JP3887756B2 - 医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に（−）−（１ｒ，５ｓ，２”ｒ）−３’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシプロピル）−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンの製造法 - Google Patents
医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に（−）−（１ｒ，５ｓ，２”ｒ）−３’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシプロピル）−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンの製造法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中心的中間体である一般式のノルベンゾモルファン、特に（−）−（１Ｒ，５Ｓ，２”Ｒ）−３’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシプロピル）−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンまたは〔（−）−（２Ｒ，６Ｓ，２’Ｒ）−３−（２−メトキシプロピル）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ〔α〕オキサシン−９−オール〕（ＢＩＩＩ ２７７）の新規な製造法に関する。
式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、酸素を介して結合したベンゾイル基、直鎖もしくは分岐鎖低級Ｃ1-6アルキル基を有するアルキルカルボキシル基（ここでアルキル基は任意に同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）、ニトロ、シアノ、ＮＨ2，ＮＨ（Ｃ1-8アルキル），Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2（ここでアルキル基は同一でも異なってもよい。）、ＮＨ−アシル−（1-8アルキル）（ここでアシル基はベンゾイル基かまたは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-6低級アルキル基を有するアルキルカルボニル基であり、アルキル基は任意に同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）を意味する。
特記しない限り、一般的定義は以下のとおりである。
Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-8アルキルは、一般に任意に１個以上の同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を意味する。以下の炭化水素基を例として挙げることができる。
メチル，エチル，プロピル，１−メチルエチル（イソプロピル），ブチル，１−メチルプロピル，２−メチルプロピル，１，１−ジメチルエチル、ペンチル，１−メチルブチル，２−メチルブチル，３−メチルブチル，１，１−ジメチルプロピル，１，２−ジメチルプロピル，２，２−ジメチルプロピル，１−エチルプロピル，ヘキシル，１−メチルペンチル，２−メチルペンチル，３−メチルペンチル，４−メチルペンチル，１，１−ジメチルブチル，１，２−ジメチルブチル，１，３−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，２，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，１−エチルブチル，２−エチルブチル，１，１，２−トリメチルプロピル，１，２，２−トリメチルプロピル，１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピル。特記しない限り、メチル，エチル，プロピルおよびイソプロピルのような炭素数１〜３の低級アルキル基が好ましい。
アシルは、一般にベンゾイルか、またはカルボニル基を介して結合した炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖低級アルキルのアルキルカルボニル基（ここでアルキル基は任意に１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味する。炭素数４までのアルキル基が好ましい。例としては、アセチル，トリフルオロアセチル，エチルカルボニル，プロピルカルボニル，イソプロピルカルボニル，ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルを含む。アセチル基が特に好ましい。
前に述べたベンゾモルファン誘導体は、神経変質性障害および各種起源の脳虚血症の治療のための高度に有望な活性物質を構成する。例としててんかん状態、高血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、脳浮腫、無定形側方硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、低血圧症、心梗塞、脳発作および周産期窒息がある。
コード番号ＢＩＩＩ ２７７のベンゾモルファン誘導体および関連ベンゾモルファン類は、特にドイツ公開特許公報ＤＥ−ＯＳ４１２１８２１に詳細に記載されている。
加えて、ベンゾモルファン誘導体の他の合成方法が先行技術（ドイツ公開特許公報２０２７０７７，公開ヨーロッパ特許出願０００４９６０）に知られている。しかしながらＤＥ−ＯＳ４１２１８２１を除いて、これら公報は単に、分割しそして最終的に望まない異性体５０％を捨てなければならないラセミ体の合成方法を記載するだけである。さらにいくつかのステップにおいてレジオ異性体生成の危険がある。
それ故本発明の目的は、先行技術から既知の方法の欠点を克服し、そして一方では基本ベンゾモルファン構造の合成の間レジオ異性体の生成を回避し、他方では薬理学的に活性は立体異性体を高収率で得ることを可能にする製造方法を提供することである。
この目的は、以下に記載する方法、そして特に実施例に記載したプロセスステップによって達成される。本発明に関連する種々の他の追加の特徴、具体例等は、当業者には以下の説明から明らかになり、そして例示として本発明の現在好ましい具体例を例証する実施例を参照してさらに容易に理解されるであろう。しかしながら、実施例および関連する説明は例証および説明の目的のみで提供され、本発明を特に（−）−（２Ｒ，６Ｓ，２’Ｒ）−３−（２−メトキシプロピル）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ〔α〕オキサシン−９−オール（ＢＩＩＩ ２７７）へ限定するものと考えてはならないことを明示的に指摘する。
先行技術から既知の方法とは対照的に本発明は、第１工程において適切に置換されたベンジルシアナイド誘導体（２），例えばＢＩＩＩ ２７７の製造においてはｍ−メトキシベンジルシアナイドをブロモイソ酪酸エチル（３）と反応させ、対応する置換３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル（４）、ＢＩＩＩ ２７７の製造において３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルブタン酸エチルを得る改良された製造法を提案する。
このように、本発明によって提案された方法は、ＤＥ−ＯＳ ２０２７０７７では４ステップを必要とするけれども、安価な出発原料から出発して１工程でこの先行技術から知られた３−アミノジメチルブタン酸前駆体を合成することを可能とする。
レフォルマトスキー反応のタイプであるこの反応を実施するため、アルキルハロシラン、好ましくはトリアルキルクロロシラン、最も好ましくはトリメチルクロロシランと、亜鉛末とが、選んだ反応条件下不活性な溶媒、好ましくはエーテルもしくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンへ加えられる。混合物を不活性極性溶媒、好ましくは環状エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフランで希釈した後、反応混合物は好ましくは還流温度へ加熱され、そしてブロモイソ酪酸エチル（３）と適切に置換されたベンジルシアナイド（２）の混合物と混合され、そして好ましくは還流温度へさらに加熱される。反応混合物を冷却し、そして亜鉛末を濾去した後、混合物はイミノ基の還元に選択的な還元剤、好ましくは錯塩アルカリ金属ボロハイドライド誘導体、最も好ましくはナトリウムシアノボロハイドライドと、そして次にアルカノール、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルコール，最も好ましくはエタノールと混合される。次に塩基性化合物の水溶液、好ましくはアンミニア溶液、最も好ましくは濃厚アンミニア溶液が加えられ、そして反応混合物の有機相が分離される。乾燥および減圧下蒸発後、残った残渣を不活性溶媒、好ましくは脂肪族または芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエン中へ取り、そして酸水溶液、好ましくは無機酸、最も好ましくは２Ｎ塩酸で抽出する。最後に水相を塩基性化合物の水溶液、好ましくはアンモニア溶液、最も好ましくは濃厚アンモニア溶液でアルカリ性とし、水不混和性有機溶媒、好ましくはハロロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで抽出する。このようにして得た抽出液を乾燥しそして蒸発し、３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル（４）が単離される。
今や驚くべきことに、この反応ステップにおいてＣ−Ｃ連結反応およびイミノ基のアミンへの還元は、接触還元では必要なように最初イミンを単離しそして精製することなしに、単一工程において実施できることが発見された。これはその発生が慣用の水性処理の間収率の減少へ導く加水分解産物の生成を回避するであろう。
反応の第二段階において、３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体（４）をアクリル酸エチルと反応させ、対応する３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体（５）、ＢＩＩＩ ２７７製造の場合はこれは例えば３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルブタン酸エチル（Ｒ2＝ＣＨ3Ｏ）を得る。
このマイケル付加を実施するため、３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体（４）は、アクリル酸エチルと共に選んだ反応条件下不活性な反応媒体、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルカノール、最も好ましくはエタノール中に溶解し、そして好ましくは還流温度へ加熱される。反応終了後溶媒を減圧下除去し、生成した３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル（５）を単離する。
後続の第３反応工程において、先行反応工程から得られた３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体（５）、例えばＢＩＩＩ ２７７製造の場合３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルブタン酸エチルは環化され、対応するピペリドン、ＢＩＩＩ ２７７製造の場合は５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６）を生成する。
ディークマンエステル縮合タイプであるこの環化工程を実施するため、３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体（５）は、環化の条件下で不活性な溶媒、好ましくは脂肪族または芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエンに溶解され、そして塩基性化合物、好ましくは分岐鎖もしくは非分岐鎖Ｃ1-4アルコールのアルカリ金属アルコキサイド、最も好ましくはカリウムｔ−ブトキサイドの存在下還流温度へ加熱され、そしてこの温度で揮発性の反応混合物成分は例えば共沸反応範囲内の蒸留によって除去される。反応終了後反応混合物は加水分解され、そして酸性化合物の水溶液、好ましくは水性無機酸、最も好ましくは濃塩酸が加えられる。次にこの条件で不活性な抽出剤、好ましくはジアルキルエーテル、最も好ましくはジエチルエーテルが加えられ、そして塩基性化合物の水溶液、好ましくはアンモニア水溶液、最も好ましくは濃厚アンモニア溶液と混合される。有機相を分離し、そして水相を完全に抽出した後、合併した有機抽出液を水洗し、減圧下蒸発乾固し、生成したタイプ６のピペリドン、すなわちＢＩＩＩ ２７７製造の場合５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドンを単離する。代わりに、上に記載したディークマン縮合はハロゲン化炭化水素中、好ましくはジクロロメタン中四塩化チタンを使用して実施することもできる。Ｍ．Ｎ．Ｄｅｓｈｍｕｋｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５（１９９５）１７７．
第４反応工程において、ピペリドン誘導体（６）はアルカリ性または酸性条件下で鹸化され、そして脱カルボキシル化され、対応する３，３−ジメチル−４−ピペリドン誘導体（７）が得られる。反応条件の選択は出発原料の化学的性質に依存し、このため例えばＢＩＩＩ ２７７を製造する時は反応はアルカリ性鹸化の条件下で行われ、２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドンを生成し、これは酸付加塩の形、好ましくはそのハロゲン化水素塩の形で単離することができる。
この目的のため、ピペリドンエステル誘導体（６）は、極性水性溶媒もしくは溶媒混合物中、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルカノールと水の混合物中、最も好ましくはエタノール／水混合物中、アルカリ性もしくは酸性化合物と、好ましくはアルカリ金属水酸化物または無機酸と、最も好ましくは水酸化ナトリウムまたは、もし酸を使用するならば塩酸もしくは硫酸の存在下に加熱され、好ましくは混合物は還流温度へ加熱される。
鹸化が行われた後、反応媒体は減圧下で除去され、残渣が次の塩形成のために適当な溶媒、好ましくは極性溶媒、最も好ましくはアセトン中に取られ、そして酸付加塩を沈澱させる。
生成したタイプ７の３，３−ジメチル−４−ピペリドン、ＢＩＩＩ ２７７の場合は２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩のエナンチオマー混合物の続いての分割は、既知のエナンチオマー分離方法、例えばリンゴ酸、酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸との反応によって実施される。酒石酸が好ましい。
このようにＤ−（−）−酒石酸との反応は、酸性酒石酸塩の形のタイプ８Ａまたは８Ｂの対応するエナンチオマー的に純粋な３，３−ジメチル−４−ピペリドン誘導体を、そしてＢＩＩＩ ２７７の場合は例えば（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（Ｒ2＝メタメトキシ）を得る。
例えば対応する酒石酸塩を経由して異性体を分割するため、その酸付加塩例えば塩酸塩の形のピペリドン誘導体７は水に溶解され、そして塩基性化合物または好ましくはその水溶液と混合される。濃厚アンモニア溶液が特に好ましい。水相は有機非水混和性溶媒と、好ましくはハロアルカンと、最も好ましくはジクロロメタンで抽出される。減圧下蒸発乾固した後、残渣は塩生成のために使用される反応条件下不活性な反応媒体中に、好ましくは分岐もしくは非分岐Ｃ1-4アルカノール中に、最も好ましくはエタノール中に溶解され、そしてＤ−（−）−酒石酸のような前記した酸の一つの適当な立体異性体と混合される。もし望むならば、所望の塩、好ましくは対応する酸性酒石酸塩に対する非溶媒、好ましくは分岐もしくは非分岐Ｃ3-8アルカノール、最も好ましくはイソプロパールの十分な量が添加され、その時ピペリドンのエナンチオマー的に純粋な異性体がピペリドン酸性酒石酸塩として、ＢＩＩＩ ２７７製造の場合は対応する（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（Ｒ2＝メタメトキシ）が晶出する。
今や驚くべきことに、他方のエナンチオマーを主に含む母液の加熱後、類似の条件下の結晶化の新しい試みは例えばその酸性酒石酸塩の形の所望のエナンチオマーの多量を再び与えることが判明した。望まないエナンチオマーの熱ラセミ化および所望エナンチオマーのその後の回収は確かに数回実施することができる。このようにして（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸の場合、所望のエナンチオマーの総収率を７５％以上へ増加することができる。
次工程においてメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドとの後続のウイティッヒ反応は、対応する４−メチレンピペリジン誘導体（９）、ＢＩＩＩ ２７７の場合は（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（Ｒ2＝メタメトキシ）へ導き、これはその酸付加塩の形、好ましくはハイドロハライドの形、最も好ましくは塩酸塩の形で単離することができる。
このウイティッヒ反応を実施するために、３，３−ジメチルピペリドン誘導体（８）はその酸付加塩例えば塩酸塩の形で水に溶解され、そして塩基性化合物または、好ましくはその水溶液と混合される。濃厚アンモニア水溶液を使用することが特に好ましい。水相を有機水不混和性溶媒、好ましくはハロアルカン、最も好ましくはジクロロエタンで抽出される。乾燥および減圧蒸発後、残渣はウイティッヒ反応のために使用される反応条件下不活性な反応媒体、好ましくは環状エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフランに取られ、メチレン基を発生するウイティッヒ試薬、好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムハライド、最も好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドと、塩基性化合物、好ましくはアルカリ金属アルコキサイド、最も好ましくはカリウムｔ−ブトキサイドの存在下で混合され、そして使用される試薬の反応性に応じて０ないし８０℃の範囲の、好ましくは２０〜６０℃範囲の温度において、最も好ましくは約４０℃において反応させられる。反応終了後反応混合物は水および水不混和性有機溶媒、好ましくはハロアルカン、最も好ましくはジクロロメタンと混合され、そして有機相が分離される。水相を完全に抽出しそして合併した抽出液を乾燥した後、抽出剤を除去し、残渣を酸付加塩生成のめたに適当な溶媒で、好ましくは分岐もしくは非分岐Ｃ1-4アルカノール、最も好ましくはイソプロパノール中に溶解し、そして適当な酸、好ましくは無機酸、最も好ましくは濃塩酸と混合し、晶出するウイティッヒ生成物（９）の酸付加塩が単離される。
次の第７反応段階において、ピペリジン窒素が例えばｎ−ブチルホルメートによりホルミル化され、対応するエナンチオマー的に純粋なタイプ１０のＮ−ホルミル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン誘導体、ＢＩＩＩ ２７７製造の場合は（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（Ｒ2＝メタメトキシ）を生成する。
これを実施するため、前工程においてハロゲン化水素酸塩として単離されたタイプ９のピペリジン誘導体は、最初例えばハロゲン化水素酸塩の形のピペリジン誘導体９を水に溶解し、それを塩基性化合物と、好ましくは塩基性化合物の水溶液と、最も好ましくは濃厚アンセニア溶液と混合し、そして遊離ピペリジンを有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで抽出することにより、対応する遊離塩基へ変換される。抽出液を乾燥し、抽出剤を留去した後、遊離塩基を炭化水素のような有機溶媒に、好ましくはアルキル芳香族化合物に、最も好ましくはトルエン中に取り上げ、そしてホルミル化剤、好ましくはアルキルホルメート、最も好ましくはｎ−ブチルホルメートと反応させ、反応生成物を単離する。
反応の第８段階の続いての環化反応において、対応して反応性のルイス酸の存在下、好ましくはアルミニウム（III）ハライドの存在下、最も好ましくは三塩化アルミニウムの存在下、ベンゾモルファン構造が最終的に合成され、そしてＢＩＩＩ ２７７製造の場合、これは対応する（−）−２−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）（Ｒ2＝メタメトキシ）へ導く。
この目的のため、ピペリジン誘導体（１０）は、選択した反応条件下不活性な溶媒中の、好ましくはハロゲン化炭化水素中の、最も好ましくはジクロロメタン中の上に述べたルイス酸の懸濁液へ、例えば塩化アルミニウム（III）の存在下加えられる。環化反応終了後、反応混合物は注意深く加水分解される。次に水相が分離され、そして蒸発され、タイプ１１のベンゾモルファン誘導体が分離される。
驚くべきことに、先行技術の確立された方法と対照的に、ＡｌＣｌ3を用いて環化反応を実施する時は、環化生成物は実質上定量的収率で得られることが判明した。フェニル基がメタ置換されている時は、本発明による方法は環化はＲ2の位置に基づいてパラ位において選択的に発生する利益を有する。
以下述べる第９反応工程はホルミル基の分裂を生じ、そのため対応する３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１２）へ導く。
このため、ホルミルベンゾモルファン（１１）は極性溶媒、好ましくはアルカノール、最も好ましくはｎ−プロパノールに溶解され、酸性化合物、好ましくは無機酸水溶液、最も好ましくは濃塩酸と混合され、そして加温される。ホルミル基が分裂された後、反応混合物は蒸発され、水と混合され、そして水不混和性溶媒、好ましくはカルボン酸エステル、最も好ましくは酢酸エチルと混合される。このように精製された水相は好ましくは濃厚アンモニア溶液で塩基性とされ、有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで抽出される。合併した有機抽出液を乾燥し蒸発した後、例えば対応する（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）をこのようにして得ることができる。
この段階において、もし望むならば、フェニル基の置換基Ｒ2の化学的修飾が発生し、もし発生しなければＲ2はＲ1と同じ意味を有するであろう。このように前工程から生成したベンゾモルファン誘導体（１２）は、酸性条件下好ましくはハロゲン化水素酸のような無機酸、最も好ましくは臭化水素酸でのエーテル開裂にかけることができ、対応する遊離フェノール部分構造を生ずる。
エーテル開裂は酸性条件下で実施され、そして鉱酸の使用が有利であることが証明された。（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンの場合、臭化水素酸を使用することが特に有益であることが証明された。この鹸化反応から得られる鹸化生成物は、このように結晶修飾においてその臭化水素酸塩、（−）−３’−ヒドロキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン臭化水素酸塩の形で得ることができる。
実施例
第１反応工程
３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（４）（Ｒ＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
ジクロロメタン３．０Ｌ中の亜鉛２２９．３ｇ（３．５モル）を窒素下にトリメチルクロロシラン２３０mlと混合し、環境温度で２０分間かきまぜる。次に無水テトラヒドロフラン１．１Ｌを加え、混合物を還流温度へ加熱する。この混合物へブロモイソ酪酸エチル（３）５００ｇ（２．６モル）と、ｍ−メトキシベンジルシアナイド（２）の２２６．４ｇ（１．５モル）の混合物を滴下し、そして得られる混合物を１．５時間還流する。これを冷却し、過剰の亜鉛から傾斜分離し、そして約１０℃へ冷却後ナトリウムシアノボロハイドライド９６．７ｇ（１．５モル）と混合する。次にエタノール３００mlを徐々に滴下する（ガス発生）。反応を２０分間継続し、濃アンモニア水１．０Ｌを加え、相を分離し、そして有機相を濃アンモニア水５００mlと水５００mlで再度洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾固する。残渣をトルエン２．３Ｌに取り、２Ｎ塩酸１．８Ｌで２回抽出する。次に水相を濃アンモニア水７００mlでアリカリ性とし、ジクロロメタン２．２Ｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下で蒸発する。３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（４）は黄色オイルとして３２２．５ｇの収量（理論の８１％）で単離される。
第２反応工程
３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（５）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（４）３８２．２ｇ（１．４モル）と、アクリル酸エチル１９５．４ml（１．８モル）とを無水エタノール５７０mlに溶かし、７日間還流する。次に混合物を減圧下完全に蒸発する。３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（５）は赤褐色オイルとして４６９．２ｇの収量（理論の８９．２％）で単離される。
第３反応工程
５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（５）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）４６９．２ｇ（１．３モル）をトルエン７．８Ｌに溶かし、そして最初溶媒／水混合物の約１００mlを留去する。残渣を約７０℃へ放冷し、カリウムｔ−ブトキサイド１５８．３ｇ（１．４モル）と混合し、生成するエタノールを留去しながら１０５℃４０分間加熱する。次にこれを５℃へ冷却し、氷水１．２Ｌと濃塩酸２８０mlと混合する。エーテル１．２Ｌと濃アンモニア水２２０mlとを加え、有機相を分離し、水相をジエチルエーテル６００mlで２回抽出する。合併した有機相を水６００mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発する。５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６）は赤褐色オイルとして３９０．１ｇの収量（理論の９５．１％）で単離される。
第４反応工程
２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩（７）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）の３９０．１ｇ（１．２２モル）を、水酸化ナトリウム２０４．８ｇ（５．１モル）と、エタノール６８０mlと、水６８０mlの混合物に溶解し、２０分間還流する。溶媒を減圧下留去し、残渣をアセトンに取り、塩酸塩をエーテル性塩化水素で沈澱させる。２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩（７）は、ｍ．ｐ．２２４−２２５℃の白色結晶の形で３１１．９ｇの収量（理論の９０．１％）で単離される。
第５反応工程
ピペリドンのエナンチオマー分離
（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩（７）の２８．７ｇ（１００ミリモル）を水５７mlに溶解する。水相をジクロロメタン３５mlで３回抽出する。合併した有機相を水２５mlで洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去する。残渣をコンスタント重量（２４．７ｇ）に達するまで８０℃で乾燥する。次に残渣をＤ−（−）−酒石酸１５ｇ（１００ミリモル）とイソプロパノール５０mlと共にエタノール２００mlに加温溶解し、少量の種結晶を攪拌下添加する。混合物を環境温度において２４時間結晶化のため放置し、そして結晶（１５ｇ，ｍ．ｐ．１４２℃，〔α〕D 25＝＋３１．７°（Ｃ＝１，メタノール中））を除去するため吸引濾過する。母液を減圧下蒸発乾固し、エタノールとイソピロパノールの混液（８０：２０）と合し、２０時間還流する。次に溶液を再び少量の種結晶と混合し、６日間放置する。これを再び吸引濾過し、（６．６５ｇ，ｍ．ｐ．１４２℃，〔α〕D 25＝＋３２．２°（Ｃ＝１，メタノール中））、そして母液をさらに２０時間還流し、次に蒸発乾固する。残渣を水１００mlに取り、２Ｎ塩酸１０mlを加え、そして混合物をジエチルエーテル２５mlで３回抽出する。エーテル相を捨て（非塩基性不純物）、水相を濃アンモニア水でアルカリ性とし、ジエチルエーテル３０mlで３回抽出する。合併したエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下蒸発乾固する（残渣１０．３５ｇ）。残渣をＤ−（＋）−酒石酸６．２８ｇ（４２ミリモル）と共にエタノールとイソプロパノールの混液（８０：２０）１０４mlに加温溶解する。種晶を加え、混合物を環境温度において１日結晶化のため放置する。結晶を吸引濾過（５．８ｇ，ｍ．ｐ．１４２℃，〔α〕D 25＝＋３１．６°（Ｃ＝１，メタノール中））する。母液を蒸発乾固し、残渣をエタノールとイソプロパノールの混液（８０：２０）７２mlに溶解し、２０時間還流する。次に種晶を加え、混合物を環境温度で６日間放置する。沈澱した結晶を吸引濾過し（２．６６ｇ，ｍ．ｐ．１４０℃，〔α〕D 25＝＋３１．８°（Ｃ＝１，メタノール中））、そして以前の分画と合併する。このようにして（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８）が総収量３０．１１ｇ（理論の７５％）で得られる。
第６反応工程
（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン塩酸塩（９）
（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８）の２４．０ｇ（６０．３ミリモル）を水５０mlに溶解し、濃アンモニア水１５mlとジクロロメタン５０mlと合併する。相を分離し、水相をジクロロメタン２５mlで２回抽出し、合併した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。次に溶媒を減圧下留去し、残渣を無水テトラヒドロフラン３０mlに取る。
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド２５．７ｇ（７２０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン２０５mlに懸濁し、窒素下環境温度でカリウムｔ−ブトキサイド８．１ｇ（７２０ミリモル）と合する。混合物を４０℃で３０分間攪拌し、再度環境温度へ冷却し、１０分以内にテトラヒドロフラン３０ml中の上で調製したプペリドンの溶液と合併する。得られる混合物を室温で１時間放置して反応させ、１０℃に冷却し、そして次に１５分以内に水６６mlと混合する。次にテトラヒドロフランを減圧下除去し、残渣をジクロロメタン４６mlおよび氷水３０mlと混合する。相分離し、水相をジクロロメタン１５mlで２回抽出し、合併した有機抽出液を水４０mlで再度抽出する。次に混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去し、残渣をイソプロパノール８５mlに溶解し、氷で冷しながら濃塩酸５．７mlを加えた。１時間後混合物を吸引濾過し（８．５ｇ）、母液を再結晶のためジエチルエーテル１５０mlと混合し、１時間後それを再び吸引濾過する（５．２ｇ）。母液を減圧蒸発し、残渣を再度ジクロロメタン３０mlに取り、ジエチルエーテル２００mlと混合する。環境温度において３時間の結晶化後、吸引濾過し（２．１ｇ）、その後全部の結晶化分画を６０℃で乾燥する。すべての３回の結晶化分画は、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア＝９５：５：０．１）により同一であることを示した。
このようにして、（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチルフェニル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（９）は１５．８ｇの収量（理論の９３．２％）においてその塩酸塩の形で単離される。ｍ．ｐ．１９９〜２００℃；〔α〕D 25＝＋５９．９（Ｃ＝１，メタノール中）
第７反応工程
（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（１０）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン塩酸塩（９）の１２．７ｇ（４５ミリモル）を水５０mlに溶解し、濃アンモニア８mlと合併する。混合物をジクロロメタン２０mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下留去する。残渣をトルエン１５mlに取り、再び蒸発し、再びトルエン７５mlに取り、ｎ−ブチルホルメート２３．１ｇ（２２ミリモル）と４時間還流する。次に混合物を減圧下蒸発し、その後１２．２ｇ（理論の９９．５％）の（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（１０）がオイルの形で残る。〔α〕D 25＝＋５２．０°（Ｃ＝１，メタノール中）
第８反応工程
（−）−２−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
塩化アルミニウム１６ｇ（１２０ミリモル）を−１０℃の温度においてジクロロメタン１４０mlへ入れ、ジクロロメタン３５mlに溶かした（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジンの１０．９ｇ（４０ミリモル）を温度が約−５℃以上に上昇しないように徐々に（約４５分）滴下する。次に混合物を０℃で３０分間放置し、氷１００ｇ上へ注ぎ、激しく攪拌する。有機層を分離し、水相をジクロロメタン３０mlで２回抽出し、合併した有機抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下除去する。
このようにして（−）−２−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）がオイルの形で１０．９ｇの収量（理論の９９．６％）で得られる。〔α〕D 25＝−１９８．４°（Ｃ＝１，メタノール中）
第９反応工程
（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１２）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
（−）−３−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）の９．５７ｇ（３５ミリモル）をｎ−プロパノール７５mlに溶解し、濃塩酸２５mlと水１４．３mlと１４時間還流する。混合物を次に減圧下蒸発乾固し、残渣を氷水５０ml中に取り、酢酸エチル２０mlで３回抽出する（捨てる）。水相を濃アンモニア５５mlと合し、ジクロロメタン２５mlで３回抽出する。合併した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下蒸発する。このようにして（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）はオイルとして７．９ｇの収量（理論の９２．０％）で単離される。〔α〕D 25＝−６６．０°（Ｃ−１，メタノール中）
第１０反応工程
（−）−３’−ヒドロキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン臭化水素酸塩（１３）（Ｒ1＝３’−ＯＨ）
（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１２）の１０ｇ（４１ミリモル）を水２２．５mlおよび６２％臭化水素酸７７．５mlと２時間還流する。次に混合物を減圧下蒸発乾固し、残渣を約８０mlのアセトンから再結晶し、その後（−）−３’−ヒドロキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン臭化水素酸塩１１．８ｇ（理論の９２．８％）が結晶の形で得られる。ｍ．ｐ．＞２９０℃，〔α〕D 25＝−５５．８°（Ｃ＝１，メタノール中）
特記しない限り、一般的定義は以下のとおりである。
Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-8アルキルは、一般に任意に１個以上の同一または異なるハロゲン原子、好ましくはフッ素で置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を意味する。以下の炭化水素基を例として挙げることができる。
メチル，エチル，プロピル，１−メチルエチル（イソプロピル），ブチル，１−メチルプロピル，２−メチルプロピル，１，１−ジメチルエチル、ペンチル，１−メチルブチル，２−メチルブチル，３−メチルブチル，１，１−ジメチルプロピル，１，２−ジメチルプロピル，２，２−ジメチルプロピル，１−エチルプロピル，ヘキシル，１−メチルペンチル，２−メチルペンチル，３−メチルペンチル，４−メチルペンチル，１，１−ジメチルブチル，１，２−ジメチルブチル，１，３−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，２，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，１−エチルブチル，２−エチルブチル，１，１，２−トリメチルプロピル，１，２，２−トリメチルプロピル，１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピル。特記しない限り、メチル，エチル，プロピルおよびイソプロピルのような炭素数１〜３の低級アルキル基が好ましい。
アシルは、一般にベンゾイルか、またはカルボニル基を介して結合した炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖低級アルキルのアルキルカルボニル基（ここでアルキル基は任意に１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい。）を意味する。炭素数４までのアルキル基が好ましい。例としては、アセチル，トリフルオロアセチル，エチルカルボニル，プロピルカルボニル，イソプロピルカルボニル，ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルを含む。アセチル基が特に好ましい。
前に述べたベンゾモルファン誘導体は、神経変質性障害および各種起源の脳虚血症の治療のための高度に有望な活性物質を構成する。例としててんかん状態、高血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、脳浮腫、無定形側方硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、低血圧症、心梗塞、脳発作および周産期窒息がある。
コード番号ＢＩＩＩ ２７７のベンゾモルファン誘導体および関連ベンゾモルファン類は、特にドイツ公開特許公報ＤＥ−ＯＳ４１２１８２１に詳細に記載されている。
加えて、ベンゾモルファン誘導体の他の合成方法が先行技術（ドイツ公開特許公報２０２７０７７，公開ヨーロッパ特許出願０００４９６０）に知られている。しかしながらＤＥ−ＯＳ４１２１８２１を除いて、これら公報は単に、分割しそして最終的に望まない異性体５０％を捨てなければならないラセミ体の合成方法を記載するだけである。さらにいくつかのステップにおいてレジオ異性体生成の危険がある。
それ故本発明の目的は、先行技術から既知の方法の欠点を克服し、そして一方では基本ベンゾモルファン構造の合成の間レジオ異性体の生成を回避し、他方では薬理学的に活性は立体異性体を高収率で得ることを可能にする製造方法を提供することである。
この目的は、以下に記載する方法、そして特に実施例に記載したプロセスステップによって達成される。本発明に関連する種々の他の追加の特徴、具体例等は、当業者には以下の説明から明らかになり、そして例示として本発明の現在好ましい具体例を例証する実施例を参照してさらに容易に理解されるであろう。しかしながら、実施例および関連する説明は例証および説明の目的のみで提供され、本発明を特に（−）−（２Ｒ，６Ｓ，２’Ｒ）−３−（２−メトキシプロピル）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ〔α〕オキサシン−９−オール（ＢＩＩＩ ２７７）へ限定するものと考えてはならないことを明示的に指摘する。
先行技術から既知の方法とは対照的に本発明は、第１工程において適切に置換されたベンジルシアナイド誘導体（２），例えばＢＩＩＩ ２７７の製造においてはｍ−メトキシベンジルシアナイドをブロモイソ酪酸エチル（３）と反応させ、対応する置換３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル（４）、ＢＩＩＩ ２７７の製造において３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルブタン酸エチルを得る改良された製造法を提案する。
レフォルマトスキー反応のタイプであるこの反応を実施するため、アルキルハロシラン、好ましくはトリアルキルクロロシラン、最も好ましくはトリメチルクロロシランと、亜鉛末とが、選んだ反応条件下不活性な溶媒、好ましくはエーテルもしくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンへ加えられる。混合物を不活性極性溶媒、好ましくは環状エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフランで希釈した後、反応混合物は好ましくは還流温度へ加熱され、そしてブロモイソ酪酸エチル（３）と適切に置換されたベンジルシアナイド（２）の混合物と混合され、そして好ましくは還流温度へさらに加熱される。反応混合物を冷却し、そして亜鉛末を濾去した後、混合物はイミノ基の還元に選択的な還元剤、好ましくは錯塩アルカリ金属ボロハイドライド誘導体、最も好ましくはナトリウムシアノボロハイドライドと、そして次にアルカノール、好ましくは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルコール，最も好ましくはエタノールと混合される。次に塩基性化合物の水溶液、好ましくはアンミニア溶液、最も好ましくは濃厚アンミニア溶液が加えられ、そして反応混合物の有機相が分離される。乾燥および減圧下蒸発後、残った残渣を不活性溶媒、好ましくは脂肪族または芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエン中へ取り、そして酸水溶液、好ましくは無機酸、最も好ましくは２Ｎ塩酸で抽出する。最後に水相を塩基性化合物の水溶液、好ましくはアンモニア溶液、最も好ましくは濃厚アンモニア溶液でアルカリ性とし、水不混和性有機溶媒、好ましくはハロロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで抽出する。このようにして得た抽出液を乾燥しそして蒸発し、３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル（４）が単離される。
今や驚くべきことに、この反応ステップにおいてＣ−Ｃ連結反応およびイミノ基のアミンへの還元は、接触還元では必要なように最初イミンを単離しそして精製することなしに、単一工程において実施できることが発見された。これはその発生が慣用の水性処理の間収率の減少へ導く加水分解産物の生成を回避するであろう。
反応の第二段階において、３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体（４）をアクリル酸エチルと反応させ、対応する３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体（５）、ＢＩＩＩ ２７７製造の場合はこれは例えば３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルブタン酸エチル（Ｒ2＝ＣＨ3Ｏ）を得る。
後続の第３反応工程において、先行反応工程から得られた３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体（５）、例えばＢＩＩＩ ２７７製造の場合３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルブタン酸エチルは環化され、対応するピペリドン、ＢＩＩＩ ２７７製造の場合は５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６）を生成する。
第４反応工程において、ピペリドン誘導体（６）はアルカリ性または酸性条件下で鹸化され、そして脱カルボキシル化され、対応する３，３−ジメチル−４−ピペリドン誘導体（７）が得られる。反応条件の選択は出発原料の化学的性質に依存し、このため例えばＢＩＩＩ ２７７を製造する時は反応はアルカリ性鹸化の条件下で行われ、２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドンを生成し、これは酸付加塩の形、好ましくはそのハロゲン化水素塩の形で単離することができる。
鹸化が行われた後、反応媒体は減圧下で除去され、残渣が次の塩形成のために適当な溶媒、好ましくは極性溶媒、最も好ましくはアセトン中に取られ、そして酸付加塩を沈澱させる。
生成したタイプ７の３，３−ジメチル−４−ピペリドン、ＢＩＩＩ ２７７の場合は２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩のエナンチオマー混合物の続いての分割は、既知のエナンチオマー分離方法、例えばリンゴ酸、酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸との反応によって実施される。酒石酸が好ましい。
例えば対応する酒石酸塩を経由して異性体を分割するため、その酸付加塩例えば塩酸塩の形のピペリドン誘導体７は水に溶解され、そして塩基性化合物または好ましくはその水溶液と混合される。濃厚アンモニア溶液が特に好ましい。水相は有機非水混和性溶媒と、好ましくはハロアルカンと、最も好ましくはジクロロメタンで抽出される。減圧下蒸発乾固した後、残渣は塩生成のために使用される反応条件下不活性な反応媒体中に、好ましくは分岐もしくは非分岐Ｃ1-4アルカノール中に、最も好ましくはエタノール中に溶解され、そしてＤ−（−）−酒石酸のような前記した酸の一つの適当な立体異性体と混合される。もし望むならば、所望の塩、好ましくは対応する酸性酒石酸塩に対する非溶媒、好ましくは分岐もしくは非分岐Ｃ3-8アルカノール、最も好ましくはイソプロパールの十分な量が添加され、その時ピペリドンのエナンチオマー的に純粋な異性体がピペリドン酸性酒石酸塩として、ＢＩＩＩ ２７７製造の場合は対応する（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（Ｒ2＝メタメトキシ）が晶出する。
今や驚くべきことに、他方のエナンチオマーを主に含む母液の加熱後、類似の条件下の結晶化の新しい試みは例えばその酸性酒石酸塩の形の所望のエナンチオマーの多量を再び与えることが判明した。望まないエナンチオマーの熱ラセミ化および所望エナンチオマーのその後の回収は確かに数回実施することができる。このようにして（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸の場合、所望のエナンチオマーの総収率を７５％以上へ増加することができる。
次工程においてメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドとの後続のウイティッヒ反応は、対応する４−メチレンピペリジン誘導体（９）、ＢＩＩＩ ２７７の場合は（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（Ｒ2＝メタメトキシ）へ導き、これはその酸付加塩の形、好ましくはハイドロハライドの形、最も好ましくは塩酸塩の形で単離することができる。
次の第７反応段階において、ピペリジン窒素が例えばｎ−ブチルホルメートによりホルミル化され、対応するエナンチオマー的に純粋なタイプ１０のＮ−ホルミル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン誘導体、ＢＩＩＩ ２７７製造の場合は（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（Ｒ2＝メタメトキシ）を生成する。
反応の第８段階の続いての環化反応において、対応して反応性のルイス酸の存在下、好ましくはアルミニウム（III）ハライドの存在下、最も好ましくは三塩化アルミニウムの存在下、ベンゾモルファン構造が最終的に合成され、そしてＢＩＩＩ ２７７製造の場合、これは対応する（−）−２−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）（Ｒ2＝メタメトキシ）へ導く。
驚くべきことに、先行技術の確立された方法と対照的に、ＡｌＣｌ3を用いて環化反応を実施する時は、環化生成物は実質上定量的収率で得られることが判明した。フェニル基がメタ置換されている時は、本発明による方法は環化はＲ2の位置に基づいてパラ位において選択的に発生する利益を有する。
以下述べる第９反応工程はホルミル基の分裂を生じ、そのため対応する３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１２）へ導く。
この段階において、もし望むならば、フェニル基の置換基Ｒ2の化学的修飾が発生し、もし発生しなければＲ2はＲ1と同じ意味を有するであろう。このように前工程から生成したベンゾモルファン誘導体（１２）は、酸性条件下好ましくはハロゲン化水素酸のような無機酸、最も好ましくは臭化水素酸でのエーテル開裂にかけることができ、対応する遊離フェノール部分構造を生ずる。
実施例
第１反応工程
３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（４）（Ｒ＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
ジクロロメタン３．０Ｌ中の亜鉛２２９．３ｇ（３．５モル）を窒素下にトリメチルクロロシラン２３０mlと混合し、環境温度で２０分間かきまぜる。次に無水テトラヒドロフラン１．１Ｌを加え、混合物を還流温度へ加熱する。この混合物へブロモイソ酪酸エチル（３）５００ｇ（２．６モル）と、ｍ−メトキシベンジルシアナイド（２）の２２６．４ｇ（１．５モル）の混合物を滴下し、そして得られる混合物を１．５時間還流する。これを冷却し、過剰の亜鉛から傾斜分離し、そして約１０℃へ冷却後ナトリウムシアノボロハイドライド９６．７ｇ（１．５モル）と混合する。次にエタノール３００mlを徐々に滴下する（ガス発生）。反応を２０分間継続し、濃アンモニア水１．０Ｌを加え、相を分離し、そして有機相を濃アンモニア水５００mlと水５００mlで再度洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾固する。残渣をトルエン２．３Ｌに取り、２Ｎ塩酸１．８Ｌで２回抽出する。次に水相を濃アンモニア水７００mlでアリカリ性とし、ジクロロメタン２．２Ｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下で蒸発する。３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（４）は黄色オイルとして３２２．５ｇの収量（理論の８１％）で単離される。
第２反応工程
３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（５）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（４）３８２．２ｇ（１．４モル）と、アクリル酸エチル１９５．４ml（１．８モル）とを無水エタノール５７０mlに溶かし、７日間還流する。次に混合物を減圧下完全に蒸発する。３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（５）は赤褐色オイルとして４６９．２ｇの収量（理論の８９．２％）で単離される。
第３反応工程
５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（５）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）４６９．２ｇ（１．３モル）をトルエン７．８Ｌに溶かし、そして最初溶媒／水混合物の約１００mlを留去する。残渣を約７０℃へ放冷し、カリウムｔ−ブトキサイド１５８．３ｇ（１．４モル）と混合し、生成するエタノールを留去しながら１０５℃４０分間加熱する。次にこれを５℃へ冷却し、氷水１．２Ｌと濃塩酸２８０mlと混合する。エーテル１．２Ｌと濃アンモニア水２２０mlとを加え、有機相を分離し、水相をジエチルエーテル６００mlで２回抽出する。合併した有機相を水６００mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発する。５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６）は赤褐色オイルとして３９０．１ｇの収量（理論の９５．１％）で単離される。
第４反応工程
２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩（７）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）の３９０．１ｇ（１．２２モル）を、水酸化ナトリウム２０４．８ｇ（５．１モル）と、エタノール６８０mlと、水６８０mlの混合物に溶解し、２０分間還流する。溶媒を減圧下留去し、残渣をアセトンに取り、塩酸塩をエーテル性塩化水素で沈澱させる。２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩（７）は、ｍ．ｐ．２２４−２２５℃の白色結晶の形で３１１．９ｇの収量（理論の９０．１％）で単離される。
第５反応工程
ピペリドンのエナンチオマー分離
（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩（７）の２８．７ｇ（１００ミリモル）を水５７mlに溶解する。水相をジクロロメタン３５mlで３回抽出する。合併した有機相を水２５mlで洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下除去する。残渣をコンスタント重量（２４．７ｇ）に達するまで８０℃で乾燥する。次に残渣をＤ−（−）−酒石酸１５ｇ（１００ミリモル）とイソプロパノール５０mlと共にエタノール２００mlに加温溶解し、少量の種結晶を攪拌下添加する。混合物を環境温度において２４時間結晶化のため放置し、そして結晶（１５ｇ，ｍ．ｐ．１４２℃，〔α〕D 25＝＋３１．７°（Ｃ＝１，メタノール中））を除去するため吸引濾過する。母液を減圧下蒸発乾固し、エタノールとイソピロパノールの混液（８０：２０）と合し、２０時間還流する。次に溶液を再び少量の種結晶と混合し、６日間放置する。これを再び吸引濾過し、（６．６５ｇ，ｍ．ｐ．１４２℃，〔α〕D 25＝＋３２．２°（Ｃ＝１，メタノール中））、そして母液をさらに２０時間還流し、次に蒸発乾固する。残渣を水１００mlに取り、２Ｎ塩酸１０mlを加え、そして混合物をジエチルエーテル２５mlで３回抽出する。エーテル相を捨て（非塩基性不純物）、水相を濃アンモニア水でアルカリ性とし、ジエチルエーテル３０mlで３回抽出する。合併したエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下蒸発乾固する（残渣１０．３５ｇ）。残渣をＤ−（＋）−酒石酸６．２８ｇ（４２ミリモル）と共にエタノールとイソプロパノールの混液（８０：２０）１０４mlに加温溶解する。種晶を加え、混合物を環境温度において１日結晶化のため放置する。結晶を吸引濾過（５．８ｇ，ｍ．ｐ．１４２℃，〔α〕D 25＝＋３１．６°（Ｃ＝１，メタノール中））する。母液を蒸発乾固し、残渣をエタノールとイソプロパノールの混液（８０：２０）７２mlに溶解し、２０時間還流する。次に種晶を加え、混合物を環境温度で６日間放置する。沈澱した結晶を吸引濾過し（２．６６ｇ，ｍ．ｐ．１４０℃，〔α〕D 25＝＋３１．８°（Ｃ＝１，メタノール中））、そして以前の分画と合併する。このようにして（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８）が総収量３０．１１ｇ（理論の７５％）で得られる。
第６反応工程
（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン塩酸塩（９）
（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８）の２４．０ｇ（６０．３ミリモル）を水５０mlに溶解し、濃アンモニア水１５mlとジクロロメタン５０mlと合併する。相を分離し、水相をジクロロメタン２５mlで２回抽出し、合併した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。次に溶媒を減圧下留去し、残渣を無水テトラヒドロフラン３０mlに取る。
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド２５．７ｇ（７２０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン２０５mlに懸濁し、窒素下環境温度でカリウムｔ−ブトキサイド８．１ｇ（７２０ミリモル）と合する。混合物を４０℃で３０分間攪拌し、再度環境温度へ冷却し、１０分以内にテトラヒドロフラン３０ml中の上で調製したプペリドンの溶液と合併する。得られる混合物を室温で１時間放置して反応させ、１０℃に冷却し、そして次に１５分以内に水６６mlと混合する。次にテトラヒドロフランを減圧下除去し、残渣をジクロロメタン４６mlおよび氷水３０mlと混合する。相分離し、水相をジクロロメタン１５mlで２回抽出し、合併した有機抽出液を水４０mlで再度抽出する。次に混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去し、残渣をイソプロパノール８５mlに溶解し、氷で冷しながら濃塩酸５．７mlを加えた。１時間後混合物を吸引濾過し（８．５ｇ）、母液を再結晶のためジエチルエーテル１５０mlと混合し、１時間後それを再び吸引濾過する（５．２ｇ）。母液を減圧蒸発し、残渣を再度ジクロロメタン３０mlに取り、ジエチルエーテル２００mlと混合する。環境温度において３時間の結晶化後、吸引濾過し（２．１ｇ）、その後全部の結晶化分画を６０℃で乾燥する。すべての３回の結晶化分画は、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア＝９５：５：０．１）により同一であることを示した。
このようにして、（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチルフェニル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（９）は１５．８ｇの収量（理論の９３．２％）においてその塩酸塩の形で単離される。ｍ．ｐ．１９９〜２００℃；〔α〕D 25＝＋５９．９（Ｃ＝１，メタノール中）
第７反応工程
（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（１０）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン塩酸塩（９）の１２．７ｇ（４５ミリモル）を水５０mlに溶解し、濃アンモニア８mlと合併する。混合物をジクロロメタン２０mlで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下留去する。残渣をトルエン１５mlに取り、再び蒸発し、再びトルエン７５mlに取り、ｎ−ブチルホルメート２３．１ｇ（２２ミリモル）と４時間還流する。次に混合物を減圧下蒸発し、その後１２．２ｇ（理論の９９．５％）の（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（１０）がオイルの形で残る。〔α〕D 25＝＋５２．０°（Ｃ＝１，メタノール中）
第８反応工程
（−）−２−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
塩化アルミニウム１６ｇ（１２０ミリモル）を−１０℃の温度においてジクロロメタン１４０mlへ入れ、ジクロロメタン３５mlに溶かした（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジンの１０．９ｇ（４０ミリモル）を温度が約−５℃以上に上昇しないように徐々に（約４５分）滴下する。次に混合物を０℃で３０分間放置し、氷１００ｇ上へ注ぎ、激しく攪拌する。有機層を分離し、水相をジクロロメタン３０mlで２回抽出し、合併した有機抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下除去する。
このようにして（−）−２−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）がオイルの形で１０．９ｇの収量（理論の９９．６％）で得られる。〔α〕D 25＝−１９８．４°（Ｃ＝１，メタノール中）
第９反応工程
（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１２）（Ｒ2＝ｍ−ＣＨ3Ｏ）
（−）−３−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）の９．５７ｇ（３５ミリモル）をｎ−プロパノール７５mlに溶解し、濃塩酸２５mlと水１４．３mlと１４時間還流する。混合物を次に減圧下蒸発乾固し、残渣を氷水５０ml中に取り、酢酸エチル２０mlで３回抽出する（捨てる）。水相を濃アンモニア５５mlと合し、ジクロロメタン２５mlで３回抽出する。合併した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下蒸発する。このようにして（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１１）はオイルとして７．９ｇの収量（理論の９２．０％）で単離される。〔α〕D 25＝−６６．０°（Ｃ−１，メタノール中）
第１０反応工程
（−）−３’−ヒドロキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン臭化水素酸塩（１３）（Ｒ1＝３’−ＯＨ）
（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（１２）の１０ｇ（４１ミリモル）を水２２．５mlおよび６２％臭化水素酸７７．５mlと２時間還流する。次に混合物を減圧下蒸発乾固し、残渣を約８０mlのアセトンから再結晶し、その後（−）−３’−ヒドロキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン臭化水素酸塩１１．８ｇ（理論の９２．８％）が結晶の形で得られる。ｍ．ｐ．＞２９０℃，〔α〕D 25＝−５５．８°（Ｃ＝１，メタノール中）
Claims (5)
- 一般式（１）：
〔式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、酸素を介して結合したベンゾイル基、直鎖もしくは分岐鎖低級Ｃ1-6アルキル基を有するアルキルカルボキシル基（ここでアルキル基は任意に同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）、ニトロ、またはシアノを意味する。〕のノルベンゾモルファンを製造する方法であって、
ａ）一般式（２）のベンジルシアナイド〔式中Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、酸素を介して結合したベンゾイル基、または直鎖もしくは分岐鎖低級Ｃ1-6アルキル基を有するアルキルカルボキシル基（ここでアルキル基は任意に同一または異なる１個以上のハロゲン原子で置換されてもよい。）を意味する。〕をイミノ基の還元に選択的な錯体金属ボロハイドライド誘導体の存在下不活性溶媒中、アルキルハロシランと亜鉛末の存在下、ブロモイソブチル酪酸エチルとレフオマトスキー反応の条件へ服せしめ、そして生成する一般式（４）の３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、
ｂ）一般式（４）の３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体をアクリル酸エチルとマイケル付加反応の条件へ服せしめ、そして生成する一般式（５）の３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、
ｃ）一般式（５）の３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を塩基性化合物の存在下不活性溶媒中ディークマンエステル縮合の条件へ服せしめ、そして生成する一般式（６）のピペリドン誘導体を単離すること、
ｄ）ピペリドン誘導体（６）を極性溶媒もしくは、溶媒混合物中酸性もしくはアルカリ性条件下加熱して鹸化、次いで脱カルボキシル化し、生成する一般式（７）の対応する３，３−ジメチルピペリドン誘導体を塩基としてまたは酸を用いて対応する酸付加塩を調製して単離すること、
ｅ）このようにして得た立体異性体混合物を、酸付加塩の場合はエナンチオマー遊離塩基の遊離後、エナンチオマー分離に関し不活性な溶媒に溶解し、次に前記エンナチオマー混合物の一つの立体異性体と塩を形成するのに適した有機酸の適当な立体異性体と混合し、所望の立体異性体を前記光学活性酸と付加塩の形で単離し、望まないエナンチオマーを含んでいる母液を加熱し、そしてこのようにして望まないエナンチオマーを所望の立体異性体へ熱的に変換し、酸付加塩を形成することができる光学活性なエナンチオマー的に純粋な前記有機酸と混合し、そして酸付加塩としてこのように存在する所望の立体異性体を任意に加え、そして所望の塩に関し非溶媒として挙動する媒体を加え、そして次に単離し、
ｆ）このようにして得た純粋な立体異性体を、エナンチオマー的に純粋な酸付加塩から遊離した後、不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下メチレン基を発生するウイティッヒ試薬と反応させ、そして一般式（９）の反応生成物もしくは対応する立体異性体を塩基としてまたはその酸付加塩の形で単離し、
ｇ）ウイティッヒ反応から得られたアルケン（９）またはその酸付加塩から遊離させたタイプ９の遊離塩基を有機溶媒に溶解し、そしてホルミル化剤によりピペリジン窒素のホルミル化反応へ服せしめ、そして一般式（１０）の反応生成物またはその対応する立体異性体を単離し、
ｈ）このようにして得た一般式（１０）のホルミル化合物または対応する立体異性体を不活性溶媒に溶解し、そしてルイス酸と反応させ、この反応から生成する一般式（１１）の環化生成物を単離し、
ｉ）環化反応から生成するベンゾモルファン誘導体を極性溶媒に溶解して酸性化合物と反応させ、この反応から生成する一般式（１２）の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンを塩基またはその酸付加塩の形で単離すること、
ｊ）もし遊離ベンゾモルファン塩基（１２）またはその酸付加塩のＲ2がアルコキシ基であるならば、置換基Ｒ2を遊離ヒドロキシ基へのエーテル開裂によって変換し、そして反応生成物をその塩基が一般式（１）に対応する一般式（１３）の化合物を塩基またはその酸付加塩の形で単離すること、
を特徴とする一般式（１）のノルベンゾモルファンの製造法。 - Ｒ1が請求項１で定義した意味を有する一般式（１）のノルベンゾモルファンを製造する方法であって、
ａ）一般式（２）のベンジルシアナイド（式中Ｒ2は請求項１の定義に同じ。）をアルキルハロシランおよび亜鉛末の存在下不活性溶媒中でブロモイソ酪酸エチル（３）と反応させ、反応混合物を加熱し、反応終了後冷却し、亜鉛末を分離除去し、反応混合物をイミノ基の還元に選択的な錯体金属ボロハイドライド誘導体と混合し、反応混合物をアルカノールで希釈した後塩基性化合物の水溶液と混合し、有機相を除去した後蒸発乾固し、残渣を不活性性溶媒中に取り、生成する溶液を酸水溶液で抽出し、合併した抽出液を塩基性化合物でアルカリ性とし、このアルカリ性溶液を水不混和性有機溶媒で抽出し、そして生成する一般式（４）の３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を分離すること、
ｂ）一般式（４）の３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を不活性溶媒中アクリル酸エチルとのマイケル付加反応へ服せしめ、反応終了後反応媒体を除去し、一般式（５）の３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、
ｃ）このように製造した一般式（５）の３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を塩基性化合物の存在下不活性溶媒中でディークマンエステル縮合の反応条件へ服せしめ、環化反応から生成した反応混合物の揮発性成分を留去し、次に混合物を加水分解しそして酸性化合物の水溶液と混合し、生成する混合物を水不混和性有機溶媒および塩基性化合物の水溶液と混合し、合併した有機抽出液を蒸発乾固し、生成する一般式（６）のピペリドン誘導体を単離すること、
ｄ）ピペリドン誘導体（６）を極性溶媒または溶媒混合物中で酸性またはアルカリ性条件下で加熱して鹸化し、次に脱カルボキシル化して一般式（７）の対応する３，３−ジメチルピペリドン誘導体とし、これを単離するかまたは酸を使用して対応する酸付加塩を製造しそしてそれを単離すること、
ｅ）このようにして得た立体異性体の混合物を、酸付加塩の場合はエナンチオマー遊離塩基の遊離後、エナンチオマー分離に関し不活性な溶媒に溶解し、次に前記エンナチオマー混合物の一つの立体異性体と塩を形成するのに適した有機酸の適当な立体異性体と混合し、所望の立体異性体を前記光学活性酸と付加塩の形で単離し、望まないエナンチオマーを含んでいる母液を加熱し、そしてこのようにして望まないエナンチオマーを所望の立体異性体へ熱的に変換し、酸付加塩を形成することができる光学活性なエナンチオマー的に純粋な前記有機酸と混合し、そして酸付加塩としてこのように存在する所望の立体異性体を任意に加え、そして所望の塩に関し非溶媒として挙動する媒体を加え、そして次に単離し、
ｆ）このようにして得た純粋な立体異性体を、エナンチオマー的に純粋な酸付加塩から遊離後、不活性溶媒中で塩基性化合物の存在下、０〜８０℃の温度範囲内で、メチレン基を発生するウイティッヒ試薬とのウイティッヒ反応へ服せしめ、反応後混合物を水および水不混和性有機溶媒と混合し、水相を完全に抽出し、一般式（９）の反応生成物を単離するか、またはプロトン酸添加後、対応する立体異性体をその酸付加塩の形で単離すること、
ｇ）ウイティッヒ反応から得られたアルケン（９）またはその酸付加塩から遊離させた一般式（９）の遊離塩基を有機溶媒に溶解し、そしてホルミル化剤によりピペリジン窒素のホルミル化反応へ服せしめ、そして一般式（１０）の反応生成物またはその対応する立体異性体を単離し、
ｈ）このようにして得た一般式（１０）のホルミル化合物または対応する立体異性体を不活性溶媒に溶解し、そしてルイス酸と反応させ、この反応から生成する一般式（１１）の環化生成物を単離し、
ｉ）環化反応から生成するベンゾモノファン誘導体を極性溶媒に溶解して酸性化合物と反応させ、この反応から生成する一般式（１２）の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンを塩基または無機酸の添加後その酸付加塩の形で単離すること、
ｊ）もし遊離ベンゾモルファン塩基（１２）またはその酸付加塩のＲ2がアルコキシ基であるならば、置換基Ｒ2を遊離ヒドロキシ基へのエーテル開裂によって変換し、そして反応生成物をその塩基が一般式（１）に対応する一般式（１３）の化合物を塩基またはその付加塩の形で単離すること、
を特徴とする請求項１のノルベンゾモルファンの製造法。 - Ｒ1が請求項１で定義した意味を有するノルベンゾモルファンの製造法であって、
ａ）一般式（２）のベンジルシアナイド（式中Ｒ2は請求項１の定義に同じ。）を、エーテルおよびハロアルカン中トリアルキルハロシランおよび亜鉛末の存在下、ブロモイソ酪酸エチル（３）と反応させ、反応混合物を加熱し、反応終了後冷却し、亜鉛末を除去し、そして反応混合物をイミノ基の還元に関して選択的な錯体アルカリ金属ボロハイドライド誘導体と混合し、反応混合物をＣ1-4アルコールとそして次にアンモニア水溶液で希釈し、有機相を分離しそして蒸発乾固し、残渣を脂肪族もしくは芳香族炭化水素中に取り、得られた溶液を無機酸水溶液で抽出し、合併した水性抽出液をアンモニア水溶液でアルカリ性とし、このアルカリ性溶液をハロゲン化炭化水素で抽出し、一般式（４）の生成する３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、
ｂ）一般式（４）の３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルコール中、アクリル酸エチルとのマイケル付加反応に服せしめ、反応終了後反応媒体を除去しそして生成する一般式（５）の３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、
ｃ）このように製造した一般式（５）の３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を、脂肪族もしくは芳香族炭化水素中、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルコールのアルカリ金属アルコキサイドの存在下、ディークマンエステル縮合の条件へ服せしめ、環化反応から生成する反応混合物の揮発性成分を留去し、次に混合物を加水分解し、次に無機酸水溶液と混合し、生成する混合物を水不混和性ジアルキルエーテルとそしてアンモニア水溶液と混合し、合併した有機抽出液を蒸発乾固しそして一般式（６）のピペリドン誘導体を単離すること、
ｄ）ピペリドン誘導体（６）を直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルコールと水の混合物中、アルカリ金属水酸化物または無機酸の存在下加熱により鹸化、そして脱カルボキシル化して一般式（７）の対応する３，３−ジメチルピペリドン誘導体を生成し、そして生成物を単離するかまたはプロトン酸により対応する酸付加塩を調製し、そしてそれを単離すること、
ｅ）このようにして得た立体異性体混合物を、酸付加塩の場合はエナンチオマー遊離塩基の遊離後、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルコールに溶解し、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸の対応するエナンチオマーと混合し、所望の立体異性体を光学活性酸との付加塩の形で単離し、望まない異性体を含んでいる母液を加熱し、このようにして望まないエナンチオマーを所望の立体異性体へ熱的に変換し、酸付加塩を形成することができる光学活性なエナンチオマー的に純粋な上記有機酸と混合し、酸付加塩として存在する所望の立体異性体をＣ3-8アルコールの添加によって結晶化し、次に単離し、
ｆ）このようにして得られた純粋な立体異性体をエナンチオマー的に純粋な酸付加塩から遊離し、次に環状エーテル中で、アルカリ金属アルコキサイドの存在下、２０〜６０℃の温度範囲内で、メチルトリフェニルホスホニウムハライドとのウイティッヒ反応に服せしめ、反応終了後反応混合物を水およびハロアルカンと混合し、水相を完全に抽出し、タイプ９の反応生成物もしくは対応する立体異性体をプロトン酸の添加後その酸付加塩の形で単離すること、
ｇ）ウイティッヒ反応から得られたアルケン（９）またはその酸付加塩から遊離させた、一般式（９）の遊離塩基を溶媒としてアルキル芳香族化合物中に溶解し、そしてアルキルホルメートによりピペリジン窒素におけるホルミル化反応に服せしめ、一般式（１０）の反応生成物またはその対応する立体異性体を単離すること、
ｈ）このようにして得たホルミル化合物（１０）または対応する立体異性体をハロゲン化炭化水素中に溶解し、ハロゲン化アルミニウム（ＩＩＩ）と反応させ、そしてこの反応から生成する一般式（１１）の環化生成物を単離すること、
ｉ）環化反応から生成するベンゾモルファン誘導体（１１）をアルカノールに溶解し、ハロゲン化水素酸と反応させ、そしてこの反応から生成する一般式（１２）の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンを、塩基として、またはプロトン酸添加後、その酸付加塩の形で単離すること、
ｊ）もし、遊離ベンゾモルファン塩基（１２）またはその酸付加塩のＲ2がアルコキシ基を意味するならば、置換基Ｒ2をエーテル開裂法によって遊離ヒドロキシル基へ変換し、そして反応生成物をその塩基が一般式（１）に相当する一般式（１３）の化合物を塩基またはその酸付加塩の形で単離すること、
を特徴とする請求項２のノルベンゾモルファンの製造法。 - Ｒ1が請求項１で定義した意味を持つ一般式（１）のノルベンゾモルファンの製造法であって、
ａ）一般式（２）のベンジルシアナイド（式中Ｒ2は請求項１の定義に同じ。）をテトラヒドロフランで希釈後ジクロロメタン中クロロトリメチルシランおよび亜鉛末の存在下一般式（３）のブロモイソ酪酸エチルと反応させ、反応混合物を加熱し、反応終了後冷却し、亜鉛末を分離除去し、反応混合物をナトリウムシアノボロハイドライドと混合し、生成する混合物をエタノールで希釈し、次に濃アンモニア水と混合し、有機相を分離しそして蒸発乾固し、残渣をトルエン中に取り、得られた溶液を２Ｎ塩酸で抽出し、合併した水性抽出液を濃アンモニア水でアルカリ性とし、このアルカリ性溶液をジクロロメタンで抽出し、生成する一般式（４）の３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、
ｂ）一般式（４）の３−アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を溶媒としてエタノール中アクリル酸エチルとのマイケル付加反応に服せしめ、反応終了後反応媒体を除去し、一般式（５）の生成する３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体を単離すること、
ｃ）このようにして得た一般式（５）の３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−２，２−ジメチルブタン酸エチル誘導体をトルエン中カリウムｔ−ブトキサイドの存在下デイークマンエステル縮合の条件へ服せしめ、この環化反応から生成する反応混合物の揮発性成分を留去し、次に混合物を加水分解しそして濃塩酸と混合し、生成する混合物をジエチルエーテルおよび濃アンモニア水と混合し、合併した有機抽出液を蒸発乾固し、一般式（６）の生成するピペリドン誘導体を単離すること、
ｄ）ピペリドン誘導体（６）を水酸化ナトリウムまたは塩酸または硫酸の存在下エタノール／水混合物中で還流温度へ加熱して鹸化し、そして脱カルボキシル化して一般式（７）の対応する３，３−ジメチルピペリドン誘導体を生成し、この反応生成物を単離するかまたは塩酸または臭化水素酸と対応するハロゲン化水素酸塩を調製しそしてそれを単離すること、
ｅ）このようにして得た立体異性体混合物を、酸付加塩の場合はエナンチオマー遊離塩基の遊離後、エタノールに溶解し、酒石酸の対応するエナンチオマー（Ｄ−またはＬ−形）と混合し、所望の立体異性体を対応する酒石酸塩の形で単離し、望まない異性体を含んでいる母液を所望の立体異性体へ熱的に変換し、次にＤ−またはＬ−酒石酸と混合し、対応する酒石酸塩としてこのように存在する所望の立体異性体をイソプロパノールの添加によって結晶化し、そして沈澱を単離し、
ｆ）このようにして得た純粋な立体異性体を、エナンチオマー的に純粋な酸付加塩から遊離後、テトラヒドロフラン中、カリウムｔ−ブトキサイドの存在下、４０℃の温度においてメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドとのウイティッヒ反応に服せしめ、次に反応終了後混合物を水およびジクロロメタンと混合し、水相を完全に抽出し、一般式（９）の反応生成物、または対応する立体異性体をハロゲン化水素酸塩の形で単離すること、
ｇ）ウイティッヒ反応から得られたアルケン（９）またはその酸付加塩から遊離させたタイプ９の遊離塩基をトルエンに溶解してｎ−ブチルホルメートとのピペリジン窒素のホルミル化反応に服せしめ、一般式（１０）の反応生成物またはその対応する立体異性体を単離すること、
ｈ）このようにして得たホルミル化合物（１０）または対応する立体異性体をジクロロメタンに溶解し、−５℃以下の温度において塩化アルミニウム（ＩＩＩ）と反応させ、この反応から生成する一般式（１１）の環化生成物を単離すること、
ｉ）環化反応から生成するベンゾモルファン誘導体（１１）をｎ−プロパノールに溶解し、濃塩酸と反応させ、この反応から生成する一般式（１２）の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンをその塩酸塩の形で単離すること、
ｊ）もしブンゾモルファン（１２）の塩酸塩またはそれから遊離させた塩基のＲ2がアルコキシ基を意味するならば、置換基Ｒ2をエーテル開裂によって遊離ヒドロキシル基へ変換し、一般式（１）に対応する塩基またはそれに塩酸もしくは臭化水素酸を反応させたハロゲン化水素酸塩の形で反応生成物を単離すること、
を特徴とする請求項３のノルベンゾモルファンの製造法。 - 一般式（１）においてＲ1が３’位のヒドロキシル基を意味するノルベンゾモルファンの製造法であって、
ａ）Ｒ2が３位にあるメトキシ基を意味する一般式（２）のベンジルシアナイドをテトラヒドロフランで希釈後ジクロロメタン中クロロメチルシランおよび亜鉛末の存在下一般式（３）のブロモイソ酪酸エチルと反応させ、反応混合物を加熱し、反応終了後冷却し、亜鉛末を分離除去し、反応混合物をナトリウムシアノボロハイドライドと混合し、生成する混合物をエタノールで希釈し、次に濃アンモニア水と混合し、有機相を分離しそして蒸発乾固し、残渣をトルエン中に取り、得られた溶液を２Ｎ塩酸で抽出し、合併した水性抽出液を濃アンモニア水でアルカリ性とし、このアルカリ性溶液をジクロロメタンで抽出し、生成する３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルブタン酸エチル（４，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を単離すること、
ｂ）３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルブタン酸エチル（４，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を溶媒としてエタノール中アクリル酸エチルとのマイケル付加反応に服せしめ、反応終了後反応媒体を除去し、３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（５，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を単離すること、
ｃ）３−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ−４−（３−メトキシフェニル）−２−ジメチルブタン酸エチル（５，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）をトルエン中カリウムｔ−ブトキサイドの存在下ディークマンエステル縮合の条件へ服せしめ、この環化反応から生成する反応混合物の揮発性成分を留去し、次に混合物を加水分解し、そして濃塩酸と混合し、生成する混合物をジエチルエーテルおよび濃アンモニア水と混合し、合併した有機抽出液を蒸発乾固し、５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を単離すること、
ｄ）５−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−４−ピペリドン（６，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を塩酸の存在下エタノール／水混合物中で還流温度へ加熱して鹸化し、そして脱カルボキシル化して２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩（７，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を生成し、そしてこの反応生成物を単離すること、
ｅ）一般式（７）の２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン塩酸塩の立体異性体混合物を、エナンチオマー遊離塩基の遊離後、エタノールに溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸と混合し、所望の（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８Ａ，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を単離し、望まない異性体を含んでいる母液を所望の（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドン（８Ａ）へ熱的に変換し、次にＤ−（−）−酒石酸と混合し、一般式（８Ａ）の所望の（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８Ａ，Ｒ2＝ＣＨ3Ｏ）をイソプロパノールの添加により結晶化しそして沈澱を単離し、そしてこの操作を繰り返すこと、
ｆ）このようにして得た純粋な（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−ピペリドニウム酸性酒石酸塩（８Ａ，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を、エナンチオマー的に純粋な酸付加塩から遊離後、テトラヒドロフラン中、カリウムｔ−ブトキサイドの存在下、４０℃の温度においてメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドとのウイティッヒ反応に服せしめ、次に反応終了後混合物を水およびジクロロメタンと混合し、水相を完全に抽出し、（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（９）を単離し、そして塩酸により一般式（９）の（＋）−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン塩酸塩（Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）へ変換すること、
ｇ）ウイティッヒ反応から得られた（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（９，Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）をその塩酸塩から遊離し、そして遊離塩基をトルエンに溶解し、ｎ−ブチルホルメートとのピペリジン窒素のホルミル化反応に服せしめ、一般式（１０）の（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジン（Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を単離すること、
ｈ）一版式（１０）の（＋）−Ｎ−ホルミル−２−（３−メトキシフェニル）メチル−３，３−ジメチル−４−メチレンピペリジンをジクロロメタンに溶解し、−５℃以下の温度において塩化アルミニウム（ＩＩＩ）と反応させ、この反応から生成する一般式（１１）の（−）−２−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）を単離すること、
ｉ）環化から生成する一般式（１１）の（−）−２−ホルミル−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）をｎ−プロパノールに溶解し、濃塩酸と反応させ、この反応から生成する一般式（１２）の（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンを塩酸により塩酸塩へ変換すること、
ｊ）塩酸塩から一般式（１２）の遊離（−）−３’−メトキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン（Ｒ2＝３−ＣＨ3Ｏ）へ変換後、３’−メトキシ基を水性臭化水素酸により還流条件下遊離ヒドロキシル基へ変換し、一般式（１）の（−）−３’−ヒドロキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンを臭化水素酸により、一般式（１）に対応する一般式（１３）においてＲ2＝３’−ＯＨの対応する（−）−３’−ヒドロキシ−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファン臭化水素酸塩へ変換すること、
を特徴とする請求項４のノルベンゾモルファンの製造法。
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