JP5009785B2 - ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途 - Google Patents
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Description
R1およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、R1およびR8が、それぞれ独立して、以下のa)〜o):
a)水素原子、
b)C3−7シクロアルキル基、
c)C1−7アルキル基、
d)ハロ(C1−7アルキル)基、
e)C6−10アリール基、
f)ヘテロアリール基、
g)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
h)C3−7シクロアルキル(C1−7アルキル)基、
i)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
j)C2−7アシルオキシ(C1−7アルキル)基、
k)C6−10アリール(C1−7アルキル)基、
l)ヘテロアリール(C1−7アルキル)基、
m)−M1−COOR11、
n)−M1−CONR12R13、または
o)−M1−NR12−SO2R13であり;
M1はC1−7アルキレン基であり;
R11は水素原子またはC1−7アルキル基であり;
R12及びR13が、それらが結合している原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、R12及びR13が、それぞれ独立して、以下のa)〜i):
a)水素原子、
b)C6−10アリール基、
c)C1−7アルキル基、
d)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
e)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
f)ヘテロアリール(C1−7アルキル)基、
g)C6−10アリール(C1−7アルキル)基、
h)−M2−CONR14R15、または
i)−M2−NR16SO2R17であり;
M2はC1−7アルキレン基であり;
R14及びR15が、それらが結合している原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、R14及びR15が、独立して、以下のa)〜f):
a)水素原子
b)C1−7アルキル基、
c)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
d)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
e)ヘテロアリール(C1−7アルキル)基、または
f)C6−10アリール基(C1−7アルキル)基であり;
R16は水素原子またはC1−7アルキル基であり;
R17はC1−7アルキル基であり;
R2は、以下のa)〜g):
a)水素原子、
b)C1−7アルキル基、
c)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
d)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
e)C6−10アリール(C1−7アルキル)基、
f)−M1−CONR12R13(式中、M1、R12およびR13は前記と同じ意味をもつ)、または
g)−M1−COOR11(式中、M1及びR11は前記と同じ意味をもつ)であり;
R3は、以下のa)〜d):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)水酸基、または
d)C1−6アルコキシ基であり;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、以下のa)〜f):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)C1−7アルキル基、
e)C1−6アルコキシ基、または
f)ハロ(C1−7アルキル)基であり;
R7は、以下のa)〜c):
a)一般式
(式中、環Bはヘテロアリール基または脂環式アミノ基である)で表される基、
b)一般式
(式中、環CはC6−10アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基である)で表される基、または
c)−M3−R71であり;
M3は単結合、−O−、−C(CH3)2−または−CF2−であり;
R71は、以下のa)〜e):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)C1−7アルキル基、
d)ハロ(C1−7アルキル)基、または
e)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基であり;
Yは、NまたはCHであり;
*が付された炭素原子はR配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す〕で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグなどに関する。
(置換基α群):ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1−7アルキル基、ハロ(C1−7アルキル)基、C1−6アルコキシ基、−OW1、−OCOW2、−COOW3、−NW4W5、−NW6COW7、−CONW8W9、−SO2NW10W11または−NW12−SO2W13であり、W1〜W13はそれぞれ独立して、水素原子、C1−7アルキル基、ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、若しくはC6−10アリール(C1−7アルキル)基であるか、または、W4およびW5、W6およびW7、W8およびW9並びにW10およびW11は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノ基を形成しても良い。
*が付された炭素原子は、好ましくは、一般式(A−1):
R1は、好ましくは、以下のa)〜i):
a)C1−7アルキル基、
b)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
c)C3−7シクロアルキル(C1−7アルキル)基、
d)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
e)C2−7アシルオキシ(C1−7アルキル)基、
f)C6−10アリール(C1−7アルキル)基、
g)ヘテロアリール(C1−7アルキル)基、
h)−M1−COOR11、または
i)−M1−CONR12R13であり;
M1はC1−7アルキレン基であり;
R11は水素原子またはC1−7アルキル基であり;
R12及びR13は、それぞれ独立して、以下のa)〜i):
a)水素原子、
b)C6−10アリール基、
c)C1−7アルキル基、
d)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
e)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
f)ヘテロアリール(C1−7アルキル)基、
g)C6−10アリール(C1−7アルキル)基、
h)−M2−CONR14R15、または
i)−M2−NR16SO2R17であるか、或いは
R14及びR15が、それらが結合している窒素原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成し;
R16は、好ましくは、水素原子またはC1−7アルキル基であり;
R17は、好ましくは、C1−7アルキル基であり;
R2は、好ましくは、C1−7アルキル基であり;
R3は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子であり;
R4は、好ましくは、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、または
c)ハロ(C1−7アルキル)基であり;
R5及びR6は、好ましくは、水素原子であり;
R7は、好ましくは、−O−R71(式中のR71は水素原子、C1−7アルキル基、ハロ(C2−7アルキル)基またはヒドロキシ(C2−7アルキル)基である)で表される基または、無置換または以下の置換基群:水酸基、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはヒドロキシ(C1−4アルキル)基から独立して選択される置換基を有していてもよい以下の群、
R8は、好ましくは、水素原子である。
一般式(I)で表されるイサト酸無水物誘導体と、一般式(III)で表されるアミノ酸誘導体とを溶媒中で反応させることにより一般式(IV)で表される化合物を得ることができる。該反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、それらの混合溶媒中で行うことが出来る。前記一般式(III)で表されるアミノ酸誘導体は前記一般式(I)で表されるイサト酸無水物誘導体に対して0.5〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
一般式(II)で表されるアントラニル酸誘導体と、前記一般式(III)で表されるアミノ酸誘導体とを、1−エチル−3−(N,N−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩またはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤存在下、必要に応じ4−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基を添加し、溶媒中で縮合することによって、前記一般式(IV)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(III)で表されるアミノ酸誘導体、縮合剤および塩基は前記一般式(II)で表されるアントラニル酸誘導体に対して0.5〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(IV)で表される化合物を、溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することにより、一般式(V)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式(IV)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は以下に示す(a)または(b)の方法を適用することにより、一般式(VI)で表される化合物を得ることができる。
(a)前記一般式(IV)で表される化合物を、溶媒中でシアン化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下または非存在下、環化することにより、前記一般式(VI)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルアセトアミド、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式(IV)で表される化合物に対して触媒量〜1倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
(b)前記一般式(IV)で表される化合物を、溶媒中または無溶媒中、酢酸、塩化水素、硫酸等の酸性条件下に環化することにより、前記一般式(VI)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、水、トルエン、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。酸は前記一般式(IV)で表される化合物に対して触媒量〜過剰量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜150℃であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記工程1−1bに記載の手法に準ずることにより、前記一般式(VI)で表される化合物を得ることが出来る。
前記一般式(VI)で表される化合物を溶媒中で水素化リチウムアルミニウムまたはジボラン等の還元剤を用いて還元することにより、一般式(VII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒などが挙げられる。還元剤は前記一般式(VI)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(III)で表されるアミノ酸誘導体を、一般式(VIII)で表される反応性官能的誘導体を用いて、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中でアルキル化することにより、一般式(IX)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(VIII)で表される反応性官能的誘導体及び塩基は前記一般式(III)で表されるアミノ酸誘導体に対して0.5〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
本工程は以下に示す(a)または(b)の方法により、一般式(X)で表される化合物を得ることができる。
(a)前記一般式(IX)で表される化合物を、水素ガス雰囲気下、溶媒中で金属触媒を用いて還元することにより、前記一般式(X)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。用いる金属触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金などを挙げることができる。金属触媒は前記一般式(IX)で表される化合物に対して触媒量〜1倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
(b)前記一般式(IX)で表される化合物のニトロ基を、塩酸、硫酸、酢酸などの酸性条件下、鉄、亜鉛等の金属あるいは金属塩を用いて、溶媒中で還元することによって、前記一般式(X)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。金属あるいは金属塩は前記一般式(IX)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(XI)を得ることが出来る。
工程1−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XII)を得ることが出来る。
工程1−1bに記載の手法に準ずることにより、化合物(XII)を得ることが出来る。
工程1−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(VII)を得ることが出来る。
工程1−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XVI)を得ることが出来る。
工程1−1bに記載の手法に準ずることにより、化合物(XVI)を得ることが出来る。
前記一般式(XVI)で表される化合物のアルコール性水酸基は、例えば、丸善株式会社出版の「実験化学講座(第4版)」日本化学編、第19巻(有機合成I)(1992年)、「新実験化学講座」日本化学編、第14巻(有機化合物の合成と反応III)(1978年)等に記載の方法を適用することにより脱離基Lへと変換することができ、相当する反応性官能的誘導体(XVII)を得ることができる。
前記一般式(XVII)で表される反応性官能的誘導体の保護基除去は、通常、WILEY−INTERSCIENCE社出版の「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」(Green&Wuts著編)記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式(XVIII)で表される反応性官能的誘導体を得ることができる。
前記一般式(XVIII)で表される反応性官能的誘導体を、溶媒中で炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、環化することにより、前記一般式(XII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式(XVIII)で表される反応性官能的誘導体に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
工程1−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(VII)を得ることが出来る。
一般式(XIX)で表されるベンジルアミン誘導体と、一般式(XX)で表されるベンゼンスルホニルクロリド誘導体とをトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式(XXI)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(XX)で表されるベンゼンスルホニルクロリド誘導体及び塩基は前記一般式(XIX)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(XXI)で表される化合物と、一般式(XXII)で表される化合物とを、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の脱水縮合試薬の存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式(XXIII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(XXII)で表される化合物、脱水縮合試薬及びトリフェニルホスフィンは前記一般式(XXI)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(XXIII)で表される化合物を、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム等の塩基、酢酸パラジウム(II)あるいはビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等のパラジウム触媒及び9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンの存在下、溶媒中で環化させることによって、一般式(XXIV)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は、前記一般式(XXIII)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。また、パラジウム触媒、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンは前記一般式(XXIII)で表される化合物に対して触媒量〜1倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(XXIV)で表される化合物を溶媒中、炭酸カリウム存在下または非存在下、ベンゼンチオール、メチルアミン、プロピルアミン等の求核試薬と反応させることにより、一般式(XXV)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、それらの混合溶媒などが挙げられる。用いる求核試薬は前記一般式(XXIV)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XXVI)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XXVII)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(VII)を得ることが出来る。
前記一般式(XXVI)で表される化合物を、炭酸セシウム、ナトリウム−tert−ブトキシド等の塩基、酢酸パラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等のパラジウム触媒及び2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの存在下、溶媒中で環化させることによって、前記一般式(XXVII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は、前記一般式(XXVI)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。また、パラジウム触媒または2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルは前記一般式(XXVI)で表される化合物に対して触媒量〜1倍量用いるのが望ましい。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
工程4−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(VII)を得ることが出来る。
工程1−1bに記載の手法に準ずることにより、化合物(XXIX)を得ることが出来る。
工程1−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(XXX)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XXXI)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XXXII)を得ることが出来る。
工程1−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(VI)を得ることが出来る。
工程1−1bに記載の手法に準ずることにより、化合物(VI)を得ることが出来る。
工程1−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(VII)を得ることが出来る。
工程1−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(VII)を得ることが出来る。
一般式(XXXIV)で表されるベンズアルデヒド誘導体を、溶媒中、炭酸カリウム或いは水酸化カリウム等の塩基の存在下又は非存在下、一般式(XXXV)で表されるアミノアルコール誘導体で処理することによって反応系内に生成したイミンを、水素化リチウムアルミニウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、シアノ水素化ホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元することにより、一般式(XXXVI)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(XXXV)で表されるアミノアルコール誘導体、塩基および還元剤は、いずれも前記一般式(XXXIV)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(XXXVI)で表される化合物の窒素原子上への保護基導入は、通常、WILEY−INTERSCIENCE社出版の「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」(Green&Wuts著編)記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式(XXXVII)で表される化合物を得ることができる。
工程2−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(XXXVIII)を得ることが出来る。
工程4−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(XXXIX)を得ることが出来る。
工程4−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(XL)を得ることが出来る。
工程4−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(XLI)を得ることが出来る。
工程4−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(XLII)を得ることが出来る。
前記一般式(XLII)で表されるアルコール性水酸基を有する化合物は、公知の酸化反応を適用することにより相当する一般式(XLIII)で表される化合物へと誘導することが出来る。具体的には、活性二酸化マンガンによるアルコール性水酸基の酸化等を挙げることができ、これらの反応は丸善社出版の「実験化学講座(第4版)」日本化学編、第23巻(有機合成V 酸化反応)(1992年)記載の方法を適用して行うことができる。
工程7−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(XLIV)を得ることが出来る。
工程7−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(XXXIX)を得ることが出来る。
工程4−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(XL)を得ることが出来る。
工程4−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(XLI)を得ることが出来る。
工程1−1bに記載の手法に準ずることにより、化合物(XLVII)を得ることが出来る。
工程1−1bに記載の手法に準ずることにより、化合物(XLIX)を得ることが出来る。
工程4−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XLVII)を得ることが出来る。
工程7−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(XLVIII)を得ることが出来る。
工程7−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LI)を得ることが出来る。
工程3−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LII)を得ることが出来る。
前記一般式(LII)で表される化合物を、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基存在下、溶媒中で環化させることにより、一般式(LIII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式(LII)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(LIV)を得ることが出来る。
前記一般式(XLVIII)で表される化合物のアルコール性水酸基の保護は、通常、WILEY−INTERSCIENCE社出版の「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」(Green&Wuts著編)記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式(LV)で表される化合物を得ることができる。
工程4−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(LVI)を得ることが出来る。
前記一般式(LVI)で表される化合物の保護基除去は、通常、WILEY−INTERSCIENCE社出版の「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」(Green&Wuts著編)記載の方法に従い実施することができ、相当する一般式(LVII)で表されるアルコール体を得ることができる。
工程4−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(LVII)を得ることが出来る。
工程3−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LVIII)を得ることが出来る。
工程4−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(LIX)を得ることが出来る。
工程4−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(LIX)を得ることが出来る。
工程9−7に記載の手法に準ずることにより、化合物(LX)を得ることが出来る。
工程9−7に記載の手法に準ずることにより、化合物(LX)を得ることが出来る。
工程4−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(LIV)を得ることが出来る。
以下に示す(a)または(b)の方法を適用することにより、化合物(LXIII)を得ることができる。
(a)一般式(LXI)で表される化合物と一般式(LXII)で表されるアミン誘導体とを、溶媒中で炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、一般式(LXIII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(LXII)で表される化合物及び塩基は前記一般式(LXI)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
(b)工程4−8に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXIII)を得ることが出来る。
工程1−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXIV)を得ることが出来る。
工程1−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXV)を得ることが出来る。
前記一般式(LXV)で表される安息香酸誘導体に、溶媒中又は無溶媒中、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどのハロゲン化剤を作用させることによって、一般式(LXVI)で表される酸ハロゲン化物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒などが挙げられる。ハロゲン化剤は前記一般式(LXV)で表される安息香酸誘導体に対して1当量〜過剰量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜200℃であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜1日間である。なお本反応は、必要に応じて触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなどを添加して行ってもよい。
スキーム7または8に示す方法により製造した前記一般式(XLI)で表される化合物、または、スキーム1〜6に示す方法により製造した前記一般式(VII)で表されるベンゾジアゼピン誘導体の4位の窒素原子へ、常法により保護基を導入することにより製造した前記一般式(XLI)で表される化合物と、前記一般式(LXVI)で表される酸ハロゲン化物とをトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、溶媒中で縮合させることにより、一般式(LXVII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(LXVI)で表される酸ハロゲン化物及び塩基は前記一般式(XLI)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
工程11−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXIX)を得ることが出来る。
工程11−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXVIII)を得ることが出来る。
工程11−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXIX)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXX)を得ることが出来る。
前記一般式(LXI)で表される化合物とビス(ピナコラート)ジボロンとを、溶媒中、酢酸カリウム等の塩基及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、一般式(LXXI)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒などが挙げられる。ビス(ピナコラート)ジボロン及び塩基は前記一般式(LXI)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。なお本反応は、必要に応じてビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどの配位子を添加して行ってもよい。
工程1−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXV)を得ることが出来る。
工程11−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXVI)を得ることが出来る。
工程11−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXVII)を得ることが出来る。
工程12−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXII)を得ることが出来る。
前記一般式(LXXII)で表されるボロン酸誘導体と前記一般式(LXXIII)で表される化合物とを、溶媒中、炭酸ナトリウムやフッ化セシウム等の塩基及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、一般式(LXXVII)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(LXXIII)で表される化合物及び塩基は前記一般式(LXXII)で表されるボロン酸誘導体に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。なお本反応は、必要に応じてビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどの配位子を添加して行ってもよい。
工程12−6に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXIV)を得ることが出来る。
工程1−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXV)を得ることが出来る。
工程11−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVI)を得ることが出来る。
工程11−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVII)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVIII)を得ることが出来る。
工程12−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXIX)を得ることが出来る。
工程12−6に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXIV)を得ることが出来る。
工程1−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXV)を得ることが出来る。
工程11−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVI)を得ることが出来る。
工程11−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVII)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVIII)を得ることが出来る。
工程1−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXV)を得ることが出来る。
工程11−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXVI)を得ることが出来る。
工程11−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXVII)を得ることが出来る。
工程12−6に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVII)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVIII)を得ることが出来る。
一般式(LXXX)で表される化合物の官能基Zを、C6−10アリール基またはへテロアリール基に誘導する反応は、通常、株式会社講談社サイエンティフィク出版の「新編ヘテロ環化合物 応用編」(第1刷)及び「新編ヘテロ環化合物 基礎編」(第1刷)などに記載の方法に従い実施することが可能である。該製造方法によれば、例えば、シアノ基、カルボキシル基、アシル基等の官能基Zを、C6−10アリール基またはへテロアリール基に変換することが可能であり、一般式(LXXXI)で表される化合物を得ることができる。
前記一般式(LXXXI)で表される化合物を、溶媒中、n−ブチルリチウムなどの塩基存在下リチオ化し、二酸化炭素と反応させることにより前記一般式(LXXV)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基は前記一般式(LXXXI)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。二酸化炭素は前記一般式(LXXXI)で表される化合物に対して大過剰量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−78℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜1時間である。
工程11−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVI)を得ることが出来る。
工程11−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVII)を得ることが出来る。
工程15−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXXII)を得ることが出来る。
前記一般式(LXXXII)で表される化合物において、Zがカルボキシル基以外の官能基である場合、工程11−4記載の手法に準ずることにより、前記一般式(LXXXIII)で表される酸ハロゲン化物を得ることができる。
工程11−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXXIV)を得ることが出来る。
工程15−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(LXXVII)を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、前記一般式(LXXVIII)で表される化合物を得ることが出来る。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、LおよびYは前記と同じ意味をもち、*が付された炭素原子はR配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す)
以下に示す(a)または(b)の方法に準ずることにより、化合物(LXXXVI)を得ることができる。
(a)前記一般式(LIV)で表される化合物と一般式(LXXXV)で表されるイソシアナート化合物とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、前記一般式(LXXXVI)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(LXXXV)で表されるイソシアナート化合物及び塩基は前記一般式(LIV)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。なお、前記一般式(LIV)で表される化合物に、イソシアン酸トリメチルシリルを反応させることによって、R1が水素原子である前記一般式(LXXXVI)で表される化合物を得ることができる。
(b)一般式(XC)で表される化合物又はその塩とトリホスゲンとを、溶媒中でトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、反応させた後、前記一般式(LIV)で表される化合物と反応させることにより、一般式(LXXXVI)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などが挙げられる。トリホスゲンは前記一般式(XC)で表される化合物に対して0.3〜1当量用いるのが望ましく、塩基は前記一般式(XC)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。また、前記一般式(LIV)で表される化合物は前記一般式(XC)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−20℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜1日間である。なお本工程は、例えば1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール等の活性化試薬をトリホスゲンの代わりに用いても行うことができる。
工程16−1b記載の製造方法により、前記一般式(LIV)で表される化合物と、一般式(XCI)で表されるアミン誘導体とを縮合させることにより、本発明の前記一般式(A)で表されるウレア誘導体を、一工程で製造することができる。
前記一般式(LXXXVI)で表される化合物を、溶媒中、水素化ナトリウムあるいはn−ブチルリチウムなどの塩基で処理した後、一般式(LXXXVII)で表されるアルキル化剤を用いてアルキル化することにより、本発明の前記一般式(A)で表されるウレア誘導体を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基及びアルキル化剤は前記一般式(LXXXVI)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常−78℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(LIV)で表される化合物と一般式(LXXXVIII)で表される活性化エステル試薬とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下、反応させることにより、一般式(LXXXIX)で表される活性エステル化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(LXXXVIII)で表される活性化エステル試薬及び塩基は前記一般式(LIV)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
前記一般式(LXXXIX)で表される活性エステル化合物と、前記一般式(XC)で表されるアミン誘導体又はその塩とを、溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下又は非存在下、縮合させることにより、前記一般式(LXXXVI)で表される化合物を得ることができる。該反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などが挙げられる。前記一般式(XC)で表されるアミン誘導体又はその塩及び塩基は前記一般式(LXXXIX)で表される化合物に対して1〜5当量用いるのが望ましい。反応温度は、通常0℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分〜3日間である。
工程16−4に記載の手法に準ずることにより、本発明の前記一般式(A)で表されるウレア誘導体を得ることが出来る。
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCII)を得ることが出来る。
(a)工程16−1aに記載の手法に準ずることにより、化合物(XCIII)を得ることが出来る。
(b)工程16−1bに記載の手法に準ずることにより、化合物(XCIII)を得ることが出来る。
一般式(XCI)および前記一般式(XCII)で表される化合物と、前記一般式(XCI)で表されるアミン誘導体とを、工程16−1b記載の手法を適用し縮合させることにより、前記一般式(XCIV)で表される化合物を一工程で製造することができる。
工程16−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCIV)を得ることが出来る。
工程12−1および12−6に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCV)を得ることが出来る。
工程16−2に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCVI)を得ることが出来る。
工程12−1および12−6に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCVI)を得ることが出来る。
工程11−1に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCVII)を得ることが出来る。
工程16−2に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCVIII)を得ることが出来る。
工程11−1に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCVIII)を得ることが出来る。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、X2、PG1、環Bおよび環Cは前記と同じ意味をもち、*が付された炭素原子はR配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す)
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCII)を得ることが出来る。
工程16−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCIX)を得ることが出来る。
工程16−4に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCIII)を得ることが出来る。
工程12−1および12−6に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCV)を得ることが出来る。
工程11−1に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCVII)を得ることが出来る。
工程16−2に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCVI)を得ることが出来る。
工程16−2に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCVIII)を得ることが出来る。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、X2、PG1、環Bおよび環Cは前記と同じ意味をもち、*が付された炭素原子はR配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す)
工程3−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCII)を得ることが出来る。
工程16−3に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCIX)を得ることが出来る。
工程16−5に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCIV)を得ることが出来る。
工程12−1および12−6に記載の手法に準ずることにより、本発明の化合物(XCVI)を得ることが出来る。
工程11−1に記載の手法に準ずることにより、化合物(XCVIII)を得ることが出来る。
tert−ブチル=4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾアート
氷冷下、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル安息香酸(5.00g)のテトラヒドロフラン(72.0mL)溶液にtert−ブチル=2,2,2−トリクロロアセトイミダート(8.18mL)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.304mL)を順次加え、反応混合物を室温下に18時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。この残渣にジイソプロピルエーテル−ヘキサンを加え、不溶物をろ去した。このろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)で精製し、tert−ブチル=4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゾアート(3.13g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.58 (9H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m)
エチル=3−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾアート
室温下、エチル=3−クロロ−4−フルオロベンゾアート(0.500g)および炭酸カリウム(0.682g)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)懸濁液に1H−ピラゾール(0.185g)を加え、この混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)で精製し、エチル=3−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾアート(0.474g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 6.50-6.60 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.78 (1H, d, J=1.7Hz), 8.00-8.10 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=1.7Hz)
対応するエステル誘導体と、アミン誘導体を用い、参考例2−1と同様にして、以下の参考例2−2〜2−6の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表1に示した。
エチル=2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート
アルゴン雰囲気下、エチル=4−クロロ−2−メトキシベンゾアート(1.68g)、ビス(ピナコラート)二ホウ素(2.98g)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)−ジクロリド ジクロロメタン付加物(0.192g)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.130g)および酢酸カリウム(3.84g)の1,4−ジオキサン(30mL)懸濁液を115℃で66時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶物をろ去、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に水および酢酸エチルを加え、再度不溶物をろ去した。ろ液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)で精製し、エチル=2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(2.37g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.30-1.45 (15H, m), 3.95 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.1Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=7.6Hz)
4−エトキシカルボニル−3−メトキシフェニルボロン酸
エチル=2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(1.00g)のテトラヒドロフラン(12mL)−メタノール(3.0mL)懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.10g)を室温下に加え、この混合物を室温下にて4時間撹拌した。反応混合物にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.10g)を室温下にて加えた。この混合物を室温で2時間、50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温下に終夜撹拌した。この混合物に2mol/L塩酸(1.96mL)を加え、この懸濁液を室温下に1時間撹拌した。この混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)に通し、4−エトキシカルボニル−3−メトキシフェニルボロン酸(0.644g)を得た。
エチル=2−メトキシ−4−ピラゾール−1−イルベンゾアート
4−エトキシカルボニル−3−メトキシフェニルボロン酸(0.644g)、1H−ピラゾール(0.0978g)、酢酸銅(II)(0.391g)、ピリジン(0.232mL)およびモレキュラーシーブス4A(0.200g)の混合物をジクロロメタン(6.0mL)中、室温下に2日間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)で精製し、エチル=2−メトキシ−4−ピラゾール−1−イルベンゾアート(0.381g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 4.00 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 6.50-6.55 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6Hz), 7.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.95-8.05 (1H, m)
ベンジル=4−(2−アセトキシエトキシ)−2−クロロベンゾアート
水冷撹拌下、ベンジル=2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾアート(81.4g)、炭酸セシウム(111g)およびヨウ化ナトリウム(9.29g)のN,N−ジメチルホルムアミド(814mL)懸濁液に2−ブロモエチル=アセタート(56.9g)を滴下し、反応混合物を内温83℃で2時間40分撹拌した。反応混合物に内温68℃にて炭酸セシウム(10.1g)、ヨウ化ナトリウム(4.65g)、2−ブロモエチル=アセタート(5.18g)を順次加え、再び内温83℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、水-飽和食塩水で洗浄した。有機層を更に1mol/L塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮してベンジル=4−(2−アセトキシエトキシ)−2−クロロベンゾアート(115g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.10 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 5.35 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 6.99 (1H, d, J=2.5Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz)
3−クロロ−4−ピラゾール−1−イル安息香酸
エチル=3−クロロ−4−ピラゾール−1−イル−ベンゾアート(0.474g)および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.13mL)のエタノール溶液(5.0mL)を30分間還流させた。室温下にて反応混合物に2mol/L塩酸(2.84mL)を加えた。エタノールを減圧下に留去した。析出物をろ取し、水洗することにより3−クロロ−4−ピラゾール−1−イル安息香酸(0.420g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
6.50-6.60 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.3Hz), 7.83 (1H, d, J=1.8Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 8.12 (1H, d, J=1.8Hz), 8.28 (1H, d, J=2.5Hz), 13.45-13.65 (1H, brs)
対応するエステル誘導体を用い、参考例7−1と同様にして、以下の参考例7−2〜7−14の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表2および3に示した。
4−ピラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル安息香酸
tert−ブチル=4−ピラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチルベンゾアート(0.651g)のジクロロメタン(4.0mL)−トリフルオロ酢酸(4.0mL)溶液を室温下に6時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、4−ピラゾール−1−イル−2−トリフルオロメチル安息香酸(0.525g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
6.60-6.70 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=8.5Hz), 8.20-8.35 (2H, m), 8.78 (1H, d, J=2.4Hz), 13.50-13.85 (1H, brs)
4−(2−アセトキシエトキシ)−2−クロロ安息香酸
氷冷下、ベンジル=4−(2−アセトキシエトキシ)−2−クロロベンゾアート(80g)のテトラヒドロフラン(960mL)溶液に10%パラジウム−炭素(7.32g)をアルゴンガス雰囲気下で加え、その懸濁液を室温にて8.5時間水素ガス雰囲気下で撹拌した。アルゴン雰囲気下、反応混合物に10%パラジウム−炭素(4.88g)を加え、その懸濁液を室温にて水素ガス雰囲気下で1.5時間撹拌した。セライトカラムを通すことにより触媒を除去し、減圧下溶媒を留去し、4−(2−アセトキシエトキシ)−2−クロロ安息香酸(47.6g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.04 (3H, s), 4.20-4.40 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.13 (1H, d, J=2.5Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8Hz), 13.04 (1H, brs)
2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル=クロリド
氷冷撹拌下、塩化チオニル(0.832mL)および触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドのジクロロメタン(6.8mL)溶液に2−クロロ−4−ピラゾール−1−イル安息香酸(0.508g)を加え、この混合物を40℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル=クロリド(0.550g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
6.55-6.60 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.20-8.30 (1H,m)
3−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル=クロリド
室温下、3−クロロ−4−ピラゾール−1−イル安息香酸(0.0552g)のジクロロメタン(0.70mL)懸濁液に塩化チオニル(0.0900mL)および触媒量のN−メチルピロリドンを加え、この混合物を40℃で15時間還流させた。反応溶液を濃縮し、3−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル=クロリド(0.0597g)を得た。
2−メチル−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル=クロリド
室温下、2−メチル−4−ピラゾール−1−イル安息香酸(0.111g)のジクロロメタン(1.0mL)懸濁液に塩化チオニル(0.200mL)および触媒量のN−メチルピロリドンを加え、この懸濁液を40℃で1時間還流させた。反応溶液を減圧下に濃縮し、2−メチル−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル=クロリド(0.121g)を得た。
2−メトキシ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル=クロリド
室温下、2−メトキシ−4−ピラゾール−1−イル安息香酸(0.0600g)のジクロロメタン(1.0mL)懸濁液に塩化チオニル(0.100mL)および触媒量のN−メチルピロリドンを加え、この懸濁液を40℃で1.5時間還流させた。反応溶液を減圧下に濃縮し、2−メトキシ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル=クロリド(0.0649g)を得た。
3−クロロビフェニル−4−カルボニル=クロリド
室温下、3−クロロビフェニル−4−カルボン酸(0.0787g)のジクロロメタン(1.0mL)懸濁液に塩化チオニル(0.120mL)および触媒量のN−メチルピロリドンを加え、この懸濁液を室温下に1.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、3−クロロビフェニル−4−カルボニル=クロリド(0.0849g)を得た。
2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル=クロリド
室温下、2−クロロ−4−ピロリジン−1−イル安息香酸(0.0733g)のジクロロメタン(1.0mL)懸濁液に塩化チオニル(0.236mL)および触媒量のN−メチルピロリドンを加え、この懸濁液を室温下に4.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル=クロリド(0.0793g)を得た。
エチル=2−(3−クロロ−4−クロロカルボニルフェノキシ)アセタート
対応する4−置換安息香酸誘導体を用い、参考例10−1と同様にして、エチル=2−(3−クロロ−4−クロロカルボニルフェノキシ)アセタートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
2.11 (3H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.03 (1H, d, J=2.5Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0Hz)
2−クロロ−N−(2−ホルミルフェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド
2−クロロ−4−ピロリジン−1−イル安息香酸(0.473g)の塩化チオニル(6.0mL)溶液に触媒量のN−メチルピロリドンを加え、この溶液を室温下に1.5時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。この残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解させた(溶液A)。氷冷下、2−アミノベンズアルデヒド(0.266g)およびトリエチルアミン(1.17mL)のジクロロメタン(15mL)溶液に溶液Aを加え、この溶液を室温下に66時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機層を分取した。抽出液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)で精製し、2−クロロ−N−(2−ホルミルフェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.276g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.00-2.10 (4H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 6.48 (1H, dd, J=8.8H, 2.4Hz), 6.57 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 8.92 (1H, d, J=8.5Hz), 9.94 (1H, s), 11.59 (1H, s)
N−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
氷冷下、2−アミノフェニルメタノール(3.00g)およびピリジン(3.94mL)のジクロロメタン(20mL)溶液に2−ニトロベンゼンスルホニル=クロリド(5.67g)を加え、この溶液を室温下に終夜撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸および水を加え、数分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)で精製し、N−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(6.78g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.20-2.30 (1H, br), 4.60-4.65 (2H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.30-8.45 (1H, brs)
N−(2−ホルミルフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
室温下、N−(2−ヒドロキシメチルフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(6.78g)のジクロロメタン(40mL)溶液に活性二酸化マンガン(13.4g)を加え、この懸濁液を室温下に13時間撹拌した。反応混合物に二酸化マンガン(5.74g)を加え、この懸濁液を室温下に4.5時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、沈殿物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、この懸濁液を室温下に数分間撹拌した。沈殿物をろ取し、N−(2−ホルミルフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(3.42g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (1H, m), 9.91 (1H, s), 11.30-11.45 (1H, brs)
2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド
室温下、2−クロロ−N−(2−ホルミルフェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.450g)および炭酸カリウム(0.195g)のエタノール(10mL)懸濁液にD−アラニノール(0.109mL)を加え、この混合物を1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、ろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール)で精製し、2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.508g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.19(3H, d, J=6.4Hz), 1.45-1.50 (1H, m), 2.00-2.10 (4H, m),
3.30-3.40 (4H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.57 (1H, d, J=2.4Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=7.7, 1.5Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=8.7Hz), 8.42 (1H, s), 8.89 (1H, d, J=8.4Hz), 12.9-13.0 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 386(M+H)+
N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル}フェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
N−(2−ホルミルフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.43g)および炭酸カリウム(1.13g)のエタノール(50mL)懸濁液にD−アラニノール(0.631mL)を外温90℃で加え、この混合物を16時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、ろ過した。ろ液をN−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル}フェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド−エタノール溶液として次の反応に用いた。
2−クロロ−N−{2−〔(2−ヒドロキシエチルイミノ)メチル〕フェニル}−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド
2−クロロ−N−(2−ホルミルフェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(169mg)、2−アミノエタノール(31.0uL)、炭酸カリウム(73.3mg)のエタノール(3.0mL)混合物を外温95℃で0.5時間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、ろ過した。ろ液を2−クロロ−N−{2−〔(2−ヒドロキシエチルイミノ)メチル〕フェニル}−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド−エタノール溶液として次の反応に用いた。
N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル}フェニル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
室温下、N−(2−ホルミルフェニル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(700mg)および炭酸カリウム(325mg)のエタノール(5.0mL)懸濁液にD−アラニノール(0.182mL)を加え、この混合物を外温90℃にて5時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、ろ過した。ろ液をN−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル}フェニル)−4−ニトロベンゼンスルホンアミド−エタノール溶液として次の反応に用いた。
2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド
2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルイミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.508g)のエタノール(10mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.0598g)を加え、この混合物を1時間還流させた。反応混合物にエタノール(5.0mL)を加え、1時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やした後、水素化ホウ素ナトリウム(0.0598g)を加え、この混合物を室温下に終夜撹拌した。減圧下に反応混合物を濃縮した。この残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール)で精製し、2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.333g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.01 (3H, d, J=6.4Hz), 2.00-2.05 (4H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 3.35-3.60 (2H,m), 4.00 (2H, m), 6.44 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.7Hz), 8.25-8.35 (1H, m), 10.60-10.70 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 388(M+H)+
対応する2−ベンジリデンアミノエタノール誘導体を用い、参考例15−1と同様にして、以下の参考例15−2〜15−4の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表4に示した。
N−(2−{〔(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルエチルアミノ〕メチル}フェニル)−2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド
室温下、2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(10.6g)および1H−イミダゾール(2.80g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液にtert−ブチルジメチルクロロシラン(4.96g)を加え、この混合物を室温下に終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、N−(2−{〔(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルエチルアミノ〕メチル}フェニル)−2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(13.0g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
-0.05-0.05 (6H, m), 0.85 (9H, s), 0.94 (3H, d, J=6.3Hz), 2.00-2.10 (4H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 3.25-3.60 (6H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.52 (1H, d, J=2.3Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8.7Hz), 8.30-8.45 (1H, m), 11.00-11.20 (1H, brs)
tert−ブチル=2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル〕カルバマート
室温下、2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.333g)のジクロロメタン(10mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.197g)を加え、この溶液を室温下に9時間撹拌した。反応溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.0562g)を加え、この溶液を室温下に12時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、tert−ブチル=2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル〕カルバマート(0.298g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.12 (3H, d, J=7.0Hz), 1.32 (9H, s), 2.00-2.10 (4H, m), 3.25-3.35 (4H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.40-4.55 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.52 (1H, d, J=2.3Hz), 7.10-7,20 (1H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.7Hz), 7.80-8.10 (1H, m), 8.40-9.50 (1H, br)
MS(ESI, m/z) : 488(M+H)+
対応するアミン誘導体を用い、参考例17−1と同様にして、以下の参考例17−2〜17−7の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表5に示した。
2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド
氷冷下、2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.177g)およびピリジン(0.0340mL)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に4−ニトロベンゼンスルホニル=クロリド(0.845g)を加え、この混合物を室温下に13時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.0645g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.04 (3H, d, J=6.9Hz), 1.70-2.10 (4H, m), 3.25-3.55 (6H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.75 (4H, m), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.22 (2H, d, J=8.4Hz), 8.45-8.55 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 573(M+H)+
N−〔2−({〔(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルエチル〕−(4−ニトルベンゼンスルホニル)アミノ}メチル)フェニル〕−2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド
対応するN−ベンジルアミノエタノール誘導体とノシルクロリドとを用い、参考例18−1と同様にして、N−〔2−({〔(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルエチル〕−(4−ニトルベンゼンスルホニル)アミノ}メチル)フェニル〕−2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンズアミドを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
-0.10-0.00 (6H, m), 0.78 (9H, s), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 2.00-2.10 (4H, m), 3.25-3.65 (7H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.54 (1H, d, J=2.4Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.70-7.85 (4H, m), 8.15-8.25 (2H, m), 8.60-8.65 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 687(M+H)+
(R)−2−{〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ}プロピル=4−ニトロベンゼンスルホナート
対応するN−ベンジルアミノエタノール誘導体とノシルクロリドとを用い、参考例18−1と同様にして、(R)−2−{〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ}プロピル=4−ニトロベンゼンスルホナートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.35 (3H, m), 2.00-2.10 (4H, m), 2.95-4.60 (9H, m), 6.40-8.50 (15H, m)
2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド
室温下、N−(2−{〔(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1−メチルエチル(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕メチル}フェニル)−2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.270mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液にテトラ−n−ブチルアンモニウム=フルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液:0.410mL)を加え、この溶液を室温下に30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、2−クロロ−N−(2−{〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ〕メチル}フェニル)−4−ピロリジン−1−イルベンズアミド(0.132g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.04 (3H, d, J=6.9Hz), 1.70-2.10 (5H, m), 3.25-3.55 (6H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 6.45-6.55 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.25-7.75 (4H, m), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 8.22 (2H, d, J=8.4Hz), 8.45-8.55 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 573(M+H)+
(R)−2−{tert−ブトキシカルボニル〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕アミノ}プロピル=メタンスルホナート
氷冷下、tert−ブチル=2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〔(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル〕カルバマート(0.280g)およびトリエチルアミン(0.120mL)のテトラヒドロフラン(6.0mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.0530mL)を加え、この混合物を0℃で25分間、室温で20分間、45℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、(R)−2−{tert−ブトキシカルボニル〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕アミノ}プロピル=メタンスルホナート(0.160g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.19 (3H, d, J=7.0Hz), 1.32 (9H, s), 2.00-2.10 (4H, m), 2.82 (3H, s), 3.30-3.40 (4H, m), 3.70-4.80 (5H, m), 6.50-6.65 (2H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.50-9.50 (3H, m)
MS(ESI, m/z) : 566(M+H)+
2−{tert−ブトキシカルボニル−〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕アミノ}エチル=メタンスルホナート
対応する2−ベンジルアミノエタノール誘導体とメタンスルホニルクロリドとを用い、参考例20−1と同様にして、2−{tert−ブトキシカルボニル−〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕アミノ}エチル=メタンスルホナートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.33 (9H, s), 2.00-2.10 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.25-3.35 (4H, m), 3.50 (2H, t, J=5.6Hz), 4.10-4.25 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=2.3Hz), 7.05-7.20 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.55-7.75 (1H, m), 8.10-8.45 (1H, m), 9.10-9.50 (1H, br).
MS(ESI, m/z) : 552(M+H)+
(R)−2−{〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ}プロピル=メタンスルホナート
対応する2−ベンジルアミノエタノール誘導体とメタンスルホニルクロリドとを用い、参考例20−1と同様にして、(R)−2−{〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕−(4−ニトロベンゼンスルホニル)アミノ}プロピル=メタンスルホナートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10 (3H, d, J=7.0Hz), 2.00-2.10 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.25-3.40 (4H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.53 (1H, d, J=2.4Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.45 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=8.8Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 8.40-8.50 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) : 651(M+H)+
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
氷冷下、(R)−2−{tert−ブトキシカルボニル〔2−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイルアミノ)ベンジル〕アミノ}プロピル=メタンスルホナート(0.160g)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に水素化ナトリウム(油性約60%:0.0230g)を加え、この混合物を室温下に60時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.0922g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (12H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.70-3.50 (5H, m), 4.10-5.40 (4H, m), 6.00-8.00 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 470(M+H)+
tert−ブチル=1−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
対応する2−(2−ベンゾイルアミノベンジルアミノ)エチル=メタンスルホナート誘導体を用い、参考例21−1と同様にして、tert−ブチル=1−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (9H, s), 1.90-2.00 (4H, m), 2.70-5.20 (10H, m), 6.05-7.65 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 456(M+H)+
(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルフェニル)−〔(R)−3−メチル−4−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン
対応する2−(2−ベンゾイルアミノベンジルアミノ)エチル=メタンスルホナート誘導体を用い、参考例21−1と同様にして、(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルフェニル)−〔(R)−3−メチル−4−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.30-1.50 (3H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 2.40-3.35 (5H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 4.60-5.15 (3H, m), 6.10-6.40 (2H, m), 6.60-7.20 (4H, m), 7.30-7.50 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (2H, m)
tert−ブチル=(R)−3−メチル−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
室温下、tert−ブチル=(R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル〔2−(2−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)ベンジル〕カルバマート(2.14g)およびトリフェニルホスフィン(1.33g)のベンゼン(50mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(40%トルエン溶液:2.30mL)を加え、この溶液を室温下に10分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、tert−ブチル=(R)−3−メチル−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(1.53g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.35-1.75 (12H, m), 3.40-3.70 (1H, m), 3.95-4.90 (4H, m), 6.60-6.80 (1H, m), 6.95-8.10 (7H, m)
tert−ブチル=(R)−3−メチル−1−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
対応するニトロベンゼンスルホンアミド誘導体を用い、参考例22−1と同様にして、tert−ブチル=(R)−3−メチル−1−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.25-1.40 (12H, m), 3.50-4.70 (5H, m), 7.15-7.30 (4H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m)
tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
室温下、tert−ブチル=(R)−3−メチル−1−(2−ニトロベンゼンスルホニル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(1.53g)および炭酸カリウム(2.36g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液にベンゼンチオール(0.700mL)を加え、この混合物を室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.803g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.50 (12H, m), 3.05-3.50 (2H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.25-4.75 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.95-7.15 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 263(M+H)+
エチル=(R)−2−(2−アミノ−5−フルオロベンゾイルアミノ)プロピオナート
室温下、2−アミノ−5−フルオロ安息香酸(0.500g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.740g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(7.0mL)の混合物に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.927g)およびトリエチルアミン(0.540mL)を加え、この混合物を室温下に3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製した。得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、エチル=(R)−2−(2−アミノ−5−フルオロベンゾイルアミノ)プロピオナート(0.676g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 1.51 (3H, d, J=7.2Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.71 (1H, quint, J=7.3Hz), 5.28 (1H, brs), 6.55-6.70 (2H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=9.3, 2.9Hz)
(R)−7−フルオロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン
エチル=(R)−2−(2−アミノ−5−フルオロベンゾイルアミノ)プロピオナート(0.533g)の酢酸(7.0mL)溶液を120℃で19時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、(R)−7−フルオロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン(0.340g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.90 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.9, 4.9Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=5.2Hz), 10.37 (1H, s)
MS(ESI, m/z) : 209(M+H)+
(R)−2−(2−アミノ−5−フルオロベンゾイルアミノ)プロピオン酸
室温下、エチル=(R)−2−(2−アミノ−5−フルオロベンゾイルアミノ)プロピオナート(0.300g)のエタノール(4.00mL)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.15mL)を加え、その反応混合物を室温下に1時間撹拌した。室温下、反応混合物に2mol/L塩酸(1.15mL)およびトルエンを加えた。この混合物を減圧下に濃縮し、(R)−2−(2−アミノ−5−フルオロベンゾイルアミノ)プロピオン酸(0.267g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 4.33 (1H, quint, J=7.3Hz), 6.20-6.50 (2H, brs), 6.65-6.75 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.40-8.50 (1H, m), 12.30-13.00 (1H, brs)
(R)−7−フルオロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン
室温下、(R)−2−(2−アミノ−5−フルオロベンゾイルアミノ)プロピオン酸(0.267g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液にヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.271g)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.339g)を加え、この混合物を30℃で3時間撹拌した。室温下、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水流酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−エタノール)で精製し、(R)−7−フルオロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン(0.0750g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 3.75-3.90 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=8.9, 4.9Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=4.9Hz), 10.37 (1H, s)
MS(ESI, m/z) : 209(M+H)+
(R)−7−フルオロ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン
室温下、(R)−7−フルオロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン(0.0750g)のジメトキシエタン(3.0mL)懸濁液に水素化リチウムアルミニウム(0.0547g)を加え、その反応混合物を16時間還流させた。室温下、反応混合物に水素化リチウムアルミニウム(0.0270g)を加え、その反応混合物を2時間還流させた。室温下、反応混合物に水素化リチウムアルミニウム(0.0270g)を加え、その反応混合物を5時間還流させた。この反応混合物を室温下に3日間撹拌した。反応混合物に水(0.110mL)および15wt%水酸化ナトリウム水溶液(0.110mL)を加え、更に水(0.220mL)を加えた。この混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、(R)−7−フルオロ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン(0.0075g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.09 (3H, d, J=6.6Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.0, 9.0Hz), 2.95-3.10 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 3.88 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.5, 4.9Hz), 6.77 (1H, td, J=8.5, 2.9Hz), 6.82 (1H, dd, J=8.5, 2.9Hz)
MS(ESI, m/z) : 181(M+H)+
tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
室温下、(R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン(1.81g)のテトラヒドロフラン(11mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(2.56g)を加え、この溶液を室温下に1時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ取してtert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(2.17g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.50 (12H, m), 3.05-3.50 (2H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.25-4.75 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=7.6Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.95-7.15 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 263(M+H)+
tert−ブチル=(R)−7−フルオロ−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
対応する2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン誘導体を用い、参考例29−1と同様にして、tert−ブチル=(R)−7−フルオロ−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.55 (12H, m), 3.05-3.90 (3H, m), 4.25-4.70 (3H, m), 6.45-6.95 (3H, m)
tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
氷冷下、tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.0657g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.174mL)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル=クロリド(0.079g)のジクロロメタン(1.0mL)懸濁液を加え、この溶液を30℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.0314g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (12H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.70-3.50 (5H, m), 4.10-5.40 (4H, m), 6.00-8.00 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 470(M+H)+
対応するtert−ブチル=1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボナート誘導体を用い、参考例30−1と同様にして、以下の参考例30−2〜30−32の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表6〜10に示した。
2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルフェニル〔(R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.0314g)のトリフルオロ酢酸(1.0mL)−ジクロロメタン(1.0mL)溶液を室温下に1時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルフェニル〔(R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン(0.0225g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.25 (3H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 3.05-3.45 (6H, m), 3.85-4.30 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=13.2Hz), 6.05-6.60 (2H, m), 6.65-7.40 (5H, m)
MS(ESI, m/z) : 370(M+H)+
対応するアミン誘導体誘導体を用い、参考例31−1と同様にして、以下の参考例31−2〜31−38の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表11〜16に示した。
2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルフェニル〔(R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン
室温下、2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルフェニル〔(R)−3−メチル−4−(4−ニトロベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン(0.908g)および炭酸カリウム(1.13g)のアセトニトリル(20mL)懸濁液に1−ドデカンチオール(1.17mL)を加え、この懸濁液を5時間還流させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール)で精製し、2−クロロ−4−ピロリジン−1−イルフェニル〔(R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン(0.439g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.25 (3H, m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.40-2.85 (1H, m), 3.05-3.45 (6H, m), 3.85-4.30 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=13.2Hz), 6.05-7.55 (8H, m)
MS(ESI, m/z) : 370(M+H)+
tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
対応するニトロスルホンアミド誘導体を用い、参考例32−1と同様にして、tert−ブチル=(R)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.50 (12H, m), 3.05-3.50 (2H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.25-4.75 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=7.6Hz), 6.65-6.75 (1H, m), 6.95-7.15 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 263(M+H)+
エチル=3−クロロビフェニル−4−カルボキシラート
アルゴンガス雰囲気下、エチル=4−ブロモ−3−クロロベンゾアート(400mg)、フェニルボロン酸(241mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(87.7mg)、フッ化セシウム(1.38g)の1,4−ジオキサン−エタノール−水(6.0−1.5−1.5mL)溶液を外温100℃にて13時間攪拌した。放冷後その反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分別した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン)にて精製し、エチル=3−クロロビフェニル−4−カルボキシラート(383mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.7, 8.1Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=1.7Hz), 7.92 (1H, d, J=8.1Hz)
tert−ブチル=(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
室温下、tert−ブチル=(R)−1−(4−ブロモ−2−クロロベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(0.070g)、酢酸パラジウム(II)(1.6mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(6.8mg)、炭酸セシウム(0.0951g)のトルエン(2mL)懸濁液にDL−3−ピロリジノール(15.0uL)を加え、その懸濁液をアルゴン雰囲気下外温100℃にて12時間攪拌した。放冷後その懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル=(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(51.1mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.90-1.60 (12H, m), 1.80-2.20 (2H, m), 2.70-5.30 (10H, m), 5.90-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 486(M+H) +
メチル=2−クロロ−4−(3−エトキシカルボニルプロピルアミノ)ベンゾアート
室温下、メチル=4−アミノ−2−クロロベンゾアート(0.500g)とヨウ化ナトリウム(0.404g)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL)混合物に2,6−ルチジン(0.433g)、4−ブロモ酪酸エチル(0.578g)を順次加え、その溶液を外温80℃にて14時間攪拌した。その溶液に水と酢酸エチルを室温にて加えた。有機層を分別した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、メチル=2−クロロ−4−(3−エトキシカルボニルプロピルアミノ)ベンゾアート(0.178g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43 (2H, t, J=6.9Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.35-4.45(1H, br), 6.44 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 6.59 (1H, d, J=2.4Hz), 7.79 (1H, d, J=8.7Hz)
MS(ESI, m/z) : 300(M+H) +
2−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸
室温下、メチル=2−クロロ−4−(3−エトキシカルボニルプロピルアミノ)ベンゾアート(0.178g)のエタノール(2.5mL)懸濁液に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.124mL)を加え、その溶液を外温85℃にて14時間加熱還流した。室温攪拌下2mol/L塩酸(0.310mL)を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣をろ取し、水洗後、減圧下乾燥し、2−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸(0.0850g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.00-2.15 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=8.1Hz), 3.86 (2H, t, J=7.1Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 7.87 (1H, d, J=8.7Hz), 7.96 (1H, d, J=2.2Hz), 12.00-14.00 (1H, br)
2−クロロテレフタル酸 4−ベンジル 1−エチル
エチル=4−ブロモ−2−クロロベンゾアート(1.67g)、酢酸パラジウム(II)(0.142g)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.261g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.42mL)、ベンジルアルコール(1.97mL)のジメチルスルホキシド(15mL)混合物を一酸化炭素雰囲気下、外温100℃にて9時間攪拌した。放冷後、その混合物に水と酢酸エチルを加えた。その混合物をセライトろ過した。ろ液中の有機層を分別し、その層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、2−クロロテレフタル酸 4−ベンジル 1−エチル(1.17g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2Hz), 5.38 (2H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J=8.1, 1.6Hz), 8.10-8.15 (1H, m)
MS(ESI, m/z) : 319(M+H) +
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)テレフタルアミド酸 エチル
室温下、1−エチル=2−クロロテレフタラート(0.177g)、DL−2−アミノプロパノール(67.0uL)、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.154g)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.193g)を加え、その溶液を室温にて4日間攪拌した。その溶液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分別した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル−メタノール)にて精製し、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)テレフタルアミド酸 エチル(0.194g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.32 (3H, d, J=6.8Hz), 1.42 (3H, t, J=7.2Hz), 2.30-2.45 (1H, br), 3.60-3.90 (2H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.42 (2H, q, J=7.2Hz), 6.30-6.45 (1H, br), 7.69 (1H, dd, J=8.1, 1.7Hz), 7.80-7.90 (2H, m)
MS(ESI, m/z) : 286(M+H) +
対応するカルボン酸誘導体とアミン誘導体を用い、参考例38−1と同様にして、以下の参考例38−2〜38−7の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表17に示した。
2−クロロ−N−(1−メチル−2−オキソエチル)テレフタルアミド酸 エチル
室温下、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)テレフタルアミド酸 エチル(0.194g)の塩化メチレン(2mL)溶液にDess−Martinペルヨージナン(0.433g)を加え、その懸濁液を同条件下30分間攪拌した。その混合物を塩化メチレンにて希釈した。生じた白色沈澱をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、2−クロロ−N−(1−メチル−2−オキソエチル)テレフタルアミド酸 エチル(0.154g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 1.53 (3H, d, J=7.5Hz), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 4.70-4.80 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, br), 7.73 (1H, dd, J=8.1, 1.7Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 9.66 (1H, s)
エチル=2−クロロ−4−(4−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾアート
室温下、トリフェニルホスフィン(0.430g)とヘキサクロロエタン(0.386g)のアセトニトリル(3.0mL)溶液を5分間攪拌した。室温下、その溶液に2−クロロ−N−(1−メチル−2−オキソエチル)テレフタルアミド酸 エチル(0.154g)のアセトニトリル(1.0mL)溶液を加え、その溶液を10分間攪拌した。室温下、その溶液にピリジン(0.264mL)を加え、その溶液を30分間攪拌した。減圧下、その溶液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル=2−クロロ−4−(4−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾアート(90.9mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 266(M+H) +
ベンジル=4−アミノ−2−クロロベンゾアート
ベンジル=2−クロロ−4−ニトロベンゾアート(4.34g)と塩化すず(II)二水和物(10.1g)のエタノール(100mL)混合物を1時間加熱還流した。放冷後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノール(50mL)を加え、その混合物をさらに1時間加熱還流した。放冷後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンにて希釈した。その後、水を加えた。減圧下、大部分のジクロロメタンを留去した。沈殿物をろ取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、ベンジル=4−アミノ−2−クロロベンゾアート(3.81g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
5.24 (2H, s), 5.80-6.60 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=2.2Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.69 (1H, d, J=8.7Hz)
ベンジル=2−クロロ−4−ヒドラジノベンゾアート塩酸塩
氷冷下、ベンジル=4−アミノ−2−クロロベンゾアート(2.00g)の濃塩酸(10mL)懸濁液に水(1.0mL)と濃塩酸(1.0mL)を加えた。その混合物を室温にて5分間、外温−5℃にて20分間攪拌した。内温を0℃以下に保ちながら、その混合物に亜硝酸ナトリウム(0.554g)の水(3.0mL)混合物を滴下した。滴下後、その混合物を室温にて2.5時間攪拌した。氷冷後、内温を4℃以下に保ちながら、その混合物に塩化すず(II)二水和物(6.90g)の濃塩酸(20mL)混合物を滴下した。滴下後、その混合物を室温にて2時間攪拌した。生じた沈殿物をろ取し、濃塩酸、ヘキサン、ジエチルエーテルにて順次洗浄後、減圧下乾燥し、ベンジル=2−クロロ−4−ヒドラジノベンゾアート塩酸塩(2.35g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
5.30 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.12 (1H, d, J=1.8Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=8.6Hz), 9.00-9.30 (1H, br), 10.00-11.50 (3H, br)
MS(ESI, m/z) : 277(M+H-Cl) +
エチル=1−(4−ベンジルオキシカルボニル−3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
室温下、ベンジル=2−クロロ−4−ヒドラジノベンゾアート塩酸塩(0.752g)のエタノール(3.0mL)混合物に(E)−1,1,1−トリクロロ−4−エトキシブタ−3−エン−2−オン(0.435g)のエタノール(2.0mL)を加え、その混合物を終夜加熱還流した。放冷後、その混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル=1−(4−ベンジルオキシカルボニル−3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(57.5mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2Hz), 5.39 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=2.6Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.96 (1H, d, J=2.2H), 7.99 (1H, d, J=2.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.6Hz)
MS(ESI, m/z) : 385(M+H) +
2−クロロ−N−(2−オキソプロピル)テレフタルアミド酸 エチル
外温−78℃にて、二塩化オキサリル(0.347g)の塩化メチレン(15mL)溶液にジメチルスルフィド(0.320g)を加え、その溶液を同温にて20分間攪拌した。2−クロロ−N−(2−ヒドロキシプロピル)テレフタルアミド酸 エチル(0.390g)の塩化メチレン(6mL)溶液を同温にて加え、その溶液を同温にて30分間攪拌した。トリエチルアミン(1.52mL)を同温にて加え、その混合物を室温にて10分間攪拌した。その溶液に水を加えた。有機層を分別した。水層を塩化メチレンにて抽出し、集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、2−クロロ−N−(2−オキソプロピル)テレフタルアミド酸 エチル(0.366g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s), 4.37 (1H, d, J=4.3Hz), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 6.85-7.00 (1H, br), 7.72 (1H ,dd, J=8.1, 1.7Hz), 7.88 (1H, d, J=8.1Hz), 7.90 (1H, d, J=1.7Hz)
MS(ESI, m/z) : 284(M+H) +
エチル=2−クロロ−4−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾアート
2−クロロ−N−(2−オキソプロピル)テレフタルアミド酸 エチル(0.366g)とオキシ塩化リン(0.593g)のトルエン(5.0mL)溶液を外温100℃にて終夜攪拌した。放冷後、その混合物に氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えた。有機層を分別し、その層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル=2−クロロ−4−(5−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾアート(0.296g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (3H, t, J=7.1Hz), 2.35-2.50 (3H, m), 4.42 (2H, q, J=7.1Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.85-8.00 (3H, m), 8.05-8.15 (1H, m)
MS(ESI, m/z) : 266(M+H) +
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−イミダゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−フルオロ−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(80.0mg)、イミダゾール(15.6mg)、炭酸カリウム(39.6mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)懸濁液を外温120℃にて42時間攪拌した。室温にてその混合物に水を加えた。生じた沈殿物をろ取し、減圧下乾燥し、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−イミダゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(66.2mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (12H, m), 2.90-3.90 (1H, m), 4.20-5.30 (4H, m), 6.30-7.90 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 467(M+H) +
tert−ブチル=(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
氷冷下、tert−ブチル=(R)−1−〔4−(3−カルボキシピラゾール−1−イル)−2−クロロベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(45.0mg)とジイソプロピルエチルアミン(9.4uL)のテトラヒドロフラン(0.80mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(6.80mg)を加え、その混合物を室温にて1.5時間攪拌した。氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸リチウム(3.90mg)を加え、その混合物を同条件下1時間攪拌した。氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸リチウム(3.90mg)を加え、その混合物を同条件下0.5時間攪拌した。氷冷下、その混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。さらに酢酸エチルを加え、その有機層を分別した。その層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル=(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−ヒドロキシメチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(12.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.80-1.60 (12H, m), 2.01 (1H, t, J=5.8Hz), 2.90-5.30 (7H, m), 6.40-8.00 (9H, m)
MS(ESI, m/z) : 497(M+H) +
ベンジル=N−2−フルオロエチル−N−2−メトキシエチルカルバマート
室温下、アルゴンガス雰囲気下にてベンジル=2−メトキシエチルカルバマート(0.200g)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.6mL)溶液に水素化ナトリウム(純度60%、27.5mg)を加え、その混合物を同条件下10分間攪拌した。室温下、1−ブロモ−2−フルオロエタン(160uL)を加え、その混合物を外温90℃にて一晩攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え反応を停止した。酢酸エチルを加え、有機層を分別した。その有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、ベンジル=2−フルオロエチル−2−メトキシエチルカルバマート(74.4mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.25-3.40 (3H, m), 3.45-3.75 (6H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 5.15 (2H, s),
7.30-7.40 (5H, m)
MS(ESI, m/z) : 256(M+H) +
tert−ブチル=(R)−1−(4−アミノ−2−クロロベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
水冷下、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−ニトロベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(100mg)の酢酸(1.14mL)溶液に亜鉛(147mg)を加え、続いて2mol/L塩酸(0.113mL)を滴下した。反応混合物を室温で1時間、外温50℃で1時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合物に酢酸エチル、28%アンモニア水(1.35mL)を加えた。分別した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル=(R)−1−(4−アミノ−2−クロロベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(55.8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.05-1.60 (12H, m), 2.75-5.20 (7H, m), 6.15-7.50 (7H, m)
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−テトラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
室温下、tert−ブチル=(R)−1−(4−アミノ−2−クロロベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(50.0mg)、ジエトキシメトキシエタン(53.4mg)及びナトリウムアジド(9.40mg)の混合物に酢酸(0.15mL)を加え、反応混合物を外温80℃にて5時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合物に水(0.124mL)、濃塩酸(13uL)および25%亜硝酸ナトリウム水溶液(9uL)を順次加え、混合物を氷冷下1時間攪拌した。室温攪拌下、その混合物に水及び酢酸エチルを加え、分別した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−テトラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(43.7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.70 (12H, m), 2.90-5.25 (5H, m), 6.40-8.00 (7H, m), 8.90-9.10 (1H, m)
メチル=2−クロロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾアート
氷冷下、2−クロロ−N−メチルテレフタルアミド酸 メチル(290mg)のトルエン(10mL)懸濁液に五塩化リン(292mg)を加え、混合物を外温40℃で2時間攪拌した。室温下、混合物にトリメチルシリルジアゾメタン(0.264mg)を加え、反応混合物を同温で終夜攪拌した。その後、さらに反応混合物を外温80℃で4時間、室温で4日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分別した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、メチル=2−クロロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾアート(94.0mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.99 (3H, s), 4.22 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.89 (1H, d, J=1.6Hz), 8.02 (1H, d, J=8.2Hz)
メチル=2−クロロ−4−シアノベンゾアート
氷冷下、2−クロロテレフタルアミド酸 メチル(123mg)及びトリエチルアミン(235mg)の塩化メチレン(2.0mL)懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物(254mg)を加え、混合物を同温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、メチル=2−クロロ−4−シアノベンゾアート(109mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.97 (3H, s), 7.61 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz)
メチル=2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾアート
室温下、メチル=2−クロロ−4−シアノベンゾアート(104mg)及びトリメチルアミン塩酸塩(55.9mg)のN−メチルピロリドン(2.0mL)溶液にナトリウムアジド(38.0mg)を加え、反応混合物を130℃にて7時間攪拌した。反応混合物を室温付近まで冷後、1mol/L塩酸中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、メチル=2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾアート(107mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.91 (3H, s), 7.95-8.25 (3H, m)
メチル=2−クロロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゾアート
室温下、メチル=2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾアート(99.0mg)及び炭酸カリウム(143mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)懸濁液にメチルヨージド(118mg)を加え、反応混合物を70℃にて4時間攪拌した。反応混合物を室温付近まで冷後、水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、メチル=2−クロロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゾアート(85.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.97 (3H, s), 4.43 (3H, s), 7.95 (1H, d, J=8.2Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 8.26 (1H, d, J=1.6Hz)
(R)−1−ベンジル−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン
氷冷下、(R)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン(10.0g)及び炭酸カリウム(7.99g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)懸濁液にベンジルブロミド(9.89g)を加え、反応混合物を内温約80℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温付近まで冷却後、水冷攪拌下反応混合物に2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(2.76g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(200mL)、水(75mL)、テトラヒドロフラン(50mL)を加え室温で1時間攪拌した。生じた不溶物をろ去し、ろ液中の有機層を分別した。水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合一し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、(R)−1−ベンジル−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン(10.4g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.28 (3H, d, J=6.6Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=16.1Hz), 5.33 (1H, d, J=16.1Hz), 7.05-7.35 (6H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=5.7Hz)
tert−ブチル=(S)−3−ベンジルオキシメチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
室温下、tert−ブチル=(S)−3−ヒドロキシメチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(79.1mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)混合物に水素化ナトリウム(純度60%、14.8mg)を加えた。その懸濁液を同条件下10分間攪拌し、ベンジルブロミド(58.3mg)を加えた。その混合物を同条件下5時間攪拌し、その後水を加えて反応を停止し、次いで酢酸エチルを加えて有機層を分別した。その有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、tert−ブチル=(S)−3−ベンジルオキシメチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(48.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.30-1.45 (9H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.50-3.95 (4H, m), 4.35-4.80 (4H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.90-7.10 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m)
メチル=2−クロロ−4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)ベンゾアート
室温攪拌下、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)テレフタルアミド酸 メチル(120mg)の塩化メチレン(2.0mL)溶液に塩化チオニル(66.5mg)を加えた。その混合物を同条件下、30分間攪拌し、その後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、メチル=2−クロロ−4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)ベンゾアート(70.0mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=9.6Hz), 4.47 (2H, t, J=9.6Hz), 7.85-7.90 (2H, m), 8.00-8.10 (1H, m)
メチル=2−クロロ−4−オキサゾール−2−イルベンゾアート
メチル=2−クロロ−4−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)ベンゾアート(181mg)、4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1,2−ジカルボニトリル(189mg)のトルエン(35mL)混合物を16時間加熱還流した。放冷後減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、メチル=2−クロロ−4−オキサゾール−2−イルベンゾアート(18.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.96 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=8.2Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 8.15 (1H, d, J=1.6Hz)
4−ブロモ−2−クロロベンゾイル=クロリド
室温下、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(0.331g)の塩化メチレン(3.0mL)溶液に塩化チオニル(510uL)と触媒量のN−メチルピロリドンを加え、その混合物を40℃にて0.5時間加熱還流し、さらに35℃にて12時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、4−ブロモ−2−クロロベンゾイル=クロリド(355mg)を得た。
2−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾイル=クロリド
室温下、2−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸(83.7mg)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に塩化チオニル(127uL)と触媒量のN−メチルピロリドンを加え、その混合物を同条件下4時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、2−クロロ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾイル=クロリド(90.0mg)を得た。
2−クロロ−4−(4−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾイル=クロリド
室温下、2−クロロ−4−(4−メチルオキサゾール−2−イル)安息香酸(81.3mg)の塩化メチレン(1.0mL)懸濁液に塩化チオニル(250uL)と触媒量のN−メチルピロリドンを加え、その懸濁液を32℃で1時間攪拌した。室温下、さらに塩化チオニル(250uL)を加え、その懸濁液を32℃にて終夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、2−クロロ−4−(4−メチルオキサゾール−2−イル)ベンゾイル=クロリド(87.0mg)を得た。
2−クロロ−4−フルオロベンゾイル=クロリド
室温下、2−クロロ−4−フルオロ安息香酸(159mg)の塩化メチレン(2.0mL)混合物に塩化チオニル(332uL)と触媒量のN−メチルピロリドンを加え、その混合物を室温下1時間、38℃にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、2−クロロ−4−フルオロベンゾイル=クロリド(175mg)を得た。
2−クロロベンゾイル=クロリド
室温下、2−クロロ安息香酸(50.0mg)の塩化メチレン(1.0mL)混合物に塩化チオニル(116uL)と触媒量のN−メチルピロリドンを加え、その混合物を室温下1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、2−クロロベンゾイル=クロリド(55.0mg)を得た。
4−ベンジルオキシ−2−クロロベンゾイル=クロリド
室温下、4−ベンジルオキシ−2−クロロ安息香酸(180mg)の塩化チオニル(1.48mL)溶液に触媒量のN−メチルピロリドンを加え、その溶液を室温下1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、4−ベンジルオキシ−2−クロロベンゾイル=クロリド(191mg)を得た。
2−クロロ−4−オキサゾール−2−イルベンゾイル=クロリド
室温下、2−クロロ−4−オキサゾール−2−イル安息香酸(31.4mg)の塩化チオニル(1.0mL)混合物に触媒量のN−メチルピロリドンを加え、その反応混合物を外温40℃にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、2−クロロ−4−オキサゾール−2−イルベンゾイル=クロリド(34.0mg)を得た。
2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル=クロリド
室温下、2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸(757mg)の塩化チオニル(2.0mL)混合物に触媒量のN−メチルピロリドンを加え、その反応混合物を外温40℃にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル=クロリド(810mg)を得た。
2−クロロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾイル=クロリド
氷冷下、2−クロロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸(55.0mg)の塩化メチレン(1.0mL)懸濁液に塩化チオニル(131mg)及びN−メチルピロリドン(5.00uL)を加え、混合物を室温にて20分間攪拌した。室温にて塩化チオニル(131mg)を加え、更に混合物を外温40℃にて3時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、2−クロロ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾイル=クロリド(58.0mg)を得た。
2−クロロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゾイル=クロリド
氷冷下、2−クロロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)安息香酸(61.0mg)の塩化メチレン(1.0mL)懸濁液に塩化チオニル(290mg)及びN−メチルピロリドン(15.0uL)を加え、混合物を外温40℃にて3時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、2−クロロ−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゾイル=クロリド(64.0mg)を得た。
2−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)ベンゾイル=クロリド
2−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)安息香酸(500mg)と触媒量のN−メチルピロリドンの塩化チオニル(2.0mL)を外温40℃にて1時間攪拌した。減圧下その混合物を濃縮し、2−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)ベンゾイル=クロリド(0.54g)を得た。
対応する安息香酸誘導体を用い、参考例59−1と同様にして、以下の参考例59−12〜59−16の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表18に示した。
1−エチル=2−クロロテレフタラート
Arガス雰囲気下、2−クロロテレフタル酸 4−ベンジル 1−エチル(251mg)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に室温にてパラジウム−炭素(10%、56%含水、50.3mg)を加え、その混合物を水素ガス雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。室温にてパラジウム−炭素(10%、56%含水、50.3mg)を加え、その混合物を水素ガス雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。その混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、1−エチル=2−クロロテレフタラート(177mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.42 (3H, t, J=7.2Hz), 4.42 (2H, q, J=7.2Hz), 5.38 (2H, s), 7.87 (1H, d, J=8.1Hz), 8.02 (1H, d, J=8.1Hz), 8.17 (1H, s)
対応するN−ベンジルアミン誘導体、ベンジルエステル酸誘導体、ベンジルエーテル誘導体を用い、参考例60−1と同様にして、以下の参考例60−2〜60−8の化合物を得た。なお、参考例60−7、8については、トシル酸を添加し、対応する脱ベンジル体をトシル酸塩として得た。これらの構造式および物性値を表19に示した。
(R)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−3−イルメチル=アセタート
エチル=(R)−2−(2−アミノベンゾイルアミノ)−3−ヒドロキシプロピオナート(1.01g)の酢酸(20mL)溶液を13時間加熱還流した。放冷後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁させた。沈殿物をろ去した。そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−エタノール)にて精製し、(R)−2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−3−イルメチル=アセタート(303mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.00 (3H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=7.9Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.60-8.75 (1H, m), 10.51 (1H, brs)
(R)−3−エチルー3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン
対応する化合物を用い、参考例61−1と同様にして、(R)−3−エチルー3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオンを得た
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.90 (3H, t, J=7.6Hz), 1.50-1.65 (1H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.44 (1H, d, J=6.0Hz), 10.36 (1H, brs)
MS(ESI, m/z) :205(M+H)+
(R)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン
対応する化合物を用い、参考例61−1と同様にして、(R)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.23 (3H, d, J=6.9Hz), 3.75-3.85 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.1Hz), 7.74 (1H, d, J=7.8Hz), 8.38 (1H, d, J=4.9Hz), 10.33 (1H, brs)
(R)−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン
氷冷下、(R)−3−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−2,5−ジオン(300mg)と水素化リチウムアルミニウム(149mg)の混合物に1,2−ジメトキシエタン(8.0mL)を加え、その混合物を7時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に水(0.149mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.149mL)、水(0.447mL)を順次加えた。その混合物をろ過し、そのろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、(R)−3−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン(110mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.99 (3H, t, J=7.6Hz), 1.35-1.50 (2H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m)
(R)−1−ベンジル−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン
対応するアミド誘導体を用い、参考例62−1と同様にして、(R)−1−ベンジル−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピンを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 2.46 (1H, dd, J=13.9, 9.1Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.11 (1H, dd, J=13.9, 2.8Hz), 3.98 (1H, d, J=14.5Hz), 4.04 (1H, d, J=14.5Hz), 4.22 (1H, d, J=14.2Hz), 4.54 (1H, d, J=14.2Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.10-7.45 (7H, m)
tert−ブチル=2−クロロ−4−フルオロベンゾアート
室温下、硫酸マグネシウム(4.81g)の塩化メチレン(40mL)懸濁液に濃硫酸(0.981g)を加えた。その混合物を室温下15分間攪拌した。2−クロロ−4−フルオロ安息香酸(1.75g)と2−メチルプロパン−2−オール(3.71g)を加えた。室温下その混合物を15時間攪拌した。その混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、次いで酢酸エチルを加え、有機層を分別した。その有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、tert−ブチル=2−クロロ−4−フルオロベンゾアート(1.98g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.60 (9H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.7, 6.1Hz)
tert−ブチル=2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゾアート
氷冷下、水素化ナトリウム(純度60%、251mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(9.0mL)懸濁液に2,2−ジフルオロエタノール(833mg)を加え、その混合物を氷冷下10分間攪拌した。氷冷下、tert−ブチル=2−クロロ−4−フルオロベンゾアート(1.12g)を加え、その混合物を室温にて3時間攪拌した。その混合物に2mol/L塩酸を加え、反応を停止し、次いで酢酸エチルを加え有機層を分別した。その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製しtert−ブチル=2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゾアート(1.03g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.50-1.65 (9H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 5.90-6.20 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m)
2−フルオロエチル=2−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)ベンゾアート
対応する4−フルオロ安息香酸エステル誘導体とアルコール誘導体を用い、参考例64−1と同様にして、2−フルオロエチル=2−クロロ−4−(2−フルオロエトキシ)ベンゾアートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.20-4.35 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.65-4.85 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz)
MS(ESI, m/z) :265(M+H)+
エチル=2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾアート
対応する4−フルオロ安息香酸エステル誘導体とアルコール誘導体を用い、参考例64−1と同様にして、エチル=2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾアートを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 4.39 (2H, q, J=7.9Hz), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.03 (1H, d, J=2.6Hz), 7.90 (1H, d, J=8.7Hz)
MS(ESI, m/z) :283(M+H)+
2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゾイル=クロリド
室温下、tert−ブチル=2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゾアート(985mg)の塩化チオニル(1.0mL)溶液にN−メチルピロリドン(5.00uL)を加えた。その混合物を外温40℃にて2時間攪拌した。室温下、水(10.0uL)を加えた。その混合物を外温50℃にて4時間攪拌した。その混合物にトルエンを加え、溶媒を共沸除去し、2−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)ベンゾイル=クロリド(850mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.27 (2H, dt, J=12.6, 4.1Hz), 6.11 (1H, tt, J=4.1, 54.9Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.05 (1H, d, J=2.5Hz), 8.22 (1H, d, J=8.8Hz)
tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート
氷冷撹拌下、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(70.0mg)、エチルヨージド(39.3mg)、炭酸カリウム(46.4mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.50mL)の混合物を外温60℃で終夜撹拌した。冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、tert−ブチル=(R)−1−(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキシラート(54.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-1.70 (15H, m), 2.80-3.80 (1H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 4.15-5.25 (4H, m), 6.30-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 487(M+Na)+
対応するフェノール誘導体とハロゲン化アルキル誘導体を用い、参考例66−1と同様にして、以下の参考例66−2〜66−4の化合物を得た。なお、参考例66−3ではハロゲン化アルキルの代わりに2,2,2−トリフルオロエチル=トルエン−4−スルホナートを、66−4では2,2−ジメチルオキシランを用いた。これらの構造式および物性値を表20に示した。
室温下、DL−オルニチン塩酸塩(100mg)のアセトニトリル(2.5mL)溶液にヘキサメチルジシラザン(1.25mL)を加えた。その混合物をアルゴンガス雰囲気下で47時間加熱還流した。その混合物をアルゴンガス雰囲気下で一夜室温にて攪拌した。その混合物を冷メタノールに注ぎ、その混合物を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、その混合物をセライトろ過した。ろ液を集め、減圧下濃縮し、3−アミノピペリジン−2−オン(42.0mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 115(M+H) +
tert−ブチル=(2−エトキシエチル)エチルカルバマート
氷冷下、水素化ナトリウム(95.2mg、純度60%)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)懸濁液に、tert−ブチル=(2−エトキシエチル)カルバマート(300mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液を滴下し、その混合物を室温にて1時間攪拌した。氷冷下、ヨウ化エチル(371mg)を加え、その混合物を室温にて1時間攪拌した。その混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、tert−ブチル=(2−エトキシエチル)エチルカルバマート(328mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.95-1.30 (6H, m), 1.35-1.45 (9H, m), 3.10-3.50 (8H, m)
(2−エトキシエチル)エチアミン塩酸塩
氷冷下、tert−ブチル=(2−エトキシエチル)エチルカルバマート(120mg)のエタノール(1.2mL)溶液に38wt%塩酸−エタノール(1.20mL)を加え、反応混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、酢酸エチルを加えて固体を析出させた。固体をろ取し、酢酸エチル/ヘキサン=1/1混合溶媒にて洗浄し、(2−エトキシエチル)エチアミン塩酸塩(41.0mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.15 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 2.85-3.15 (4H, m), 3.49 (2H, q, J=7.3Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 8.76 (2H, brs)
エチル={〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}アセタート
氷冷下、2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルフェニル〔(R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン(0.0600g)のテトラヒドロフラン(0.80mL)溶液に エチル=イソシアナトアセタート(0.0280mL)を加え、室温下に1時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−へキサン)で精製し、エチル={〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}アセタート(0.0855g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.65 (6H, m), 2.90-5.40 (9H, m), 6.40-8.05 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 496(M+H)+
2−{3−クロロ−4−〔(R)−3−メチル−4−プロピルカルバモイル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−カルボニル〕フェノキシ}エチル=アセタート
室温下、2−{3−クロロ−4−〔(R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−カルボニル〕フェノキシ}エチル=アセタート(0.0300g)およびジクロロメタン(0.80mL)に1−イソシアナトプロパン(0.0115g)を加え、この混合物を室温下に15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製し、2−{3−クロロ−4−〔(R)−3−メチル−4−プロピルカルバモイル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−カルボニル〕フェノキシ}エチル=アセタート(0.0395g)を得た。
対応する2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン誘導体と、イソシアナート誘導体を用い、実施例1−1と同様にして、以下の実施例1−3〜1−53の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表21〜28に示した。
N−メチル−N−プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
氷冷下、N−プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(0.0200g)のテトラヒドロフラン(0.20mL)溶液に水素化ナトリウム(油性約60%:0.0035g)を加え、室温下に1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にヨードメタン(0.0055mL)を加え、室温下に18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、N−メチル−N−プロピル−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(0.0151g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-0.95 (3H, m), 1.20-1.70 (5H, m), 2.70-2.90 (3H, m), 2.95-3.30 (3H, m), 4.05-5.10 (4H, m), 6.40-6.55 (1H, m), 6.55-8.00 (9H, m)
MS(ESI, m/z) : 466(M+H)+
{〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}酢酸
室温下、エチル={〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}アセタート(0.0200g)のエタノール(0.20mL)溶液に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.0177mL)を加え、室温下に24時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に1mol/L塩酸(0.100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、{〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}酢酸(0.0156g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.10-1.85 (3H, m), 2.85-3.40 (1H, m), 3.50-4.00 (2H, m), 4.20-6.10 (6H, m), 6.35-8.05 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 468(M+H)+
対応するエステル誘導体を用い、実施例3−1と同様にして、以下の実施例3−2〜3−53の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表29〜36に示した。
N−(2−ヒドロキシエチル)−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
氷冷下、{〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}酢酸(0.0479g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0232mL)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液にイソブチル=クロロホルマート(0.0148mL)を加え、室温下に1時間撹拌した。氷冷下、この反応混合物にテトラヒドロホウ酸リチウム(0.0067g)を加え、室温下に1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、N−(2−ヒドロキシエチル)−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(0.0324g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.70 (3H, m), 2.85-3.75 (6H, m), 4.20-5.30 (4H, m), 6.40-8.00 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 454(M+H)+
N−カルバモイルメチル−(R)−3−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
{〔(R)−3−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}酢酸(0.0427g)、塩化アンモニウム(0.0158g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.0256g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0600mL)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)懸濁液を室温下に15分間撹拌した。室温下、反応混合物に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.0321g)を加え、この混合物を室温下に3日間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール)で精製し、N−カルバモイルメチル−(R)−3−メチル−1−(4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(0.0180g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.55 (3H, m), 2.90-3.30 (1H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.30-5.70 (6H, m), 6.00-8.00 (11H, m)
MS(ESI, m/z) : 433(M+H)+
対応するカルボン酸誘導体と、アミン誘導体またはその塩を用い、実施例5−1と同様にして、以下の実施例5−2〜5−80の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表37〜50に示した。
(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルフェニル)−〔(R)−3−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン
氷冷下、ピロリジン(11.6mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(31.5uL)のジクロロメタン(0.60mL)溶液にトリホスゲン(17.9mg)を加え、同条件下に30分間撹拌した。氷冷撹拌下、反応溶液に(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン(50.0mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(31.5uL)を順次加え、氷冷下に1時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルフェニル)−〔(R)−3−メチル−4−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル〕メタノン(45.8mg)を得た。
対応するアミン誘導体を用い、実施例6−1と同様にして、以下の実施例6−2〜6−33の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表51〜55に示した。
メチル=(S)−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}フェニルアセタート
室温下、メチル=(S)−アミノフェニルアセタート塩酸塩(66.0mg)とピリジン(53.0uL)の塩化メチレン懸濁液(1.0mL)に4−ニトロフェニル=クロロホルマート(66.0mg)を加え、その懸濁液を室温下10分間攪拌した(懸濁液Hとした)。同条件下、(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン(60.0mg)の塩化メチレン(1.0mL)溶液に懸濁液HとN,N−ジイソプロピルエチルアミン(114uL)を順次加え、その混合物を同条件下2日間攪拌した。同条件下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え(pH=8)、その混合物を5分間攪拌した。その有機層を分別し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、メチル=(S)−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}フェニルアセタート(85.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (3H, m), 2.70-6.00 (10H, m), 6.10-8.10 (15H, m)
MS(ESI, m/z) : 558(M+H) +
対応するアミン誘導体を用い、実施例7−1と同様にして、以下の実施例7−2〜7−8の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表56に示した。
N−〔2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
室温下、({(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル}アミノ)酢酸(20.0mg)とN−シクロヘキシルカルボジイミド、N’−メチルポリスチレン(ロード量:1.95mmol/g、85.0mg)の塩化メチレン(0.80mL)混合物にピペラジン(71.0mg)を加えた。その混合物を室温下2日間攪拌した後、後処理せずにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−エタノール)にて精製し、N−〔2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)〕エチル−(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(12.9mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (3H, m), 1.70-5.20 (18H, m), 5.65-5.95 (1H, m), 6.20-7.90 (9H, m)
MS(ESI, m/z) : 550(M+H) +
対応するカルボン酸誘導体とアミン誘導体を用い、実施例8−1と同様にして、以下の実施例8−2〜8−68の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表57〜67に示した。
N−〔N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル〕メチル−(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
室温下、({(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル}アミノ)酢酸(20.0mg)と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(15.9mg)の塩化メチレン(800uL)混合物に2−エチルアミノエタノール(8.0uL)を加え、その混合物を1日間攪拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:エタノール−酢酸エチル)にて精製し、N−〔N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル〕メチル−(R)−1−〔2−クロロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(13.4mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.70 (6H, m), 2.25-2.40 (3H, m), 2.70-5.25 (13H, m), 5.55-5.90 (1H, m), 6.20-8.00 (9H, m)
対応するカルボン酸誘導体とアミン誘導体を用い、実施例9−1と同様にして以下の実施例9−2〜9−66の化合物を得た。実施例9−51、9−52については、対応するアミンのトシル酸塩を、実施例9−57、9−66については塩酸塩を用い、ジイソプロピルエチルアミンにてフリー化させ、実施例9−1と同様に実験をおこなった。これらの構造式および物性値を表68〜79に示した。
N−カルバモイルメチル−(R)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
室温下、不活性ガス雰囲気下にてN−カルバモイルメチル−(R)−1−(4−ベンジルオキシ−2−クロロベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(46.0mg)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に10%パラジウム−炭素(10.0mg)を加えた。その懸濁液を水素ガス雰囲気下で室温にて4.5時間攪拌した。さらに10%パラジウム−炭素(10.0mg)を加え、その懸濁液を水素ガス雰囲気下で室温にて6時間攪拌した。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル−メタノール)にて精製し、N−カルバモイルメチル−(R)−1−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(26.4mg)を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
1.00-1.45 (3H, m), 2.70-5.20 (7H, m), 6.20-7.60 (9H, m), 9.55-10.55 (1H, br)
MS(ESI, m/z) : 417(M+H) +
対応するベンジルエーテル誘導体を用い、実施例10−1と同様にして、以下の実施例10−2〜10−7の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表80に示した。
N−〔3−オキソ−(3−ピペラジン−1−イル)プロピル〕−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
室温下、tert−ブチル=4−(3−{〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}プロピオニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(20.0mg)の塩化メチレン(1.0mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.30g)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を直接アミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−エタノール)で精製し、N−〔3−オキソ−(3−ピペラジン−1−イル)プロピル〕−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(16.4mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 550(M+H) +
N−(2−アミノエチル)−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
対応するアミン誘導体を用い、実施例11−1と同様にして、N−(2−アミノエチル)−(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.60 (3H, m), 2.50-5.30 (9H, m), 6.40-8.00 (10H, m)
MS(ESI, m/z) :453(M+H)+
N−〔2−オキソ−(2−ピペラジン−1−イル)エチル〕−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
対応するアミン誘導体を用い、実施例11−1と同様にして、N−〔2−オキソ−(2−ピペラジン−1−イル)エチル〕−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.70 (3H, m), 2.80-5.20 (17H, m), 5.60-5.95 (1H, m), 6.40-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 568(M+H)+
メチル=({(R)−1−〔2−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル}アミノ)アセタート
室温攪拌下、エチル=({(R)−1−〔2−クロロ−4−(2−アセトキシエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル}アミノ)アセタート(42.7mg)のメタノール(0.80mL)混合物に1mol/L炭酸水素ナトリウム水溶液(80.0uL)を加えた。その混合物を室温下3時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、メチル=({(R)−1−〔2−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル}アミノ)アセタート(24.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.85-1.60 (3H, m), 1.70-2.45 (1H, m), 2.85-5.60 (14H, m), 6.35-7.90 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 475(M+H) +
エチル=({(R)−1−〔2−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル}アミノ)アセタート
({(R)−1−〔2−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル}アミノ)酢酸(23.9mg)の20wt%塩化水素−エタノール(2.0mL)溶液を外温40℃にて3時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル=({(R)−1−〔2−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル}アミノ)アセタート(21.5mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.80-1.60 (6H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 3.65-5.70 (13H, m), 6.40-7.90 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 490(M+H) +
N−〔N−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)カルバモイル〕メチル−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
室温下、N−{N−シクロヘキシル−N−(2−ヒドロキシエチル)メチル}−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(25.0mg)とメチルヨージド(0.15mL)の塩化メチレン(1.0mL)混合物に酸化銀(11.2mg)を加え、その混合物を室温下16時間攪拌した。その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をオクタデシル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:アセトニトリル−0.1%ギ酸水溶液)にて精製し、N−〔N−シクロヘキシル−N−(2−メトキシエチル)カルバモイル〕メチル−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(3.40mg)を得た。
MS(ESI, m/z) : 639(M+H) +
対応するアルコール誘導体を用い、実施例14−1と同様にして、以下の実施例14−2〜14−6の化合物を得た。これらの構造式および物性値を表81に示した。
エチル={〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)
−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕メチルアミノ}アセタート
室温下、エチル={[(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル]アミノ}アセタート(135mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に水素化ナトリウム(純度60%、16.3mg)を加えた。その混合物を室温下30分間攪拌した。氷冷下、反応混合物にメチルヨージド(46.4mg)を加え、その混合物を室温下13.5時間攪拌した。その反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分別した。水層を酢酸エチルにて抽出した。集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル={〔(R)−1−(2−クロロ−4−ピラゾール−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕メチルアミノ}アセタート(49.5mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.05-1.65 (6H, m), 2.75-5.10 (12H, m), 6.40-8.10 (10H, m)
MS(ESI, m/z) : 510(M+H) +
N−((S)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシ)エチル−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
室温下、N−((S)−2−tert−ブトキシ−1−カルバモイルエチル)−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(114mg)の塩化メチレン(1.0mL)混合物にトリフルオロ酢酸(1.00mL)を加えた。その混合物を室温下終夜攪拌した。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に塩化メチレンを加え、次いで氷冷下、その混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合物の液性を中性にした。その混合物に塩化メチレンを加え、有機層を分別した。その層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール)にて精製し、N−((S)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシ)エチル−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド(51.6mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.90-1.50 (3H, m), 2.80-5.00 (10H, m), 6.00-7.90 (7H, m)
N−((R)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミド
対応するアルコール誘導体を用い、実施例16−1と同様にして、N−((R)−1−カルバモイル−2−ヒドロキシエチル)−(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボキサミドを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
0.50-1.70 (3H, m), 2.00-5.20 (10H, m), 6.00-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 529(M+H)+
{(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−イル}−((R)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル)メタノン
氷冷下、水素化ナトリウム(純度60%、4.00mg)のテトラヒドロフラン(700uL)懸濁液に、{(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−イル}−((R)−2−ヒドロキシメチルピロリジン−1−イル)メタノン(40.0mg)のテトラヒドロフラン(300uL)溶液を滴下した。氷冷下、アルゴンガス雰囲気下にて15分間攪拌した。氷冷下、メチルヨージド(5.00uL)を加え、その混合物を室温にて16時間攪拌した。氷冷下、水素化ナトリウム(純度60%、2.00ug)、次いでメチルヨージド(15.0uL)を添加し、その混合物を室温にて4時間攪拌した。ピペラジン(28.4mg)、水を加え、その混合物を攪拌した。塩化メチレン(1.5mL)を加え、有機層を分別した。その層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、{(R)−1−〔2−クロロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾイル〕−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−イル}−((R)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル)メタノン(32.8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.70-2.20 (7H, m), 2.90-5.10 (15H, m), 6.40-7.70 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 540(M+H) +
対応するアルコール誘導体を用い、実施例17−1と同様にして、以下の実施例17−2〜17−4の化合物を得た。この構造式および物性値を表82に示した。
エチル={〔(R)−1−(2−クロロ−4−イソプロポキシベンジル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}アセタート
氷冷下、(2−クロロ−4−イソプロポキシフェニル)−((R)−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−1−イル)メタノン(33.7mg)のテトラヒドロフラン(0.80mL)溶液にエチル=イソシアナトアセタート(14.6mg)を加え、室温下に1時間撹拌した。反応溶液を後処理せずにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、エチル={〔(R)−1−(2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}アセタート(42.9mg)を得た。
{〔(R)−1−(2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}酢酸
氷冷下、エチル={〔(R)−1−(2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}アセタート(42.0mg)のエタノール(0.10mL)溶液に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(38.0uL)を加え、その混合物を室温下3時間撹拌した。氷冷下、この反応溶液に1mol/L塩酸を加え、液性を酸性にした。この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、{{〔(R)−1−(2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル〕アミノ}酢酸(39.3mg)を得た。
エチル={[(R)−1−(2−クロロ−4−ピペリジン−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル]アミノ}アセタート
室温下、エチル={[(R)−1−(4−ブロモ−2−クロロベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル]アミノ}アセタート(50.0mg)、酢酸パラジウム(II)(1.10mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(4.60mg)、炭酸セシウム(64.1mg)のトルエン(1.5mL)懸濁液にピペリジン(12.0uL)を加え、その懸濁液をアルゴン雰囲気下外温100℃にて42時間攪拌した。放冷後その懸濁液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、エチル={[(R)−1−(2−クロロ−4−ピペリジン−1−イルベンゾイル)−3−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e]−1,4−ジアゼピン−4−カルボニル]アミノ}アセタート(43.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.80 (9H, m), 2.70-5.30 (13H, m), 6.30-7.80 (7H, m)
MS(ESI, m/z) : 513 (M+H) +
ヒトV2受容体結合実験
試験化合物を、10mMとなるようジメチルスルホキシドに溶解し調製した。
ヒトV2受容体を発現させたCHO細胞膜(Packard BioScience社製)を用い、各化合物のヒトV2受容体に対する親和性を[3H]−arginine vasopressin(AVP)(Perkinelmer Japan社製)の結合に対する阻害から求めた。
上述の細胞膜をAssay buffer (50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、0.1% bovine serum albumin(BSA)、pH7.4)にて適当な蛋白量に懸濁し、細胞膜懸濁液とした。また、上記ジメチルスルホキシドにて調製した試験化合物を最終濃度が10nM、100nM、1μM、10μMになるようにAssay bufferにて希釈し調製した(この時、試験化合物のどの濃度においてもジメチルスルホキシドが0.5%になるよう調製した)。細胞膜懸濁液(50μL)と3nM[3H]−AVP(50μL)、Assay buffer(50μL)及び各濃度の試験化合物溶液(50μL)をMultiScreen 96 well plate(Millipore社製)に入れて、軽く震盪しながら25℃にて、1時間インキュベートした。その後吸引ろ過し、氷冷したWashing buffer(50mM Tris−HCl、10mM MgCl2、pH 7.4)にて3回洗浄した。MultiScreenを乾燥させた後、各wellにマイクロシンチ−20(Packard社製)を添加し軽く震盪した後、マイクロプレートシンチレーションカウンターTopCount(Packard社製)にて放射活性を測定した。細胞膜に対する[3H]−AVPの非特異的結合は試験化合物の代わりに1μMの非標識AVPを添加することにより求めた。[3H]−AVPの特異的結合を50%阻害する各試験化合物の濃度をIC50値とし算出し、下記の方法により求めたKd値よりKi値を算出し、各試験化合物のヒトV2受容体に対する親和性の指標とした。試験結果を下記の表83に示した。
ヒトV2発現細胞膜を、適宜上記Assay bufferにて希釈し調製した。[3H]−AVPの放射活性を考慮し、異なる6種類の濃度(最終濃度約100pMから6000pM)をAssay bufferにて2から3倍段階希釈し調製した。細胞膜懸濁液(50μL)、各濃度の[3H]−AVP(50μL)、Assay buffer(50μL)及び1μMの非標識AVP或いはAssay buffer(50μL)をMultiScreen 96 well plate(Millipore社製)に入れて、軽く震盪しながら25℃にて、1時間インキュベートした。既述した方法により各濃度の[3H]−AVPのそれぞれの特異的結合量(B値)を測定し、各濃度の[3H]−AVP濃度における非結合量(F値)を求めた。これらB値、F値を用い、Scatchard plotにより解析し、Kd値を得た。
ヒトV2受容体の刺激作用確認試験
下記の方法にて調製したヒトV2受容体刺激作用確認試験用の細胞を用い、各試験化合物に対するヒトV2受容体の反応を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて10mMとなるよう溶解し、さらに、Assay buffer(0.1% BSA、20mM HEPES/Hank’s Balanced Salt Solution、pH 7.4 )を用いて、10倍段階希釈することにより、0.1nM〜10μMになるよう調製し、これらを試験に用いた。
ヒトV2受容体はG蛋白質の1つであるGs蛋白質と共役し、アデニル酸シクラーゼを介してcyclic adenosine 3’,5’−monophosphate(cAMP)を産生させるが、Gqsキメラ蛋白質とヒトV2受容体を共発現させることによりcAMP産生を細胞内Ca2+上昇に置換させることができる(Mol.Pharmacol.、第50巻、p.885−890(1996年))。この細胞内Ca2+の測定をもって各試験化合物に対するヒトV2受容体の反応性を定量化した。FLIPR CALCIUM ASSAY KIT(Molecular Devices社製)を用い、上記試験化合物の各濃度(0.1nM〜10μM)における試験化合物添加後の細胞内Ca2+ 濃度変化をFlexStation(Molecular Devices社製)にて検出した。
試験化合物のIntrinsic activity(IA)はAVPによる最大反応を1.00として算出した。また、各試験化合物のEC50値はfull agonistではAVPによる最大反応を100%として算出し、partial agonistではその試験化合物の最大反応を100%として算出した。試験化合物の濃度−反応曲線から50%の反応を示す値をEC50値とした。得られたEC50値を、ヒトV2受容体を刺激する作用の値として、下記の表84に示した。
HEK293細胞(American Type Culture Collection)を1mM sodium pyruvate、nonessential amino acids(0.1mM)、streptomycin(100μg/mL)、penicillin(Invitrogen社製)(100U/mL)、10% fetal calf serum(三光純薬社製)を添加したEagle’s Minimum Essential Medium(EMEM、Invitrogen社製)にて37℃で5%CO2 incubator内で培養した。トランスフェクションは、confluentに達した細胞を用いて抗生物質を含まない上記EMEM にて1x106 cells/mLに細胞懸濁液を調製し、Opti−MEM I Reduced Serum Medium(Invitrogen社製)にて希釈したpCI−neo/hV2、Gqsキメラ蛋白質をコードする遺伝子を挿入した発現ベクター(pLEC−Gqs5、LiveWare、Molecular Devices社製)及びLipofectamine2000(Invitrogen社製)を細胞懸濁液に混和することにて行なった。トランスフェクション後、2日間、5%CO2 incubator内で培養した細胞(ヒトV2受容体及びGqsキメラ蛋白質を発現させたHEK293細胞)を、ヒト受容体刺激作用確認用の細胞として用い、試験化合物の評価に用いた。尚、上記pCI−neo/hV2で表されるヒトV2受容体発現プラスミドベクターは、以下の方法にて作製した。
ヒト腎臓由来total RNA をSuperScript II RNase H− Reverse Transcriptase(Invitrogen社製)及びオリゴdTにて逆転写し、cDNAライブラリ−を作製した。このcDNAライブラリ−を鋳型として、下記の配列番号1から3に示したForward primer、下記の配列番号4から6に示したReverse primer それぞれの組み合わせを使用し、pfu DNA polymerase(Stratagene社製)を用いたPCR反応によりヒトV2受容体をコードするDNA断片を増幅した。この増幅されたDNA断片とクローニング用プラスミドベクター、pCR−Blunt(Invitrogen社製)をこのキットの標準法に準じてライゲーションした。このライゲーション産物を常法により大腸菌TOP10(Invitrogen社製)に導入し、形質転換株をカナマイシン50 μg/mL含有LB寒天培地で選択した。形質転換株の1つを液体LB培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターを制限酵素EcoRIにて切断しDNA 断片を得た。一方、哺乳類発現プラスミドベクターであるpCI−neo(Promega社製)を制限酵素EcoRIにて切断し、自己ライゲーション防止のためにCalf intestinal alkaline phosphatase処理を施した。このpCI−neoと上記EcoRI切断により得られたDNA断片をQuick Ligation Kit(New England BioLabs社製)によりライゲーションした。常法によりこのライゲーション産物を大腸菌TOP10に導入した後、形質転換株をアンピシリン100μg/mL含有LB寒天培地にて選択した。この形質転換株の1つを液体LB培地にて増殖させ、ベクターを抽出・精製した。このベクターのマルチクローニングサイトに挿入されたDNA断片の塩基配列を調べたところ、GenBank/EMBLデータベースにAccession No.AF030626として登録されているヒトV2受容体と一致した。このヒトV2受容体発現プラスミドベクターをpCI−neo/hV2とした。
配列番号2 ATGCTCATGGCGTCCACCAC
配列番号3 GCCCTCAGAACACCTGC
配列番号4 GCTCCTCACGATGAAGTGTC
配列番号5 GCAAGACACCCAACAGCTCC
配列番号6 GCTGAGCTTCTCAAAGCCTCT
抗利尿試験−麻酔下低浸透圧溶液還流ラットを用いた、低浸透圧負荷利尿に対する抗利尿作用確認試験
低浸透圧溶液を静脈内に還流させると血中AVP濃度が減少することが報告されている(J.Endocrinol.、Vol.141、pp.59−67(1994))。Angchanpenらの方法(Br.J.Pharmacol.、Vol.93、pp.151−155(1988))に記載の方法に準じて、利尿状態が誘発したラットに対する試験化合物の抗利尿作用を試験した。
試験化合物をジメチルスルホキシドにて、10mMとなるよう調製し、試験に用いた。
雄性SDラット(200−400g)に対し、Inactin(Sigma社製)100 mg/kgを腹腔内投与することにより麻酔し、次いで、気管カニューレ、頚静脈カニューレ、膀胱カニューレ及び大腿静脈カニューレを挿入した。低浸透圧溶液(0.3% NaCl、0.83% glucose)を大腿静脈から9mL/hourにてインフュージョンした。10分ごとに膀胱カニューレより採取した尿量を測定し、尿量が30分間安定した時点で、頚静脈カニューレから上記調製した試験化合物を、10μg/kgとなるよう投与した。Vehicleは0.3% ジメチルスルホキシド/salineを使用した。投与前30分間における10分間尿量の平均値を投与前値(0%)とし、試験化合物投与後、尿量を10分ごとに測定した。抗利尿作用は、試験化合物を投与することにより現れた投与前の尿量に対する減少率(マイナス%)として算出した。また、本試験系において、vehicle投与後の尿量の最大減少率は−20%であったことから、試験化合物投与後、尿量の減少率が試験化合物投与前の値の−20%まで戻るまでに時間を、薬効持続時間の指標として算出した。各々の試験結果を以下の表85に示した。
AVP:アルギニンバゾプレッシン
[3H]−AVP:トリチウムラベル化されたバゾプレッシン
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HEK:human embryonic kidney
Tris:2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール
CHO:Chinese hamster ovary cell
(急性毒性試験)
ウレタン麻酔下(1.5g/kg、皮下投与)に気管カニューレ、頚静脈カニューレを施した雄性SDラット(250−300g)1群2例に対して、投与量が10mg/kgになるよう、試験化合物を適切な溶媒に溶解し調製し、静脈内カニューレから投与した。1時間の経過観察で生死を判断した。その結果は表86の通りであり、死亡例は観測されず、本発明化合物の毒性の低さが示唆された。
Claims (16)
- 一般式(A):
R1およびR8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、R1およびR8が、それぞれ独立して、以下のa)〜o):
a)水素原子、
b)C3−7シクロアルキル基、
c)C1−7アルキル基、
d)ハロ(C1−7アルキル)基、
e)C6−10アリール基、
f)ヘテロアリール基、
g)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
h)C3−7シクロアルキル(C1−7アルキル)基、
i)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
j)C2−7アシルオキシ(C1−7アルキル)基、
k)C6−10アリール(C1−7アルキル)基、
l)ヘテロアリール(C1−7アルキル)基、
m)−M1−COOR11、
n)−M1−CONR12R13、または
o)−M1−NR12−SO2R13であり;
M1はC1−7アルキレン基であり;
R11は水素原子またはC1−7アルキル基であり;
R12及びR13が、それらが結合している原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、R12及びR13が、それぞれ独立して、以下のa)〜i):
a)水素原子、
b)C6−10アリール基、
c)C1−7アルキル基、
d)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
e)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
f)ヘテロアリール(C1−7アルキル)基、
g)C6−10アリール(C1−7アルキル)基、
h)−M2−CONR14R15、または
i)−M2−NR16SO2R17であり;
M2はC1−7アルキレン基であり;
R14及びR15が、それらが結合している原子と一緒になって脂環式アミノ基を形成するか、或いは、R14及びR15が、独立して、以下のa)〜f):
a)水素原子
b)C1−7アルキル基、
c)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
d)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
e)ヘテロアリール(C1−7アルキル)基、または
f)C6−10アリール基(C1−7アルキル)基であり;
R16は水素原子またはC1−7アルキル基であり;
R17はC1−7アルキル基であり;
R2は、以下のa)〜g):
a)水素原子、
b)C1−7アルキル基、
c)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基、
d)C1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基、
e)C6−10アリール(C1−7アルキル)基、
f)−M1−CONR12R13(式中、M1、R12およびR13は前記と同じ意味をもつ)、または
g)−M1−COOR11(式中、M1及びR11は前記と同じ意味をもつ)であり;
R3は、以下のa)〜d):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)水酸基、または
d)C1−6アルコキシ基であり;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、以下のa)〜f):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)C1−7アルキル基、
e)C1−6アルコキシ基、または
f)ハロ(C1−7アルキル)基であり;
R7は、以下のa)〜c):
a)一般式
b)一般式
c)−M3−R71であり;
M3は単結合、−O−、−C(CH3)2−または−CF2−であり;
R71は、以下のa)〜e):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)C1−7アルキル基、
d)ハロ(C1−7アルキル)基、または
e)ヒドロキシ(C1−7アルキル)基であり;
Yは、NまたはCHであり;
*が付された炭素原子はR配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示す〕で表されるウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - *が付された炭素原子が、一般式(A−1):
- R8が水素原子である、請求項1または2記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R5及びR6が水素原子である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R3が水素原子またはハロゲン原子である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R2がC1−7アルキル基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
- R4が、以下のa)〜c):
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、または
c)ハロ(C1−7アルキル)基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - R7が、ハロゲン原子、C1−7アルキル基、ハロ(C1−7アルキル)基、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシC1−7アルキル基およびC1−6アルコキシ(C1−7アルキル)基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されていてもよい下記の群
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するヒト2型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療剤。
- 中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 薬物群(A)請求項1〜8のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および薬物群(B)2型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
- 薬物群(A)請求項1〜8のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および薬物群(B)α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤を組み合わせてなる医薬組成物。
- 中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防・治療用の医薬組成物を製造するための、薬物群(A)請求項1〜8のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および薬物群(B)2型アルギニンバゾプレッシン受容体作動薬以外の中枢性尿崩症治療薬、夜間頻尿治療薬および夜尿症治療薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤の使用。
- 中枢性尿崩症、夜間頻尿または夜尿症の予防・治療用の医薬組成物を製造するための、薬物群(A)請求項1〜8のいずれか1項に記載のウレア誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および薬物群(B)α1遮断薬、抗コリン薬、コリン作動薬、鎮痙薬、アンチアンドロゲン薬、抗鬱薬、カルシウム拮抗薬、K-チャネルオープナー、知覚神経抑制剤、β作動薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬および抗アレルギー薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤の使用。
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