CZ292589B6 - Způsob výroby norbenzomorfanových derivátů - Google Patents
Způsob výroby norbenzomorfanových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292589B6 CZ292589B6 CZ1998315A CZ31598A CZ292589B6 CZ 292589 B6 CZ292589 B6 CZ 292589B6 CZ 1998315 A CZ1998315 A CZ 1998315A CZ 31598 A CZ31598 A CZ 31598A CZ 292589 B6 CZ292589 B6 CZ 292589B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- defined above
- acid
- isolated
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- -1 bromoisobutyric acid ester Chemical class 0.000 claims description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 18
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 15
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- OXWMCPIQYBUWPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-2,2-dimethylbutanoate Chemical class CCOC(=O)CCNC(C)C(C)(C)C(=O)OCC OXWMCPIQYBUWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RRBLUYXJXGRPDA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2,2-dimethylbutanoate Chemical class CCOC(=O)C(C)(C)C(C)N RRBLUYXJXGRPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- RRUOKFVDRAFMMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2,3,3-trimethyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C2(C)C(C(=C)CCN2C=O)(C)C)=C1 RRUOKFVDRAFMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- VYBJSIPVTHZLBH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3,3-trimethyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(C(=C)CCN2C)(C)C)=C1 VYBJSIPVTHZLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MVISXGNQHJETMC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethylpiperidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CC2C(C(=O)CCN2)(C)C)=C1 MVISXGNQHJETMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- BXBXOFAFCCGPPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(=O)C(C(=O)OCC)CNC1CC1=CC=CC(OC)=C1 BXBXOFAFCCGPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- KFOIKUNCIYGCRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3,3-trimethylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(C(=O)CCN2C)(C)C)=C1 KFOIKUNCIYGCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCGTVWAYTIKLRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidin-2-one Chemical class CC1(C)CCCNC1=O VCGTVWAYTIKLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUINLMKSLOUSGI-UHFFFAOYSA-N Cl.COC=1C=C(C=CC1)C1N(CCC(C1(C)C)=C)C Chemical compound Cl.COC=1C=C(C=CC1)C1N(CCC(C1(C)C)=C)C WUINLMKSLOUSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- RJLKIAGOYBARJG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpiperidin-2-one Chemical class CC1CCCN(C)C1=O RJLKIAGOYBARJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YKKXZGNFWDQKGO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1(C)CNCCC1=O YKKXZGNFWDQKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims 1
- BUKOXOOECMFPCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C(N)CC1=CC=CC(OC)=C1 BUKOXOOECMFPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 claims 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
- 229940051805 benzomorphan derivative analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 102100025342 Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Human genes 0.000 abstract 1
- 101710088658 Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Proteins 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- KXBPUMSPCLLXRZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidin-4-one Chemical class CC1(C)CNCCC1=O KXBPUMSPCLLXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBARNBUFPMPLHH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(Br)C(O)=O YBARNBUFPMPLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYXJXCNHNYUWAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylacetonitrile Chemical compound COC(C#N)C1=CC=CC=C1 HYXJXCNHNYUWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIUJFDWRKRCRKP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical class CC1(C)CN(C=O)CCC1=C RIUJFDWRKRCRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQRDIZQROJQBDM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(N)C(C)(C)C(O)=O JQRDIZQROJQBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical class C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- 206010008589 Choking Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BXILREUWHCQFES-UHFFFAOYSA-K aluminum;trichloride;hydrochloride Chemical compound [Al+3].Cl.[Cl-].[Cl-].[Cl-] BXILREUWHCQFES-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001905 inorganic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nového způsobu pro výrobu norbenzomorfanů, které jsou důležitými meziprodukty pro výrobu farmaceuticky cenných benzomorfanových derivátů obecného vzorce 1, v němž R.sub.1.n. má význam, uvedený u vzorce 1. Důležitými deriváty jsou zejména (-)-(1R,5S,2''R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan nebo o (-)-(2R,6S,2'R)-3-(2-methoxypropyl)-6,11,11-trimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methanobenzo/alfa/oxacin-9-ol, sloučenina BIII 277.ŕ
Description
Způsob výroby norbenzomorfanových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby benzomorfanových derivátů, které jsou cennými meziprodukty pro výrobu farmaceuticky použitelných derivátů této skupiny.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu výroby norbenzomorfanových derivátů obecného vzorce 1
kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, benzoylovou skupinu, vázanou přes atom kyslíku nebo alkylkarboxylovou skupinu s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až óatomech uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem stejných nebo různých atomů halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, NH2, NH(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku), N-(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku)2, kde alkylové skupiny mohou být stejné nebo různé, NH-acyl-(alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku), kde acyl znamená benzoyl nebo alkylkarbonyl s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem, o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž tato alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem stejných nebo různých atomů halogenu.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají svrchu uvedené zbytky následující význam:
Alkyl o 1 až 6 nebo 1 až 8 atomech uhlíku znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů, který může být substituován jedním nebo větším počtem atomů halogenu, s výhodou fluoru, přičemž atomy halogenu mohou být stejné nebo odlišné. Jako příklady je možno uvést následující zbytky: methyl, ethyl, propyl, 1methylethyl (izopropyl), butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-l-methylpropyl nebo l-ethyl-2methylpropyl. Pokud není uvedeno jinak, jsou výhodné zejména skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, propyl a izopropyl.
Acyl obecně označuje benzoyl nebo alkylkarbonyl, například s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, vázaný přes karbonylovou skupinu, přičemž alkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem atomů halogenu, které mohou být stejné nebo navzájem odlišné. Výhodné jsou alkylové skupiny o až 4 atomech uhlíku, příkladem acylových skupin tohoto typu mohou být acetyl, trifluoracetyl, ethylkarbonyl, propyl
-1CZ 292589 B6 karbonyl, izopropylkarbonyl, butylkarbonyl a izobutylkarbonyl. Zvláště výhodná je acetylová skupina.
Uvedené benzomorfanové deriváty představují velmi slibné účinné látky pro léčení neurodegenerativních poruch a mozkových ischemií různého původu. Může jít například o status epilepticus, hypoglykemii, hypoxii, anoxii, poranění mozku, otok mozkové tkáně, amyotrofhí laterální sklerózu, Huntigtonovu nemoc, Alzheimerovou nemoc, hypotonii, srdeční infarkt, mozkovou mrtvici a dušení novorozenců. Benzomorfanový derivát, označovaný BIU 277 a příbuzné látky byly podrobně popsány v DOS 41 21 821 a v dalších publikacích.
Jsou již známy některé postupy pro výrobu benzomorfanových derivátů. Tyto postupy byly popsány například v DOS 2 027 077 a v EP 4 960. Avšak s výjimkou DOS 41 21 821 popisují tyto materiály pouze způsob výroby racemátů, které je pak nutno dělit a popřípadě odložit 50 % nežádoucích izomeru, který je rovněž produktem těchto postupů. Mimoto dochází v některých reakčních stupních k riziku tvorby regioizomerů.
Vynález si klade za úkol překonat nevýhody známých postupů a navrhnout takový způsob výroby uvedených látek, při němž by v průběhu syntézy základní benzomorfanové struktury nedocházelo ke tvorbě žádaných regioizomerů. Současně by mělo být možné získat ve vysokém výtěžku ten z izomerů, který má farmakologickou účinnost.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby norbenzomorfanových derivátů obecného vzorce 1
kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, benzoylovou skupinu, vázanou přes atom kyslíku nebo alkylkarboxylovou skupinu s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem stejných nebo různých atomů halogenu, postup spočívá v tom, že se
a) benzylkyanid obecného vzorce 2
-2CZ 292589 B6 kde R] znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, benzoylovou skupinu, vázanou přes atom kyslíku nebo alkoxykarbonylový zbytek s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, které mohou být stejné nebo odlišné, nechá reagovat s esterem kyseliny bromizomáselné obecného vzorce 3
(3), kde R3 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl, za podmínek Reformatskyho reakce v přítomnosti alkylhalogensilanu a práškového zinku v inertním rozpouštědle při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti redukčního činidla, které je selektivní s ohledem na redukci iminoskupiny a vzniklý esterový derivát kyseliny 3-amino-2,2-dimethylbutanové obecného vzorce 4
kde R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, se izoluje,
b) esterový derivát 3-amino-2,2-dimethylbutanové kyseliny obecného vzorce 4 se nechá reagovat s esterem akrylové kyseliny obecného vzorce CH2=CH-COOR4, kde R4 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl za podmínek Michaelovy adiční reakce a takto získaný esterový derivát 3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-di-methylbutanové kyseliny obecného vzorce 5
kde R2, R3 a R4 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
c) získaný derivát obecného vzorce 5 se podrobí podmínkám Dieckamannovy kondenzace esteru v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazicky reagující sloučeniny a výsledný piperidonový derivát obecného vzorce 6
kde R2 a R4 mají svrchu uvedený význam, se izoluje,
d) získaný piperidonový derivát obecného vzorce 6 se zmýdelní v kyselém nebo alkalickém prostředí v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel při teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se dekarboxyluje za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethyl-piperidonového derivátu obecného vzorce 7
H
(7) kde R2 má svrchu uvedený význam, tento derivát se izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou, která se izoluje,
e) získaná směs stereoizomerů se rozpustí, popřípadě po uvolnění enantiomemích bází v reakčním prostředí, inertním s ohledem na dělení enantiomerů a pak se přidá stereoizomer organické kyseliny, vhodný pro tvorbu soli s jedním ze stereoizomerů ve směsi enantiomerů, požadovaný stereoizomer se izoluje ve formě své adiční soli s opticky aktivní kyselinou, matečný louh s obsahem nežádoucího izomeru se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž dojde k tepelné přeměně nežádoucího enantiomerů na požadovaný stereoizomer, přidá se opticky aktivní, enantiomemě čistá organická kyselina, schopná vytvořit adiční sůl a požadovaný stereoizomer ve formě své adiční soli s kyselinou se popřípadě přidá jako očkovací materiál spolu s prostředím, v němž se požadovaná sůl nerozpouští, načež se sůl izoluje a postup se podle potřeby opakuje,
f) takto čistý izomer obecného vzorce 8 tr
kde R2 má svrchu uvedený význam, se po uvolnění z enantiomemě čisté adiční soli s kyselinou nechá reagovat v inertním rozpouštědle s Wittigovým reakčním činidlem pro zavedení methylenové skupiny v přítomnosti bazicky reagující sloučeniny a reakční produkt obecného vzorce 9
-4CZ 292589 B6
kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo odpovídající stereoizomer se izoluje, popřípadě ve formě své adiční soli s kyselinou,
g) takto získaný alken obecného vzorce 9 se popřípadě nejprve uvolní ze své adiční soli s kyselinou a volná báze vzorce 9 se pak rozpustí v organickém rozpouštědle a působením formylačního činidla podrobí formylační reakci na dusíkovém atomu piperidinového kruhu a reakční produkt obecného vzorce 10
(10), kde R2 má svrchu uvedený význam se izoluje,
h) takto získaná formylová sloučenina nebo její odpovídající stereoizomer se rozpustí v inertním rozpouštědle a nechá reagovat s Lewisovou kyselinou a výsledný cyklizační produkt obecného vzorce 11
O
(11), kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
i) získaný benzomorfanový derivát vzorce 11, který je produktem této cyklizační reakce, se rozpustí v polárním rozpouštědle a nechá reagovat s kysele reagující sloučeninou a takto získaný deformylovaný norbenzomorfan obecného vzorce 12
(12),
-5CZ 292589 B6 kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje, popřípadě ve formě své adiční soli s kyselinou,
j) v případě potřeby se po uvolnění benzomorfanové báze substituent R2 ve významu alkoxyskupiny převede rozštěpením etheru na volnou hydroxylovou funkci a reakční produkt se izoluje popřípadě ve formě své adiční soli obecného vzorce 13
kde R] má svrchu uvedený význam,§volná báze odpovídá norbenzomorfanové sloučenině obecného vzorce 1.
Další vlastnosti způsobu podle vynálezu, jednotlivá provedení způsobu podle vynálezu a podobně budou zřejmé z následujícího popisu, jednotlivé stupně postupu pak budou lépe srozumitelné v souvislosti s příklady provedení, v nichž jsou uveden formou příkladů jednotlivá výhodná provedení způsobu podle vynálezu. Je však nutno zdůraznit, že příklady provedení jsou uvedeny pouze pro osvětlení způsobu podle vynálezu a nemají tedy sloužit k omezení jeho rozsahu, zvláště pokud jde o způsob výroby (-)-(2R,6S,2'R>-3-(2-methoxypropyl)-6,ll,ll-trimethyll,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methanobenzo/alfa/oxacin-9-ol, sloučeninu BIU 277.
Na rozdíl od dříve popsaných způsobů navrhuje vynález zlepšený způsob výroby norbenzomorfanových derivátů, který spočívá vtom, že se v prvním stupni, například při přípravě sloučeniny ΒΙΠ 277, nechá reagovat vhodně substituovaný benzylkyanidový derivát vzorce 2, v tomto případě methoxybenzylkyanid s ethylbromisobutyrátem vzorce 3 za vzniku odpovídajícím způsobem substituovaného ethyl-3-amino-2,2-dimethylbutanoátového derivátu vzorce 4, v případě výroby sloučeniny BDI 277 jde o ethyl-3-amino-4-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethyl-
Způsobem podle vynálezu je tedy možno syntetizovat kyselinu 3-aminodimethylbutanovou. Jde o prekurzor, známý z DOS 20 27 077. Uvedenou kyselinu je možno připravit v jediném reakčním stupni při použití levných výchozích látek, kdežto známými postupy je tuto kyselinu možno připravit ve čtyřech reakčních stupních.
Tato reakce, která je typu Reformatskyho reakce, se provádí tak, že se alkylhalogensilan, s výhodou trialkylchlorsilan, zvláště výhodně trimethylchlorsilan a práškový zinek smísí s rozpouštědlem, které je inertní za reakčních podmínek a volí se například z etherů halogenovaných
-6CZ 292589 B6 uhlovodíků, zvláště výhodným rozpouštědlem je dichlormethan. Po zředění směsi inertním polárním rozpouštědlem, s výhodou cyklickým etherem a zvláště výhodně tetrahydrofuranem, se reakční směs zahřívá, s výhodou na teplotu varu pod zpětným chladičem a současně se za stálého míchání přidá směs ethylbromidobutyrátu vzorce 3 a vhodným způsobem substituovaného benzylkyanidu vzorce 2. Pak se směs dále zahřívá, opět s výhodou na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí, práškový zinek se odfiltruje a ke směsi se přidá redukční činidlo, selektivní pro redukci iminoskupin. Jde s výhodou o komplexní derivát hydroborátu alkalického kovu, nej výhodnějším reakčním činidlem ke kyanohydroborát sodný. Pak se přidá ještě alkanol, s výhodou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nej výhodnějším alkanolem je ethanol. Pak se přidá vodný roztok bazicky reagující sloučeniny, s výhodou roztok amoniaku, nej výhodnější je koncentrovaný roztok amoniaku, načež se organická fáze reakční směsi oddělí. Po vysušení této fáze a jejím odpaření ve vakuu se získaný odparek rozpustí v inertním rozpouštědle, s výhodou v alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, velmi výhodným rozpouštědlem je toluen, pak se směs extrahuje vodným roztokem kyseliny, s výhodou anorganické kyseliny a zvláště výhodně 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Nakonec se vodná fáze alkalizuje přidáním vodného roztoku bazicky reagující sloučeniny, s výhodou amoniaku, zvláště výhodně jde o koncentrovaný roztok amoniaku, a pak se extrahuje organickým, s vodou nemísitelným extrakčním činidlem, například halogenovaným uhlovodíkem, výhodným extrakčním činidlem je dichlormethan. Získaný extrakt se vysuší a odpaří, čímž se izoluje požadovaný ethyl-3-amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát vzorce 4.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v tomto reakčním stupni je možno v jediném stupni uskutečnit vazbu C-C a redukci iminoskupiny a na amin a není tedy zapotřebí nejprve izolovat a čistit imin, tak jak tomu je v případě provádění katalytické hydrogenace. Tímto způsobem je možno zabránit tvorbě produktů hydrolýzy. Tato tvorba obvykle vede ke snížení výtěžku při běžném zpracování ve vodném roztoku.
Ve druhém reakční stupni se nechá reagovat ethyl-3-amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát vzorce 4 s ethylakrylátem za vzniku odpovídajícího ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2dimethylbutanoátového derivátu vzorce 5. V případě výroby sloučeniny ΒΙΠ 277 může jít například o ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethylbutanoát,
Aby bylo možno uskutečnit tuto Michaelovu adici, rozpustí se ethyl-3-amino-2,2-dimethylbutanoátová derivát vzorce 4 spolu s ethylakrylátem v reakčním prostředí, které je inertní za zvolených reakčních podmínek, s výhodou jde o alkanol s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště výhodně ethanol, směs se pak zahřívá, s výhodou na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a výsledný ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoát vzorce 5 se izoluje.
V následujícím třetím reakčním stupni se cyklizuje ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2dimethylbutanoátový derivát vzorce 5, který je produktem předchozího reakčního stupně,
například ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyfenyl)-2-dimethylbutanoát v případě výroby sloučeniny ΒΙΠ 277, čímž se získá odpovídající piperidon, jde o 5-karboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl—4-piperidon vzorce 6 při výrobě sloučeniny ΒΙΠ277
H
Aby bylo možno uskutečnit cyklizační stupeň, který je typu Dieckmannovy esterové kondenzace, rozpustí se ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát vzorce 5 v rozpouštědle, které je inertní za cyklizačních podmínek, s výhodou jde o alifatický nebo aromatický uhlovodík a zvláště o toluen. Pak se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v přítomnosti bazicky reagující sloučeniny, například alkoxidu alkalického kovu nebo alkoholu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nejvýhodnější je terc.butoxid draselný. Pak se těkavé složky reakční směsi při této teplotě oddělí destilací, je například možno použít azeotropní reakci. Po ukončení reakce se reakční směs podrobí hydrolýze a smísí svodným roztokem kysele reagující sloučeniny, svýhodou svodným roztokem anorganické kyseliny, nejvýhodnější je koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Pak se k reakční směsi přidá extrakční činidlo, které je za těchto podmínek inertní a současně je nemísitelné s vodou, s výhodou jde o dialkylether a zvláště výhodně o diethylether. Pak se přidá vodný roztok bazicky reagující sloučeniny, s výhodou roztok vodného amoniaku, nejvýhodnější je koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Pak se organická fáze oddělí a vodná fáze se důkladně extrahuje. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, suší ve vakuu a pak se odpaří. Výsledný piperidonový derivát vzorce 6 se pak izoluje. V případě výroby sloučeniny ΒΙΠ 277 jde o 5karboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-4-piperidon. Svrchu uvedenou Dieckmannovu kondenzaci je také možno uskutečnit při použití chloridu titaničitého v halogenovaném uhlovodíku, s výhodou v dichlormethanu podle publikace Μ. N. Deshmukh a další, Synth. Commun., 26,1995, 177.
Ve čtvrtém reakčním stupni se zmýdelní piperidonový derivát vzorce 6 za alkalických nebo kyselých podmínek a dekarboxyluje se za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethyl-4-piperidonového derivátu vzorce 7. Volba reakčních podmínek bude záviset na chemické povaze výchozí látky. Například v případě výroby sloučeniny ΒΙΠ277 se postup provádí za podmínek zmýdelnění v alkalickém prostředí, čímž se získá 2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidon, který je možno izolovat ve formě adiční soli s kyselinou, s výhodou ve formě hydrogenhalogenidu:
-8CZ 292589 B6
K tomuto účelu se piperidonový esterový derivát vzorce 6 zahřívá v polárním vodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou ve směsi alkanolu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a vody, nej výhodnějším rozpouštědlem je směs ethanolu a vody, spolu s hydroxidem alkalického kovu nebo s anorganickou kyselinou, nej výhodnějším hydroxidem je hydroxid sodný, v případě použití kyseliny je výhodnou kyselinou kyselina chlorovodíková nebo sírová. Směs se s výhodou zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ukončení zmýdelnění se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v rozpouštědle, které je vhodné pro následnou tvorbu soli, například v polárním organickém rozpouštědle, s výhodou v acetonu. Z tohoto rozpouštědla se pak vysráží adiční sůl s kyselinou.
Následné dělení výsledné směsi enantiomemího 3,3-dimethyl-4—piperidonu, v případě výroby sloučeniny ΒΙΠ 277 2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl—4-piperidonhydrochloridu vzorce 7, se uskuteční známými postupy pro oddělení enantiomerů, například při použití kyseliny jablečné, vinné, mandlové nebo kaprosulfonové, zvláště výhodnou kyselinou je kyselina vinná:
8a
Tímto způsobem je možno při reakci s kyselinou D-(-)-vinnou získat odpovídající enantiomemě čistý 3,3-dimethyl-4-piperidonový derivát vzorce 8A nebo 8B ve formě hydrogentartrátu, v případě sloučeniny ΒΙΠ 277 jde například o (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl—4piperidoniumhydrogentartrát, v němž R2 znamená methoxyskupinu (meta).
K oddělení jednotlivých izomerů, například přes odpovídající tartráty, se piperidonový derivát vzorce 7 ve formě své adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu, rozpustí ve vodě a smísí s bazicky reagující sloučeninou nebo s výhodou s jejím vodným roztokem. Zvláště výhodné je použití koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Vodná fáze se extrahuje organickým, s vodou
-9CZ 292589 B6 nemísitelným rozpouštědlem, s výhodou halogenalkanem, nejvýhodnější je dichlormethan. Směs se vysuší a odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v reakčním prostředí, které je inertní za reakčních podmínek, užívaným pro tvorbu solí, s výhodou v alkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště výhodně v ethanolu, a přidá se příslušný stereoizomer některé ze svrchu uvedených kyselin, například kyseliny D-(-)-vmné. V případě potřeby se přidá dostatečné množství rozpouštědla, které nerozpouští vzniklou sůl, například odpovídající hydrogentartrát, může jít například o alkanol o 3 až 8 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvláště výhodný je izopropanol. Tímto způsobem dojde ke krystalizaci čistého izomeru piperidonu ve formě piperidoniumhydrogentartrátu. V případě přípravy sloučeniny ΒΙΠ 277 jde o odpovídající (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl4-piperidoniumhydrogentartrát, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze meta.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že po zahřátí matečného louhu, který převážně obsahuje druhý enantiomer, se krystalizaci za analogických podmínek znovu získá velké množství požadovaného enantiomeru ve formě jeho hydrogentartrátu. Termální racemizaci nežádoucího enantiomeru s následnou izolací požadovaného stereoizomeru je tímto způsobem možno několikrát opakovat. V případě (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-±-3,3-dimethyl-4-piperidiumhydrogentartrátu je tímto způsobem možno zvýšit celkový výtěžek požadovaného izomeru až na více než 75 %.
Následná Wittigova reakce s methyltrifenylfosfoniumbromidem vede v dalším stupni ke vzniku odpovídajícího 4-methylenpiperidinového derivátu vzorce 9. V případě výroby sloučeniny ΒΠΙ277 jde o (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyM-methylenpiperidin, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze meta. Tuto látku je možno izolovat ve formě adiční soli s kyselinou, s výhodou ve formě hydrogenhalogenidu a zvláště ve formě hydrochloridu.
Při provádění Wittigovy reakce se 3,3-dimethylpiperidonový derivát vzorce 8 rozpustí ve vodě ve formě adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu a přidá se bazicky reagující sloučenina nebo s výhodou její vodný roztok. Zvláště výhodné je použití koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Vodná fáze se pak extrahuje organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, s výhodou se užije halogenalkan a zvláště dichlormethan. Směs se vysuší a odpaří ve vakuu a vzniklý odparek se rozpustí v reakčním prostředí, které je inertní za reakčních podmínek, užívaných pro uskutečnění Wittigovy reakce, s výhodou v cyklickém etheru a zvláště výhodně v tetrahydrofuranu, načež se přidá Wittigovo reakční činidlo, které slouží k vytvoření methylenové skupiny, s výhodou se užije methyltrifenylfosfoniumhalogenid, nej výhodnější sloučeninou je methyltrifenylfosfoniumbromid. Reakce se provádí v přítomnosti bazicky reagující sloučeniny, s výhodou v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, nejvýhodnější látkou je terc.butoxid draselný, reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0 až 80 °C v závislosti na reaktivitě použitých výchozích látek, s výhodou v rozmezí 20 až 60 °C, nej výhodnější teplota je přibližně 40 °C. Po ukončení reakce se reakční směs smísí s vodou a s organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, s výhodou s halogenalkanem a zvláště výhodně s dichlormethanem a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se důkladně extrahuje. Organické extrakty se spojí, vysuší se a extrakční činidlo se odpaří. Získaný odparek se rozpustí v rozpouštědle, které je vhodně pro tvorbu adiční soli s kyselinou, s výhodou jde o alkanol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo
-10CZ 292589 B6 rozvětveným řetězcem, zvláště výhodně izopropanol, a pak se přidá vhodná kyselina, s výhodou anorganická kyselina, například kyselina halogenovodíková, nejvýhodnější kyselinou je koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Adiční sůl Wittigova produktu vzorce 9 s kyselinou, která ze směsi vykrystalizuje, se pak oddělí.
V následujícím sedmém stupni reakčního postupu se atom dusíku piperidinové skupiny podrobí fonnylaci, například působením n-butylmravenčanu, čímž se získá odpovídající enantiomemě čistý N-formyl-3,3-dimethyl—4-methylenpiperidinový derivát vzorce 10. V případě výroby sloučeniny BIU 277 jde o odpovídající (+)-N-formyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl—4-methylenpiperidinový derivát, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze meta.
H
K tomuto účelu se piperidinový derivát vzorce 9 izolovaný ve formě hydrogenhalogenidu v předchozím stupni nejprve převede na odpovídající volnou bázi, například tak, že se hydrogenhalogenid piperidinového derivátu vzorce 9 rozpustí ve vodě a přidá se bazicky reagující sloučenina, s výhodou vodný roztok bazicky reagující sloučeniny a zvláště výhodně koncentrovaný vodný roztok amoniaku a volný piperidin se pak extrahuje organickým rozpouštědlem, s výhodou halogenovaným uhlovodíkovým a zvláště výhodně dichlormethanem. Extrakt se vysuší a extrakční činidlo se oddestiluje, volná báze se pak rozpustí v organickém rozpouštědle, například v uhlovodíkovou, s výhodou v alkylaromatické sloučenině a zvláště výhodně v toluenu a nechá se reagovat s formylačním činidlem, s výhodou s alkylmravenčanem, zvláště výhodně s n-butylmravenčanem a reakční produkt se izoluje.
V následném reakčním stupni, kterým je v osmém stupni cyklizace, konečně dochází k tvorbě benzomorfanové struktuiy v přítomnosti reaktivní Lewisovy kyseliny, zvláště výhodně v přítomnosti halogenidů hlinitých, nejvýhodnější je chlorid hlinitý, v případě výroby sloučeniny BIU 277 se získá odpovídající (-ý-2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 11, v němž R2 je methoxyskupina v poloze meta.
-11 CZ 292589 B6
Postupuje se tak, že se piperidinový derivát vzorce 10 přidá k suspenzi svrchu uvedené Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého v rozpouštědle, které je inertní za zvolených reakčních podmínek, s výhodou jde o halogenovaný uhlovodík a zvláště výhodně dichlormethan. Po ukončení cyklizační reakce se reakční směs opatřena hydrolyzuje. Pak se vodná fáze oddělí a extrahuje. Organická fáze se spojí, vysuší a odpaří a benzomorfanový derivát vzorce 11 se izoluje.
Bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že se na rozdíl od běžně prováděných známých postupů cyklizační reakce uskuteční při použití chloridu hlinitého, je možno produkt cyklizace získat v prakticky kvantitativním výtěžku. V případě, že fehylový kruh je substituován v poloze meta, má způsob podle vynálezu ještě tu výhodu, že s ohledem na polohu substituentu R2 dochází k cyklizaci selektivně v poloze para.
V devátém reakčním stupni dochází k odštěpení formylové skupiny a získá se odpovídající 3-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 12.
Postupuje se tak, že se formylbenzomorfan vzorce 11 rozpustí v polárním rozpouštědle, s výhodou v alkanolu a zvláště výhodně v n-propanolu a přidá se kysele reagující sloučenina, s výhodou vodný roztok anorganické kyseliny a zvláště výhodně vodný roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřeje. Po odštěpení formylové skupiny se reakční směs odpaří, smísí s vodou a extrahuje rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, s výhodou esterem karboxylové kyseliny a zvláště výhodně ethylacetátem. Takto čištěná vodná fáze se s výhodou alkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku a extrahuje organickým rozpouštědlem, s výhodou halogenovaným uhlovodíkem a zvláště výhodně dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž je možno získat například odpovídající (-)-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze meta.
V případě potřeby je možno v tomto stupni chemicky modifikovat substituent R2 na fenylovém kruhu, v případě, že ktomu nedojde, bude mít R2 stejný význam jako Rb To znamená, že benzomorfanový derivát vzorce 12. Získaný v předchozím reakčním stupni, je možno podrobit odštěpení etherové skupiny v kyselém prostředí, s výhodou působením anorganické kyseliny, například kyseliny halogenovodíkové a zvláště výhodně působením kyseliny bromovodíkové, čímž se získá odpovídající parciální struktura volného fenolu.
- 12CZ 292589 B6
Odštěpení etherové skupiny je možno uskutečnit v kyselém prostředí, výhodné je zejména použití anorganické skupiny. Zvláště vhodné je použití kyseliny bromovodíkové v případě (-)-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu. Produkt tohoto zmýdelnění je tak možno získat ve formě hydrobromidu v krystalické modifikaci, například (-)-3 -hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrobromidu.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
První reakční stupeň
Ethyl-3-amino-4-(3-methoxyfenyl)-2-dnnethylbutanoát vzorce 4 (R2 = m-CH3O)
229,3 g, 3,5 mol zinku ve 3,0 litrech dichlormethanu se pod dusíkem smísí s 230 ml trimethylchlorsilanu a směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,1 litru absolutního tetrahydrofuranu a směs se vaří pod zpětným chladičem. Pak se ke směsi po kapkách přidá směs 500 g, 2,6 mol ethylbromisobutyrátu vzorce 1 a 226,4 g, 1,5 mol m-methoxybenzylkyanidu vzorce 2 a výsledná směs se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs nechá zchladnout, slije se z přebytku zinku a po zchlazení na teplotu přibližně 10 °C se smísí s 96,7 g, 1,5 mol kyanohydroborátu sodného. Pak se pomalu po kapkách přidá 300 ml ethanolu, přičemž dochází k vývoji plynu. Reakce se nechá probíhat 20 minut. Pak se přidá 1,0 litr koncentrovaného roztoku amoniaku, fáze se oddělí a organická fáze se ještě jednou promyje směsí 500 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a 500 ml vody. Organická fáze se pak vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 2,3 litru toluenu a roztok se dvakrát extrahuje 1,8 litru 2N kyseliny chlorovodíkové. Pak se vodná fáze alkalizuje 700 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a dvakrát se extrahuje 2,2 litru dichlormethanu. Pak se organická fáze vysuší síranem, sodným a odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 81 % teoretického množství získá 322,5 g ethyl-3-amino-4-(3-methoxyfenyl)-2-dimethylbutanoátu vzorce 4 ve formě žlutého oleje.
Druhý reakční stupeň
Ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyfenyl)-2-dimethylbutanoát vzorce 5 (R2 = m-CH3O)
382,2 g, 1,4 mol ethyl-3-amino-4-(3-methoxyfenyl)-2-dnnethylbutanoátu vzorce 4 a 195,4 ml, 1,8 mol ethylakrylátu se rozpustí v 570 ml absolutního ethanolu a směs se zahřívá 7 dnů. Pak se směs odpaří do sucha ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 89,2 % teoretického množství
-13CZ 292589 B6 získá 469,2 g ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyfenyl)dimethylbutanoátu vzorce 5 ve formě červenavěhnědého oleje.
Třetí reakční stupeň
5-karboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl—4-piperidon vzorce 6 (R2 = m-CH30)
469,2 g, 1,3 mol ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amnio—4-(3-methoxyfenyl)-2-dimethylbutanoátu vzorce 5, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze meta, se rozpustí v 7,8 litrech toluenu a nejprve se oddestiluje přibližně 100 ml směsi rozpouštědla a vody. Zbytek se nechá zchladnout na teplotu přibližně 70 °C, přidá se 158,3 g, 1,4 mol terc.butoxidu draslíku a směs se 40 minut zahřívá na teplotu 105 °C, přičemž vznikající ethanol se odvádí destilací. Pak se směs zchladí na 5 °C a přidá se 1,2 litru směsi vody ledové drti a 280 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak se přidá ještě 1,2 litru etheru a 220 ml koncentrovaného roztoku amoniaku, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 600 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, dvakrát se promyjí 600 ml vody; vysuší se síranem sodným a odpaří se do sucha ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 95,1 % teoretického množství izoluje 390,1 g 5-karbaethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-4-piperidonu vzorce 6 ve formě červenavěhnědého oleje.
Čtvrtý reakční stupeň
2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4—piperidonhydrochlorid vzorce 7 (R2 = m-CH2O)
390,1 g, 1,22 mol 5-karboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-4-piperidonu vzorce 6, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze meta, se rozpustí ve směsi 204,8 g, 5,1 mol hydroxidu sodného, 680 ml ethanolu a 680 ml vody a směs se 20 minut vaří pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v acetonu a působením etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové se vysráží hydrochlorid. Výsledný 2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonhydrochlorid vzorce 7 se izoluje. Ve výtěžku 90,1 % teoretického množství se získá 311,9 g této látky ve formě bílých krystalků s teplotou tání 224 až 225 °C.
Pátý reakční stupeň
Oddělení enantiomerů piperidonu, (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidoniumhydrogentartrátu vzorce 8 (R2 = m-CH30)
28,7 g, 101 mol 2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonhydrochloridu vzorce 7 se rozpustí v 57 ml vody. Vodná fáze se třikrát extrahuje 35 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 25 ml vody, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vysuší při teplotě 80 °C ve vakuu až do stále hmotnosti 24,7 g. Pak se odparek rozpustí ve 200 ml teplého ethanolu s obsahem 15 g, 100 mmol kyseliny D-(-)-vinné a 50 ml izopropanolu a za míchám se přidá malé množství krystalků k naočkování. Pak se směs nechá krystalizovat 24 hodin při teplotě místnosti a vytvořené krystalky se odfiltrují za odsávání. Získá se 15 g krystalků s teplotou tání 142 °C.
/alfa/25 D = +31,7°, (c - 1 v methanolu).
Matečný louh se ve vakuu odpaří do sucha, rozpustí se ve 150 ml směsi ethanolu a izopropanolu v objemovém poměru 80 : 20 a roztok se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem. Pak se k roztoku znovu přidá malé množství krystalků a roztok se nechá stát 6 dnů. Pak se znovu zfiltruje za
-14CZ 292589 B6 odsávání. Získá se 6,65 g krystalků s teplotou tání 142 °C. /alfa/25D = +32,2° (c = 1 v methanolu). Matečný louh se znovu van 20-hodin pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí ve 100 ml vody, přidá se 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se třikrát extrahuje 25 ml diethyletheru. Etherová fáze se odloží (nečistoty nebazické povahy) a vodná fáze se alkalizuje koncentrovaným roztokem amoniaku a pak se ještě třikrát extrahuje 30 ml diethyletheru. Etherové fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 10,35 g odparku. Tento odparek se spolu se 6,28 g, 42 mmol kyseliny EJ-f+fyvinné za tepla rozpustí ve 104 ml směsi ethanolu a izopropanolu v objemovém poměru 80 : 20. Znovu se přidá malé množství krystalků a směs se nechá krystalizovat 1 den při teplotě místnosti. Krystalky se pak odfiltrují za odsávání. Získá se 5,8 g krystalků s teplotou tání 142 °C. /alfa/25D = +31,6o (c= 1 v methanolu). Matečný louh se odpaří do sucha a 11,5 g odparku se rozpustí v 72 ml směsi ethanolu a izopropanolu v objemovém, poměru 80:20 a směs se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem, pak se opět přidají krystalky k naočkování a směs se nechá stát 6 dnů při teplotě místnosti. Vytvořené krystalky se odfiltrují za odsávání. Získá se 2,66 g krystalků s teplotou tání 140 °C. /alfa/25D = +31,8° (c=l v methanolu). Tento podíl se spojí s předchozími frakcemi. Tímto způsobem se získá výsledný (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3dimethyl-4—piperidoniumhydrogentartrát vzorce 8 v celkovém výtěžku 30,11 g, to znamená 75 % teoretického množství.
Šestý reakční stupeň (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidinhydrochlorid vzorce 9
24,0 g, 60,3 mmol (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidoniumhydrogentartrátu vzorce 8 se rozpustí v 50 ml vody a přidá se 15 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a 50 ml dichlormethanu. Fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje 25 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Pak se rozpouštělo odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 30 ml absolutního tetrahydrofúranu.
25.7 g, 720 mmol methyltrifenylfosfoniumbromidu se uvede do suspenze ve 205 ml absolutního tetrahydrofúranu a pod dusíkem se při teplotě místnosti přidá 8,1 g, 720 mmol terc.butoxidu draslíku. Směs se míchá 30 minut při teplotě 40 °C, pak se znovu zchladí na teplotu místnosti a v průběhu 10 minut se smísí se svrchu připraveným roztokem piperidonu ve 30 ml absolutního tetrahydrofúranu. vzniklá směs se nechá reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se zchladí na 10 °C a v průběhu 15 minut se přidá 66 ml vody. Pak se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu a odparek se smísí se 46 ml dichlormethanu a 30 ml směsi vody a ledové drti. Fáze se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje 15 ml dichlormethanu, organické extrakty se spojí a ještě jednou se extrahují 40 ml vody. Pak se směs vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 85 ml izopropanolu a za chlazení ledem se přidá 5,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině se filtrací za odsávání získá 8,5 g produktu, matečný louh se smísí se 150 ml diethyletheru pro rekrystalizaci a po jedné hodině se směs znovu zfiltruje za odsávání a získá se ještě 5,2 g produktu. Matečný louh se znovu odpaří do sucha ve vakuu, odparek se znovu rozpustí ve 30 ml izopropanolu a smísí s 200 ml diethyletheru. Směs se nechá krystalizovat 3 hodiny a pak se zfiltruje za odsávání, čímž se získá ještě 2,1 g produktu. Pak se všechny frakce krystalického produktu suší při teplotě 60 °C. všechny tři frakce byly totožné, jak bylo prokázáno chromatografíí na tenké vrstvě při použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,1.
Tímto způsobem byl izolován (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidin vzorce 9 ve formě hydrochloridu. Ve výtěžku 93,2 % teoretického množství bylo získán
15.8 g tohoto produktu s teplotou tání 199 až 200 °C. /alfa/25 D = +59,9° (c = 1 v methanolu).
-15GZ 292589 B6
Sedmý reakční stupeň (+)-N-formyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidin vzorce 10 (R2 = 3-CH3O)
12,7 g, 45 mmol (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl—4-methylenpiperidinhydrochloridu vzorce 9 se rozpustí v 50 ml vody a přidá se 8 ml koncentrovaného amoniaku. Směs se třikrát extrahuje 20 ml dichlormethanu, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 15 ml toluenu a znovu odpaří do sucha, znovu se rozpustí v 75 ml toluenu a roztok se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem spolu s 23,1 g, 22 mmol n-butylmravenčanu. Směs se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se ve výtěžku 99,5 % teoretického množství získá 12,2 g (+ý-N-formyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4—methylenpiperidinu vzorce 10 ve formě oleje. /alfa/25 D = +52,0° (c = 1 v methanolu).
Osmý reakční stupeň (-)-2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 11, (R2 = 3'-CH3O) g, 120 mmol chloridu hlinitého se smísí se 140 ml dichlormethanu při teplotě -10 °C a po kapkách se přidává roztok 10,9 g, 40 mmol (+)-N-formyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidinu ve 35 ml dichlormethanu tak pomalu, aby teplota nepřekročila -5 °C, přidávání trvá přibližně 45 minut. Směs se nechá reagovat 30 minut při teplotě 0 °C, pak se vlije do 100 g ledu a energicky promíchá. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje 30 ml dichlormethanu, organické extrakty se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 99,6% teoretického množství získá 10,9 g (-)-2-formyl-3'methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu vzorce 11 ve formě oleje. /alfa/25 D = -198,4° (c = 1 v methanolu).
Devátý reakční stupeň (-)-3-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 12 (R2 = 3'-CH3O)
9,57 g, 35 mmol (-)-2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu vzorce 11 se rozpustí v 75 ml n-propanolu a spolu s 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 14,3 ml vody se směs vaří 14 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v 50 ml směsi vody a ledu a třikrát se extrahuje 20 ml ethylacetátu a extrakty se odloží. Vodná fáze se smísí s 55ml koncentrovaného amoniaku a třikrát extrahuje 25 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 92,0% teoretického množství získá 7,9 g (-)-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu vzorce 11 ve formě oleje. /alfa/25 D = -66,0°, (c = 1 v methanolu).
Desátý reakční stupeň (-)-3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrobromid vzorce 13, (Ri = 3'-OH) g, 41 mmol (-)-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu vzorce 12 se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem spolu s 22,5 ml vody a 77,5 ml 62% kyseliny bromovodíkové. Pak se směs odpaří ve vakuu do sucha a odparek se nechá překrystalovat z přibližně 80 ml acetonu, čímž se ve výtěžku 92,8 % teoretického množství získá 11,8 g (-)-3 '-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrobromidu vzorce 13 ve formě krystalků s teplotou tání vyšší než 290 °C. /alfa/25o = -55,8°, (c = 1 v methanolu).
Claims (5)
1. Způsob výroby norbenzomorfanových derivátů obecného vzorce 1 kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, benzoylovou skupinu vázanou přes atom kyslíku nebo alkylkarboxylovou skupinu s alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem stejných nebo různých atomů halogenu, vyznačující se tím,že se (2), kde R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, benzoylovou skupinu vázanou přes atom kyslíku nebo alkoxykarbonylový zbytek s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, které mohou být stejné nebo odlišné, nechá reagovat s esterem kyseliny bromisomáselné obecného vzorce 3
Č3), kde R3 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl, za podmínek Reformatskyho reakce v přítomnosti alkylhalogensilanu a práškového zinku v inertním rozpouštědle při teplotě varu pod zpětným chladičem v přítomnosti redukčního činidla, které je selektivní s ohledem na redukci iminoskupiny a vzniklý esterový derivát kyseliny 3-amino-2,2-dimethylbutanové obecného vzorce 4
-17CZ 292589 B6 (4), kde R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, se izoluje,
b) esterový derivát 3-amino-2,2-dimethylbutanové kyseliny obecného vzorce 4 se nechá reagovat s esterem akrylové kyseliny obecného vzorce CH2=CH-COOR4, kde R» znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku nebo benzyl za podmínek Michaelovy adiční reakce a takto získaný esterový derivát 3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-di-methylbutanové kyseliny obecného vzorce 5 kde R2, R3 a R4 mají svrchu uvedený význam, se izoluje,
c) získaný derivát obecného vzorce 5 se podrobí podmínkám Dieckmannovy kondenzace esteru v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazicky reagující sloučeniny a výsledný piperidonový derivát obecného vzorce 6 (6), kde R2 a R4 mají svrchu uvedený význam, se izoluje,
d) získaný piperidonový derivát obecného vzorce 6 se zmýdelní v kyselém nebo alkalickém prostředí v polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel při teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se dekarboxyluje za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethylpiperidonového derivátu obecného vzorce 7
H I kde R2 má svrchu uvedený význam, (7)
-18CZ 292589 B6 tento derivát se izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou, která se izoluje,
e) získaná směs stereoizomerů se rozpustí, popřípadě po uvolnění enantiomemích bází, v reakčním prostředí, které je inertní s ohledem na dělení enantiomerů a pak se přidá stereoizomer organické kyseliny vhodný pro tvorbu soli s jedním ze stereoizomerů ve směsi enantiomerů, požadovaný stereoizomer se izoluje ve formě své adiční soli s opticky aktivní kyselinou, matečný louh s obsahem nežádoucího izomeru dojde k tepelné přeměně nežádoucího enantiomerů na požadovaný stereoizomer, přidá se opticky aktivní, enantiomerně čistá organická kyselina, schopná vytvořit adiční sůl a požadovaný stereoizomer ve formě své adiční soli s kyselinou se popřípadě přidá jako očkovací materiál spolu s prostředím, v němž se požadovaná sůl nerozpouští, v němž se požadovaná sůl nerozpouští, načež se sůl izoluje a postup se podle potřeby opakuje,
f) takto získaný čistý izomer obecného vzorce 8 kde R2 má svrchu uvedený význam, se po uvolnění z enantiomerně čisté adiční soli s kyselinou nechá reagovat v inertním rozpouštědle s Wittigovým reakčním činidlem po zavedení methylenové skupiny v přítomnosti bazicky reagující sloučeniny a reakční produkt obecného vzorce 9 kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo odpovídající stereoizomer se izoluje, popřípadě ve formě své adiční soli s kyselinou,
g) takto získaný alken obecného vzorce 9 se popřípadě nejprve uvolní ze své adiční soli s kyselinou a volná báze vzorce 9 se pak rozpustí v organickém rozpouštědle a působením formylačního činidla podrobí formylační reakci na dusíkovém, atomu piperidinového kruhu a reakční produkt obecného vzorce 10 kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje (10),
-19CZ 292589 B6
h) takto získaná formylová sloučenina nebo její odpovídající stereoizomer se rozpustí v inertním rozpouštědle a nechá reagovat s Lewisovou kyselinou a výsledný cyklizační produkt obecného vzorce 11
O (ID, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
i) získaný benzomorfanový derivát vzorce 11, kteiý je produktem této cyklizační reakce, se rozpustí v polárním rozpouštědle a nechá reagovat s kysele reagující sloučeninou a takto získaný deformylovaný norbenzomorfan obecného vzorce 12 kde R2 má svrchu uvedený význam, se popřípadě izoluje, ve formě své adiční soli s kyselinou,
j) v případě potřeby se po uvolnění benzomorfanové báze substituent R2 ve významu alkoxyskupiny převede rozštěpením etheru na volnou hydroxylovou funkci a reakční produkt se izoluje, popřípadě ve formě své adiční soli obecného vzorce 13 kde Ri má svrchu uvedený význam, volná báze odpovídá norbenzomorfanové sloučenině obecného vzorce 1.
2. Způsob výroby norbenzomorfanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
a) benzylkyanid obecného vzorce 2, kde R2 má význam, vedený v nároku 1, nechá reagovat s ethylbromizobutylbutyrátem vzorce 3, kde R2 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti alkylhalogensilanu a práškového zinku v inertním rozpouštědle, reakční směs se vaří pod zpětným chladičem a po ukončení reakce se nechá zchladnout, práškový zinek se oddělí a reakční směs se smísí s redukčním činidlem, které je selektivní pro redukci iminoskupiny, reakční směs
-20CZ 292589 B6 se zředí alkanolem, přidá se vodný roztok bazicky reagující sloučeniny, organická fáze se oddělí a odpaří, odparek se rozpustí v inertním rozpouštědle, vzniklý roztok se extrahuje vodným roztokem kyseliny, vodné extrakty se spojí, alkalizují se bazicky reagující sloučeninou, alkalický roztok se extrahuje organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou a výsledný ethyl-3-amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 4, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
b) ethyl-3-amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 4, kde R2 má svrchu uvedený význam, se podrobí působení ethylakrylátu v Michaelově adiční reakci v inertním rozpouštědle, po ukončení reakce se reakční prostředí odstraní a výsledný ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 5, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
c) ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoát obecného vzorce 5, kde R2 má svrchu uvedený význam, se podrobí podmínkám Dieckmannovy reakce pro kondenzaci esteru v inertním rozpouštědle v přítomnosti bazicky reagující sloučeniny, těkavé složky reakční směsi, vzniklé při cyklizační reakci, se oddestilují, směs se hydrolyzuje a smísí svodným roztokem kysele reagující sloučeniny, výsledná směs se smísí s organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, a vodným roztokem bazicky reagující sloučeniny, organické extrakty se spojí, odpaří do sucha a výsledný piperidonový derivát obecného vzorce 6, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje.
d) piperidonový derivát vzorce 6, kde R2 má svrchu uvedený význam, se zmýdelní působením kyseliny nebo báze v polárním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel za varu pod zpětným chladičem, načež se dekarboxyluje za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethylpiperidonového derivátu obecného vzorce 7, kde R2 má svrchu uvedený význam, který se izoluje, a popřípadě se převede na odpovídající adiční sůl s kyselinou, která se izoluje,
e) takto získaná směs stereoizomerů se, popřípadě po uvolnění enantiomemí báze, rozpustí v reakčním prostředí, které je inertní pro dělení enantiomerů, přidá se stereoizomer organické kyseliny, vhodné pro tvorbu soli se stereoizomerem v enantiomemí směsi, požadovaný stereoizomer se izoluje ve formě své adiční soli s opticky aktivní kyselinou, matečný louh s obsahem nežádoucího enantiomerů se vaří pod zpětným chladičem, čímž dojde k přeměně tohoto izomeru na požadovaný stereoizomer, přidá se enantiomemě čistá opticky aktivní organická kyselina, schopná vytvořit adiční sůl a požadovaný stereoizomer se popřípadě přidá jako očkovací materiál spolu s prostředím, v němž se požadovaná sůl nerozpouští, sůl se izoluje a v případě potřeby se celý postup opakuje,
f) takto získaný čistý stereoizomer obecného vzorce 8, kde R2 má svrchu uvedený význam, se po uvolnění enantiomemě čisté adiční soli s kyselinou podrobí Wittigově reakci v inertním rozpouštědle působením Wittigova reakčního činidla pro vytvoření methylenové skupiny v přítomnosti bazicky reagující sloučeniny při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C, k reakční směsi se přidá voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, vodná fáze se důkladně extrahuje a reakční produkt obecného vzorce 9, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje nebo se po přidání protonové kyseliny izoluje odpovídající stereoizomer ve formě své adiční soli s kyselinou,
g) získaný alken vzorce 9, kde R2 má svrchu uvedený význam, připravený Wittigovou reakcí, se popřípadě nejprve uvolní ze své adiční soli s kyselinou a volná báze vzorce 9, kde R2 má svrchu uvedený význam, se rozpustí v organickém rozpouštědle a působením formylačního činidla se podrobí formylační reakci na dusíkovém atomu piperidinového kruhu a reakční produkt obecného vzorce 10, kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo jeho odpovídající stereoizomer, se izoluje,
-21 CZ 292589 B6
h) takto získaná formylová sloučenina obecného vzorce 10, kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo odpovídající stereoizomer se rozpustí v inertním rozpouštědle a nechá reagovat s Lewisovou kyselinou a výsledný cyklizační produkt této reakce obecného vzorce 11, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
i) benzomorfanový derivát, který je výsledkem cyklizační reakce, se rozpustí v polárním rozpouštědle a nechá reagovat s kysele reagující sloučeninou a deformylovaný norbenzomorfan obecného vzorce 12, kde R2 má svrchu uvedený význam, který je výsledkem této reakce, se po přidání anorganické kyseliny popřípadě izoluje ve formě své adiční soli s kyselinou,
j) po případném uvolnění benzomorfanové báze se substituent R2, v případě, že znamená alkoxyskupinu, převede rozštěpením etheru na volnou hydroxyskupinu a reakční produkt obecného vzorce 13, který odpovídá volné bázi obecného vzorce 1, se izoluje, popřípadě ve formě své adiční soli s kyselinou.
3. Způsob podle nároku 2 pro výrobu norbenzomorfanových derivátů obecného vzorce 1, v němž Rj má význam, uvedený v nároku 1, vyznačující se tím,že se
a) benzylkyanid obecného vzorce 2, kde R2 má svrchu uvedený význam, uvedený v nároku 1, nechá reagovat s ethylbromizobutylbutyrátem obecného vzorce 3, kde R2 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti trialkylhalogensilanu a práškového zinku ve směsi etheru a halogenalkanu, reakční směs se vaří pod zpětným chladičem, po ukončení reakce se nechá zchladnout, práškový zinek se odstraní a reakční směs se smísí s komplexním hydroborátem alkalického kovu, selektivním pokud jde o redukci iminoskupiny, reakční směs se zředí alkoholem o 1 až 4 atomech uhlíku a pak vodným roztokem amoniaku, organická fáze se oddělí a odpaří, odparek se rozpustí v alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, vzniklý roztok se extrahuje vodným roztokem anorganické kyseliny, vodné roztoky se spojí a alkalizují se vodným roztokem amoniaku a alkalický roztok se extrahuje halogenovaným uhlovodíkem a výsledný ether-3-amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 4, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
b) ethyl-3-amino-2,2-diethylbutanoátový derivát obecného vzorce 4, kde R2 má svrchu uvedený význam, se podrobí Michaelově adiční reakci s ethylakrylátem v alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, po ukončení reakce se reakční prostředí odstraní a výsledný ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 5, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
c) ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)ammo-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 5, kde R2 má svrchu uvedený význam, připravený v předchozím stupni, se podrobí podmínkám Dieckmannovy kondenzace esteru v alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, odvozeného od alkoholu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, těkavé složky reakční směsi, které vznikly při cyklizační reakci, se oddestilují, směs se hydrolyzuje a smísí s vodným roztokem anorganické kyseliny, výsledná směs se smísí se směsí s vodou nemísitelného dialkyletheru a vodného roztoku amoniaku, organické extrakty se spojí a odpaří a výsledný piperidonový derivát obecného vzorce 6, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
d) piperidonový derivát obecného vzorce 6, kde R2 má svrchu uvedený význam, se zmýdelní ve směsi alkoholu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a vody v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo anorganické kyseliny za současného zahřátí na teplotu varu pod zpětným chladičem a dekarboxyluje se za získání odpovídajícího 3,3-dimethylpiperidonového derivátu, obecného vzorce 7, kde R2 má svrchu uvedený význam, produkt se izoluje a popřípadě se působením protonové kyseliny připraví odpovídající adiční sůl s kyselinou,
-22CZ 292589 B6
e) směs stereoizomerů z předchozího stupně se rozpustí, popřípadě po uvolnění enantiomemích bází, v alkoholu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, roztok se smísí s odpovídajícím enantiomerem kyseliny jablečné, vinné, mandlové nebo kafřosulfonové, požadovaný stereoizomer se izoluje ve formě své adiční soli s opticky aktivní kyselinou, matiční louh s obsahem nežádoucího izomerů se vaří pod zpětným chladičem, čímž dojde k přeměně nežádoucího enantiomeru působením tepla na požadovaný stereoizomer, přidá se opticky aktivní, enantiomemě čistá organická kyselina, schopná vytvořit adiční sůl s kyselinou a požadovaný stereoizomer se ve formě své adiční soli s kyselinou popřípadě nechá krystalizovat přidáním alkoholu o 3 až 8 atomech uhlíku a pak se izoluje, přičemž tento postup se v případě potřeby opakuje,
f) takto získaný čistý stereoizomer se uvolní z adiční soli s enantiomemě čistou kyselinou a pak se podrobí Wittigově reakci v etheru, popřípadě cyklickém, působením methyltrifenylfosfoniumhalogenidu v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C, po ukončení reakce se reakční směs smísí s vodou a halogenalkanem, vodná fáze se důkladně extrahuje a reakční produkt obecného vzorce 9, kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo jeho odpovídající stereoizomer se izoluje po přidání protonové kyseliny ve formě své adiční soli s kyselinou,
g) alken obecného vzorce 9, kde R2 má svrchu uvedený význam, který je produktem Wittigovy reakce se popřípadě nejprve uvolní ze své adiční soli s kyselinou a volná báze vzorce 9 se pak rozpustí v alkylaromatické sloučenině jako rozpouštědle a působením alkylmravenčanu se podrobí formylační reakci na atomu dusíku piperidinového kruhu a reakční produkt obecného vzorce 10, kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo jeho odpovídající stereoizomer se izoluje,
h) formylová sloučenina obecného vzorce 10, kde R2 má svrchu uvedený význam, získaná v předchozím stupni nebo její odpovídající stereoizomer se rozpustí v halogenovaném uhlovodíku a nechá reagovat shalogenidem hlinitým a cyklizační produkt této reakce obecného vzorce 11, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
i) benzomorfanový derivát obecného vzorce 11, kde R2 má svrchu uvedený význam, který je výsledkem cyklizační reakce, se rozpustí v alkanolu a nechá reagovat s vodným roztokem halogenovodíkové kyseliny a získaný deformylovaný norbenzomorfan obecného vzorce 12, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje po případným přidání protonové kyseliny ve formě své adiční soli s kyselinou,
j) a v případě potřeby se po uvolnění benzomorfanové báze převede substituent R2 v případě, že znamená alkoxyskupinu, na volnou hydroxyskupinu štěpením etheru a reakční produkt se izoluje, popřípadě ve formě adiční soli s kyselinou obecného vzorce 13, jeho volná báze odpovídá obecnému vzorci 1.
4. Způsob podle nároku 3 pro výrobu norbenzomorfanu obecného vzorce 1, v němž Ri má význam, uvedený v nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se
a) benzyikyanid obecného vzorce 2, kde R2 má svrchu uvedený význam, uvedený v nároku 1, nechá reagovat s ethylbromisobutylbutyrátem obecného vzorce 3, kde R2 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti chlortrimethylsilanu a práškového zinku v dichlormethanu po zředění tetrahydrofuranem, reakční směs se vaří pod zpětným chladičem a po ukončení reakce se nechá zchladnout, práškový zinek se oddělí a k reakční směsi se přidá kyanohydroborát sodný, výsledná směs se zředí ethanolem a pak se přidá koncentrovaný vodný roztok amoniaku, organická fáze se oddělí a odpaří, odparek se rozpustí v toluenu, získaný roztok se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodné extrakty se spojí, alkalizují se koncentrovaným vodným roztokem amoniaku, alkalický roztok se extrahuje dichlormethanem a výsledný ethyl-3-amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 4, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
-23CZ 292589 B6
b) ethyl-3-amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 4, kde R2 má svrchu uvedený význam, se podrobí Michaelově adiční reakci působením ethylakrylátu v ethanolu jako rozpouštědle, po ukončení reakce se reakční prostředí odstraní a výsledný ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 5, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
c) takto získaný ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-2,2-dimethylbutanoátový derivát obecného vzorce 5, kde R2 má svrchu uvedený význam, se podrobí podmínkám Dieckmannovy kondenzace esteru v toluenu v přítomnosti terc.butoxidu draslíku, těkavé složky reakční směsi, vzniklé při cyklizační reakci se oddestilují, směs se hydrolyzuje, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, k výsledné směsi se přidá diethylether a koncentrovaný roztok amoniaku, organické extrakty se spojí, odpaří a výsledný piperidonový derivát obecného vzorce 6, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
d) piperidonový derivát obecného vzorce 6, kde R2 má svrchu uvedený význam, se zmýdelní ve směsi ethanolu a vody v přítomnosti hydroxidu sodného nebo kyseliny chlorovodíkové nebo sírové za současného zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a dekarboxyluje se za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethylpiperidonového derivátu obecného vzorce 7, kde R2 má svrchu uvedený význam, reakční produkt se izoluje a popřípadě se připraví odpovídající hydrohalogenid působením kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové,
e) takto získaná směs stereoizomerů se rozpustí v ethanolu popřípadě po uvolnění enantiomerních bází, přidá se odpovídající enantiomer, D- nebo L—forma kyseliny vinné, požadovaný stereoizomer se izoluje ve formě odpovídajícího tartrátu, matečný louh s obsahem nežádoucího izomeru se vaří pod zpětným chladičem, čímž se nežádoucí enantiomer působením tepla přemění na požadovaný stereoizomer, přidá se kyselina D- nebo L-vinná a požadovaný stereoizomer ve formě odpovídajícího tartrátu se popřípadě nechá krystalizovat po přidání izopropanolu, vzniklá sraženina se oddělí a v případě potřeby se celý postup opakuje,
f) získaný čistý stereoizomer se po uvolnění z enantiomemí čisté adiční soli s kyselinou podrobí Wittigově reakci v tetrahydrofuranu působením methyltrifenylfosfoniumbromidu v přítomnosti terc.butoxidu draslíku při teplotě 40 °C, po ukončení reakce se ke směsi přidá voda a dichlormethan, vodná fáze se důkladně extrahuje a reakční produkt obecného vzorce 9, kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo odpovídající stereoizomer se izoluje ve formě svého hydrohalogenidu,
g) alken obecného vzorce 9, kde R2 má svrchu uvedený význam, získaný Wittigovou reakcí se popřípadě nejprve uvolní ze své adiční soli s kyselinou, volná báze vzorce 9, kde R2 má svrchu uvedený význam, se rozpustí v toluenu a zpracuje působením n-butylmravenčanu, čímž dojde k formylaci na dusíkovém atomu piperidinového kruhu, reakční produkt obecného vzorce 10, kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo jeho odpovídající izomer se pak izoluje,
h) formylová sloučenina obecného vzorce 10, kde R2 má svrchu uvedený význam, nebo odpovídající stereoizomer se rozpustí v dichlormethanu a nechá reagovat s chloridem hlinitým při teplotě nejvýše -5 °C a cyklizační produkt této reakce, obecného vzorce 11, kde R2 má svrchu uvedený význam, se izoluje,
i) benzomorfanový derivát obecného vzorce 11, kde R2 má svrchu uvedený význam, získaný cyklizační reakcí v předchozím stupni se rozpustí v n-propanolu a nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, načež se deformylovaný norbenzomorfan obecného vzorce 12, kde R2 má svrchu uvedený význam, který je výsledkem této reakce, izoluje ve formě svého hydrochloridu,
-24CZ 292589 B6
j) po uvolnění benzomorfanové báze se popřípadě substituent R2, v případě, že znamená alkoxyskupinu, převede štěpením etheru na volnou hydroxyskupinu a reakční produkt se izoluje, popřípadě po přidání kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové ve formě svého hydrohalogenidu obecného vzorce 13, jehož volná látka odpovídá obecnému vzorci 1.
5. Způsob výroby norbenzomorfanu obecného vzorce 1, v němž Ri znamená hydroxyskupinu v poloze 3', podle nároku 4, vy zn aču j í cí se tím, že se
a) benzylkyanid obecného vzorce 2, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3 nechá reagovat s ethylbromizobutylbutyrátem vzorce 3 v přítomnosti chlortrimethylsilanu a práškového zinku v dichlormethanu po zředění tetrahydrofuranem, reakční směs se vaří pod zpětným chladičem, po ukončení reakce se nechá zchladnout, práškový zinek se oddělí, k reakční směsi se přidá kyanohydroborát sodný, směs se zředí ethanolem, přidá se koncentrovaný vodný roztok amoniaku, organická fáze se oddělí a odpaří do sucha, odparek se rozpustí v toluenu, vzniklý roztok se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodné extrakty se spojí, alkalizují koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a alkalický roztok se extrahuje dichlormethanem, výsledný ethyl-3-amino-4-(3-methoxyfenyl)-2,2-dnnethylbutanoát obecného vzorce 4, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, se pak izoluje,
b) získaný ethyl-3-amino-4-(3-methoxyfenyl)-2,2-dimethylbutanoát vzorce 4, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3 se působením ethylakrylátu podrobí Michaelově adiční reakci v ethanolu jako rozpouštědle, po ukončení reakce se reakční prostředí odstraní a vzniklý ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-aminn-4-(3-methoxyfenyl)-2-dimethylbutanoát vzorce 5, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, se izoluje,
c) ethyl-3-(2-ethoxykarbonylethyl)amino-4-(3-methoxyfeyl)-2-dimethylbutanoát vzorce 5, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, se v přítomnosti terc.butoxidu draslíku podrobí podmínkám Dieckmannovy kondenzace esteru v toluenu, těkavé složky reakční směsi, vzniklé v průběhu cyklizační reakce, se oddestilují, směs se hydrolyzuje, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková, ke vzniklé směsi se přidá diethylether a koncentrovaný roztok amoniaku, organické extrakty se spojí a odpaří a výsledný 5-karboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-4-piperidon vzorce 6, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, se izoluje,
d) 5-karboethoxy-3,3-dimethyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-4-piperidon vzorce 6, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, se zmýdelní ve směsi ethanolu a vody v přítomnosti hydridu sodíku, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové za současného zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a dekarboxyluje se, čímž se získá 2-(3-methoxyfenyl)-methy 1-3,3dimethyl-4—piperidonhydrochlorid vzorce 7, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze meta, reakční produkt se izoluje a odpovídající 2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4piperidonhydrochlorid se vysráží přidáním kyseliny chlorovodíkové,
e) směs stereoizomerů 2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonhydrochloridu vzorce 7, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3 se rozpustí v ethanolu po uvolnění enantiomemích bází, přidá se kyselina D-(-)-vinná, požadovaný (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidoniumhydrogentartrát se izoluje, matečný louh, který obsahuje nežádoucí izomer, se vaří pod zpětným chladičem, čímž dojde k tepelné přeměně nežádoucího (-)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonu vzorce 8B, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, na požadovaný (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4piperidon, přidá se kyselina D-(-)-vnmá a požadovaný (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4—piperidoniumhydrogentartrát se nechá krystalizovat přidáním izopropanolu a sraženina se oddělí a v případě potřeny se celý postup opakuje,
f) čistá (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4—piperidoniumhydrogentartrát se uvolní z enantiomemě čisté adiční soli s kyselinou a pak se podrobí Wittigově reakci v tetrahydrofuranu působením methyltrifenylfosfoiumbromidu v přítomnosti terc.butoxidu draslíku při
-25CZ 292589 B6 teplotě 40 °C, po ukončení reakce se ke směsi přidá voda a dichlormethan, vodná fáze se důkladně extrahuje, (+)-2-(3-methoxyfenyl)-methyl-3,3-dimethyl—4-methylenpiperidin vzorce 9 se izoluje a působením kyseliny chlorovodíkové se přemění na (+)-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidinhydrochlorid vzorce 9, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3,
g) (3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyl-4-methylenpiperidin vzorce 9, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, získaný Wittigovou reakcí, se uvolní ze svého hydrochloridu a volná báze se rozpustí v toluenu a působením n-butylmravenčanu se uskuteční formylace na dusíkovém atomu piperidinového kruhu a vzniklý (+)-N-formyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl3,3-dimethyl-4-methylenpiperidin vzorce 10, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, se izoluje,
h) (+)-N-formyl-2-(3-methoxyfenyl)methyl-3,3-dimethyI-4-methylenpiperidin vzorce 10, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3, se rozpustí v dichlormethanu a nechá reagovat s chloridem hlinitým a získaný (-)-2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 11, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3', se izoluje,
i) (-)-2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 11, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3', který je produktem cyklizační reakce, se rozpustí v n-propanolu a nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a takto získaný (-)-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan obecného vzorce 12, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3', který je produktem této reakce, se působením kyseliny chlorovodíkové převede na hydrochlorid,
j) po uvolnění (-)-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu obecného vzorce 12, v němž R2 znamená methoxyskupinu v poloze 3', z hydrochloridu se methoxyskupina v poloze 3' převede působením vodné kyseliny bromovodíkové na volnou hydroxyskupinu za varu pod zpětným chladičem a (-)-3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan vzorce 1 se převede působením kyseliny bromovodíkové na odpovídající (-)-3 '-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanhydrobromid obecného vzorce 13, v němž R2 znamená hydroxyskupinu v poloze 3' a který odpovídá obecnému vzorci 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19528472A DE19528472A1 (de) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ31598A3 CZ31598A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ292589B6 true CZ292589B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=7768562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998315A CZ292589B6 (cs) | 1995-08-03 | 1996-08-02 | Způsob výroby norbenzomorfanových derivátů |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5945535A (cs) |
| EP (1) | EP0842153B1 (cs) |
| JP (1) | JP3887756B2 (cs) |
| KR (1) | KR100399669B1 (cs) |
| CN (1) | CN1125053C (cs) |
| AR (1) | AR003167A1 (cs) |
| AT (1) | ATE201672T1 (cs) |
| AU (1) | AU703700B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609959A (cs) |
| CA (1) | CA2228511C (cs) |
| CO (1) | CO4750808A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292589B6 (cs) |
| DE (2) | DE19528472A1 (cs) |
| DK (1) | DK0842153T3 (cs) |
| ES (1) | ES2157004T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036417T3 (cs) |
| HU (1) | HU222038B1 (cs) |
| IL (1) | IL118992A (cs) |
| MX (1) | MX9800357A (cs) |
| NO (1) | NO308247B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ316463A (cs) |
| PL (1) | PL185218B1 (cs) |
| PT (1) | PT842153E (cs) |
| RU (1) | RU2167868C2 (cs) |
| SI (1) | SI0842153T1 (cs) |
| TR (1) | TR199800164T1 (cs) |
| TW (1) | TW350847B (cs) |
| UA (1) | UA64699C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997006146A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966588B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| DE19740110A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19822822A1 (de) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Norbenzomorphanderivaten |
| DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
| DE10029851A1 (de) * | 2000-06-16 | 2001-12-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des unerwünschten Enantiomers |
| US6495694B2 (en) | 2000-06-16 | 2002-12-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer |
| CN1171892C (zh) * | 2001-06-25 | 2004-10-20 | 李晶 | 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途 |
| DE10130020A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
| KR20040039732A (ko) * | 2002-11-04 | 2004-05-12 | 주식회사 동진쎄미켐 | 캠포릴이 결합된 펜던트 기를 가지는 화학적으로 증폭된고분자와 그 제조방법, 및 이를 포함하는 레지스트 조성물 |
| CN104829662B (zh) * | 2015-03-30 | 2017-11-07 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种阿奇霉素有关物质的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34235B1 (en) * | 1969-06-04 | 1975-03-19 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans and their preparation |
| US4012392A (en) * | 1969-06-04 | 1977-03-15 | Acf Chemiefarma N.V. | 2-Benzyl-4-piperidones useful as intermediates in the production of 6,7-benzomorphan derivatives |
| DE2828039A1 (de) * | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| NL7907800A (nl) * | 1979-10-23 | 1981-04-27 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1995
- 1995-08-03 DE DE19528472A patent/DE19528472A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-08 UA UA98031076A patent/UA64699C2/uk unknown
- 1996-07-23 TW TW085108979A patent/TW350847B/zh active
- 1996-08-01 AR ARP960103851A patent/AR003167A1/es unknown
- 1996-08-01 IL IL11899296A patent/IL118992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 PT PT96929198T patent/PT842153E/pt unknown
- 1996-08-02 DK DK96929198T patent/DK0842153T3/da active
- 1996-08-02 JP JP50810597A patent/JP3887756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 AT AT96929198T patent/ATE201672T1/de active
- 1996-08-02 BR BR9609959A patent/BR9609959A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 ES ES96929198T patent/ES2157004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 EP EP96929198A patent/EP0842153B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 ZA ZA966588A patent/ZA966588B/xx unknown
- 1996-08-02 CA CA002228511A patent/CA2228511C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 KR KR10-1998-0700757A patent/KR100399669B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 AU AU68702/96A patent/AU703700B2/en not_active Ceased
- 1996-08-02 RU RU98103680/04A patent/RU2167868C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 WO PCT/EP1996/003401 patent/WO1997006146A1/de active IP Right Grant
- 1996-08-02 PL PL96324859A patent/PL185218B1/pl unknown
- 1996-08-02 CO CO96041095A patent/CO4750808A1/es unknown
- 1996-08-02 SI SI9630312T patent/SI0842153T1/xx unknown
- 1996-08-02 NZ NZ316463A patent/NZ316463A/xx unknown
- 1996-08-02 TR TR1998/00164T patent/TR199800164T1/xx unknown
- 1996-08-02 HU HU9900360A patent/HU222038B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 DE DE59607007T patent/DE59607007D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 CZ CZ1998315A patent/CZ292589B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CN CN96195646A patent/CN1125053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 US US08/982,000 patent/US5945535A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-01-12 MX MX9800357A patent/MX9800357A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 NO NO980449A patent/NO308247B1/no unknown
-
1999
- 1999-02-24 US US09/256,909 patent/US6054604A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 US US09/442,567 patent/US6140502A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-20 GR GR20010401268T patent/GR3036417T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE43450B1 (en) | New 6,7-benzomorphans, methods for their preparation and new intermediates | |
| LU86435A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CZ292589B6 (cs) | Způsob výroby norbenzomorfanových derivátů | |
| CZ2000894A3 (cs) | 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty | |
| RU98103680A (ru) | Новый способ получения норбензоморфана, промежуточного продукта при получении фармацевтически ценных производных бензоморфана, в частности (-)-(1r,5s,2''r)-3'-гидрокси-2-(2-метокси-пропил)-5,9,9-триметил-6,7-бензо морфана | |
| EP1347960B1 (en) | Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1 | |
| CZ20011465A3 (cs) | Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin | |
| US6136980A (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane | |
| US20010053862A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
| HK1015362B (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| US6121459A (en) | Single pot process for producing (Z)-azabicyclo oxime ethers | |
| WO2000037443A1 (en) | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives | |
| HK1010537B (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| Lewin et al. | Jan-Fel l937 A Practical Synthesis of (+)-Cocaine 19 | |
| AU2001226773A1 (en) | Process for preparing (plus or minus) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| HK1097845A1 (zh) | 制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法 | |
| JP2004538284A (ja) | ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050802 |