PT842153E - Processo para a preparacao de norbenzomorfano um produto intermedio na preparacao de derivados farmaceuticamente importantes de benzomorfano em especial de (-)-(1r,5s,2""r)-3'-hidroxi-2-(2-metoxipropil)-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano - Google Patents

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p- 5 p ^^ DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NORBENZOMORPANO, UM PRODUTO INTERMÉDIO NA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE IMPORTANTES DE BENZOMORFANO, EM ESPECIAL DE (-)-(IR,5S,2"R)-3'-HIDROXI-2-(2-METOXIPROPIL)-5,9,9-TRIMETIL- 6,7-BENZOMORFANO" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de norbenzomorfano - o produto intermédio central na preparação de derivados farmaceuticamente importantes de benzomorfano, de fórmula geral 1, em especial de (-)-(IR,5S,2"R)-3'-hidroxi-2-(2-metoxipropil)-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano ou de [(-)-(2R,6S,2"R)-3-(2-metoxipropil)-6,11,11-trimetil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-benzo[a]oxacino-9-ol] (BIII 277), /

H

1 em que

Rx pode representar hidrogénio, C^-Cg-alquilo, halogéneo, hidroxi, Ci-Cg-alcoxi, um radical benzoilo ligado por um átomo de oxigénio, ou um radical alquilcarboxilo com um -1 - U. -Ιζ· radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono — em que o radical alquilo pode estar eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes entre si, nitro, ciano, -NH2, -NH (Ci-Cg-alquilo), -N (C^-Cg-alquilo)2, em que os radicais alquilo podem ser iguais ou diferentes, -NH-acil-(Ci~C3-alquilo), em que acilo representa benzoilo ou um radical alquilcarbonilo com um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, em que o radical alquilo pode eventualmente estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes entre si.

Desde que, em casos particulares, não sejam dadas indicações em contrário, as definições gerais são empregues com os seguintes sentidos:

Ci-Cg-alquilo ou Ci-C8-alquilo representam, em geral, um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6, ou 8, átomos de carbono, respectivamente, que podem estar eventualmente substituídos por um ou mais átomos de halogéneo — de preferência flúor — que podem ser iguais ou diferentes entre si. Como exemplos são apontados os seguintes radicais de hidrocarbonetos: metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo (isopropilo), butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metil-pentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetil-butilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,

1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo e l-etil-2-metil-propilo. São preferidos — desde que não seja indicado nada em contrário — os radicais alquilo inferiores com 1 a 3 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo e isopropilo.

Acilo representa em geral benzoilo ou radicais alquil-carbonilo — como alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 até cerca de 6 átomos de carbono — que estão ligados através de um grupo carbonilo, em que o radical alquilo pode estar eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, que podem ser iguais ou diferentes entre si. São preferidos radicais alquilo que têm até 4 átomos de carbono. Como exemplos podem citar-se: acetilo, trifluor-acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropil-carbonilo, butilcarbonilo, assim como isobutilcarbonilo. É especialmente preferido o radical acetilo.

Os derivados de benzomorfano anteriormente mencionados constituem substâncias activas muito promissoras para o tratamento de doenças neurodegenerativas, bem como de isquémias cerebrais de diversas géneses. A título de exemplos citam-se: estado epiléptico, hipoglicémia, hipoxia, anoxia, traumatismo cerebral, edema cerebral, esclerose lateral amorfa, doença de Huntington, doença de Alzheimer, hipotonia, enfarte cardíaco, ataque de apoplexia cerebral e asfia perinatal. 0 derivado de benzomorfano com o código BIII 227, assim como os benzomorfanos aparentados, são minuciosamente descritos, entre outros, na Patente Publicada Alemã DE-OS 4 121 821.

Além destas, são conhecidas do estado da técnica [Patente Publicada Alemã 2 027 077, Patente Publicada Europeia 0 004 960] outras estratégias de síntese para a construção de -3-

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derivados de benzomorfano. Nestas publicações — com excepção da DE-OS 4 121 821 — são, de resto, descritas apenas sínteses para os racematos, em cuja dissociação têm que ser eliminados, por fim, 50% dos isómeros não desejados. Além disso, em passos individuais das reacções, subsiste, entre outros, o risco da formação de isómeros regionais.

Constitui, por conseguinte, o problema da presente invenção ultrapassar os inconvenientes dos processos conhecidos do estado da técnica e fornecer uma via de preparação na qual, por um lado, seja evitada a formação de isómeros regionais — que eventualmente surjam — na construção do resíduo base de benzomorfano, e que possibilite, por outro lado, a obtenção, com alto rendimento, do estereoisómero farmacologicamente eficaz.

Este problema é solucionado através do processo descrito a seguir e, em especial, através dos passos do processo reproduzidos nos exemplos. São imediatamente evidentes para os especialistas na técnica, a partir da presente descrição, muitas outras características de diversos tipos, formas de realização do processo, e semelhantes, que estejam associados à presente invenção, e tornar-se-ão ainda mais compreensíveis em ligação com os exemplos, nos quais são apresentadas, a título de exemplos, as formas de realização da presente invenção, presentemente preferidas. — No entanto, recomenda-se expressamente que os exemplos e a descrição associada a estes sejam considerados simplesmente para os fins de elucidação e descrição.

Ao contrário dos processos conhecidos do estado da técnica, é proposta, através da presente invenção, uma via de preparação aperfeiçoada na qual, no primeiro passo, um

derivado de cianeto de benzilo substituído apropriado 2 — na preparação do BI II 277, por exemplo, o cianeto de m-metoxibenzilo — no qual R2 representa hidrogénio, Ci-C6-alquilo, halogéneo, hidroxi, Ci-Cg-alcoxi, um radical benzoilo ligado por um átomo de oxigénio, ou um radical alquilcarboxilo com um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono — em que o radical alquilo pode estar eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, é levado a reagir com um bromoisobutirato de tipo 3 no qual R3 representa C1-C4-alquilo ou benzilo e de preferência Ci-Cg-alquilo, e especialmente de preferência com bromoisobutirato de etilo (R3 = C2H5) — ao correspondente derivado substituído de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato 4 — na preparação de BIII 277: 3-amino-4-(3-metoxifenil)-2,2-dimetilbutanoato de etilo:

2 3

-5- 4

U

V r

Deste modo, o processo proposto de acordo com a invenção possibilita a construção do precursor ácido 3-aminodimetil-butanóico, conhecido da DE OS 20 27 077, num passo de reacçâo — a partir de materiais de partida de baixo custo — para o que são necessários, no referido estado da técnica, 4 passos de reacção.

Para a realização desta reacção do tipo de uma reacçâo de Reformatsky, é adicionado um alquilhalogenossilano — de preferência um trialquilclorossilano, especialmente de preferência trimetilclorossilano — e pó de zinco, a um dissolvente inerte nas condições da reacção escolhidas — de preferência um éter ou um hidrocarboneto halogenado, especialmente de preferência diclorometano. Depois da diluição desta mistura com um dissolvente polar inerte — de preferência com um éter cíclico e, especialmente de preferência, com tetrahidrofurano — a mistura reactiva é aquecida — de preferência à temperatura de refluxo — e é misturada com uma mistura do bromoisobutirato de fórmula geral 3 com o cianeto de benzilo substituído apropriado, de fórmula geral 2, e é aquecida de novo — de preferência à temperatura de refluxo. Depois do arrefecimento e da separação do pó de zinco por filtração, a mistura reactiva é misturada com um redutor selectivo, no que se refere à redução das funções imino — de preferência com um derivado complexo de hidreto borato alcalino, especialmente de preferência com ciano-borohidreto de sódio — e em seguida com um alcanol — de preferência com um álcool de cadeia linear ou ramificada em C1-C4, especialmente de preferência com etanol. Em seguida mistura-se com uma solução aquosa de um composto com reacção básica — de preferência com amónia e especialmente de preferência com amónia concentrada — e a fase orgânica é isolada da mistura -6- \

L-Cj reactiva. Depois da secagem e da concentração em vácuo o resíduo remanescente é tomado num dissolvente inerte — de preferência num hidrocarboneto alifático ou aromático e, especialmente de preferência, em tolueno — e é extraído com a solução aquosa de um ácido — de preferência com um ácido mineral e especialmente de preferência com ácido clorídrico 2N. Por fim, a fase aquosa é alcalinizada com uma solução aquosa de um composto com reacção básica — de preferência com amónia e especialmente de preferência com amónia concentrada — e em seguida é extraída com um meio de extracção orgânico, não miscível com água — de preferência com um hidrocarboneto halogenado, especialmente de preferência com diclorometano. O extracto assim obtido é concentrado depois da secagem e o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 4 é isolado.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que, neste passo da reacção, a reacção de acoplamento C-C e a redução do grupo imino a amina podem ser realizadas num só passo, sem — como é geralmente necessário na hidrogenaçâo catalítica — se ter que, em primeiro lugar, isolar e purificar a imina. Deste modo, pode ser evitada a formação de produtos de hidrólise, cujo aparecimento no tratamento final, geralmente em meio aquoso, conduz a uma redução do rendimento.

No segundo passo da reacção o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo, de fórmula geral 4, assim obtido, é submetido a reacção com um acrilato (CH2=CH-COOR4, R4 = Ci-Cg-alquilo ou benzilo — de preferência Cx-Cg-alquilo e especialmente de preferência etilo) ao correspondente derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo 5 — na preparação de BIII 277, por exemplo: 3— (2— -7-

etoxicarboniletil)-amino-4-(3-metoxifenil)-2,2-dimetil-butano-ato de etilo (R2 = CH30-):

4 5

Para a realização desta reacção de adição de Michael o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo 4 é dissolvido, com o acrilato, num meio de reacção inerte nas condições de reacção escolhidas — de preferência num alcanol em C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, especialmente de preferência em etanol — e é aquecido — de preferência à temperatura de refluxo. Depois de realizada a reacção o dissolvente é eliminado em vácuo e é isolado o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo 5 resultante.

No terceiro passo de reacção subsequente o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo 5, resultante do passo de reacção precedente — na síntese de BIII 277: 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-4-(3-metoxifenil)-2,2-dimetilbutanoato — é ciclizado à correspondente piperidona 6 — no caso da preparação do BIII 277: 5-carboetoxi-3,3-dimetil-2-(3-metoxifenil)-metil-4-piperidona: -8-

Lcj

Para a realização do passo de ciclização, do tipo de uma condensação de éster de Dieckmann, o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato 5 é dissolvido num dissolvente inerte nas condições de ciclização — de preferência num hidrocarboneto alifático ou aromático, especialmente de preferência em tolueno — e é aquecido à temperatura de refluxo na presença de um composto com reacção básica, de preferência de um alcoolato alcalino de um álcool em C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, especialmente de preferência de t-butilato de potássio - e os constituintes da mistura reactiva, voláteis a esta temperatura, são eliminados por destilação — por exemplo, no quadro de uma reacção azeotrópica. Depois de terminada a reacção, a mistura reactiva é hidrolisada e é misturada com a solução aquosa de um composto com reacção ácida — de preferência com um ácido mineral aquoso, especialmente de preferência com ácido clorídrico concentrado. Em seguida é adicionado um agente de extracção inerte nestas condições, não miscivel com água — de preferência um éter dialquilico, especialmente de preferência éter dietilico — e mistura-se com a solução aquosa de um -9-

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composto com reacção básica — de preferência com amónia aquosa e especialmente de preferência com amónia concentrada. Depois da separação da fase orgânica, bem como de uma cuidadosa extracção da fase aquosa, os extractos orgânicos reunidos, depois da lavagem com água, assim como secagem em vácuo, são concentrados e a piperidona de tipo 6 resultante — no caso da preparação de BIII 277 a 5-carboetoxi-3,3-dimetil-2-(3-metoxifenil)-metil-4-piperidona — é isolada. Em alternativa, a condensação de Dieckmann acima descrita também pode ser realizada por meio de tetracloreto de titânio num hidrocarboneto halogenado — de preferência diclorometano — [M.N. Deshmukh et al., Synth. Commun. 25 (1995) 177].

No quarto passo de reacção o derivado de piperidona 6 é saponificado ao correspondente derivado de 3,3-dimetil-4-piperidona 7, em condições alcalinas ou ácidas, e é descarboxilado. Neste caso a escolha das condições de reacção depende da natureza química da substância de partida; assim, por exemplo, no caso da preparação de BIII 277 trabalha-se nas condições de uma saponificação alcalina, de que resulta a 2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidona, a qual pode ser isolada na forma de um sal de adição de ácido — de preferência na forma do seu halogenidrato:

H

H

-10- 7 6

Para o efeito o derivado de éster de piperidona 6 é aquecido num dissolvente ou mistura de dissolventes polares, contendo água — de preferência numa mistura de um alcanol em C1-C4, de cadeia linear ou ramificada, e de água, especialmente de preferência numa mistura etanol/água — com um composto com reacção ácida ou básica — de preferência com um hidróxido alcalino ou com um ácido mineral, especialmente de preferência com hidróxido de sódio ou, no caso da utilização de ura ácido, por exemplo, na presença de ácido clorídrico ou de ácido sulfúrico; aquece-se de preferência à temperatura de refluxo. Depois de realizada a saponificação o meio de reacção é eliminado em vácuo e o resíduo é tomado num dissolvente apropriado para a subsequente formação de sal — de preferência num dissolvente orgânico polar, especialmente de preferência em acetona — e precipita o sal de adição de ácido. A dissociação subsequente da mistura assim obtida da 3,3-dimetil-4-piperidona enantiomérica do tipo 7 — no caso do BIII 277, do cloridrato de 2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidona — é realizada por vias conhecidas para a separação de enantiómeros — por exemplo, por reacção com ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido canforossulfónico, de entre os quais é preferido o ácido tartárico: -11 - Γ u

8β

Deste modo, por exemplo, a reacção com ácido D—(—)— tartárico conduz ao correspondente derivado enantiomericamente puro de 3,3-dimetil-4-piperidona de tipo 8A ou 8B, na forma do seu hidrogenotartarato, no caso do BIII 277, por exemplo, o hidrogenotartarato de (+)-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidónio (R2 = meta-metoxi) .

Para a separação de isómeros — por exemplo, através dos correspondentes tartaratos — o derivado de piperidona 7 na forma do seu sal de adição de ácido — por exemplo, como cloridrato — é dissolvido em água e é misturado com um composto com reacção básica, ou — de preferência — com a sua solução aquosa; é utilizada, especialmente de preferência, amónia aquosa concentrada. A fase aquosa é extraída com um dissolvente orgânico não miscível com água — de preferência com um halogenoalcano, especialmente de preferência com -12-

t diclorometano. Depois da secagem e da concentração em vácuo o resíduo é dissolvido num meio de reacção inerte nas condições de reacção empregues para a formação de sal, de preferência num alcanol em Ci~C4 de cadeia linear ou ramificada, especialmente de preferência em etanol — e é misturado com o estereoisómero apropriado de um dos referidos ácidos — por exemplo, o ácido D-(-)-tartárico. Eventualmente é adicionada uma quantidade suficiente de um meio não dissolvente em relação ao sal pretendido — de preferência do correspondente hidrogenotartarato, de preferência um alcanol em C3-C8, especialmente de preferência isopropanol — com o que cristaliza o isómero enantiomericamente puro da piperidona como hidrogenotartarato de piperidónio; no caso da preparação do BIII 277 trata-se do correspondente hidrogenotartarato de (+)-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidónio (R2 = meta-metoxi).

Surpreendentemente, verificou-se agora que depois do aquecimento das águas-mães, que contêm predominantemente o outro enantiómero, num novo ensaio de cristalização em condições análogas, pode ser obtida de novo uma grande parte do enantiómero pretendido — por exemplo, na forma do seu hidrogenotartarato. É evidente que a racemizaçâo térmica do enantiómero não pretendido e a obtenção subsequente do estereoisómero pretendido podem ser realizadas várias vezes. Deste modo, e no caso do hidrogenotartarato de (+)-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidónío (R2 = meta- metoxi) , o rendimento total no isómero pretendido pode ser aumentado até mais de 75%. A reacção de Wittig subsequente com brometo de metil-trifenil-fosfónio conduz, no passo seguinte, ao correspondente -13- t p U, derivado de 4-metileno-piperidina 9 — no caso do BIII 277 a (+)-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina (R2 = meta-metoxi) — que pode ser isolada na forma do seu sal de adição de ácido — de preferência na forma de um halogenohidrato/ especialmente de preferência na forma do seu cloridrato.

8 9

Para a realização da reacção de Wittig o derivado de 3,3-dimetil-piperidona 8, na forma do seu sal de adição de ácido — por exemplo, como cloridrato — é dissolvido em água e é misturado com um composto com reacção básica, ou — de preferência — com a sua solução aquosa; é utilizada, especialmente de preferência, amónia aquosa concentrada. A fase aquosa é extraida com um dissolvente orgânico não miscivel com água — de preferência com um halogenoalcano, especialmente de preferência com diclorometano. Depois da secagem e da concentração em vácuo, o resíduo é tomado num meio de reacção inerte nas condições de reacção empregues para a reacção de Wittig — de preferência num éter cíclico, especialmente de preferência em tetrahidrofurano — e é misturado com um reagente de Wittig capaz de gerar um grupo metileno — de preferência com um halogeneto de metil-trifenil-fosfónio, especialmente de preferência com brometo de metil-trifenil-fosfónio — na presença de um composto com reacção -14- básica, de preferência com um alcoolato alcalino, especialmente de preferência com t-butanolato de potássio, e faz-se reagir — em função da reactividade do aducto utilizado em cada caso — a uma temperatura no intervalo de 0 até 80°C — de preferência num intervalo de 20 até 60°C e especialmente de preferência a cerca de 40°C. Depois de realizada a reacção a mistura reactiva é misturada com água e com um dissolvente orgânico não miscivel com água — de preferência com um halogenoalcano, especialmente de preferência com diclorometano — e as fases orgânicas são separadas. Depois de uma extracção cuidadosa da fase aquosa e da secagem dos extractos reunidos, o meio de extracção é eliminado, o resíduo é dissolvido com um dissolvente apropriado para a formação de um sal de adição de ácido, de preferência num alcanol em C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, especialmente de preferência em isopropanol, e é misturado com um ácido apropriado, de preferência com um ácido mineral — como por exemplo, com um hidrácido de halogéneo, especialmente de preferência com ácido clorídrico concentrado — e é isolado o sal de adição de ácido do produto de Wittig 9, separado por cristalização.

No sétimo passo de reacção, a seguir, é realizada a formilação do azoto de piridina — por exemplo, com formiato de n-butilo — de que resulta o correspondente derivado enantiomericamente puro de N-formil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina — na preparação do BIII 227 a correspondente (+)-N-formil-2-(3-metoxifenil)metil-3,3-dimetil-4—etileno-piperidina (R2 = meta-metoxi)— de tipo 10: -15-

Para o efeito o derivado de piperidina de tipo 9, que foi isolado no passo anterior como halogenidrato, é primeiro transformado na correspondente base livre, por exemplo, dissolvendo-se em água o derivado de piperidina 9, na forma do seu halogenidrato, e misturando-se com um composto com reacçâo básica — de preferência com a solução aquosa de um composto com reacção básica e especialmente de preferência com amónia concentrada - a piperidina livre é extraida com um dissolvente orgânico, de preferência com um hidrocarboneto halogenado e especialmente de preferência com diclorometano. Depois da secagem do extracto e da eliminação por destilação do agente de extracção, a base livre é tomada num dissolvente orgânico — como por exemplo, num hidrocarboneto, de preferência num alquil-aromático, especialmente de preferência em tolueno — e é levado a reagir com um agente de formilação — de preferência com um formiato de alquilo, especialmente de preferência com formiato de n-butilo — e isola-se o produto da reacção.

Na reacção de ciclizaçâo, que se segue a este processo, realiza-se, na presença do correspondente ácido de Lewis reactivo — como por exemplo, ácidos provenientes de sais minerais, em especial ácido bromidrico, e de preferência com ácidos sulfónicos e especialmente de preferência na presença de halogenetos de alumínio (III), muito especialmente de -16-

preferência na presença do tricloreto de alumínio — realiza-se, por fim, no oitavo passo de reacção, a construção do resíduo de benzomorfano, que, no caso da preparação do BIII 227 conduz ao correspondente (-)-2-formil-3'-metoxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano (11) (R2 = m-CH30).

11 10

Para esse efeito o derivado de piperidina 10 é adicionado a uma suspensão do referido ácido de Lewis — por exemplo, na presença de cloreto de alumínio (III) — num dissolvente inerte nas condições de reacção escolhidas — de preferência num hidrocarboneto halogenado, especialmente de preferência em diclorometano. Depois do termo da reacção de ciclização a mistura reactiva é hidrolisada cuidadosamente. Em seguida a fase aquosa é separada e extraída. As fases orgânicas reunidas são concentradas depois da secagem e é isolado o derivado de benzomorfano, de tipo 11.

Surpreendentemente, descobriu-se que, na realização da reacção de ciclização — ao contrário dos processos já estabelecidos no estado da técnica — mediante a utilização de AICI3, o produto da ciclização é obtido com um rendimento quase quantitativo. — No caso da meta-substituição do sistema de fenilo, o processo de acordo com a invenção possui ainda, -17-

em relação àqueles, a vantagem de a ciclização ter lugar selectivamente em posição para — referida à posição de 1½. 0 nono passo de reacção, que se segue, resulta na dissociação do grupo formilo e conduz, por conseguinte, ao correspondente 3'-metoxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano 12.

H 12 11

Para esse efeito o formilbenzomorfano 11 é dissolvido num dissolvente polar — de preferência num alcanol e especialmente de preferência em n-propanol — e é misturado com um composto com reacção ácida — de preferência com a solução aquosa de um ácido mineral, especialmente de preferência com ácido clorídrico concentrado — e em seguida é aquecido. Depois de realizada a dissociação do grupo formilo a mistura reactiva, depois de concentrada, é misturada com água e é extraída com um dissolvente não miscível com água — de preferência com um éster de um ácido carboxílico, especialmente de preferência com acetato de etilo. A fase aquosa assim purificada é alcalinizada, de preferência com amónia concentrada, e é extraída com um dissolvente orgânico — de preferência com um hidrocarboneto halogenado, especialmente de preferência com diclorometano. Depois da secagem e concentração dos extractos orgânicos reunidos pode ser isolado, por esta via, por -18- L—^ .....^ r exemplo, o correspondente (-)-31-metoxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano (R2 = m-CH30) .

Neste passo pode agora ter lugar — se desejado — uma modificação química do substituinte (R2) na estrutura de fenilo — se não for realizada, R2 toma o significado de R]., como é indicado nas reivindicações. Deste modo, o derivado de benzomorfano 12, resultante do passo de reacção precedente, pode ser submetido a uma dissociação de éter no passo de reacção subsequente, em condições ácidas — de preferência com um ácido mineral, como por exemplo, com hidrácidos de halogéneo e especialmente de preferência com ácido bromídrico — de que resulta a correspondente estrutura parcial de fenol livre.

A dissociação de éter é realizada, neste caso, em condições ácidas — em que se revelou como vantajosa a utilização de ácidos minerais. Verificou-se ser especialmente vantajosa — no caso do (-)-3'-metoxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano — a utilização do ácido bromídrico. 0 produto de saponificação, resultante desta reacção de saponificação, pode ser obtido, por esta via, em modificação cristalina, na forma -19-

t do seu bromidrato [bromidrato de (-)-3'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano].

Exemplos 1° passo de reacçâo 3-amino-4-(3-metoxifenil)-2-dimetilbutanoato de etilo (4) [R2 = m-CH30] 229,3 g (3,5 mol) de zinco em 3,0 L de diclorometano são misturados sob atmosfera de azoto com 230 ml de trimetilclorossilano e são agitados à temperatura ambiente durante 20 minutos. Em seguida são adicionados 1,1 L de tetrahidrofurano absoluto e aquece-se ao refluxo. A este preparado adiciona-se gota a gota uma mistura de 500 g (2,6 mol) de bromo-isobutirato de etilo (1) e 226,4 g (1,5 mol) de cianeto de m-metoxibenzilo (2) e em seguida aquece-se ainda ao refluxo durante 1,5 horas. Deixa-se arrefecer, decanta-se para a separação do excesso de zinco e mistura-se, depois do arrefecimento até cerca de 10°C, com 96,7 g (1,5 mol) de cianoborohidreto de sódio. Em seguida são adicionados gota a gota e lentamente 300 ml de etanol (libertação de gases). Deixa-se prosseguir a reacção durante 20 minutos, mistura-se com 1,0 L de amónia concentrada, separam-se as fases e lava-se mais uma vez a fase orgânica com uma mistura de 500 ml de amónia concentrada e 500 ml de água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e é concentrada em vácuo. O resíduo é tomado em 2,3 L de tolueno e é extraído duas vezes com 1,8 L de ácido clorídrico 2 N de cada vez. Em seguida a fase aquosa é alcalinizada com 700 ml de amónia concentrada e é extraída duas vezes com 2,2 L de diclorometano. Depois da secagem da -20- f u 1 fase orgânica com sulfato de sódio concentra-se em vácuo. Isola-se o 3-amino-4-(3-metoxifenil)-2-dimetilbutanoato de etilo (4) com um rendimento de 322,5 g (81% do valor teórico) como um óleo amarelo. 2° passo da reacção 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-4-(3-metoxifenil)-2-dimetilbutanoato de etilo (5) [R2 = m-CH30] 382,2 g (1,4 mol) de 3-amino-4-(3-metoxifenil)-2-dimetilbutanoato de etilo (4) e 195,4 ml (1,8 mol) de acrilato de etilo são dissolvidos em 570 ml de etanol absoluto e aquecem-se ao refluxo durante 7 dias. Em seguida o preparado é concentrado completamente em vácuo. Isola-se o 3-(2-etoxicarboniletil) -amino-4- (3-metoxifenil)-2-dimetil-butanoato de etilo (5) com um rendimento de 469,2 g (89,2% de rendimento teórico) como um óleo castanho avermelhado. 3° passo de reacção: 5-carboetoxi-3,3-dimetil-2-(3-metoxifenil)—metil-4-piperidona (6) [R2 = m-CH30] 469,2 g (1,3 mol) de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-4-(3-metoxifenil)-2-dimetil-butanoato de etilo (5) [R2 = m-CH30] são dissolvidos em 7,8 L de tolueno e primeiro são arrastados cerca de 100 ml de uma mistura de dissolvente/água. Deixa-se arrefecer até cerca de 70°C, mistura-se com 158,3 g (1,4 mol) de t-butilato de potássio e aquece-se 40 minutos a 105°C, sendo o etanol formado eliminado por destilação. Em seguida arrefece-se a 5°C e mistura-se com 1,2 L de água gelada e 280 -21 - \

ml de ácido clorídrico concentrado. Mistura-se com 1,2 L de éter e 220 ml de amónia concentrada, separa-se a fase orgânica e extrai-se ainda a fase aquosa duas vezes, com 600 ml de éter dietílico de cada vez. As fases orgânicas reunidas são lavadas duas vezes, com 600 ml de água de cada vez, são secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Isola-se a 5-carboetoxi-3,3-dimetil-2-(3-metoxifenil)—metil-4-piperidona (6) com um rendimento de 390,1 g (95,1% do rendimento teórico) como um óleo castanho avermelhado. 4° passo de reacção: cloridrato de 2-(3-metoxifenil)—metil-3,3-dimetil-4-piperidona (7) [R2 = m-CH30] 390,1 g (1,22 mol) de 5-carboetoxi-3,3-dimetil-2-(3-metoxifenil)—metil-4-piperidona (6) [R2 = m-CH30] são dissolvidos numa mistura de 204,8 g (5,1 mol) de hidróxido de sódio, 680 ml de etanol e 680 ml de água, e aquecem-se ao refluxo durante 20 minutos. Elimina-se o dissolvente em vácuo, toma-se o resíduo em acetona e faz-se precipitar o cloridrato com ácido clorídrico em éter. Isola-se o cloridrato de 2-(3-metoxifenil)—metil-3,3-dimetil-4-piperidona (7) com um rendimento de 311,9 g (90,1% do rendimento teórico) na forma de cristais brancos de ponto de fusão: 224-225°C. 5° passo de reacção:

Separação dos enantiómeros da piperidona hidrogenotartarato de (+)-2-(3-metoxifenil)—metil-3,3-dimetil-4-piperidónio (8) [R2 = m-CH30] -22-

u 28,7 g (101 mmol) do cloridrato de 2- (3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidona (7) são dissolvidos em 57 ml de água. A fase aquosa é extraída três vezes com 35 ml de diclorometano de cada vez. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 25 ml de água, em seguida são secas com sulfato de sódio e o dissolvente é depois eliminado sob vácuo. 0 resíduo é seco a 80°C em vácuo até peso constante (24,7 g) . Em seguida o resíduo é dissolvido a quente em 200 ml de etanol, com 15 g (100 mmol) de ácido D-(-)-tartárico, e são adicionados, mediante agitação, 50 ml de isopropanol e uma pequena quantidade de cristais de inoculação. Deixa-se cristalizar à temperatura ambiente durante 24 horas e filtra-se por sucção 25

para separação dos cristais (15 g, p.f.: 142°C; [a]D + 31,7° (c = 1 em MeOH)) . As águas-mães são evaporadas em vácuo até à secura, são misturadas com 150 ml de uma mistura de etanol e isopropanol (80:20) e aquecidas ao refluxo durante 20 horas. Em seguida a solução é misturada de novo com uma pequena quantidade de cristais de inoculação e deixa-se em repouso 6 dias. Em seguida filtra-se de novo por sucção (6,65 g, p.f. 142°C; [a]D25 = + 32,2° (c = 1 em metanol)) e as águas-mães são aquecidas ao refluxo mais 20 horas e em seguida são evaporadas até à secura. O resíduo é tomado em 100 ml de água, adicionam-se-lhe 10 ml de ácido clorídrico 2 N e extrai-se três vezes, com 25 ml de éter dietílico de cada vez. A fase em éter é descartada (impurezas não básicas) e a fase aquosa é alcalinizada com amónia concentrada e é de novo extraída três vezes, com 30 ml de éter dietílico de cada vez. As fases etéricas reunidas são secas com sulfato de magnésio e concentradas em vácuo (10,35 g de resíduo). O resíduo é dissolvido a quente, conjuntamente com 6,28 g (42 mmol) de ácido D-( + )-tartárico, em 104 ml de uma mistura de etanol e isopropanol (80:20). Mistura-se com cristais de inoculação e -23-

deixa-se cristalizar 1 dia à temperatura ambiente. Os cristais são isolados por filtração por sucção (5,8 g, p.f.: 142°C; 25 [a] D = + 31,6° (c = 1 em metanol)). As águas-mães são evaporadas e o resíduo (11,5 g) é aquecido em 72 ml de uma mistura de etanol e isopropanol (80:20) e é aquecido ao refluxo durante 20 horas. Em seguida mistura-se com cristais de inoculação e deixa-se em repouso 6 dias à temperatura ambiente. Os cristais precipitados são isolados por filtração por sucção (2,66 g, p.f.: 140°C; [a] D25 = + 31,8° (c = 1 em metanol)) e são misturados com as fracções anteriores. Deste modo obtém-se o hidrogenotartarato de (+)-2-(3-metoxifenil)— metil-3,3-dimetil-4-piperidónio (8) com um rendimento total de 30,11 g (75% do valor teórico). 6° passo de reacção: cloridrato de (+)-2-(3-metoxifenil)—metil-3,3-dimetil-4- metileno-piperidina (9) 24,0 g (60,3 mmol) de hidrogenotartarato de (+)-2-(3-metoxifenil)—metil-3, 3-dimetil-4-piperidónio (8) são dissolvidos em 50 ml de água e são misturados com 15 ml de amónia concentrada e 50 ml de diclorometano. Separam-se as fases, extrai-se a fase aquosa duas vezes com 25 ml de diclorometano e secam-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio. Em seguida o dissolvente é eliminado em vácuo e o resíduo é tomado em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto. 25,7 g (720 mmol) de brometo de metiltrifenilfosfónio são postos em suspensão em 205 ml de tetrahidrofurano absoluto e são misturados à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, com 8,1 g (720 mmol) de t-butilato de potássio. Agita-se -24- r durante 30 minutos a 40°C, arrefece-se de novo até à temperatura ambiente e mistura-se, no decurso de 10 minutos, com a solução, acima preparada, da piperidona em 30 ml de tetrahidrofurano. Deixa-se prosseguir a reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, arrefece-se até 10°C e mistura-se, no decurso de 15 minutos, com 66 ml de água. Em seguida o tetrahidrofurano é eliminado em vácuo, e o resíduo é misturado com 4 6 ml de diclorometano e 30 ml de água gelada. As fases são separadas, a fase aquosa é ainda extraída duas vezes com 15 ml de diclorometano de cada vez e os extractos orgânicos reunidos são extraídos mais uma vez com 40 ml de água. Em seguida seca-se com sulfato de magnésio, o dissolvente é eliminado em vácuo, o resíduo é dissolvido em 85 ml de isopropanol e é misturado com 5,7 ml de ácido clorídrico concentrado, mediante arrefecimento com gelo. Passada 1 hora filtra-se por sucção (8,5 g), as águas-mães são misturadas com 150 ml de éter dietilico, para uma nova cristalização, e passada 1 hora filtra-se de novo por sucção (5,2 g). As águas--mães são evaporadas em vácuo, o resíduo é tomado novamente em 30 ml de isopropanol e é misturado com 200 ml de éter dietilico. Depois de uma cristalização durante três horas à temperatura ambiente filtra-se por sucção (2,1 g) e em seguida todas as fracções de cristalização são secas a 60°C. As três fracções possuem um cromatograma em camada fina (diclorometano: metanol: amónia concentrada = 95:5:0,1) idêntico.

Isola-se por esta via a (+)-2-(3-metoxifenil)—metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina (9) na forma do seu cloridrato, com um rendimento de 15,8 g (93,2% do valor teórico), de p.f.: 199-200°C; [a]D25 = + 59,9 (c = 1 em metanol). -25- Γ 7° passo de reacção: (+)-N-formil-2-(3-metoxifenil)—metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina (10) [R2 = m-CH30] 12,7 g (45 mmol) de cloridrato de ( + ) -2- (3-metoxifenil)—metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina (9) são dissolvidos em 50 ml de água e misturados com 8 ml de amónia concentrada. Extrai-se três vezes com 20 ml de diclorometano de cada vez, seca-se com sulfato de magnésio e extrai-se o dissolvente em vácuo. O resíduo é tomado em 15 ml de tolueno e é evaporado de novo, é novamente tomado em 75 ml de tolueno e é aquecido ao refluxo durante 4 horas com 23,1 g (22 mmol) de formiato de n-butilo. Em seguida evapora-se em vácuo, ficando como resíduo 12,2 g (99,5% do rendimento teórico) da (+)-N-formil-2-(3-metoxifenil)—metil-3, 3-dimetil-4-metilenopiperidina (10) como um óleo [a]D25 = + 52, 0° (c = 1 em metanol). 8° passo de reacção: (-)-2-formil-3'-metoxi-5,9,9—trimetil-6,7-benzomorfano (11) [R2 = 3 ' -CH30]

Introduzem-se 16 g (120 mmol) g de cloreto de alumínio em 140 ml de diclorometano a uma temperatura de -10°C e adicionam-se gota a gota, lentamente, 10,9 g (40 mmol) de (+)-N-formil-2-(3-metoxifenil)—metil-3,3-dimetil-4-metilenopiperidina — dissolvidos em 35 ml de diclorometano — de tal modo que a temperatura não passe acima dos -5°C (cerca de 45 minutos). Em seguida deixa-se prosseguir a reacção durante 30 minutos a 0°C, verte-se sobre 100 g de gelo e agita-se vigorosamente. A fase orgânica é separada, a fase aquosa é ainda extraída duas -26-

Lz vezes com 30 ml de diclorometano de cada vez, os extractos orgânicos reunidos são secos e o dissolvente é removido em vácuo.

Obtém-se assim o (-)-2-formil-3'-metoxi-5,9,9—trimetil-6,7-benzomorfano (11) com um rendimento de 10,9 g (99,6% do rendimento teórico como um óleo; [a]D25 = - 198,4° (c = 1 em metanol)). 9° passo de reacção: (-)-3'-metoxi-5,9,9—trimetil-6,7-benzomorfano (12) [R2 = 3'-CH30] 9,57 g (35 mmol) de (-)-2-formil-3'-metoxi-5,9,9—trimetil-6,7-benzomorfano (11) são dissolvidos em 75 ml de n-propanol e são aquecidos ao refluxo durante 14 horas com 25 ml de ácido clorídrico concentrado e 14,3 ml de água. Em seguida evapora-se em vácuo, o resíduo é tomado em 50 ml de água gelada e é extraído três vezes com 20 ml de acetato de etilo de cada vez (que é descartado) . A fase aquosa é misturada com 55 ml de amónia concentrada e é extraída três vezes com 25 ml de diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos são secos com sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. Isola-se por esta via o (-)-3'-metoxi-5,9,9—trimetil-6,7-benzomorfano (11) com um rendimento de 7,9 g (92,0% do rendimento teórico) como um óleo; [a]D25 = - 66,0° (c = 1 em metanol) . 10° passo de reacção: bromidrato de (-)-3'-hidroxi-5, 9, 9—trimetil-6,7-benzomorfano (13) [Ri = 3'-OH] -27- 10 g (41 nunol) de (-) -3 ' -metoxi-5, 9, 9—trimetil-6, 7-benzo-morfano (12) são aquecidos ao refluxo durante 2 horas com 22,5 ml de água e 77,5 ml de ácido bromidrico a 62%. Em seguida concentra-se em vácuo e o resíduo é recristalizado em cerca de 80 ml de acetona, após o que são obtidos 11,8 g (92,8% do rendimento teórico) do bromidrato de (-)-3'-hidroxi-5,9,9— trimetil-6,7-benzomorfano (13) na forma de cristais de p.f.: >290°C; [cx]D25 = - 55, 8° (c = 1 em metanol).

Lisboa, 6 de Julho de 2001.

0 AGENTE·; OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

-28-

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de norbenzomorfanos de fórmula geral 1 H /

   1 em que Rx pode representar hidrogénio, Ci-Cg-alquilo, halogéneo, hidroxi, Cx-Cg-alcoxi, um radical benzoilo ligado por um átomo de oxigénio, ou um radical alquilcarboxilo com um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono — em que o radical alquilo pode estar eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes entre si, nitro, ciano, -NH2, -NH (Cx-Cg-alquilo), -N(0χ-08-alquilo)2, em que os radicais alquilo podem ser iguais ou diferentes, -NH-acil- (Ci-Cg-alquilo) , em que acilo representa benzoilo ou um radical alquilcarbonilo com um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, em que o radical alquilo pode eventualmente estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes entre si, - 1- Γ

   t caracterizado por a) se submeter às condições de uma reacçâo de Reformatsky um cianeto de benzilo de fórmula geral 2, no qual 1¾ representa hidrogénio, Cd-C^-alquilo, halogéneo, hidroxi, Ci-C8-alcoxi, um radical benzoilo ligado por um átomo de oxigénio, ou um radical alquilcarboxilo com um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono — em que o radical alquilo pode estar eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, que podem ser iguais ou diferentes entre si — com um bromo-isobutirato de fórmula geral 3, na qual R3 representa Ci-Ce-alquilo ou benzilo, na presença de um alquil-halogenossilano e de pó de zinco, num dissolvente inerte e na presença de um redutor selectivo no que se refere à redução de funções imino, e por se isolar o derivado de 3-amino-2,2-dimetil-butanoato de etilo de fórmula geral 4 resultante

   -2-

   e b) se submeter às condições de uma reacção de adição de Michael o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 4, com um acrilato no qual o componente álcool R4 tem o significado de um grupo Ci-Cg-alquilo ou de um grupo benzilo, e se isolar o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 5 resultante 0

   :0 4 5 e c) se submeter às condições de uma condensação de éster de Dieckmann o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 5, assim preparado, num dissolvente inerte, na presença de um composto com reacção básica, e se isolar o derivado de piperidona de fórmula gral 6 resultante -3- u,

   e d) se saponificar o derivado de piperidona 6, em condições ácidas ou alcalinas, num dissolvente ou mistura de dissolventes polares, mediante aquecimento, ao correspondente derivado de 3,3-dimetilpiperidona de fórmula geral 7, e se descarboxilar, se isolar, e eventualmente se preparar o correspondente sal de adição de ácido com um ácido, e se isolar o mesmo H

   H

   7 6 e e) se dissolver a mistura de estereoisómeros assim obtida, eventualmente depois de se pôr na forma livre -4- cada uma das bases isentas de enantiómeros, num meio de reacção inerte — em relação à separação dos enantiómeros — se misturar com um estereoisómero apropriado de um ácido orgânico apropriado para a formação de sal com um estereoisómero da mistura de enantiómeros, se isolar o estereoisómero pretendido na forma do seu sal de adição de ácido com o ácido opticamente activo, se aquecerem as águas-mães que contêm o isómero não pretendido e, nestas condições, se transformar termicamente o enantiómero não pretendido no estereoisómero pretendido, se misturar com um ácido orgânico apto para a formação de um sal de adição de ácido, opticamente activo, enantiomericamente puro, e se adicionar o estereoisómero pretendido, assim presente como sal de adição de ácido, eventualmente mediante a adição de um meio que se comporta como um não dissolvente, no que se refere ao sal pretendido, e se isolar, e eventualmente se repetir este processo -5- H

   7

   • u ^

   e f) se submeter a reacção o estereoisómero puro assim obtido, depois da libertação do sal de adição de ácido enantiomericamente puro, num dissolvente inerte, com um reagente de Wittig capaz de produzir um grupo raetileno, na presença de um composto com reacção básica, e se isolar o produto de reacção de tipo 9 ou o correspondente estereoisómero, eventualmente na forma do seu sal de adição de ácido

   8 9 e g) eventualmente se pôr primeiro na forma livre, a partir do seu sal de adição de ácido, o alceno 9 proveniente da reacção de Wittig, e se dissolver a base livre de tipo 9 num dissolvente orgânico e se submeter, com um agente de formilação, a uma reacção de formilação no azoto de piridina, e se isolar o produto de reacção de tipo 10 ou o seu correspondente estereoisómero

   e h) se dissolver o composto de formilo 10 assim obtido — ou o correspondente estereoisómero — num dissolvente inerte e se submeter a reacção com um ácido de Lewis, e se isolar o produto de ciclização de tipo 11 resultante desta reacção -7-

   e i) se dissolver o derivado de benzomorfano resultante da reacção de ciclização num dissolvente polar e se fazer reagir com um composto com reacção ácida, e se isolar o norbenzomorfano desformilado de tipo 12, resultante desta reacção, eventualmente na forma do seu sal de adição de ácido

   e j) caso pretendido, depois de posta em forma livre a base de benzomorfano livre, se transformar o substituinte R2 — no caso deste representar um grupo alcoxi — numa função hidroxi livre, pela via de uma dissociação de -8- éter, e se isolar o produto de reacção — eventualmente na forma do seu sal de adição de ácido de tipo 13, em que a base corresponde à fórmula geral 1.
2. 2. Processo para a preparação de norbenzomorfano de fórmula geral 1, de acordo com a reivindicação 1, em que Rx tem o significado indicado na reivindicação 1, caracterizado por a) se fazer reagir um cianeto de benzilo de fórmula geral 2, na qual R2 tem o significado indicado na reivindicação 1, com um bromo-isobutirato de fórmula geral 3, no qual R3 representa Cx-Cs-alquilo ou benzilo, na presença de um alquilhalogenossilano e de pó de zinco, num dissolvente inerte, se aquecer a mistura reactiva, se deixar arrefecer depois de realizada a reacção, se separar o pó de zinco e se misturar a mistura reactiva com um redutor selectivo, no que se refere à redução das funções imino, e se diluir a mistura reactiva com um alcanol e em seguida se misturar com uma solução aquosa de um composto com reacção básica, se separar a fase orgânica e se concentrar, se tomar o resíduo num dissolvente inerte, se extrair a solução obtida com a solução aquosa de um ácido, se alcalinizarem os extractos aquosos reunidos com um composto com reacção básica, se extrair esta solução alcalina com um dissolvente orgânico não -9- I i κ * L·, miscível com água e se isolar o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato resultante, de fórmula geral 4 e b) se submeter o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 4 a uma reacção de adição de Michael, num dissolvente inerte, com um acrilato no qual o componente álcool R4 tem o significado de um grupo Cy-Cg-alquilo ou de um grupo benzilo, se eliminar o meio reactivo depois de realizada a reacção e se isolar o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 5 resultante e c) se submeter o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 5, assim preparado, às condições de uma condensação de éster de Dieckmann num dissolvente inerte, na presença de um composto com reacção básica, se eliminarem por destilação os constituintes voláteis da mistura reactiva resultante da reacção de ciclização, em seguida se hidrolisar a mistura e se misturar com a solução aquosa de um composto com reacção ácida, se misturar a mistura resultante com um dissolvente orgânico não miscível com água e com uma solução aquosa de um composto com reacção básica, se concentrarem os extractos orgânicos reunidos e se isolar o derivado de piperidona de fórmula geral 6 resultante e d) se saponificar o derivado de piperidona 6, em condições ácidas ou alcalinas, num dissolvente ou mistura de dissolventes polares, mediante aquecimento, -10- r r

   L·, ao correspondente derivado de 3,3-dimetilpiperidona de fórmula geral 7, e se descarboxilar, se isolar, e eventualmente se preparar o correspondente sal de adição de ácido com um ácido, e se isolar o mesmo e) se dissolver a mistura de estereoisómeros assim obtida, eventualmente depois de se pôr na forma livre cada uma das bases enantiomericamente livres, num meio de reacção inerte - em relação à separação dos enantiómeros — se misturar com um estereoisómero apropriado de um ácido orgânico apropriado para a formação de sal, com um estereoisómero da mistura de enantiómeros, se isolar o estereoisómero pretendido na forma do seu sal de adição de ácido com o ácido opticamente activo, se aquecerem as águas-mães que contêm o isómero não pretendido e, nestas condições, se transformar termicamente o enantiómero não pretendido no estereoisómero pretendido, se misturar com um ácido orgânico opticamente activo, enantiomericamente puro, apto para a formação de um sal de adição de ácido, e se adicionar o estereoisómero pretendido, assim presente como sal de adição de ácido, eventualmente mediante a adição de um meio que se comporta como um não dissolvente, no que se refere ao sal pretendido, e se isolar o sal, e eventualmente se repetir este processo e f) se submeter a uma reacção de Wittig o estereoisómero puro assim obtido, depois da libertação do sal de adição de ácido enantiomericamente puro, num dissolvente inerte, com um reagente de Wittig capaz de produzir um grupo metileno, na presença de um composto com reacção básica, num intervalo de temperaturas de 0 - 11- f até 80°C, se misturar a mistura reactiva, depois de realizada a reacção, com água, bem como com um dissolvente orgânico não miscível com água, se extrair cuidadosamente a fase aquosa, se isolar o produto de reacção de tipo 9, ou, depois da adição de um ácido protonado, o correspondente estereoisómero na forma do seu sal de adição de ácido e g) eventualmente se pôr primeiro na forma livre, a partir do seu sal de adição de ácido, o alceno 9 proveniente da reacção de Wittig, e se dissolver a base livre de tipo 9 num dissolvente orgânico e se submeter, com um agente de formilação, a uma reacção de formilação no azoto de piridina, e se isolar o produto de reacção de tipo 10 ou o seu correspondente estereoisómero e h) se dissolver num dissolvente inerte o composto de formilo 10 assim obtido — ou o correspondente estereoisómero — e se submeter a reacção com um ácido de Lewis, e se isolar o produto de ciclização de tipo 11 resultante desta reacção e i) se dissolver num dissolvente polar o derivado de benzomorfano resultante da reacção de ciclização e se fazer reagir com um composto com reacção ácida e, depois da adição de um ácido mineral, se isolar o norbenzornorfano desformilado de tipo 12, resultante desta reacção, na forma do seu sal de adição de ácido e -12-

   11 j) caso pretendido, depois de posta em forma livre a base de benzomorfano livre, se transformar o substituinte R2 — no caso deste representar um grupo alcoxi — numa função hidroxi livre pela via de uma dissociação de éter, e se isolar o produto de reacção — eventualmente na forma do seu sal de adição de ácido de tipo 13, em que a base corresponde à fórmula geral 1.
3. 3. Processo para a preparação de norbenzomorfano de fórmula geral 1 em que Ri tem o significado indicado na reivindicação 1, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a) se fazer reagir um cianeto de benzilo de fórmula geral 2, na qual R2 tem o significado indicado na reivindicação 1, com um bromo-isobutilbutirato de fórmula geral 3, na qual R3 representa Ci-Cg-alquilo, na presença de um trialquilhalogenossilano e de pó de zinco, num éter e num halogenoalcano, se aquecer a mistura reactiva, se deixar arrefecer depois de realizada a reacção, se separar o pó de zinco e se misturar a mistura reactiva com um derivado complexo de borohidreto alcalino, selectivo no que se refere à redução das funções imino, e se diluir a mistura reactiva com um álcool em C1-C4 e, em seguida, se misturar com amónia aquosa, se separar e se concentrar a fase orgânica, se tomar o residuo num hidrocarboneto alifático ou aromático, se extrair a solução obtida com a solução aquosa de um ácido mineral, se alcalinizarem os extractos aquosos reunidos com amónia aquosa, se extrair esta solução alcalina com um hidrocarboneto halogenado e se isolar o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato de etilo resultante, de fórmula geral 4 e

   b) se submeter o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 4 a uma reacção de adição de Michael, com um acrilato no qual o componente álcool R4 tem o significado de um grupo Ci-Cg-alquilo ou de um grupo benzilo, num álcool em C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, se eliminar o meio reactivo depois de realizada a reacção e se isolar o derivado de 3—(2— etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetil-butanoato de fórmula geral 5 resultante e c) se submeter o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 5, assim preparado, às condições de uma condensação de éster de Dieckmann, num hidrocarboneto alifático ou aromático, na presença de um alcoolato alcalino de um álcool em C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, se eliminarem por destilação, da mistura reactiva, os constituintes voláteis resultante da reacção de ciclização, em seguida se hidrolisar a mistura e se misturar com a solução aquosa de um ácido mineral, se misturar a mistura resultante com um éter dialquilico não miscível com água e com amónia aquosa, se concentrarem os extractos orgânicos reunidos e se isolar o derivado de piperidona de fórmula geral 6 resultante e d) se saponificar e descarboxilar o derivado de piperidona 6, numa mistura de um álcool em C1-C4 de cadeia linear ou ramificada e água, na presença de um hidróxido alcalino ou de um ácido mineral, mediante aquecimento, ao correspondente derivado de 3,3-dimetil-piperidona de fórmula geral 7, se isolar o produto e eventualmente se preparar o correspondente sal de adição de ácido com um ácido protonado -14- ί e) se dissolver a mistura de estereoisómeros assim obtida, eventualmente depois de se pôr na forma livre cada uma das bases enantiomericamente livres, num álcool em Ci~C4 de cadeia linear ou ramificada, se misturar com o correspondente estereoisómero do ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido canforossulfónico, se isolar o estereoisómero pretendido na forma do seu sal de adição de ácido com o ácido opticamente activo, se aquecerem as águas-mães que contêm o isómero não pretendido e, nestas condições, se transformar termicamente o enantiómero não pretendido no estereoisómero pretendido, se misturar com um ácido orgânico opticamente activo, enantiomericamente puro, apto para a formação de um sal de adição de ácido, e eventualmente se cristalizar o estereoisómero pretendido, assim presente como sal de adição de ácido, eventualmente mediante a adição de um álcool em C3-C8, e se isolar, e eventualmente se repetir este processo e f) se submeter a uma reacção de Wittig o estereoisómero puro assim obtido, depois de ser posto na forma livre a partir do sal de adição de ácido enantiomericamente puro, num éter — eventualmente cíclico — com um halogeneto de metil-trifenil-fosfónio, na presença de um alcoolato alcalino, num intervalo de temperaturas de 20 até 60°C, se misturar a mistura reactiva, depois de realizada a reacção, com água, bem como com um halogenoalcano, se extrair cuidadosamente a fase aquosa e se isolar o produto de reacção de tipo 9, ou eventualmente, depois da adição de um ácido protonado, - 15- r r

   Lc }=^*· se isolar o estereoisómero correspondente na forma do seu sal de adição de ácido e g) eventualmente se pôr primeiro na forma livre, a partir do seu sal de adição de ácido, o alceno 9 proveniente da reacção de Wittig, e se dissolver a base livre de tipo 9 num alquil-aromático como dissolvente e se submeter, com um formiato de alquilo, a uma reacção de formilação no azoto de piridina, e se isolar o produto de reacção de tipo 10 ou o seu correspondente estereoisómero e h) se dissolver num hidrocarboneto halogenado o composto de formilo 10 assim obtido — ou o correspondente estereoisómero — e se fazer reagir com um halogeneto de alumínio(III), e se isolar o produto de ciclização de tipo 11 resultante desta reacção e i) se dissolver num alcanol o derivado de benzomorfano 11 resultante da reacção de ciclização e se fazer reagir com a solução aquosa de um hidrácido de halogéneo e se isolar o norbenzomorfano desformilado de tipo 12, resultante desta reacção, na forma do seu sal de adição de ácido, eventualmente depois da adição de um ácido protonado, e j) se pretendido, depois de posta em forma livre a base de benzomorfano livre, se transformar o substituinte R2 — no caso deste representar um grupo alcoxi — numa - 16- L-^j função hidroxi livre, pela via de uma dissociação de éter, e se isolar o produto de reacção — eventualmente na forma do seu sal de adição de ácido de tipo 13, em que a base corresponde à fórmula geral 1.
4. 4. Processo para a preparação de norbenzomorfano de fórmula geral 1, em que Ri tem o significado indicado na reivindicação 1, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a) se fazer reagir um cianeto de benzilo de fórmula geral 2, na qual R2 tem o significado indicado na reivindicação 1, com um bromoisobutilbutirato de fórmula geral 3, na qual R3 representa Cu-Cg-alquilo, na presença de clorotrimetilsilano e de pó de zinco, em diclorometano depois da diluição com tetra-hidrofurano, se aquecer a mistura reactiva, se deixar arrefecer depois de realizada a reacção, se separar o pó de zinco e se misturar a mistura reactiva com cianoborohidreto de sódio, e se diluir a mistura reactiva com etanol e em seguida se misturar com amónia aquosa concentrada, se separar a fase orgânica e se concentrar, se tomar o resíduo em tolueno, se extrair a solução obtida com ácido clorídrico 2 N, se alcalinizarem os extractos aquosos reunidos com amónia aquosa concentrada, se extrair esta solução alcalina com diclorometano e se isolar o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato resultante, de fórmula geral 4 e b) se submeter o derivado de 3-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 4 a uma reacção de adição de Michael, em etanol como dissolvente, com um acrilato no qual o componente álcool R4 tem o significado de um grupo <3χ-Cô-alquilo, se eliminar o meio reactivo depois de realizada a reacção e se isolar o derivado de 3— (2— -17- etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetil-butanoato de fórmula geral 5 resultante e c) se submeter o derivado de 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-2,2-dimetilbutanoato de fórmula geral 5, assim preparado, às condições de uma condensação de éster de Dieckmann em tolueno, na presença de t-butanolato de potássio, se eliminarem os constituintes voláteis da mistura reactiva resultante da reacção de ciclização, por destilação, em seguida se hidrolisar a mistura e se misturar com ácido clorídrico concentrado, se misturar a mistura resultante com éter dietilico e com amónia concentrada, se concentrarem os extractos orgânicos reunidos e se isolar o derivado de piperidona de fórmula geral 6 resultante e d) se saponificar e se descarboxilar o derivado de piperidona 6, numa mistura etanol/água na presença de hidróxido de sódio, ou em ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, mediante aquecimento à temperatura de refluxo, ao correspondente derivado de 3,3-dimetilpiperidona de fórmula geral 7, se isolar o produto da reacção e eventualmente se preparar o correspondente halogenidrato com ácido clorídrico ou ácido bromídrico e e) se dissolver em etanol a mistura de estereoisómeros assim obtida, eventualmente depois de se pôr na forma livre cada uma das bases enantiomericamente livres, se misturar com o correspondente enantiómero (forma D ou L) de ácido tartárico, se isolar o estereoisómero -18- Ç- Lc, pretendido na forma do correspondente tartarato, se aquecerem as águas-mães que contêm o isómero não pretendido e, nestas condições, se transformar termicamente o enantiómero não pretendido no estereoisómero pretendido, se misturar com ácido D ou L-tartárico e se fazer cristalizar o estereoisómero pretendido, assim presente como o correspondente tartarato, eventualmente mediante a adição de isopropanol, e se isolar o sedimento, e eventualmente se repetir este processo e f) se submeter a uma reacção de Wittig o estereoisómero puro assim obtido, depois de posto na forma livre a partir do sal de adição de ácido enantiomericamente puro, em tetrahidrofurano, com brometo de metil-trifenil-fosfónio, na presença de t-butanolato de potássio, a uma temperatura de 40°C, se misturar a mistura reactiva, depois de realizada a reacção, com água, bem como com diclorometano, se extrair cuidadosamente a fase aquosa e se isolar o produto de reacção de tipo 9 ou o correspondente estereoisómero na forma do seu halogenidrato e g) eventualmente se pôr primeiro na forma livre, a partir do seu sal de adição de ácido, o alceno 9 proveniente da reacção de Wittig, e se dissolver a base livre de tipo 9 em tolueno e se submeter com formiato de n-butilo a uma reacção de formilação no azoto de piridina, e se isolar o produto de reacção de tipo 10 ou o seu correspondente estereoisómero e - 19- V

   h) se dissolver em diclorometano o composto de formilo 10 assim obtido — ou o correspondente estereoisómero — e se submeter a reacção com cloreto de alumínio-(III) a uma temperatura não superior a -5°C e se isolar o produto de ciclização de tipo 11 resultante desta reacção e i) se dissolver em n-propanol o derivado de benzomorfano 11 resultante da reacção de ciclização e se fazer reagir com ácido clorídrico concentrado e se isolar o norbenzomorfano desformilado de tipo 12, resultante desta reacção, na forma do seu cloridrato e j) se pretendido, depois de posta em forma livre a base de benzomorfano livre, se transformar o substituinte R2 — no caso deste representar um grupo alcoxi — numa função hidroxi livre pela via de uma dissociação de éter, e se isolar o produto de reacção — eventualmente depois da adição de ácido clorídrico ou ácido bromidrico — na forma do seu halogenidrato de fórmula geral 13, em que a base corresponde à fórmula geral 1.
5. 5. Processo para a preparação de norbenzomorfano de fórmula geral 1 na qual Rx representa um grupo hidroxilo que se encontra na posição 3', de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a) se fazer reagir um cianeto de benzilo de fórmula geral 2, na qual R2 tem o significado de um grupo metoxi que se encontra na posição 3, com bromoisobutilbutirato de etilo (3) (R3 = C2H5) , na presença de clorotrimetil- silano e de pó de zinco, em diclorometano, depois da diluição com tetrahidrofurano, se aquecer a mistura -20-

   Lc. reactiva, se deixar arrefecer depois de realizada a reacção, se separar o pó de zinco e se misturar a mistura reactiva com cianoborohidreto de sódio, e se diluir a mistura reactiva com etanol e em seguida se misturar com amónia aquosa concentrada, se separar e se concentrar a fase orgânica, se tomar o resíduo em tolueno, se extrair a solução obtida com ácido clorídrico 2 N, se alcalinizarem os extractos aquosos reunidos com amónia aquosa concentrada, se extrair esta solução alcalina com diclorometano e se isolar o 3-amino-4-(3-metoxifenil)-2,2-dimetil-butanoato de etilo resultante (4, R2 = 3-OCH3) e b) se submeter o 3-amino-4-(3-metoxifenil)-2,2-dimetil-butanoato de etilo (4, R2 = 3-OCH3) a uma reacção de adição de Michael, em etanol como dissolvente, com acrilato de etilo (R4 = C2H5), se eliminar o meio reactivo depois de realizada a reacção e se isolar o 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-4-(3-metoxifenil)-2-dimetil-butanoato de etilo (5, R2 = 3-0CH3) e c) se submeter o 3-(2-etoxicarboniletil)-amino-4-(3-metoxifenil)-2-dimetilbutanoato de etilo (5, R2 = 3-OCH3) às condições de uma condensação de éster de Dieckmann em tolueno, na presença de t-butanolato de potássio, se eliminarem por destilação os constituintes voláteis da mistura reactiva resultante da reacção de ciclização, em seguida se hidrolisar a mistura e se misturar com ácido clorídrico concentrado, se misturar a mistura resultante com éter dietílico e com amónia concentrada, se concentrarem os extractos orgânicos reunidos e se isolar a 5- -21 - r r

   U, carboetoxi-3,3-dimetil-2-(3-metoxifenil)-metil-4-piperidona (6, R2 = 3-0CH3) e d) se saponificar e se descarboxilar a 5-carboetoxi-3,3- dimetil-2-(3-metoxifenil)-metil-4-piperidona (6, R2 = 3-OCH3) , numa mistura etanol/água na presença de hidróxido de sódio, ou em ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, mediante aquecimento à temperatura de refluxo, ao cloridrato de 2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidona (7, R2 = m-CH30) , se isolar o produto da reacção e se fazer precipitar, com ácido clorídrico, o correspondente cloridrato de 2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidona e e) se dissolver em etanol a mistura assim obtida de estereoisómeros do cloridrato de 2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidona de tipo 7 (R2 = 3- OCH3), depois de se pôr na forma livre cada uma das bases enantiomericamente livres, se misturar com ácido D-(-)-tartárico, se isolar o hidrogenotartarato de (+)-2-(3-metoxi-fenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidónio de tipo 8A (R2 = 3-OCH3) pretendido, se aquecerem as águas-mães que contêm o isómero não pretendido e, nestas condições, se transformar termicamente a (-)-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidona (8B, R2 = 3-OCH3) não pretendida na (+)-2-(3-metoxi-fenil)- metil-3,3-dimetil-4-piperidona (8A) pretendida, se misturar com ácido D-(-)-tartárico e se fazer cristalizar o hidrogenotartarato de (+)-2-(3-metoxifenil) -metil-3,3-dimetil-4-piperidónio de tipo 8A (R2 = 3-OCH3) pretendido, mediante adição de isopropanol, e se isolar o sedimento, e se repetir este processo -22- | ' L-Cj ^ e f) se submeter a uma reacção de Wittig o hidrogeno- tartarato de (+)-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-piperidónio de tipo 8A (R2 = 3-OCH3) puro, assim obtido, depois de posto na forma livre a partir do sal de adição de ácido enantiomericamente puro, em tetrahidrofurano, com brometo de metil-trifenil-fosfónio, na presença de t-butanolato de potássio, a uma temperatura de 40°C, se misturar a mistura reactiva, depois de realizada a reacção, com água, bem como com diclorometano, se extrair cuidadosamente a fase aquosa, se isolar a (+)-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina (9) e se transformar no cloridrato de (+)-2-(3-metoxi-fenil)-metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina de tipo 9 (R2 = 3-OCH3) , com ácido clorídrico e g) se pôr na forma livre a (3-metoxifenil)-metil-3,3- dimetil-4-metileno-piperidina (9) (R2 = 3-OCH3) proveniente da reacção de Wittig, a partir do seu cloridrato, e se dissolver a base livre em tolueno e se submeter a uma reacção de formilação com formiato de n-butilo, no azoto de piperidina, e se isolar a (+)-N-formil-2-(3-metoxifenil)-metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina de tipo 10 (R2 = 3-OCH3) e h) se dissolver em diclorometano a (+)-N-formil-2-(3- metoxi-fenil)-metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina de tipo 10 (R2 = 3-OCH3) e se submeter a reacção com cloreto de alumínio-(III) e se isolar o (-)-2-formil-3'-metoxi-5,9,9-trimetil-6, 7-benzomorfano de tipo 11 (R2 = 3'-CH30) resultante desta reacção -23- < ί e i) se dissolver em n-propanol o (-)-2-formil-3'-metoxi- 5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano de tipo 11 (R2 = 3'- CH30) resultante da reacção de ciclização e se fazer reagir com ácido clorídrico concentrado e se transformar no cloridrato, com ácido clorídrico, o (-)-3'-metoxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano de tipo 12 (R2 = 3'-CH30) resultante desta reacção e j) depois de se pôr na forma livre o (-)-3'-metoxi-5,9,9- trimetil-6,7-benzomorfano de tipo 12 (R2 = 3'-CH30) livre, a partir do cloridrato, se transformar a função 3'-metoxi numa função hidroxi livre, com ácido bromídrico, em condições de refluxo, e se transformar o (-)-3'-hidroxi-5,9, 9-trimetil-6,7-benzomorfano de tipo 1, com ácido bromídrico, no corresponde bromidrato de (-)-3'-hidroxi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfano de fórmula geral 13 (R2 = 3'-OH), que corresponde à fórmula geral 1.
6. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por, no caso de Rx ter o significado de nitro, ciano, -NH2, -NH (Cx-C8-alquilo) , -N (Ci-Cg-alquilo)2, em que os radicais alquilo podem ser iguais ou diferentes, -NH-acil-(Ci-Cg-alquilo), em que acilo representa benzoilo ou um radical alquilcarbonilo com um radical alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, em que o radical alquilo pode eventualmente estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo, os quais podem ser iguais ou diferentes entre si, se transformar um composto de fórmula geral 12, na qual R2 representa hidrogénio, de forma conhecida por si, no -24- correspondente composto funcionalizado de fórmula geral 13. Lisboa, 6 de Julho de 2001. O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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