеза, аналогичный описанному в заявке АО 99/14199. Для получения же соединений общей формулы 2, в которых К3 не является водородом, требуется сначала модифицировать соединения общей формулы 4. Эту модификацию осуществляют с использованием в принципе известных рекомендаций по синтезу, представленному на нижеприведенных схемах.
Замещение метилом в пара-положении (К3 обозначает метил) можно осуществлять, например, согласно тому, как указано на схеме 2.
Для получения бромированного соединения формулы 5 соединения формулы 4 растворяют в соответствующем растворителе, предпочтительно в уксусной кислоте либо трифторуксусной кислоте, особенно предпочтительно в смеси этих обеих кислот, и при температуре в интервале от 0 до 23°С, предпочтительно при 10°С, порциями смешивают с Ν-БС (Ν-бромсукцинимидом). По истечении примерно 1-5 ч реакция завершается. Далее проводят обычную переработку. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 5 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
- 6 005681
Схема 2
2 (К3 означает метил) (К3 означает водород)
Бензилирование соединений формулы 5 с получением соединений формулы 6 предпочтительно осуществлять в органическом растворителе, предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диметилформамид и диметилацетамид, особенно предпочтительно в диметилацетамиде. С этой целью соединения 5 растворяют в одном из указанных растворителей и в присутствии соответствующего основания при температуре в интервале от 0 до 50°С, особенно предпочтительно при комнатной температуре (приблизительно 23°С), смешивают с бензилхлоридом. В качестве оснований приемлемы органические и неорганические основания. В качестве неорганического основания могут использоваться карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов: лития, натрия, калия, кальция, такие как карбонат натрия, карбонат лития, карбонат калия, карбонат кальция, предпочтителен из них карбонат калия. В качестве органического основания предпочтительно использовать органические амины, особенно предпочтительно диизопропилэтиламин, триэтиламин, циклические амины, такие как ДБУ, или пиридин. По завершении процесса добавления бензилхлорида продолжают перемешивать еще в течение 1-6 ч, предпочтительно 2-4 ч, при повышенной температуре, предпочтительно в интервале от приблизительно 50 до 120°С, особенно предпочтительно при температуре порядка 100°С, максимально, однако, при температуре кипения используемого растворителя. Далее проводят обычную переработку. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 6 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
Соединения формулы 7 можно получать из соединений формулы 6 взаимодействием с соответствующими формилирующими реагентами. С этой целью соединения 6 растворяют в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в безводном органическом растворителе, предпочтительно в эфирном растворителе, выбранном из группы, включающей диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, предпочтительно в диэтиловом эфире, и при пониженной температуре, предпочтительно ниже -20°С и особенно предпочтительно при температуре в интервале от -50 до -78°С, смешивают с бутиллитием, предпочтительно растворенном в н-гексане. После примерно 0,5-2-часового перемешивания в указанном интервале температур добавляют формилирующий реагент, предпочтительно диметилформамид, и продолжают перемешивание еще в течение 0,5-2 ч, необязательно при слегка повышенной температуре, предпочтительно в интервале от -30 до 0°С, особенно предпочтительно при приблизительно -10°С. Далее проводят обычную переработку. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 7 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
Восстановление соединений формулы 7 приводит к получению метильных соединений формулы 8. С этой целью соединения 7 растворяют в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в безводном органическом растворителе, предпочтительно в эфирном растворителе, выбранном из группы, включающей диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, предпочтительно в тетрагидрофуране, и затем смешивают с соответствующим восстановителем, предпочтительно с гидридом соли металла, особенно предпочтительно с ΝαΒΗ4 или Ναί'.'ΝΒΗ3. предпочтительно с последним из них. Далее предусматривается добавление трифторида бора, предпочтительно ВБ3-эфирата. После добавления восстановителя перемешивают еще в течение 1-6 ч, предпочтительно в течение 2-4 ч, при постоянной температуре, предпочтительно при комнатной температуре. После добавления протонного растворителя, особенно предпочтительно низшего спирта, выбранного из группы, включающей метанол, этанол и изопропанол, особенно предпочтительно метанола, и гидролиза, осуществляемого с помощью водной кислоты, предпочтительно водной соляной кислоты, продолжают перемешивание в течение 0,5-4 ч, необязательно при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 50°С, особенно предпочтительно
- 7 005681 при нагревании используемого растворителя с обратным холодильником. Последующую переработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 8 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
За счет отщепления присутствующей в соединении формулы 8 метоксигруппы получают гидроксисоединения формулы 9, каковую операцию осуществляют под действием сильных кислот, таких как ΗΙ и НВг, особенно предпочтительно концентрированной НВг, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 50°С, особенно предпочтительно при нагревании с обратным холодильником. Необходимость в применении растворителя при использовании, например, НВг отпадает. По истечении приблизительно 1-6 ч, предпочтительно 2-4 ч, реакция завершается. Последующую переработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 9 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии. Согласно другому варианту отщепление присутствующей в соединениях 8 метоксигруппы с получением гидроксисоединений 9 можно осуществлять с помощью ВВг3 аналогично тому, как это описано ниже для превращения соединений формулы 17 в гидроксисоединения формулы 18.
Отщеплением бензильной группы путем гидрогенолиза из соединений формулы 9 можно получать соединения формулы 10. Эту реакцию восстановления осуществляют предпочтительно путем каталитического гидрирования, предпочтительно с использованием палладиевых катализаторов или никеля Ренея, особенно предпочтительно палладиевых катализаторов в спиртовых растворителях, предпочтительно в метаноле, при комнатной температуре. Последующую переработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от их склонности к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
Соединения общей формулы 2 можно получать исходя из соединений общей формулы 10 аналогично путям синтеза, описанным в заявке \¥О 99/14199.
Замещение фтором в пара-положении осуществляют представленным на схеме 3 путем. С этой целью соединение формулы 6 растворяют в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в безводном органическом растворителе, предпочтительно в эфирном растворителе, выбранном из группы, включающей диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, предпочтительно в диэтиловом эфире, и при пониженной температуре, предпочтительно ниже -20°С, особенно предпочтительно при температуре в интервале от -50 до -78°С, смешивают с бутиллитием, предпочтительно растворенном в нгексане. После примерно 0,5-2-часового перемешивания в указанном интервале температур медленно добавляют соответствующий фторирующий агент, предпочтительно Ν-фторбензолсульфонимид, растворенный в одном из вышеназванных растворителей, и в течение последующих 0,5-2 ч продолжают перемешивание при постоянной температуре. Дальнейшую обработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от их склонности к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо с помощью хроматографических методов.
Перевод соединений формулы 11 в гидроксисоединения формулы 12 осуществляют аналогично описанному выше превращению соединений 8 в соединения 9. Перевод соединений формулы 12 в дебензилированные соединения формулы 13 осуществляют аналогично описанному превращению соединений 9 в соединения 10.
Соединения общей формулы 2 можно получать исходя из соединений общей формулы 13 аналогично путям синтеза, описанным в заявке \¥О 99/14199.
Замещение группой СЕ3 в пара-положении осуществляют путем синтеза, представленным на схеме 4.
С этой целью на первой стадии соединение формулы 4 переводят в иодид формулы 14. Эту реакцию осуществляют аналогично вышеописанному превращению соединений 4 в соединения 5 с использованием Ν-ИС (Ν-иодсукцинимида).
Из соединений формулы 14 можно получать Ν-защищенные соединения формулы 15, в которых РО представляет собой аминозащитную группу. В качестве защитной группы могут рассматриваться груп
- 8 005681 пы, обычно используемые для защиты аминофункции. В качестве примеров можно назвать бензильную группу, бензилоксикарбонильную группу и трет-бутилоксикарбонильную группу, предпочтительна из которых последняя из них. Для введения трет-бутилоксикарбонильной группы работают следующим образом. Реакцию проводят предпочтительно в органическом растворителе, предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, диметилформамид и диметилацетамид, особенно предпочтительно в дихлорметане. С этой целью соединения 14 растворяют в растворителе в присутствии соответствующего основания при температуре в интервале от -50 до 10°С, предпочтительно от -20 до 0°С, и смешивают с неорганическим основанием. В качестве неорганического основания могут использоваться гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов: лития, натрия, калия, кальция, такие как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид кальция, предпочтительно гидроксид калия, необязательно в водном растворе. Затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат, необязательно растворенный в одном из вышеназванных растворителей. По завершении добавления продолжают перемешивание еще в течение 0,5-6 ч, предпочтительно в течение 1-3 ч, необязательно при повышенной температуре, предпочтительно при комнатной температуре. Последующую обработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 15 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
Исходя из соединений формулы 15, можно получать трифторметильные соединения формулы 16. С этой целью соединение 15 растворяют в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе, выбранном из группы, включающей диметилацетамид, диметилсульфоксид и диметилформамид, особенно предпочтительно в диметилформамиде, и смешивают с метиловым эфиром фторсульфонилдифторуксусной кислоты и Си1, предпочтительно с безводным Си1. Затем реакционную смесь нагревают до температуры в интервале от 50 до 90°С, особенно предпочтительно до 70°С. При постоянной температуре перемешивают в промежутке времени между 1-м и 4-м днями, предпочтительно в течение 2 дней. В зависимости от того, как протекает реакция, может оказаться необходимым дополнительно добавлять метиловый эфир фторсульфонилдифторуксусной кислоты и Си1. Последующую обработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 16 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
За счет отщепления аминозащитной группы, исходя из соединений формулы 16, получают соединения формулы 17. Методы отщепления используемых защитных групп известны из уровня техники. В качестве примера достаточно назвать лишь один из возможных вариантов отщепления защитной третбутилоксикарбонильной группы. Эту операцию осуществляют взаимодействием соединений 16 с трифторуксусной кислотой в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в дихлорметане, при комнатной температуре в течение 1-3 ч. Последующую обработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 17 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
За счет отщепления метоксигруппы, исходя из соединений формулы 17, получают соединения формулы 18, каковую реакцию осуществляют взаимодействием с раствором ВВг3 в присутствии трифторуксусной кислоты в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в дихлорметане, при пониженной температуре, предпочтительно ниже -50°С, особенно предпочтительно в интервале от -75 до -60°С. После добавления реагентов при вышеуказанной температуре реакцию перемешиванием при температуре в интервале от -20 до 20°С, предпочтительно при приблизительно 0°С, в течение 4-12 ч доводят до полного завершения. Последующую переработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 18 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии. Согласно другому варианту отщепление содержащейся в соединениях 17 метоксигруппы с получением гидроксисоединений 18 можно осуществлять также с использованием сильных кислот. В этом отношении можно сослаться на соответствующие пояснения, касающиеся превращения соединений 8 в гидроксисоединения 9.
- 9 005681
Соединения общей формулы 2 можно получать, исходя из соединений общей формулы 18 аналогично путям синтеза, описанным в заявке АО 99/14199.
Замещение фенилом в пара-положении осуществляют представленным на схеме 5 путем.
Схема 5
Исходя из соединений формулы 6 взаимодействием с соответствующим образом замещенными боранатами и последующим трансметаллированием с помощью соединений палладия(0) получают соединения формулы 19. В качестве боранатов используют замещенные остатком К фенилбороновые кислоты. Для превращения соединения 6 последнее растворяют в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в безводном и не содержащем кислород органическом растворителе, предпочтительно в эфирном растворителе, выбранном из группы, включающей диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, предпочтительно в диоксане, и последовательно примешивают вышеназванное производное бороновой кислоты, фосфат калия и соответствующий палладиевый(О) катализатор. В качестве такого Рб(0)катализатора приемлемы согласно изобретению трис(дибензилиденацетон)дипалладий, ацетат палладия(11) или, например, тетракистрифенилфосфинпалладий, предпочтительно трис(дибензилиденацетон)палладий(О). Кроме того, предусматривается обязательное добавление фосфинов или фосфитов. В качестве фосфиновых лигандов могут использоваться среди прочих лиганды, выбранные из группы, включающей ДФФФ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен), БИНАФ (2,2'-(дифенилфосфино)-1,1бинафтил), η-толБИНАФ (2,2'-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтил), РРЪ2-СНМе-Р(трет-Ви)2, фосфинзамещенные ферроцены, трифенилфосфин и триметилфосфит, предпочтительно триметилфосфит. После добавления всех компонентов реакции перемешивают в течение 0,5-2 ч при повышенной температуре, предпочтительно при температуре выше 50°С, особенно предпочтительно при нагревании растворителя с обратным холодильником. Последующую переработку проводят обычным образом. Очистку продуктов в зависимости от склонности соединений 19 к кристаллизации осуществляют либо путем кристаллизации, либо посредством хроматографии.
Перевод соединений формулы 19 в гидроксисоединения формулы 20 осуществляют аналогично тому, как описано выше, для превращения соединений 8 в соединения 10 (через соединения 9).
Соединения общей формулы 2 можно получать исходя из соединений общей формулы 20 аналогично путям синтеза, описанным в заявке АО 99/14199.
Галогензамещенные производные могут быть получены, например, взаимодействием соединений общей формулы 1 по изобретению, в которых X представляет собой ΝΗ2, а К3 представляет собой водород, с Ν-ИС, Ν-БС или Ν-ХС (схема 6). При этом, как правило, получают смеси пара-, орто- и пара-/ортодвузамещенных соединений, разделять которые можно с помощью хроматографии.
- 10 005681
Схема 6
(X означает ΝΗ2, к3 и к3 означают водород),
(X означает ΝΗ2, 1 (X означает ΝΗ2, 1 (X означает ΝΗ2,
К.3 означает галоген и К3 и К3 означают к3 означает галоген и к3 означает водород), галоген), к3 означает водород),
Соединения общей формулы 2, в которых К представляет собой водород, можно получать, исходя из соединений общей формулы 4 аналогично путям синтеза, описанным в заявке АО 99/14199. Для получения соединений 2, в которых К обозначает водород, исходят из соединений формулы 21 (схема 7), получать которые можно из соединений 4. Соединения формулы 21 представлены в заявке АО 99/14199. Схема 7
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, при этом представленные в примерах соединения и способ их получения никоим образом не ограничивают его объем.
I. Синтез промежуточных продуктов 4-20
Соединения формул
Ме 4а, Ме 4Ь, Ме 4с и Ме 4ά известны, в частности, из заявки АО 99/14199.
Соединения формулы 5 (2К,68)-7-бром- 10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидрохлорид 5а
24,7 г (0,1 моля) (2К,68)-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцина (4а) растворяют в 220 мл уксусной кислоты и 22 мл трифторуксусной кислоты, охлаждают до 10°С и порциями смешивают с 19,6 г Ν-БС (Ν-бромсукцинимида). Далее перемешивают в течение 3 ч при 10°С, растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают с охлажденным льдом раствором аммиака. Затем дважды экстрагируют порциями по 200 мл уксусного эфира, объединенную органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 32,6 г (91%), 1пл 203°С.
Соединения формулы 6 (2К,68)-3-бензил-7-бром-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин 6а
32,6 г (91 ммоль) (2К,68)-7-бром-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцина гидрохлорида 5а растворяют в 160 мл диметилацетамида, смешивают с 28 г К2СО3 и 18,9 г бензилхлорида и в течение 3 ч перемешивают при 100°С. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой и дважды экстрагируют порциями по 200 мл уксусного эфира. Объединенную органическую фазу сушат, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле. Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом.
Выход: 24,5 г (73%), масло.
- 11 005681
Соединения формулы 7 (2К,6§)-3-бензил-7-формил-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин 7а
24,5 г (59 ммолей) (2К,68)-3-бензил-7-бром-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцина 6а растворяют в 250 мл простого абсолютного эфира, охлаждают до -70°С и к раствору по каплям добавляют 40,7 мл ВиЬ1 (1,6М в гексане). Затем в течение 1 ч перемешивают при -60°С, по каплям добавляют 10 мл ДМФ и в течение последующего часа смеси дают медленно нагреться до -10°С. Далее смесь сливают в 500 мл воды и дважды экстрагируют порциями по 300 мл простого эфира. Объединенную органическую фазу сушат, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле. Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом.
Выход: 18,3 г (85%), масло.
Соединения формулы 8 (2В,68)-3-бензил-7-метил-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин 8а г (22 ммоля) (2В,68)-3-бензил-7-формил-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцина 7а растворяют в 80 мл ТГФ, смешивают с 4 г Ναί.’ΝΒΗ3 и 20 мл ВР3-эфирата и в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем осторожно добавляют по каплям 100 мл метанола, после чего добавляют 100 мл 2н. НС1 и в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с аммиаком и дважды экстрагируют порциями по 100 мл уксусного эфира. Объединенную органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом.
Выход: 5,5 г (72%), масло.
Соединения формулы 9 (2В,6§)-3-бензил-7-метил-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин 9а
5,3 г (15 ммолей) (2В,68)-3-бензил-7-метил-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцина 8а растворяют в 54 мл концентрированной НВг и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником.
Затем смесь концентрируют под вакуумом, остаток смешивают со льдом и концентрированным аммиаком и дважды экстрагируют порциями по 50 мл уксусного эфира. Объединенную органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 3,7 г (66%).
Соединения формулы 10 (2В,68)-7-метил-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 10а 3,6 г (10 ммолей) (2В,68)-3-бензил-7-метил-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2,6-метано-3-бензазоцина 9а гидрируют в присутствии 0,4 г РбС в 60 мл метаноле при давлении 5 бар в течение 4 ч. Затем фильтруют и удаляют растворитель в вакууме.
Выход: 2,6 г (92%), масло.
Соединения формулы 11 (2В,6§)-3-бензил-7-фтор-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин 11а г (20 ммолей) (2В,68)-3-бензил-7-бром-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцина 6а растворяют в 100 мл простого эфира, охлаждают до -65°С и в атмосфере азота добавляют по каплям 15 мл ВиЬ1 (1,6М в гексане). По истечении 1 ч по каплям добавляют 8 г Νфторбензолсульфонимида в 100 мл ТГФ и в течение 1 ч перемешивают при -60°С. Затем нагревают до комнатной температуры, нерастворимые компоненты отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл воды, смешивают с 10 мл концентрированного аммиака и дважды экстрагируют порциями по 150 мл простого эфира. Объединенную органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом.
Выход: 3,4 г (48%), масло.
Соединения формулы 12 (2В,6§)-3-бензил-7-фтор-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3бензазоцин 12а
Указанное соединение получают в виде масла аналогично соединению 9, исходя из соединения 11.
Соединения формулы 13 (2В,68)-7-фтор-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 13а Указанное соединение получают в виде масла аналогично соединению 10 исходя из соединения 12. Соединения формулы 14 (2В,68)-7-иод-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 14а
- 12 005681
32.5 г (0,13 моля) (2В,6§)-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцина 4а растворяют в 330 мл уксусной кислоты и 110 мл трифторуксусной кислоты, охлаждают до 5°С и порциями смешивают с 32,9 г Ν-ИС. Далее перемешивают в течение 3 ч при 10°С, растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают с охлажденным льдом раствором аммиака. Затем дважды экстрагируют порциями по 200 мл уксусного эфира, объединенную органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в уксусном эфире и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 31,7 г (59%), К 231°С.
Соединения формулы 15 (2В,68)-3-трет-бутилоксикарбонил-7-иод-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин 15а
31.6 г (78 ммолей) (2В,68)-7-иод-10 метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцина гидрохлорида 14а суспендируют в 350 мл дихлорметана, охлаждают до -5°С, смешивают с 9 г КОН в 18 мл воды и по каплям добавляют 17,7 г ди-трет-бутилдикарбоната в 50 мл дихлорметана. Затем смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры, в течение 2 ч перемешивают при КТ и смешивают с 200 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат и растворитель удаляют в вакууме.
Выход: 36,7 г (100%), вязкое масло.
Соединения формулы 16 (2В,68)-3-трет-бутилоксикарбонил-7-трифторметил-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин 16а
15,8 г (34 ммоля) (2В,6§)-3-трет-бутилоксикарбонил-7-иод-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,111риметил-2,6-метано-3-бензазоцина 15а растворяют в 120 мл ДМФ, затем добавляют 10 г метилового эфира фторсульфонилдифторуксусной кислоты и 2,3 г Си1 и нагревают до 70°С. По истечении 24 ч добавляют еще 3 г метилового эфира фторсульфонилдифторуксусной кислоты и 0,7 г Си1 и повторно перемешивают в течение 18 ч при 70°С. Далее смесь охлаждают, смешивают с 500 мл простого эфира и с помощью вакуум-фильтра отфильтровывают нерастворимые компоненты. Фильтрат дважды промывают разбавленным раствором аммиака и водой. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме.
Выход: 13,6 г (98%), смола оранжевого цвета.
Соединения формулы 17 (2В,68)-7-трифторметил-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин 17а
13.6 г (33 ммоля) (2В,68)-3-трет-бутилоксикарбонил-7-трифторметил-10-метокси-1,2,3,4,5,6- гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцина 16а растворяют в 250 мл дихлорметана, затем по каплям добавляют 25 мл трифторуксусной кислоты и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. После этого смесь сливают в ледяную воду и раствор аммиака, органическую фазу отделяют, сушат и в вакууме удаляют растворитель.
Выход: 10,7 г (100%), смола оранжевого цвета.
Соединения формулы 18 (2В,68)-7-трифторметил-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин 18а
1,0 г (3,2 ммоля) (2В,68)-7-трифторметил-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцина 17а растворяют в 10 мл дихлорметана, охлаждают до -65°С и по каплям добавляют 7 мл раствора ВВг3 (1М в дихлорметане). Затем раствору дают нагреться до 0°С и при этой температуре перемешивают в течение 8 ч. Далее при охлаждении льдом примешивают 10 мл МеОН и растворитель удаляют в вакууме.
Выход: 1,2 г (100%), смола коричневого цвета.
Соединения формулы 19 (2В,68)-3-бензил-7-(4-метил)фенил- 10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано3-бензазоцин 19а
4,1 г (10 ммолей) (2В,6§)-3-бензил-7-бром-10-метокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцина 6а растворяют в 100 мл дегазованного диоксана в атмосфере Ν2, смешивают с 12,6 г К2РО4, 2,9 г 4-метилфенилбороновой кислоты, 0,92 г трис(дибензилиденацетон)палладия(0) и 0,25 г триметилфосфита и в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем дают остыть, отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра соли и удаляют в вакууме растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле и соответствующие фракции концентрируют под вакуумом.
Выход: 3,8 г (89%), масло.
Соединения формулы 20 (2В,68)-10-гидрокси-7-(4-метил)фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, гидробромид 20а
Указанное соединение получают, исходя из соединения 19а аналогично соединению 10а, 1|и >250°С.
- 13 005681
Соединения формулы 21 (2В,6§)-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидробромид 21а
Указанное соединение получают, исходя из соединения 4а аналогично соединению 9а.
(2К,68,11К.)-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидробромид 21Ь
Указанное соединение получают, исходя из соединения 4Ь аналогично соединению 9а.
(2К,68,118)-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидробромид 21с
Указанное соединение получают, исходя из соединения 4с аналогично соединению 9а.
(2К,68)-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6-метил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидрохлорид 216 Указанное соединение получают, исходя из соединения 46 аналогично соединению 9с.
II. Синтез соединений формулы 2 (2К,68,28)-10-гидрокси-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2а
1,6 г (6,9 ммоля) (2К,68)-10-гидрокси-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцина гидробромида 21а суспендируют в 30 мл дихлорметана и смешивают с 6 мл Νметилморфолина. По истечении 30 мин смесь охлаждают до -5°С и по каплям медленно добавляют к ней раствор из 2,3 г (11,6 ммоля) хлорангидрида (-)-8-2-бензилоксипропионовой кислоты в 20 мл дихлорметана. Затем перемешивают еще в течение 30 мин при -5°С, смешивают с 40 мл 2н. соляной кислоты и отделяют органическую фазу. Далее органическую фазу сушат над Мд8О4, растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 80 мл ТГФ. К этому раствору добавляют 1,0 г (26 ммолей) ЫА14, температура при этом повышается до 35°С. Затем выдерживают в течение 30 мин для реакции между компонентами, примешивают 0,8 мл воды и 0,4 мл 5н. едкого натра и отделяют от неорганического осадка. Этот осадок промывают 100 мл ТГФ и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл простого эфира, сушат над Мд8О4 и с помощью эфирной соляной кислоты осаждают гидрохлорид. Кристаллы отделяют и промывают ацетоном.
Выход: 2,1 г (73%), 1пл 254°С, [а]с 25 = (-)20,7° (с=1 в метаноле).
С использованием соответствующих карбоновых кислот были получены, кроме того, следующие соединения формулы 2:
(2К,68,28')-10-гидрокси-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2Ь:
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
£2К,68,11К,28')-10-гидрокси-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2с:
данное соединение получают, исходя из соединения 21Ь аналогично получению соединения 2а;
(2К,68,118,28')-10-гидрокси-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 26:
данное соединение получают, исходя из соединения 21с аналогично получению соединения 2а;
(2К,68,28')-10-гидрокси-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6-метил-2,6-метано-3бензазоцин, дигидрохлорид 2е:
данное соединение получают, исходя из соединения 216 аналогично получению соединения 2а;
(2К,68)-10-гидрокси-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2.6- метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2£:
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,68,28'')-10-гидрокси-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)изопентил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,68)-10-гидрокси-3-[2-(бензилокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3бензазоцин, дигидрохлорид 21ι:
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,68)-10-гидрокси-3-[2-(2-фторфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2ί:
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,68)-10-гидрокси-3-[2-(2,4-дифторфенилметокси)этил ]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2.6- метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2):
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,68)-10-гидрокси-3-[2-('2,6-диметилфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2.6- метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2к:
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,68,28')-10-гидрокси-3-[2-(бензилокси)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 21:
- 14 005681 данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а; (2К,63,23')-10-гидрокси-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2т:
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,63,23')-10-гидрокси-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6-метил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2п:
данное соединение получают, исходя из соединения 216 аналогично получению соединения 2а;
(2К,68,2К,58)-10-гидрокси-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2о:
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,68,28,58)-10-гидрокси-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2р.
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а; (2К,68)-10-гидрокси-3-[2-(2,6-дифторфенилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2ς:
данное соединение получают, исходя из соединения 21 а аналогично получению соединения 2а;
(2К,68)-10-гидрокси-3-[4-(2,6-дифторфенил)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2г:
данное соединение получают, исходя из соединения 21а аналогично получению соединения 2а;
(2К,63,23')-10-гидрокси-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2§:
данное соединение получают, исходя из соединения 10а аналогично получению соединения 2а;
(2К,63,23')-10-гидрокси-7-метил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2ΐ:
данное соединение получают, исходя из соединения 10а аналогично получению соединения 2а; (2К,63,23,53)-10-гидрокси-7-метил-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2и:
данное соединение получают, исходя из соединения 10а аналогично получению соединения 2а;
(2К,63,23')-10-гидрокси-7-фтор-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2ν:
данное соединение получают, исходя из соединения 13а аналогично получению соединения 2а; (2К,63,23')-10-гидрокси-7-трифторметил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2а:
данное соединение получают, исходя из соединения 18а аналогично получению соединения 2а;
(2К,63,23')-10-гидрокси-7-(4-метилфенил)-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2х:
данное соединение получают, исходя из соединения 20а аналогично получению соединения 2а; (2К,63)-10-гидрокси-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид 2ν данное соединение получают, исходя из соединения 10а аналогично получению соединения 2а.
III. Синтез соединений формулы 1 по изобретению
Пример 1. (2К,63,23')-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Ме
13,5 г (0,03 моля) (2К,63,23)-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин-10-ола 26 растворяют в 135 мл дихлорметана, смешивают с 30 мл триэтиламина и добавляемым на кончике шпателя 4-диметиламинопиридина и охлаждают до -10°С. Затем по каплям добавляют 6,8 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, в течение 1 ч перемешивают при -10°С, а в течение последующих 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь сливают на лед, смешивают с 50 мл аммиака, органическую фазу отделяют и один раз промывают 50 мл воды. Органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 350 мл толуола и смешивают с 21,6 г С§С03 и 10,8 г бензофенонимина. Затем в течение 30 мин через суспензию пропускают поток азота, смешивают с 1,2 г БИНАФ и 0,6 г трис(дибензилиденацетон)дипалладия и в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения промывают 200 мл воды, органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
- 15 005681
Выход: 13,7 г (88%), и 266°С, [α]π20 = (-)37,0° (с=1 в МеОН).
Кроме того, были получены, в частности, следующие соединения.
Пример 2. (2К,68,28)-10-амино-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2а аналогично примеру 1; 257°С, [α]ο 20 = (-)29,3° (с=1 в МеОН).
Пример 3: (2К,68,11К,2 8)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11-диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2с аналогично примеру 1; 111л 232°С, [α]ο 20 = (-)4,1° (с=1 в МеОН).
Пример 4: (2К,68,118,28)-10-амино-3-[2-[2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,1-диметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Ме
Данное соединение получают, исходя из соединения 26 аналогично примеру 1; 267°С, [α]ο 20 = (-)2,4° (с=1 в МеОН).
Пример 5: (2К,68,28)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]- 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6метил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2п аналогично примеру 1; 1пл 187°С, [α]π20=19,7° (с=1 в МеОН).
Пример 6: (2К,68,28')-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2т аналогично примеру 1; 1пл 200°С.
Пример 7: (2К,68,28')-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)изопентил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин. дигидрохлорид:
- 16 005681
Данное соединение получают, исходя из соединения 2д аналогично примеру 1; 1Ш 274°С, [α]ο 20 = (-)21,8° (с=1 в МеОН).
Пример 8: (2К,68)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 21' аналогично примеру 1; 1Ш 270°С, [α]ο 20 = (-)77,4° (с=1 в МеОН).
Пример 9: (2К,68,28')-10-амино-3-[2-(бензилокси)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-
2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 21 аналогично примеру 1; 1пл>190°С (разложение).
Пример 10: (2К,68)-10-амино-3-[2-(бензилокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 211 аналогично примеру
Пример 11: (2К,68)-10-амино-3-[2-(2-фторфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2.6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 21 аналогично примеру 1; 1пл220°С.
Пример 12: (2К,68)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2ς аналогично примеру 1; 1пл250оС.
- 17 005681
Пример 13: (2К,68)-10-амино-3-[4-(2,6-дифторфенил)бутил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2г аналогично примеру 1; 1пл 250°С.
Пример 14: (2К,68)-10-амино-3-[2-(2,4-дифторфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 21 аналогично примеру 1; 1пл220°С.
Пример 15: (2К,68)-10-амино-3-[2-(2,6-диметилфенилметокси)этил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2к аналогично примеру 1; 1пл245°С.
Пример 16: (2К,68,28,58)-10-амино-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2р аналогично примеру 1; 1пл 253°С, [α]ο 20 = (-)135,4° (с=1 в МеОН).
Пример 17: (2К,68,2К,58)-10-амино-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2о аналогично примеру 1; 1пл255°С.
Пример 18: (2К,68,28)-10-ацетамино-3-[2-(2,6-бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидрохлорид:
К 1,1 г (2,4 ммоля) (2К,68,28)-10-амино-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцина дигидрохлорида (пример 2) и 5 мл триэтиламина в 50 мл дихлорметана добавляют 2 мл ацетангидрида и в течение 0,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь концентрируют в вакууме, смешивают со 100 мл простого эфира и дважды промывают порциями
- 18 005681 по 50 мл воды. Органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в простом эфире и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 0,8 г (73%), >100°С, [α]π20 = (-)56,5° (с=1 в МеОН).
Пример 19: (2К,68,28)-10-ацетамино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения из примера 1 аналогично примеру 18; 1Пл 125°С, [α]π20 = (-)58,7° (с=1 в МеОН).
Пример 20: (2К,68,28)-10-формиламино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидрохлорид:
0,5 г (1,2 ммоля) (2К,68,28)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцина (пример 1) смешивают с 10 мл 97%-ной муравьиной кислоты и в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают со льдом и 50 мл аммиака и дважды экстрагируют порциями по 50 мл уксусного эфира. Объединенную органическую фазу промывают 30 мл воды, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в простом эфире и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 0,3 г (52%), 1пл аморфный [α]ο 20 = (-)41,6° (с=1 в МеОН).
Пример 21: (2К,68,28)-10-метиламино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
1,0 г (2,4 ммоля) (2К,68,28)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцина (пример 1) растворяют в 10 мл уксусного эфира и смешивают с 1 мл триэтиламина и 1 мл ангидрида трифторуксусной кислоты. По истечении 10 мин дважды промывают порциями по 10 мл воды, органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл диметилацетамида и смешивают с 0,5 г №11. По истечении 15 мин добавляют 1 мл метилиодида и в течение 1 ч перемешивают при 50°С. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с 20 мл метанола и 2 мл 20%-ной №011 и в течение 30 мин перемешивают при 60°С. После этого раствор повторно концентрируют под вакуумом, остаток смешивают с 50 мл воды и дважды экстрагируют порциями по 100 мл простого эфира. Объединенную органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Соответствующие фракции объединяют и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 0,4 г (35%), 243°С, [α]π2° = (-)20,5° (с=1 в МеОН).
Пример 22: (2К,68,28)-10-диметиламино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-
К охлажденному до -10°С раствору из 0,6 мл 37%-ного формалина и 1,2 мл 3н. Η28Ο4 порциями добавляют суспензию из 0,4 г (1 ммоль) (2К,68,28)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцина (пример 1) и 0,3 г №В11.| в 7 мл ТГФ.
- 19 005681
После добавления выдерживают в течение 10 мин для реакции компонентов, затем смешивают с аммиаком и дважды экстрагируют порциями по 20 мл уксусного эфира. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в простом эфире и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 0,5 г (97%), и 125°С, [α]π20 = (-)20,0° (с=1 в МеОН).
Пример 23: (2К,68,28)-10-этиламино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
1,1 г (2,4 ммоля) (2К,68,28)-10-ацетамино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцина (пример 1) растворяют в 30 мл ТГФ, смешивают с 0,5 г ΝαΒΗ.ι и 1,5 мл ВР3-эфирата и в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Далее смеси дают охладиться, добавляют к ней 30 мл МеОН и 60 мл 2н. НС1 и в течение последующих 30 мин нагревают с обратным холодильником. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с концентрированным аммиаком и дважды экстрагируют порциями по 30 мл уксусного эфира. Объединенную органическую фазу один раз промывают 20 мл воды, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 0,95 г (89%), 1ЯЛ 242°С, [α]π20 = (-)24,8° (с=1 в МеОН).
Пример 24: (2К,68,28)-10-фтор-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, гидрохлорид:
1,5 г (3,6 ммоля) (2К,68,28)-10-амино-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцина (пример 1) предварительно помещают в 30 мл диоксана, смешивают с 3 г ΝΘΒΡ4 в 30 мл диоксана и в течение 1 ч перемешивают при 90°С. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с 50 мл уксусного эфира и по одному разу промывают 30 мл разбавленного аммиака и 30 мл воды соответственно. Объединенную органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Требуемые фракции объединяют и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 0,5 г (33%), 1Пл 190°С, [α]π20 = (-)27,3° (с=1 в МеОН).
Пример 25: (2К,68,2 8)-10-амино-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2з аналогично примеру 1; 1пл236°С.
Пример 26: (2К,68,28)-10-амино-7-метил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 21 аналогично примеру 1; 1Ш 227°С, [α]ο 20 = (-)31,8° (с=1 в МеОН).
- 20 005681
Пример 27: (2К,68,28)-10-формиламино-7-метил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения в примере 26 аналогично примеру 20; 1пл 141°С.
Пример 28: (2К,68,28)-10-формиламино-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения в примере 25 аналогично примеру 20; 1пл >105°С (разложение), [α]ο 20 = (-)42,2° (с=1 в МеОН).
Пример 29: (2К,68,28)-10-метиламино-7-метил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения в примере 26 аналогично примеру 21; 1пл >100°С (разложение).
Пример 30: (2К,68,28)-10-метиламино-7-метил-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидробромид:
Данное соединение получают, исходя из соединения в примере 25 аналогично примеру 21; 1пл 221°С (разложение), [α]ο 20 = (-)29,4° (с=1 в МеОН).
Пример 31: (2К,68,28)-10-амино-8-метил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают аналогично примеру 1; 1пл 250°С.
Пример 32: (2К,68,28)-10-амино-7-хлор-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
- 21 005681
4,5 г (10 ммолей) (2К,68,28)-10-амино-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцина дигидрохлорида (пример 2) растворяют в 90 мл МеОН и 90 мл ледяной уксусной кислоты, смешивают с 1,45 г Ν-ХС (Ν-хлорсукцинимида) и в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 100 мл водного раствора аммиака и дважды экстрагируют порциями по 50 мл уксусного эфира. Объединенную органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Соответствующие фракции концентрируют под вакуумом и с помощью эфирной НС1 осаждают гидрохлорид.
Выход: 1,3 г (27%), 222°С, [α]π20 = (-)17,4° (с=1 в МеОН).
Пример 33: (2К,68,28)-10-амино-7,9-дихлор-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают аналогично примеру 32 и после хроматографического разделения получают продукт с выходом 0,6 г (12%) и 1пл 197°С, [α]ο 20=11,0° (с=1 в МеОН).
Пример 34: (2К,68,28)-10-амино-7-хлор-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил1-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения из примера 1 аналогично примеру 32; 1пл 247°С.
Пример 35: (2К,68,28)-10-амино-7-бром-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11 триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают исходя из соединения из примера 2 аналогично примеру 32 с использованием Ν-БС; и 215°С, [α]π20 = (-)17,3° (с=1 в МеОН).
Пример 36: (2К,68,28)-10-амино-7,9-дибром-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают аналогично соединению из примера 35 по аналогии с примером 33; 1пл 177°С, [α]π20=11,5° (с=1 в МеОН).
Пример 37: (2К,68,28)-10-амино-7-бром-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-6ензазоцин, дигидрохлорид:
- 22 005681
Данное соединение получают, исходя из соединения из примера 1 аналогично примеру 32 с использованием Ν-БС; и 233°С, [α]π20 = (-)20,5° (с=1 в МеОН).
Пример 38: (2В,68,28)-10-амино-7,9-дибром-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6,11,11 -триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают аналогично соединению из примера 37 по аналогии с примером 36; 1пл 236°С, [α]π20 =5,9° (с=1 в МеОН).
Пример 39: (2В,68,28)-10-амино-9-бром-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают аналогично соединению из примера 37 по аналогии с примером 32; 1пл 252°С, [α]π20 = (-)14,6° (с=1 в МеОН).
Пример 40: (2В,68,28)-10-амино-7-фтор-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Е Ме
Данное соединение получают, исходя из соединения 2ν аналогично примеру 1; 1пл 150°С.
Пример 41: (2В,68,2 8,5 8)- 10-амино-7-метил-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2и аналогично примеру 1; 1пл250°С.
Пример 42: (2В,68,28,58)-10-метиламино-7-метил-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения из примера 41 аналогично примеру 21; 1пл 250°С.
Пример 43: (2В,68,28,58)-10-формиламино-7-метил-3-[5-фенилтетрагидрофуран-2-ил)метил]1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11,11-триметил-2,6-метано-3-бензазоцин, дигидрохлорид:
- 23 005681
Данное соединение получают, исходя из соединения из примера 41 аналогично примеру 20; 1пл 250°С.
Пример 44: (2К,68,28)-10-амино-7-трифторметил-3-[2-(бензилокси)пропил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро6-метил-2,6 -метано-3 - бензазоцин, дигидрохлорид:
Данное соединение получают, исходя из соединения 2ν аналогично примеру 1; 1пл 165°С.
Пример 45: (2К,68,28)-10-амино-7-(4-метилфенил)-3-[2-(2,6-дифторфенилметокси)пропил]-1,2,3,4,5,6гексагидро-6-метил-2,6-метано-3 -бензазоцин, дигидрохлорид:
Ме
Данное соединение получают, исходя из соединения 2х аналогично примеру 1; 1пл 219°С, [α]ο 20 = (-)19,5° (с=1 в МеОН).
Предлагаемые в изобретении соединения могут назначаться для перорального, трансдермального, назального, ингаляционного или парентерального введения. При этом соединения по изобретению представлены в качестве активных ингредиентов в обычных лекарственных формах, например в композициях, состоящих в основном из инертного фармацевтического носителя и эффективной дозы действующего вещества и выпускаемых в виде таблеток, драже, капсул, облаток, порошков, растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, суппозиториев, ТТС (трансдермальные терапевтические системы) и т.д. При пероральном применении эффективная доза соединений по изобретению составляет от 1 до 1000, предпочтительно от 1 до 500, особенно предпочтительно от 5 до 300 мг/доза; при внутривенном, подкожном или внутримышечном применении указанная доза составляет от 0,001 до 50, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/доза. Для ингаляции пригодны согласно изобретению растворы, содержащие от 0,01 до 1,0, предпочтительно от 0,1 до 0,5% активного вещества. Для введения путем ингаляции предпочтительно использовать порошки. Вместе с тем предлагаемые соединения можно применять и в виде растворов для инфузий, предпочтительно в виде физиологического раствора или раствора питательной соли.
Предлагаемые соединения могут применяться индивидуально или в сочетании с другими активными веществами по изобретению, необязательно в сочетании с иными фармакологически активными веществами. Пригодны в этих целях такие, например, лекарственные формы, как таблетки, капсулы, свечи, растворы, микстуры, эмульсии или диспергируемые порошки. Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением активного или нескольких активных веществ с известными вспомогательными веществами, например с инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, с разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, антиадгезивами, такими как стеарат магния или тальк, и/или со средствами, обеспечивающими эффект депо, т.е. продленное действие, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут состоять из нескольких слоев.
Аналогичным образом, как это практикуется при изготовлении таблеток, можно изготавливать драже с нанесением на их сердцевину с помощью обычно используемых в этих целях средств, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара, покрытия (оболочки). Для достижения эффекта депо или во избежание несовместимости сердцевина также может состоять из нескольких слоев. Равным образом и оболочку драже для обеспечения продленного действия можно выполнять многослойной, используя в этих целях вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.
Микстуры на основе предлагаемых в изобретении активных веществ, соответственно комбинаций активных веществ дополнительно могут содержать в своем составе и подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также корригент вкуса, например, из группы ароматизаторов, таких как ванилин или апельсиновый экстракт. Кроме того, в состав микстур могут входить способствующие суспендированию вспомогательные вещества или загустители, такие как натрийкарбоксиме
- 24 005681 тилцеллюлоза, смачиватели, например продукты конденсации жирных спиртов и этиленоксида, или защитные вещества, такие как п-гидроксибензоаты.
Растворы для инъекций приготавливают обычным образом, например добавлением консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как щелочнометаллические соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, и расфасовывают во флакончики или ампулы.
Капсулы, содержащие одно или несколько активных веществ, соответственно комбинации активных веществ, изготавливают, например, следующим образом: сначала активные вещества смешивают с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и затем инкапсулируют в желатиновые капсулы.
Соответствующие свечи можно изготавливать, например, смешением с предусмотренными для таких целей носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно его производные.
Терапевтически эффективная суточная доза для взрослого пациента составляет от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 500 мг.
Ниже изобретение поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.
Примеры фармацевтических композиций
А) Таблетки
Состав одной таблетки:
Активное вещество 300 мг
Лактоза 240 мг
Кукурузный крахмал 340 мг
Поливинилпирролидон 45 мг
Стеарат магния 15 мг
940 мг
Тонкоизмельченное активное вещество, лактозу и часть кукурузного крахмала смешивают друг с другом. Смесь просеивают, после чего ее увлажняют раствором поливинилпирролидона в воде, разминают, подвергают влажной грануляции и сушат. Полученные гранулы, остальную часть кукурузного крахмала и стеарат магния просеивают и смешивают. В завершение смесь таблетируют с получением в результате таблеток соответствующей формы и соответствующего размера.
Б) Таблетки
Состав одной таблетки:
Активное вещество 80 мг
Кукурузный крахмал 190 мг
Лактоза 55 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон 15 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 23 мг
Стеарат магния 2 мг 400 мг
Тонкоизмельченное активное вещество, часть кукурузного крахмала, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон смешивают друг с другом, смесь просеивают и вместе с остальной частью кукурузного крахмала и водой перерабатывают с получением в результате гранул, которые сушат и просеивают. Затем к этим гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал и стеарат магния, смешивают и из смеси прессуют таблетки требуемого размера.
В) Драже
Состав одного драже:
Активное вещество 5 мг
Кукурузный крахмал 41,5 мг
Лактоза 30 мг
Поливинилпирролидон 3 мг
Стеарат магния 0,5 мг
мг
Активное вещество, кукурузный крахмал, лактозу и поливинилпирролидон тщательно перемешивают и увлажняют водой. Влажную массу продавливают через сито с размером ячеек 1 мм, сушат при температуре порядка 45°С и затем гранулы пропускают через то же сито. После примешивания стеарата магния с помощью таблетировочной машины прессуют выпуклую сердцевину драже диаметром 6 мм. На полученные таким путем сердцевины драже по известной технологии наносят оболочку, состоящую в основном из сахара и талька. Готовые драже полируют воском.
Г) Капсулы
Состав одной капсулы:
Активное вещество 150 мг
Кукурузный крахмал 268,5 мг
Стеарат магния 1,5 мг
420 мг
- 25 005681
Активное вещество и кукурузный крахмал смешивают и увлажняют водой. Влажную массу пропускают через сито и сушат. Сухие гранулы просеивают и смешивают со стеаратом магния. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Д) Раствор для ампул:
Состав:
Активное вещество 50 мг
Хлорид натрия 50 мг
Вода для разовой инъекции 5 мл
Активное вещество растворяют при собственном значении рН или необязательно при рН 5,5-6,5 в воде, смешивают с хлоридом натрия для получения изотонического раствора. Полученный раствор фильтруют, исключая пирогенность, и фильтрат в асептических условиях ампулируют и ампулы затем стерилизуют и запаивают. В ампулах содержится 5, 25 и 50 мг активного вещества.
Е) Суппозитории
Состав:
Активное вещество 50 мг
Отвержденный жир (Айер§ 8о11йи§) 1650 мг
1700 мг
Отвержденный жир расплавляют. При 40°С измельченное активное вещество диспергируют до достижения гомогенности, после чего охлаждают до 38°С и заливают в слегка охлажденные предварительно формы, получая в результате требуемые суппозитории.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы 1 в которой К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, С1-С6алкил, С1-С6алкилоксигруппу, ОН, Г, С1 или Вг;
    К3 и К3 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, Г, С1, Вг, метил, этил, ОН, СГ3, метоксигруппу или фенил, который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Г, С1, Вг, метил, этил, ОН, СГ3 и метоксигруппу;
    К4, К5 и К6 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, метил или этил;
    X может обозначать ΝΗ2, Ν^^^^κ^ί), ^С1-С6алкил)2, при этом обе С1-С6алкильные группы могут быть идентичными или разными, NΗ-СОΗ, NН-СО(С1-С6алкил) или Г;
    А может обозначать -(СН2)3-, -СН2-СН2-О-, -СН2-О-СН2-, -(СН2)4-, -СЩСг^алкидкО-СН^ -(СН2)2-ОСН2-, -(СН2)3-О-, -(СН2)5-, -СН2-О-(СН2)3-, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(СН2)3-О-СН2-, -(СН2)4-О-, -СН2-О-СН2-СН2-О-, необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
  2. 2. Соединения общей формулы 1 по п.1, в которой
    К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, метил, этил, метилоксигруппу, этилоксигруппу, ОН, Г, С1 или Вг;
    К3 и К3 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, Г, С1, Вг, метил, этил, ОН, СГ3, метоксигруппу или фенил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей Г, С1, Вг и предпочтительно метил;
    К4, К5 и К6 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или метил;
    X может обозначать ΝΗ2, NН-(метил), ^метил)2, ΝΗ-^τηγ), \()ти.ч)2, ΝΗ-СОН, ΝΗ-СОМе или Г;
    А может обозначать -СН2-СН2-О-, -СН2-О-СН2-, -СН(метил)-О-СН2-, -СН(этил)-О-СН2-, -СН(изопропил)О-СН2-, -(СН2)2-О-СН2-, -(СН2)з-О-, -СН2-О-(СН2)з-, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(СН2)з-О-СН2-, -(СН2)4-О-, -СН2-О-СТ2ОД-О необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
    - 26 005681
  3. 3. Соединения общей формулы 1 по п.1 или 2, в которой К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или Е, К3 и К3 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, Е, С1, Вг, СЕ3 или метил;
    К4 , К5 и К6 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или метил;
    X может обозначать ΝΗ2, Ν^^τμ), ^метил)2, ΝΗ-СОН, ΝΗ-СОМе или Е;
    I------------------1
    А может обозначать -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- или ’ необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
  4. 4. Соединения общей формулы 1 по пп.1,2 или 3, в которой
    К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или Е;
    К3 и К3 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород, Е, С1, Вг, СЕ3 или метил;
    К4 , К5 и К6 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или метил;
    X может обозначать ΝΗ2, Ν^^τμ) или ΝΗ-СОН;
    А может обозначать -СН(метил)-О-СН2-, -СН2-О-СН2- или необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
  5. 5. Соединения общей формулы 1 по п.1,2 или 3, в которой
    К1 и К2 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или Е;
    К3 и К3' могут обозначать водород;
    К4 , К5 и К6 имеют идентичные или разные значения и могут обозначать водород или метил;
    X может обозначать Е;
    А может обозначать -СН(метил)-О-СН2-, необязательно в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе соединение формулы 1 по любому из пп.1-5 наряду с обычными вспомогательными веществами и носителями.
  7. 7. Применение соединений формулы 1 по любому из пп.1-5 в качестве лекарственных средств.
  8. 8. Применение соединений формулы 1 по любому из пп.1-5 для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболеваний или нарушений, при которых благодаря блокаде потенциал-зависимого натриевого канала удается достичь требуемый терапевтический эффект.
  9. 9. Применение соединений формулы 1 по любому из пп.1-5 для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения различных видов аритмии, спазмов, сердечной и мозговой ишемии, болей, а также нейродегенеративных заболеваний.
  10. 10. Применение соединений формулы 1 по любому из пп.1-5 для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения эпилепсии, гипогликемии, гипоксии, аноксии, травм головного мозга, отеков головного мозга, апоплексии, перинатальной асфиксии, перерождений мозжечка, амиотрофического бокового склероза, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, маниакально-депрессивного психоза, гипотонии, инфаркта миокарда, нарушений сердечного ритма, стенокардии, хронической боли, невропатической боли или для местного обезболивания.
  11. 11. Способ получения соединений общей формулы 1 в которой радикалы К1, К2, К3, К3 , К4, К5, К6, X и А имеют указанные в пп.1-5 значения, отличающийся тем, что соединения общей формулы 3
    - 27 005681 в которой радикалы К1, К2, К3, К3, К4, К5, К6 и А имеют указанные в пп.1-5 значения, подвергают в ароматическом растворителе при палладиевом катализе взаимодействию с кетимином, предпочтительно с бензофенонимином, с получением соединений общей формулы 1, где X представляет собой ΝΗ2, а остальные радикалы имеют вышеуказанные значения, с необязательным последующим алкилированием или ацилированием полученных соединений, или их превращением в соединения формулы 1, в которых X представляет собой Е.
  12. 12. Промежуточные соединения общей формулы 3
EA200200491A 1999-11-27 2000-11-21 Замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцины и их применение в качестве лекарственных средств EA005681B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19957156A DE19957156A1 (de) 1999-11-27 1999-11-27 Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2000/011585 WO2001051471A1 (de) 1999-11-27 2000-11-21 Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200491A1 EA200200491A1 (ru) 2002-12-26
EA005681B1 true EA005681B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=7930562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200491A EA005681B1 (ru) 1999-11-27 2000-11-21 Замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцины и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1235809B1 (ru)
JP (1) JP2003519687A (ru)
KR (1) KR20020058042A (ru)
CN (1) CN1177825C (ru)
AR (1) AR026586A1 (ru)
AT (1) ATE254108T1 (ru)
AU (1) AU5789701A (ru)
BG (1) BG106682A (ru)
BR (1) BR0015786A (ru)
CA (1) CA2383114C (ru)
CO (1) CO5251469A1 (ru)
CZ (1) CZ20022120A3 (ru)
DE (2) DE19957156A1 (ru)
DK (1) DK1235809T3 (ru)
EA (1) EA005681B1 (ru)
EE (1) EE200200267A (ru)
ES (1) ES2210036T3 (ru)
HK (1) HK1052176A1 (ru)
HR (1) HRP20020460A2 (ru)
HU (1) HUP0204169A3 (ru)
IL (1) IL149607A0 (ru)
MX (1) MXPA02003822A (ru)
NO (1) NO20022457L (ru)
NZ (1) NZ519758A (ru)
PL (1) PL355493A1 (ru)
PT (1) PT1235809E (ru)
SK (1) SK9302002A3 (ru)
TR (1) TR200302031T4 (ru)
UA (1) UA72566C2 (ru)
UY (1) UY26448A1 (ru)
WO (1) WO2001051471A1 (ru)
YU (1) YU37902A (ru)
ZA (1) ZA200204056B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6683089B2 (en) 2002-02-02 2004-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols
DE10204276A1 (de) * 2002-02-02 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel
US10138207B2 (en) * 2012-11-09 2018-11-27 Purdue Pharma, L.P. Benzomorphan analogs and the use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121821A1 (de) * 1991-07-02 1993-01-14 Boehringer Ingelheim Kg Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel
US5354758A (en) * 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
DE19740110A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19907874A1 (de) * 1999-02-23 2000-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma N-(5-Phenyl-tetrahydrofuranyl)methyl- und N-(6-Phenyl-tetrahydropyranyl)methyl substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204169A3 (en) 2005-03-29
ES2210036T3 (es) 2004-07-01
AR026586A1 (es) 2003-02-19
CZ20022120A3 (cs) 2002-09-11
CA2383114A1 (en) 2001-07-19
NZ519758A (en) 2004-05-28
DK1235809T3 (da) 2004-03-15
AU5789701A (en) 2001-07-24
HK1052176A1 (en) 2003-09-05
DE50004455D1 (de) 2003-12-18
UA72566C2 (ru) 2005-03-15
ZA200204056B (en) 2003-07-30
NO20022457D0 (no) 2002-05-24
TR200302031T4 (tr) 2004-01-21
EE200200267A (et) 2003-06-16
CN1177825C (zh) 2004-12-01
KR20020058042A (ko) 2002-07-12
WO2001051471A1 (de) 2001-07-19
CA2383114C (en) 2008-06-17
CO5251469A1 (es) 2003-02-28
JP2003519687A (ja) 2003-06-24
PL355493A1 (en) 2004-05-04
EA200200491A1 (ru) 2002-12-26
CN1399630A (zh) 2003-02-26
NO20022457L (no) 2002-05-24
EP1235809B1 (de) 2003-11-12
HUP0204169A2 (hu) 2003-03-28
MXPA02003822A (es) 2002-12-13
PT1235809E (pt) 2004-04-30
HRP20020460A2 (en) 2003-10-31
YU37902A (sh) 2005-07-19
EP1235809A1 (de) 2002-09-04
UY26448A1 (es) 2001-06-29
SK9302002A3 (en) 2002-11-06
BR0015786A (pt) 2002-08-13
DE19957156A1 (de) 2001-05-31
IL149607A0 (en) 2002-11-10
ATE254108T1 (de) 2003-11-15
BG106682A (bg) 2003-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP1499596B1 (en) Muscarinic antagonists
JPH0739387B2 (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
EP0275696B1 (en) Piperidine derivatives
EP0677046B1 (en) Piperazine derivatives as 5-ht antagonists
EP0162695A1 (en) 6-Oxygenated-1,3,,4,5-Tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
JPH02129168A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
IE64923B1 (en) Pharmaceuticals
EA005681B1 (ru) Замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метано-3-бензазоцины и их применение в качестве лекарственных средств
NZ196814A (en) Preparing 9-carbamoyl-9-aminoalkylfluorene derivatives;9-carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorene intermediates
WO2005075476A1 (en) Pyrroloquinoline and piperidoquinoline derivatives, preparation thereof, compositions containing them and uses thereof
JPS5965077A (ja) 新規オクタヒドロベンズ〔ｆ〕イソキノリン類
CS203940B2 (en) Process for preparing aryloktahydropyridines
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
WO1990001025A1 (en) Enamine quaternary compounds, methods of making and their use as muscle relaxants
US6063803A (en) Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents
EP0018077A2 (en) Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20010072262A (ko) 삼환식 카르복스아미드
AU2003292322A1 (en) Novel 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone derivatives, method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US6387921B1 (en) Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions
EP0097628B1 (en) Piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them
IL44042A (en) Octahydropyrido (4&#39;,3&#39;:2,3) indolo (1,7-ab) (1) benzazepines and their preparation
HU205355B (en) Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU