JPH11511135A - 医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に(−)−(1r,5s,2”r)−3’−ヒドロキシ−2−(2−メトキシプロピル)−5,9,9−トリメチル−6,7−ベンゾモルファンの製造法 - Google Patents
医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に(−)−(1r,5s,2”r)−3’−ヒドロキシ−2−(2−メトキシプロピル)−5,9,9−トリメチル−6,7−ベンゾモルファンの製造法Info
- Publication number
- JPH11511135A JPH11511135A JP9508105A JP50810597A JPH11511135A JP H11511135 A JPH11511135 A JP H11511135A JP 9508105 A JP9508105 A JP 9508105A JP 50810597 A JP50810597 A JP 50810597A JP H11511135 A JPH11511135 A JP H11511135A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- acid
- general formula
- mixture
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.一般式(1): 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルコキ シ、酸素を介して結合したベンゾイル基、直鎖もしくは分岐鎖低級C1-6アルキ ル基を有するアルキルカルボキシル基(ここでアルキル基は任意に同一または異 なる1個以上のハロゲン原子で置換されてもよい。)、ニトロ、シアノ、NH2 ,NH(C1-8アルキル),N(C1-8アルキル)2(ここでアルキル基は同一で も異なってもよい。)、NH−アシル−(C1-8アルキル)(ここでアシル基は ベンゾイル基かまたは直鎖もしくは分岐鎖C1-6低級アルキル基を有するアルキ ルカルボニル基であり、アルキル基は任意に同一または異なる1個以上のハロゲ ン原子で置換されてもよい。)を意味する。〕のノルベンゾモルファンを製造す る方法であって、 a)一般式(2)のベンジルシアナイドをイミノ基の還元に選択的な還元剤 の存在下不活性溶媒中、アルキルハロシランと亜鉛末の存在下、ブロモイソブチ ル酪酸エチルとレフオマトスキー反 応の条件へ服せしめ、そして生成する一般式(4)の3−アミノ−2,2−ジメ チルブタン酸エチル誘導体を単離すること、 b)一般式(4)の3−アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を アクリル酸エチルとマイケル付加反応の条件へ服せしめ、そして生成する一般式 (5)の3−(2−エトキシカルボニルエチル)アミノ−2,2−ジメチルブタ ン酸エチル誘導体を単離すること、 c)一般式(5)の3−(2−エトキシカルボニルエチル)アミノ−2,2 −ジメチルブタン酸エチル誘導体を塩基性化合物の 存在下不活性溶媒中ディークマンエステル縮合の条件へ服せしめ、そして生成す る一般式(6)のピペリドン誘導体を単離すること、 d)ピペリドン誘導体(6)を極性溶媒もしくは、溶媒混合物中酸性もしく はアルカリ性条件下加熱して鹸化、次いで脱カルボキシル化し、生成する一般式 (7)の対応する3,3−ジメチルピペリドン誘導体を単離し、もし望むならば 酸を用いて対応する酸付加塩を調製して単離すること、 e)このようにして得た立体異性体混合物を、場合によりエナンチオマー遊 離塩基の遊離後、エナンチオマー分離に関し不活性な溶媒に溶解し、次に前記エ ンナチオマー混合物の一つの立体異性体と塩を形成するのに適した有機酸の適当 な立体異性体と混合し、所望の立体異性体を前記光学活性酸と付加塩の形で単離 し、望まないエナンチオマーを含んでいる母液を加熱し、そしてこのようにして 望まないエナンチオマーを所望の立体異性体へ熱的に変換し、酸付加塩を形成す ることができる光学活性なエナンチオマー的に純粋な有機酸と混合し、そして酸 付加塩としてこのように存在する所望の立体異性体を任意に加え、そして所望の 塩に関し非溶媒として挙動する媒体を加え、そして次に単離し、必要に応じこの プロセスを繰り返し、 f)このようにして得た純粋な立体異性体を、エナンチオマー的に純粋な酸 付加塩から遊離した後、不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下メチレン基を発生 するウイティッヒ試薬と反応させ、そしてタイプ9の反応生成物もしくは対応す る立体異性体を場合によりその酸付加塩の形で単離し、 g)ウイティッヒ反応から得られたアルケン(9)を最初場合によりその酸 付加塩から遊離し、そしてタイプ9の遊離塩基を有機溶媒に溶解し、そしてホル ミル化剤によりピペリジン窒素のホルミル化反応へ服せしめ、そしてタイプ10 の反応生成物またはその対応する立体異性体を単離し、 h)このようにして得たタイプ10のホルミル化合物または対 応する立体異性体を不活性溶媒に溶解し、そしてルイス酸と反応させ、この反応 から生成するタイプ11の環化生成物を単離し、 i)環化反応から生成するベンゾモルファン誘導体を極性溶媒に溶解して酸 性化合物と反応させ、この反応から生成するタイプ12の脱ホルミル化ノルベン ゾモルファンを場合によりその酸付加塩の形で単離すること、 j)もし望むならば、遊離ベンゾモルファン塩基の遊離後、もしR2がアル コキシ基であるならば、置換基R2を遊離ヒドロキシ基へのエーテル開裂によっ て変換し、そして反応生成物をその塩基が一般式(1)に対応するタイプ13の 化合物を場合によりその酸塩基の形で単離すること、 を特徴とする一般式(1)のノルベンゾモルファンの製造法。 2.一般式(1): 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルコキ シ、酸素を介して結合したベンゾイル基、直鎖もしくは分岐鎖低級C1-6アルキ ル基を有するアルキルカルボキシル基(ここでアルキル基は任意に同一または異 なる1個以上のハロゲン原子で置換されてもよい。)、ニトロ、シアノ、NH2 ,NH(C1-8アルキル),N(C1-8アルキル)2(ここでアルキル基は同一で も異なってもよい。)、NH−アシル−(C1-8アルキル)(ここでアシル基は ベンゾイル基かまたは直鎖もしくは分岐鎖C1-6低級アルキル基を有するアルキ ルカルボニル基で あり、アルキル基は任意に同一または異なる1個以上のハロゲン原子で置換され てもよい。)を意味する。〕のノルベンゾモルファンを製造する方法であって、 a)一般式(2)のベンジルシアナイドをアルキルハロシランおよび亜鉛末 の存在下不活性溶媒中でブロモイソ酪酸エチル(3)と反応させ、反応混合物を 加熱し、反応終了後冷却し、亜鉛末を分離除去し、反応混合物をイミノ基の還元 に選択的な還元剤と混合し、反応混合物をアルカノールで希釈した後塩基性化合 物の水溶液と混合し、有機相を除去した後蒸発乾固し、残渣を不活性溶媒中に取 り、生成する溶液を酸水溶液で抽出し、合併した抽出液を塩基性化合物でアルカ リ性とし、このアルカリ性溶液を水不混和性有機溶媒で抽出し、そして生成する 一般式(4)の3−アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を分離する こと、 b)一般式(4)の3−アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を 不活性溶媒中アクリル酸エチルとのマイケル付加反応へ服せしめ、反応終了後反 応媒体を除去し、一般式(5)の3−(2−エトキシカルボニルエチル)アミノ −2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、 c)このように製造した一般式(5)の3−(2−エトキシカルボニルエチ ル)アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を塩基性化合物の存在下不 活性溶媒中でディークマンエステル縮合の反応条件へ服せしめ、環化反応から生 成した反応混合物の揮発性成分を留去し、次に混合物を加水分解しそして酸性化 合物の水溶液と混合し、生成する混合物を水不混和性有機溶媒および塩基性化合 物の水溶液と混合し、合併した有機抽出液を蒸発乾固し、生成する一般式(6) のピペリドン誘導体を単離すること、 d)ピペリドン誘導体(6)を極性溶媒または溶媒混合物中で酸性またはア ルカリ性条件下で加熱して鹸化し、次に脱カルボキシル化して一般式(7)の対 応する3,3−ジメチルピペリドン誘導体とし、これを単離し、そしてもし望む ならば酸を使用して対応する酸付加塩を製造しそしてそれを単離すること、 e)このようにして得た立体異性体の混合物を、場合によりエナンチオマー 遊離塩基の遊離後、エナンチオマー分離に関し不活性な溶媒に溶解し、次に前記 エンナチオマー混合物の一つの立体異性体と塩を形成するのに適した有機酸の適 当な立体異性体と混合し、所望の立体異性体を前記光学活性酸と付加塩の形で単 離し、望まないエナンチオマーを含んでいる母液を加熱し、そしてこのようにし て望まないエナンチオマーを所望の立体異性体へ熱的に変換し、酸付加塩を形成 することができる光学活性なエナンチオマー的に純粋な有機酸と混合し、そして 酸付加塩としてこのように存在する所望の立体異性体を任意に加え、そして所望 の塩に関し非溶媒として挙動する媒体を加え、そして次に単離し、必要に応じこ のプロセスを繰り返し、 f)このようにして得た純粋な立体異性体を、エナンチオマー的に純粋な酸 付加塩から遊離後、不活性溶媒中で塩基性化合物の存在下、0〜80℃の温度範 囲内で、メチレン基を発生するウイティッヒ試薬とのウイティッヒ反応へ服せし め、反応後混合物を水および水不混和性有機溶媒と混合し、水相を完全に抽出し 、タイプ9の反応生成物を単離するか、またはプロトン酸添加後、対応する立体 異性体をその酸付加塩の形で単離すること、 g)ウイティッヒ反応から得られたアルケン(9)を最初場合によりその酸 付加塩から遊離し、そしてタイプ9の遊離塩基を有機溶媒に溶解し、そしてホル ミル化剤によりピペリジン窒素のホルミル化反応へ服せしめ、そしてタイプ10 の反応生成物またはその対応する立体異性体を単離し、 h)このようにして得たタイプ10のホルミル化合物または対応する立体異 性体を不活性溶媒に溶解し、そしてルイス酸と反応させ、この反応から生成する タイプ11の環化生成物を単離し、 i)環化反応から生成するベンゾモノファン誘導体を極性溶媒に溶解して酸 性化合物と反応させ、この反応から生成するタイプ12の脱ホルミル化ノルベン ゾモルファンを場合により無機酸の 添加後その酸付加塩の形で単離すること、 j)もし望むならば、遊離ベンゾモルファン塩基の遊離後、もしR2がアル コキシ基であるならば、置換基R2を遊離ヒドロキシ基へのエーテル開裂によっ て変換し、そして反応生成物をその塩基が一般式(1)に対応するタイプ13の 化合物を場合によりその付加塩の形で単離すること、 を特徴とする請求項1のノルベンゾモルファンの製造法。 3.請求項2のノルベンゾモルファンの製造法であって、 a)一般式(2)のベンジルシアナイドを、エーテルおよびハロアルカン中 トリアルキルハロシランおよび亜鉛末の存在下、ブロモイソ酪酸エチル(3)と 反応させ、反応混合物を加熱し、反 応終了後冷却し、亜鉛末を除去し、そして反応混合物をイミノ基の還元に関して 選択的な錯体アルカリ金属ボロハイドライド誘導体と混合し、反応混合物をC1- 4 アルコールとそして次にアンモニア水溶液で希釈し、有機相を分離しそして蒸 発乾固し、残渣を脂肪族もしくは芳香族炭化水素中に取り、得られた溶液を無機 酸水溶液で抽出し、合併した水性抽出液をアンモニア水溶液でアルカリ性とし、 このアルカリ性溶液をハロゲン化炭化水素で抽出し、一般式(4)の生成する3 −アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、 b)一般式(4)の3−アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を 、直鎖もしくは分岐鎖C1-4アルコール中、アクリル酸エチルとのマイケル付加 反応に服せしめ、反応終了後反応媒体を除去しそして生成する一般式(5)の3 −(2−エトキシカルボニルエチル)アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル 誘導体を単離すること、 c)このように製造した一般式(5)の3−(2−エトキシカルボニルエチ ル)アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を、脂肪族もしくは芳香族 炭化水素中、直鎖もしくは分岐鎖C1-4アルコールのアルカリ金属アルコキサイ ドの存在下、ディークマンエステル縮合の条件へ服せしめ、環化反応から生成す る反応混合物の揮発性成分を留去し、次に混合物を加水分解し、次に無機酸水溶 液と混合し、生成する混合物を水不混和性ジアルキルエーテルとそしてアンモニ ア水溶液と混合し、合併した有機抽出液を蒸発乾固しそして一般式(6)のピペ リドン誘導体を単離すること、 d)ピペリドン誘導体(6)を直鎖もしくは分岐鎖C1-4アルコールと水の 混合物中、アルカリ金属水酸化物または無機酸の存在下加熱により鹸化、そして 脱カルボキシル化して一般式(7)の対応する3,3−ジメチルピペリドン誘導 体を生成し、そして生成物を単離し、場合によりプロトン酸により対応する酸付 加塩を調製すること、 e)このようにして得た立体異性体混合物を、場合によりエナンチオマー遊 離塩基の遊離後、直鎖もしくは分岐鎖C1-4アルコールに溶解し、リンゴ酸、酒 石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸の対応するエナンチオマーと混合 し、所望の立体異性 体を光学活性酸との付加塩の形で単離し、望まない異性体を含んでいる母液を加 熱し、このようにして望まないエナンチオマーを所望の立体異性体へ熱的に変換 し、酸付加塩を形成することができる光学活性なエナンチオマー的に純粋な有機 酸と混合し、酸付加塩として存在する所望の立体異性体を場合によりC3-8アル コールの添加によって結晶化し、次に単離し、そしてこの操作を必要なだけ繰り 返すこと、 f)このようにして得られた純粋な立体異性体をエナンチオマー的に純粋な 酸付加塩から遊離し、次に場合により環状エーテル中で、アルカリ金属アルコキ サイドの存在下、20〜60℃の温度範囲内で、メチルトリフェニルホスホニウ ムハライドとのウイ ティッヒ反応に服せしめ、反応終了後反応混合物を水およびハロアルカンと混合 し、水相を完全に抽出し、タイプ9の反応生成物、または場合により対応する立 体異性体をプロトン酸の添加後その酸付加塩の形で単離すること、 g)ウイティッヒ反応から得られたアルケン(9)を場合により最初その酸 付加塩から遊離後、タイプ9の遊離塩基を溶媒としてアルキル芳香族化合物中に 溶解し、そしてアルキルホルメートによりピペリジン窒素におけるホルミル化反 応に服せしめ、タイプ10の反応生成物またはその対応する立体異性体を単離す ること、 h)このようにして得たホルミル化合物(10)または対応する立体異性体 をハロゲン化炭化水素中に溶解し、ハロゲン化アル ミニウム(III)と反応させ、そしてこの反応から生成するタイプ11の環化生 成物を単離すること、 i)環化反応から生成するベンゾモルファン誘導体(11)をアルカノール に溶解し、ハロゲン化水素酸と反応させ、そしてこの反応から生成するタイプ1 2の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンを、場合にプロトン酸添加後、その酸付 加塩の形で単離すること、 j)もし望むならば、遊離ベンゾモルファン塩基の遊離後、もしR2がアル コキシ基を意味するならば、置換基R2をエーテル 開裂法によって遊離ヒドロキシル基へ変換し、そして反応生成物を場合により塩 基が一般式(1)に相当するタイプ13の酸付加塩の形で単離すること、 を特徴とする請求項2のノルベンゾモルファンの製造法。 4.請求項3のノルベンゾモルファンの製造法であって、 a)一般式(2)のベンジルシアナイドをテトラヒドロフランで希釈後ジク ロロメタン中クロロトリメチルシランおよび亜鉛末の存在下一般式(3)のブロ モイソ酪酸エチルと反応させ、反応混合物を加熱し、反応終了後冷却し、亜鉛末 を分離除去し、反応混合物をナトリウムシアノボロハイドライドと混合し、生成 する混合物をエタノールで希釈し、次に濃アンモニア水と混合し、有機相を分離 しそして蒸発乾固し、残渣をトルエン中に取り、得られた溶液を2N塩酸で抽出 し、合併した水性抽出液を濃アンモニア水でアルカリ性とし、このアルカリ性溶 液をジクロロメタンで抽出し、生成する一般式(4)の3−アミノ−2,2−ジ メチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、 b)一般式(4)の3−アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体を 溶媒としてエタノール中アクリル酸エチルとのマイケル付加反応に服せしめ、反 応終了後反応媒体を除去し、一般式(5)の生成する3−(2−エトキシカルボ ニルエチル)アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体と単離すること、 c)このようにして得た一般式(5)の3−(2−エトキシカルボニルエチ ル)アミノ−2,2−ジメチルブタン酸エチル誘導体をトルエン中カリウムt− ブトキサイドの存在下デイークマンエステル縮合の条件へ服せしめ、この環化反 応から生成する反応 混合物の揮発性成分を留去し、次に混合物を加水分解しそして濃塩酸と混合し、 生成する混合物をジエチルエーテルおよび濃アンモニア水と混合し、合併した有 機抽出液を蒸発乾固し、一般式(6)の生成するピペリドン誘導体を単離するこ と、 d)ピペリドン誘導体(6)を水酸化ナトリウムまたは塩酸または硫酸の存 在下エタノール/水混合物中で還流温度へ加熱して鹸化し、そして脱カルボキシ ル化して一般式(7)の対応する3,3−ジメチルピペリドン誘導体を生成し、 この反応生成物を単離し、場合により塩酸または臭化水素酸と対応するハロゲン 化水素酸を調製すること、 e)このようにして得た立体異性体混合物を、場合によりエナンチオマー遊 離塩基の遊離後、エタノールに溶解し、酒石酸の対応するエナンチオマー(D− またはL−形)と混合し、所望の立体異性体を対応する酒石酸塩の形で単離し、 望まない異性体を含んでいる母液を所望の立体異性体へ熱的に変換し、次にD− またはL−酒石酸と混合し、対応する酒石酸塩としてこのように存在する所望の 立体異性体を場合によりイソプロパノールの添加によって結晶化し、そして沈澱 を単離しそしてこの操作を必要なだけ繰り返すこと、 f)このようにして得た純粋な立体異性体を、エナンチオマー的に純粋な酸 付加塩から遊離後、テトラヒドロフラン中、カリウムt−ブトキサイドの存在下 、40℃の温度においてメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドとのウイテ ィッヒ反応に服せしめ、次に反応終了後混合物を水およびジクロロメタンと混合 し、水相を完全に抽出し、タイプ9の反応生成物、または対応する立体異性体を ハロゲン化水素酸塩の形で単離すること、 g)ウイティッヒ反応から得られたアルケン(9)を場合により最初その酸 付加塩から遊離し、そしてタイプ9の遊離塩基をトルエンに溶解してn−ブチル ホルメートとのピペリジン窒素のホルミル化反応に服せしめ、タイプ10の反応 生成物またはその対応する立体異性体を単離すること、 h)このようにして得たホルミル化合物(10)または対応する立体異性体 をジクロロメタンに溶解し、−5℃以下の温度において塩化アルミニウム(III )と反応させ、この反応から生成するタイプ11の環化生成物を単離すること、 i)環化反応から生成するベンゾモルファン誘導体(11)をn−プロパノ ールに溶解し、濃塩酸と反応させ、この反応から生成するタイプ12の脱ホルミ ル化ノルベンゾモルファンをその塩酸塩の形で単離すること、 j)もし望むならば、遊離ベンゾモルファン塩の遊離後、もしR2がアルコ キシ基を意味するならば、置換基R2をエーテル開裂によって遊離ヒドロキシル 基へ変換し、場合により塩酸または臭化水素酸の添加後、塩基が一般式(1)に 対応する一般式(13)のそのハロゲン化水素酸塩の形で反応生成物を単離する こと、 を特徴とする請求項3のノルベンゾモルファンの製造法。 5.一般式(1)においてR1が3’位のヒドロキシル基を意味する請求項4の ノルベンゾモルファンの製造法であって、 a)R2が3位にあるメトキシ基を意味する一般式(2)のベンジルシアナ イドをテトラヒドロフランで希釈後ジクロロメタン中クロロメチルシランおよび 亜鉛末の存在下一般式(3)のブロモイソ酪酸エチルと反応させ、反応混合物を 加熱し、反応終了後冷却し、亜鉛末を分離除去し、反応混合物をナトリウムシア ノボロハイドライドと混合し、生成する混合物をエタノールで希釈し、次に濃ア ンモニア水と混合し、有機相を分離しそして蒸発乾固し、残渣をトルエン中に取 り、得られた溶液を2N塩酸で抽出し、合併した水性抽出液を濃アンモニア水で アルカリ性とし、このアルカリ性溶液をジクロロメタンで抽出し、生成する3− アミノ−4−(3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルブタン酸エチル(4 ,R2=3−CH3O)を単離すること、 b)3−アミノ−4−(3−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルブタン 酸エチル(4,R2=3−CH3O)を溶媒としてエタノール中アクリル酸エチル とのマイケル付加反応に服せしめ 、反応終了後反応媒体を除去し、3−(2−エトキシカルボニルエチル)アミノ −4−(3−メトキシフェニル)−2−ジメチルブタン酸エチル(5,R2=3 −CH3O)を単離すること、 c)3−(2−エトキシカルボニルエチル)アミノ−4−(3−メトキシフ ェニル)−2−ジメチルブタン酸エチル(5,R2=3−CH3O)をトルエン中 カリウムt−ブトキサイドの存在下ディークマンエステル縮合の条件へ服せしめ 、この環化反応から生成する反応混合物の揮発性成分を留去し、次に混合物を加 水分解し、そして濃塩酸と混合し、生成する混合物をジエチルエーテルおよび濃 アンモニア水と混合し、合併した有機抽出液を蒸発乾固し、5−カルボエトキシ −3,3−ジメチル−2−(3−メトキシフェニル)メチル−4−ピペリドン( 6,R2=3−CH3O)を単離すること、 d)5−カルボエトキシ−3,3−ジメチル−2−(3−メトキシフェニル )メチル−4−ピペリドン(6,R2=3−CH3O)を塩酸の存在下エタノール /水混合物中で還流温度へ加熱して鹸化し、そして脱カルボキシル化して2−( 3−メトキシフェニル)メチル−3,3−ジメチル−4−ピペリドン塩酸塩(7 ,R2=3−CH3O)を生成し、そしてこの反応生成物を単離すること、 e)タイプ7の2−(3−メトキシフェニル)メチル−3,3−ジメチル− 4−ピペリドン塩酸塩の立体異性体混合物を、エナンチオマー遊離塩基の遊離後 、エタノールに溶解し、D−(−)−酒石酸と混合し、所望の(+)−2−(3 −メトキシフェニル)メチル−3,3−ジメチル−4−ピペリドニウム酸性酒石 酸塩(8A,R2=3−CH3O)を単離し、望まない異性体を含んでいる母液を 所望の(+)−2−(3−メトキシフェニル)メチル−3,3−ジメチル−4− ピペリドン(8A)へ熱的に変換し、次にD−(−)−酒石酸と混合し、タイプ 8Aの所望の(+)−2−(3−メトキシフェニル)メチル−3,3−ジメチル −4−ピペリドニウム酸性酒石酸塩(8A,R2=CH3O)をイソプロパノール の添加により結晶化しそして沈澱を単離し、そしてこの操作を繰り返すこと、 f)このようにして得た純粋な(+)−2−(3−メトキシフェニル)メチ ル−3,3−ジメチル−4−ピペリドニウム酸性酒石酸塩(8A,R2=3−C H3O)を、エナンチオマー的に純粋な酸付加塩から遊離後、テトラヒドロフラ ン中、カリウムt−ブトキサイドの存在下、40℃の温度においてメチルトリフ ェニルホスホニウムブロマイドとのウイティッヒ反応に服せしめ、次に反応終了 後混合物を水およびジクロロメタンと混合し、水相を完全に抽出し、(+)−2 −(3−メトキシフェニル)メチル−3,3−ジメチル−4−メチレンピペリジ ン(9)を単離し、そして塩酸によりタイプ9の(+)−2−(3−メトキシフ ェニル)メチル−3,3−ジメチル−4−メチレンピペリジン塩酸塩(R2=3 −CH3O)へ変換すること、 g)ウイティッヒ反応から得られた(3−メトキシフェニル)メチル−3, 3−ジメチル−4−メチレンピペリジン(9,R2=3−CH3O)をその塩酸塩 から遊離し、そして遊離塩基をトルエンに溶解し、n−ブチルホルメートとのピ ペリジン窒素のホルミル化反応に服せしめ、タイプ10の(+)−N−ホルミル −2−(3−メトキシフェニル)メチル−3,3−ジメチル−4− メチレンピペリジン(R2=3−CH3O)を単離すること、 h)タンプ10の(+)−N−ホルミル−2−(3−メトキシフェニル)メ チル−3,3−ジメチル−4−メチレンピペリジンをジクロロメタンに溶解し、 −5℃以下の温度において塩化アルミニウム(III)と反応させ、この反応から 生成するタイプ11の(−)−2−ホルミル−3’−メトキシ−5,9,9−ト リメチル−6,7−ベンゾモルファン(R2=3−CH3O)を単離すること、 i)環化から生成するタイプ11の(−)−2−ホルミル−3’−メトキシ −5,9,9−トリメチル−6,7−ベンゾモルファン(R2=3−CH3O)を n−プロパノールに溶解し、濃塩酸と反応させ、この反応から生成するタイプ1 2の(−)−3’−メトキシ−5,9,9−トリメチル−6,7−ベンゾモルフ ァンを塩酸により塩酸塩へ変換すること、 j)塩酸塩からタイプ12の遊離(−)−3’−メトキシ−5,9,9−ト リメチル−6,7−ベンゾモルファン(R2=3−CH3O)へ変換後、3’−メ トキシ基を水性臭化水素酸により還流条件下遊離ヒドロキシル基へ変換し、タイ プ1の(−)−3’−ヒドロキシ−5,9,9−トリメチル−6,7−ベンゾモ ルファンを臭化水素酸により、一般式(1)に対応する一般式(13)において R2=3’−OHの対応する(−)−3’−ヒドロキシ−5,9,9−トリメチ ル−6,7−ベンゾモルファン臭化水素酸塩へ変換すること、 を特徴とする請求項4のノルベンゾモルファンの製造法。 6.もしR1がニトロ、シアノ、−NH2、−NH(C1-8アルキル)、−N(C1 -8 アルキル)(ここでアルキル基は同一でも異なってもよい。)、−NH−アシ ル(C1-8アルキル)(ここでアシルはベンゾイル基か、または同一または異な るハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐鎖アル キル基を有するアルキルカルボニル基を意味する。)を意味するならば、R2が 水素を意味する一般式(12)の化合物を、対応して官能化されている一般式( 13)の化合物を与えるようにそれ自体公知の方法によって処理することを特徴 とする請求項1ないし4のいずれかの方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19528472A DE19528472A1 (de) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
DE19528472.0 | 1995-08-03 | ||
PCT/EP1996/003401 WO1997006146A1 (de) | 1995-08-03 | 1996-08-02 | Neues verfahren zur herstellung von norbenzomorphan einer zwischenstufe bei herstellung von pharmazeutisch wertvollen benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1r,5s,2'r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11511135A true JPH11511135A (ja) | 1999-09-28 |
JP3887756B2 JP3887756B2 (ja) | 2007-02-28 |
Family
ID=7768562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP50810597A Expired - Fee Related JP3887756B2 (ja) | 1995-08-03 | 1996-08-02 | 医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に(−)−(1r,5s,2”r)−3’−ヒドロキシ−2−(2−メトキシプロピル)−5,9,9−トリメチル−6,7−ベンゾモルファンの製造法 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5945535A (ja) |
EP (1) | EP0842153B1 (ja) |
JP (1) | JP3887756B2 (ja) |
KR (1) | KR100399669B1 (ja) |
CN (1) | CN1125053C (ja) |
AR (1) | AR003167A1 (ja) |
AT (1) | ATE201672T1 (ja) |
AU (1) | AU703700B2 (ja) |
BR (1) | BR9609959A (ja) |
CA (1) | CA2228511C (ja) |
CO (1) | CO4750808A1 (ja) |
CZ (1) | CZ292589B6 (ja) |
DE (2) | DE19528472A1 (ja) |
DK (1) | DK0842153T3 (ja) |
ES (1) | ES2157004T3 (ja) |
GR (1) | GR3036417T3 (ja) |
HK (2) | HK1010537A1 (ja) |
HU (1) | HU222038B1 (ja) |
IL (1) | IL118992A (ja) |
MX (1) | MX9800357A (ja) |
NO (1) | NO308247B1 (ja) |
NZ (1) | NZ316463A (ja) |
PL (1) | PL185218B1 (ja) |
PT (1) | PT842153E (ja) |
RU (1) | RU2167868C2 (ja) |
SI (1) | SI0842153T1 (ja) |
TR (1) | TR199800164T1 (ja) |
TW (1) | TW350847B (ja) |
UA (1) | UA64699C2 (ja) |
WO (1) | WO1997006146A1 (ja) |
ZA (1) | ZA966588B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004503539A (ja) * | 2000-06-16 | 2004-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 望ましくない鏡像体のinsitu同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
DE19740110A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19822822A1 (de) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Norbenzomorphanderivaten |
DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
US6495694B2 (en) | 2000-06-16 | 2002-12-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer |
DE10130020A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
CN1171892C (zh) * | 2001-06-25 | 2004-10-20 | 李晶 | 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途 |
KR20040039732A (ko) * | 2002-11-04 | 2004-05-12 | 주식회사 동진쎄미켐 | 캠포릴이 결합된 펜던트 기를 가지는 화학적으로 증폭된고분자와 그 제조방법, 및 이를 포함하는 레지스트 조성물 |
CN104829662B (zh) * | 2015-03-30 | 2017-11-07 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种阿奇霉素有关物质的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4012392A (en) * | 1969-06-04 | 1977-03-15 | Acf Chemiefarma N.V. | 2-Benzyl-4-piperidones useful as intermediates in the production of 6,7-benzomorphan derivatives |
IE34235B1 (en) * | 1969-06-04 | 1975-03-19 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans and their preparation |
DE2828039A1 (de) * | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
NL7907800A (nl) * | 1979-10-23 | 1981-04-27 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1995
- 1995-08-03 DE DE19528472A patent/DE19528472A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-08 UA UA98031076A patent/UA64699C2/uk unknown
- 1996-07-23 TW TW085108979A patent/TW350847B/zh active
- 1996-08-01 IL IL11899296A patent/IL118992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-01 AR ARP960103851A patent/AR003167A1/es unknown
- 1996-08-02 NZ NZ316463A patent/NZ316463A/xx unknown
- 1996-08-02 PL PL96324859A patent/PL185218B1/pl unknown
- 1996-08-02 WO PCT/EP1996/003401 patent/WO1997006146A1/de active IP Right Grant
- 1996-08-02 KR KR10-1998-0700757A patent/KR100399669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 TR TR1998/00164T patent/TR199800164T1/xx unknown
- 1996-08-02 CN CN96195646A patent/CN1125053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 US US08/982,000 patent/US5945535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 RU RU98103680/04A patent/RU2167868C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 AU AU68702/96A patent/AU703700B2/en not_active Ceased
- 1996-08-02 EP EP96929198A patent/EP0842153B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 ES ES96929198T patent/ES2157004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 HU HU9900360A patent/HU222038B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 DE DE59607007T patent/DE59607007D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 ZA ZA966588A patent/ZA966588B/xx unknown
- 1996-08-02 CO CO96041095A patent/CO4750808A1/es unknown
- 1996-08-02 AT AT96929198T patent/ATE201672T1/de active
- 1996-08-02 CZ CZ1998315A patent/CZ292589B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CA CA002228511A patent/CA2228511C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 DK DK96929198T patent/DK0842153T3/da active
- 1996-08-02 JP JP50810597A patent/JP3887756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 BR BR9609959A patent/BR9609959A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 SI SI9630312T patent/SI0842153T1/xx unknown
- 1996-08-02 PT PT96929198T patent/PT842153E/pt unknown
-
1998
- 1998-01-12 MX MX9800357A patent/MX9800357A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 NO NO980449A patent/NO308247B1/no unknown
- 1998-10-21 HK HK98111417A patent/HK1010537A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-20 HK HK99100269A patent/HK1015362A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 US US09/256,909 patent/US6054604A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 US US09/442,567 patent/US6140502A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-20 GR GR20010401268T patent/GR3036417T3/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004503539A (ja) * | 2000-06-16 | 2004-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 望ましくない鏡像体のinsitu同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2839344B2 (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
JP3510253B2 (ja) | コレステロール合成のトランス−6−〔2−(置換−ピロール−1−イル)アルキル〕ピラン−2−オン阻害剤の新規な製法 | |
IE43450B1 (en) | New 6,7-benzomorphans, methods for their preparation and new intermediates | |
LU86435A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH11511135A (ja) | 医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に(−)−(1r,5s,2”r)−3’−ヒドロキシ−2−(2−メトキシプロピル)−5,9,9−トリメチル−6,7−ベンゾモルファンの製造法 | |
JP3827528B2 (ja) | 置換1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−3−ベンゾアゾシン−10−オール、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
SU574153A3 (ru) | Способ получени 1,3-дикетооктагидроизохинолинов | |
BG64673B1 (bg) | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли | |
JPH1087633A (ja) | キラルなコハク酸誘導体の製造方法 | |
US6846957B2 (en) | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor | |
US4705807A (en) | Amine derivatives | |
JP4056565B2 (ja) | 炭素環式立体異性体混合物の分割方法 | |
JP2000507970A (ja) | キラルメディエータの効率的な合成 | |
HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
JP3160041B2 (ja) | アミン誘導体の製造方法 | |
JP2000504684A (ja) | 第4級キラル中心のラセミ化 | |
US6136980A (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane | |
JP2001511127A (ja) | (z)−アザビシクロオキシムエーテル類を製造するためのワンポット法 | |
JPS60243070A (ja) | 1↓−シクロヘキシル↓−3,4↓−ジヒドロイソキノリン誘導体 | |
JPH02501736A (ja) | 新規なアラルキル‐1,4‐ジヒドロピリジンおよびその製造法、ならびにそれを含有する製薬組成物 | |
FR2473512A1 (fr) | Nouveaux 2-aminomethyl-6-halogeno-phenols, leur preparation et leur application comme medicaments | |
Lewin et al. | Jan-Fel l937 A Practical Synthesis of (+)-Cocaine 19 | |
BE895586A (fr) | Nouveaux derives de l'indoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
BE610197A (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041015 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060124 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20060418 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20060803 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20061114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20061116 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101208 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101208 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111208 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |