PT697404E

PT697404E - Novas piridilcicloalquiletilaminas enantiomericamente puras e os seus sais assim como procesos para a sua preparacao

Info

Publication number: PT697404E
Application number: PT95112640T
Authority: PT
Inventors: Heinrich Schneider; Langbein Dr Adolf; Gerd-Rainer Bressler
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1994-08-12
Filing date: 1995-08-11
Publication date: 2001-07-31
Also published as: JP3915002B2; EP0697404A1; ES2156174T3; DE59509200D1; ATE200664T1; JPH0873431A; GR3036165T3; DE4428531A1; DK0697404T3; CA2155802C; CA2155802A1; EP0697404B1; US5767279A

Description

Ί t Γ u

DESCRIÇÃO

"NOVAS PIRIDILCICLOALQUILETILAMINAS ΕΝΑΝΤΙOMERICAMENTE PURAS E OS SEUS SAIS, ASSIM COMO PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a . .um processo para a preparação de piridilcicloalquiletilaminas enantiomericamente puras, de fórmulas gerais la e lb — na qual n representa um número inteiro 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 — aos seus sais, assim como ao processo para a sua preparação.

1a

1b

As aminas deste tipo representam importantes produtos intermédios para a síntese de derivados condensados de oxazol e de tiazol, que representam inibidores da biossíntese de leucotrienos, e devido a esta propriedade podem ser utilizados como medicamentos eficazes no combate de diversas doenças — entre outras, da asma. Já são conhecidos compostos deste tipo, no estado da técnica [Pedido de Patente Europeia 0 535 521]. São igualmente conhecidos do estado da técnica processos para a preparação destas aminas. Assim, uma possibilidade consiste no facto de, por reacção de 2-piridino-carbaldeído com um aminoálcool apropriado, se permitir a obtenção do derivado de 2-piridil-l,3-oxazolidina, substituído de forma correspondente na posição 4, que está em equilíbrio com a sua imina (ver a equação química abaixo) . Através da reacção 1

u posterior com um halogeneto de ciclohexil-metilmagnésio, no âmbito de uma adição de Grignard, podem ser preparadas as correspondentes cicloalquil-piridilmetilaminas diastereo-méricas, as quais, depois da dissociação por oxidação do substituinte hidroxietilo derivado, fornecem a amina quirálica pretendida. A relação das duas aminas diastereoméricas é, neste caso, de 87:13 — no caso do substituinte Y representar isopropilo.

Y = Ph. IPr

Uma via de síntese alternativa vai de uma ciclohexil-metil-2-piridilcetona, que é levada a reagir, numa reacção de condensação, com um valinol, ao correspondente derivado substituído de 1,3-oxazolidina, o qual está também em equilíbrio com a sua imina correspondente (ver equação química adiante). A hidrogenação catalítica da função imina conduz às correspondentes aminas diastereoméricas. Partindo-se de um R-aminoálcool produz-se neste caso, por exemplo, uma relação dos dois diastereómeros SR:RR de 98:2 — no caso do substituinte Y representar um radical fenilo. A dissociação subsequente por oxidação com periodato de sódio conduz, no passo de reacção 2 subsequente, às aminas pretendidas [C.K. Miao, R. Sorcek e P.-J- Jones, Tetrahedron Lett. _J4 (14), 2259] .

Y

4 Y = Ph, IPr

Além destes, é conhecido do estado da técnica um outro processo, no qual a mistura racémica de a-(ciclohexilmetil)-2-piridilmetilaminas é separada, passando pelo passo das correspondentes amidas diastereoméricas (por reacção com aminoácidos apropriados) [C.K. Miao, R. Sorcek e J.H. Nagel, Org. Prep. Proced. Int. 24(1), 1987], 0 inconveniente de todos estes processos conhecidos do estado da técnica consiste, em especial, no facto de as aminas enantioméricas, que se formam em cada uma das sequências de reacções, serem separadas nos enantiómeros individuais por processos que envolvem custos consideráveis — tanto em termos de tempo, como económicos — por exemplo, por cristalização repetida do racemato. 3 t 0 problema que deu origem à presente invenção consistia, por conseguinte, em se ultrapassarem os inconvenientes dos processos conhecidos do estado da técnica.

Este problema é solucionado, de acordo com a invenção, pelo facto de, no primeiro passo da reacção, se fazer reagir cianopiridina (2) com um cicloalquilhalogenometano de fórmula geral 3, no âmbito de uma reacção de Grignard.

As reacções deste tipo são conhecidas em si mesmas no estado da técnica [J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York 1985, págs. 828, e literatura citada] . Como compostos de halogéneo são utilizados de preferência, neste caso, os correspondentes bromo-ciclo-alcanos. A reacção de adição do reagente de Grignard é realizada convenientemente em meios de reacção inertes, entre os quais são preferidos hidrocarbonetos, como, por exemplo, fraeções de éter de petróleo ou hidrocarbonetos alquil-aromáticos, como, por exemplo, tolueno, ou éteres dialquilicos, como, por exemplo, éter dietilico. É utilizado como meio reactivo muito particularmente preferido o éter metil-t-butílico. Do mesmo modo, é possível utilizarem-se misturas dos dissolventes mencionados. A temperatura da reacção pode variar dentro de amplos limites e é limitada, no lado das temperaturas mais baixas, unicamente por uma velocidade de reacção demasiado baixa, e no caso das temperaturas mais altas, pela formação de produtos secundários ou de produtos de decomposição, assim como pelas propriedades físicas do meio reactivo. É preferida uma 4

temperatura de reacção no intervalo de 40 a 70°C, sendo especialmente preferido o intervalo de temperaturas de 50 a 60°C. A reacção de Grignard é realizada de preferência na presença de trialquilhalogenossilanos, sendo especialmente preferido o trimetilclorossilano.

As cetiminas inicialmente preparadas desta forma são hidrolisadas mediante o recurso, como substâncias auxiliares, a ácidos - de preferência ácidos minerais diluídos e especialmente, de preferência, mediante a utilização de ácido clorídrico ou ácido sulfúrico semi-concentrados. A cetona de fórmula geral 4, resultante da reacção de hidrólise, é levada a reagir, no passo de reacção seguinte, às correspondentes cetiminas de fórmula geral 6, com feniletil-aminas enantiomericamente puras de tipo 5, nas condições de reacção de uma desidratação azeotrópica, isto é, em condições de refluxo com dissolventes aptos a formarem com água misturas azeotrópicas, como, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados — por exemplo, clorofórmio — ou hidrocarbonetos — como, por exemplo, benzeno ou tolueno, entre os quais é especialmente preferido o tolueno. Como meios de arrastamento são preferidos neste caso hidrocarbonetos halogenados — por exemplo, dicloro-metano ou clorofórmio — ou hidrocarbonetos aromáticos ou também alquilaromáticos; é utilizado, especialmente de preferência, o tolueno.

4 5 6 5

As substâncias auxiliares que catalisam uma desidratação desta natureza são bem conhecidas do estado da técnica. São utilizados de preferência derivados de ácidos sulfónicos, entre os quais é particularmente preferido o hidrato do ácido p-toluenossulfónico.

Com especial preferência a reacção de desidratação é realizada na presença de silica-gel.

Depois de realizada a desidratação a mistura reactiva é filtrada por sucção e é concentrada em vácuo — de preferência em vácuo de trompa de água.

Para a redução das cetiminas de fórmula geral 6 assim obtidas estas são primeiramente dissolvidas num dissolvente polar que seja inerte nas condições redutivas da reacção. São preferidos neste caso alcanois inferiores — como por exemplo, álcoois em Οχ-Οβ — entre os quais é especialmente preferido o etanol.

6

Diastereómero S,S 7a

Diastereómero R,S 7b A redução de cetiminas é conhecida por si no estado da tccnica e é realizada com hidretos complexos. Neste caso são preferidos hidretos complexos de boro ou de alumínio. Com especial preferência é utilizado como redutor o tetrahidreto-boranato de sódio ou o tetrahidreto-alanato de lítio [N.G. Gaylord, "Reduction with Complex Metal Hydrides", Wiley, New 6 f-' LC,

York 1965; A. Hàjos, "Complex Hydrides", Elsevier, New York 1979; V. Bazant, M. Capka, M. Cerny, V. Chavalov3ky, K. Kochloefl, M. Kraus e J. Màlek, Tetrahedron Lett. 9, 3303]. É conveniente que a temperatura, na adição da solução do redutor, não ultrapasse, por exemplo, 10°C no caso do borohidreto de sódio. Depois de realizada a adição a solução de reacção é aquecida até à temperatura ambiente — isto é, até cerca de 25°C — e em seguida é ajustado um valor de pH maior do que 8 — de preferência 9 — com um composto com reacção básica — de preferência com a solução aquosa de um hidróxido alcalino e especialmente de preferência com soda cáustica aquosa (1 N) . Depois da eliminação do dissolvente por destilação o resíduo é extraído contra água com um dissolvente não polar — de preferência com um éter dialquílico, especialmente de preferência com o éter metil-t-butílico. A mistura, assim obtida, das aminas diastereoméricas de fórmulas gerais 7a e 7b é submetida a reacção com ácidos apropriados — tais como, de preferência, o ácido fumárico ou o ácido oxálico, entre os quais é especialmente preferido o ácido fumárico — sendo deste modo conseguido um enriquecimento da amina pretendida.

Para a preparação dos sais diastereoméricos as aminas 7a e 7b são primeiro dissolvidas num dissolvente inerte. São preferidos como dissolventes os ésteres de alquilo inferior (Ci-Cê) de ácidos carboxílicos inferiores (Οχ-Οβ) ·, entre os quais é especialmente preferido o acetato de etilo. À solução levemente aquecida é adicionada, a uma temperatura de preferência no intervalo de 40 a 60°C e especialmente de preferência a 50°C, a solução, num dissolvente polar, do ácido dibásico (HXXH) apropriado para a formação do sal com a amina 7a ou 7b, em que são preferidos como dissolventes alcanois inferiores — como por exemplo, álcoois em Cx~C6 ou as suas misturas — e sendo especialmente preferido o etanol. 7

8a

Diastereómero S,S 7a

Diastereómero R,S 7b

8b: Diastereómero R,S O sal 8 do diastereómero pretendido, assim preparado, é isolado e é dissolvido num dissolvente polar — de preferência num alcanol inferior, por exemplo, num álcool em Ci-Ce e especialmente de preferência em etanol — a uma temperatura num intervalo de 50 até 100°C — de preferência num intervalo de 50 até 65°C, especialmente de preferência num intervalo de 55 até 60°C — e é submetido a reacção com um dador de hidrogénio, na presença de um catalisador apto para a catálise de transferência de hidrogénio.

8a

1a

Os catalisadores deste tipo e os dadores de hidrogénio apropriados são igualmente conhecidos em si mesmos no estado da técnica [ver, por exemplo, G. Brieger e T.J. Nestrick, Chem. Rev., 7_4 (1974) 567]. Como catalisador é preferido o paládio sobre carvão, sendo especialmente preferido um catalisador deste tipo com uma proporção de paládio de 10%. 8 t

Como dador de hidrogénio é utilizado de preferência o ciclohexeno.

Depois de terminada a separação do benzilo a mistura reactiva é arrefecida até uma temperatura de cerca de 50°C e o catalisador é separado e lavado em seguida com água. A solução assim obtida da amina enantiomérica, depois da concentração em vácuo, é extraída com um meio de extracção não miscível com água. Como meios de extracção são utilizados de preferência éteres dialquílicos, entre os quais é especialmente preferido o éter metil-t-butílico.

Depois da lavagem com água a amina de tipo 1 (no presente exemplo la) é transferida, por exemplo, na forma do seu succinato, para a fase aquosa. Esta é alcalinizada com um composto que apresente uma reacção básica — de preferência com amónia e especialmente de preferência com amónia concentrada — e é extraída com um dissolvente não miscível com água — de preferência com um hidrocarboneto halogenado e especialmente de preferência com diclorometano. Depois da secagem e da concentração em vácuo dos extractos reunidos obtém-se a amina pretendida na forma de uma produto bruto, o qual, depois da dissolução num dissolvente polar — de preferência numa cetona e especialmente de preferência em acetona — pode ser transformado — por exemplo, com ácido oxálico — no correspondente oxalato, cristalino.

Os problemas citados anteriormente são solucionados através dos passos de processo descritos nos exemplos a seguir. São concebíveis para os especialistas, a partir da presente descrição, outras variantes de realização do processo, de diferentes tipos. No entanto, é expressamente recomendado que os exemplos e a descrição a estes associada sejam considerados unicamente com a finalidade de elucidação e de descrição, e que não sejam vistos como uma limitação da presente invenção. 9

t

Segundo a forma indicada, pode-se, por exemplo, isolar a 1-S-(2-piridil)-2-ciclohexlletllamlaa numa proporção de 96,1%, na forma do seu semi-oxalato; no entanto, o processo de acordo com a invenção também pode ser igualmente utilizado com êxito para a síntese de outros enantiómeros ou diastereómeros pretendidos.

Exemplo 1: (2-piridil)-ciclohexilmetilcetona A uma solução de Grignard, que já tinha sido preparada mediante a fervura ao refluxo, durante 18 a 20 horas, de 73 g (3 átomos-grama) de magnésio e 532 g (3,0 moles) de bromo-metilciclohexano em 1540 ml de éter metil-t-butílico, mediante a adição de 44 g (0,2 moles) de cloreto de trimetilsililo mediante ligeira ao refluxo a 52-58°C, adicionam-se 208 g (2 moles) de 2-cianopiridina — dissolvida em 1200 ml de éter metil-t-butílico — a uma temperatura no intervalo de 0 a 20°C, e deixa-se a mistura reagir durante 1 hora. Se eventualmente se formar uma suspensão difícil de agitar, esta é diluída com mais 800 ml de éter metil-t-butílico. Depois de realizada a reacção, a mistura é decomposta com 1500 ml de água a 5°C e em seguida é tratada com 450 ml de ácido clorídrico semi-concentrado, a 15-25°C, mediante arrefecimento, durante um intervalo de tempo de cerca de 30 minutos. Passada 1 hora as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água, é seca e é concentrada em evaporador rotativo a 40°C e a uma pressão de cerca de 500 mbar.

Obtém-se a piridilciclohexilmetilcetona como um óleo bruto num rendimento bruto de 108-109%, com um teor por GC de 80-89%, o que corresponde a um rendimento de 87-96% do valor teórico. - 10 -

Cromatografia de camada fina

Placas prontas de silica-gel Merck Si 60 F 254 eluente: ciclohexano/acetato de etilo = 80/20 (v/v) reagente: luz UV a 254 nm

Reagente de Dragendorff

Exemplo 2: 1- (S)-1-(1(S)-feniletano-l-il)-amino-1-(piridino-2-il)-2-ciclohexiletano ("diastereómero S,S") 207 g de piridil-ciclohexilmetilcetona (GC = 89,2%; correspondentes a 0,91 mol) são fervidos ao refluxo com 136 g (1,12 mol) de S-(-)-1-fenetilamina, 500 mg de ácido p-toluenossulfónico hidrato e 136 g de silica-gel Merck (0,063-0,2 mm) em 2100 ml de tolueno durante 4 a 5 horas, em separador de água.

Em seguida a mistura reactiva é filtrada por sucção e é concentrada em evaporador rotativo. Mistura-se o resíduo com 2100 ml de etanol e adicionam-se à solução 38,6 g (1,02 mol) de NaBH4 em forma sólida, no decurso de 40 minutos, sendo a temperatura mantida a cerca de 10°C. Deixa-se a mistura reagir durante 3,5 horas, subindo a temperatura interna para +25°C. O pH é ajustado ao valor 9 com 60 ml de soda cáustica IN e o etanol é separado por destilação a 40°C e a 80 mbar. O resíduo é extraído com éter metil-t-butílico (800 ml + 400 ml) e água (1800 ml), a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, é filtrada por sucção e concentrada. Isolam-se 285 g de um óleo bruto com um teor de enantiómeros de SS.-RS = 90:10%.

Cromatografia de camada fina

Placas prontas de sílica-gel Merck Si 60 F 254 - 11 - Γ u ^ eluente: ciclohexano/acetato de etilo/metanol = 80/20/3 (v/v/v) A mistura de diastereómeros, como óleo bruto (cerca de 285 g) , é dissolvida em 3990 ml de acetato de etilo à temperatura ambiente, mediante agitação, e é misturada com uma solução, aquecida a 50°C, de 107 g de ácido fumárico (0,924 mol) em 1800 ml de etanol.

Agita-se continuamente durante 2 horas à temperatura ambiente e filtra-se por sucção através de um funil de Buchner.

Os cristais assim isolados são secos a 60°C até peso constante, em estufa se secagem a vácuo, a uma pressão de cerca de 120 mbar, durante um período de tempo de cerca de 6 horas. 201,6 g do diastereomero S,S do sal fumarato (1:1) = 52,4% referido à piridilcetona 98-102°C enantiómero S,S 99,7%

Rendimento: ponto de fusão: HPLC quirálica:

Exemplo 3: 1—S—(2-piridil)-2-ciclohexiletilamina 40 g (0,094 mol) do diastereómero S,S do sal fumarato (1:1) são postos em solução em 800 ml de etanol a 55 até 60°C de temperatura interna. Adicionam-se-lhes rapidamente 80 g (0,94 moles) de ciclohexeno e misturam-se depois com uma suspensão de 12,8 g de paládio-carvão (10% E 10 ND da Degussa AG) e 120 ml de água. A mistura é aquecida à temperatura de refluxo durante 4 a 5 horas. Em seguida arrefece-se a mistura reactiva até à temperatura de 50°C e filtra-se por sucção para separação do catalisador, o qual é ainda lavado com 20 ml de - 12 - água desmineralizada. A solução límpida é concentrada em evaporador rotativo a 40°C e a 120 mbar, até â obtenção de um resíduo oleoso. Extrai-se com éter metil-t-butílico (2 χ 100 ml) e lava-se depois com água (1 χ 80 ml). Finalmente a amina encontra-se na forma de succinato na fase aquosa.

Esta é alcalinizada com 15 ml de amónia concentrada e é extraída com diclorometano (2 χ 100 ml). Depois da secagem com Na2S04 dos extractos orgânicos reunidos filtra-se e concentra-se em evaporador rotativo a 40°C e a 600 mbar, até à obtenção de um resíduo oleoso. Obtêm-se 11,9 g (0,0582 moles) do produto bruto na forma de um óleo. Este é dissolvido em 150 ml de acetona e é misturado com uma solução de 2,62 g de ácido oxálico (0,0291 moles) em 35 ml de acetona. 0 oxalato neutro precipitado, depois de uma hora de agitação, é separado por filtração por sucção, é lavado a frio com um pouco de acetona (20 ml) e é seco em estufa de secagem por vácuo a 60°C e a uma pressão de 100 mbar, durante um período de tempo de 5 horas.

Rendimento: 11,92 g de 1-S-(2-piridil)-2-ciclohexil- etilamina χ oxalato correspondentes a 57,1% do valor teórico, referido ao fumarato utilizado

ponto de fusão: 161-164°C HPLC quirálica: teor de 1-S-(2-piridil)-2-ciclohexiletil- amina 96,1%

Cromatografia de camada fina

Placas prontas de sílica-gel Merck Si 60 F 254 eluente: diclorometano/metanol/amónia concentrada = 90/10/0,5 (v/v/v)

Rf.· cerca de 0, 5 - 0, 6

Lisboa, 19 de Abril de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

t REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de piridilcicloalquiletilaminas enantiomericamente puras, de fórmulas gerais la ou lb

na qual n representa um número inteiro 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado por a) se fazer reagir cianopiridina (2) com um halogeno-metilcicloalcano de fórmula geral 3, na presença de magnésio, num meio de reacção inerte, e se hidrolisar a mistura reactiva, depois de realizada a reacção, em condições ácidas, e se isolar a cetona de fórmula geral 4 resultante;

b) se fazer reagir a cetona de fórmula geral 4, resultante da reacção de Grignard, com R- ou 5-feniletil-amina (5), no âmbito de uma reacção de desidratação, eventualmente na presença de uma substância que catalise a desidratação, e se isolar a cetimina resultante de fórmula geral 6; 1 V ο (CH2)„ +

νη2

6 (CH2)n 5 4 ) se fazer reagir a cetimina de fórmula geral 6, resultante da reacção de condensação, com um redutor, num dissolvente polar inerte, depois de realizada a redução se ajustar um valor de pH maior do que 8 com a solução aquosa de um composto com reacção alcalina, e se extraírem da mistura 'reactiva os diastereómeros de fórmulas gerais 7a e 7b, resultantes da redução, por meio de um dissolvente não polar, e se isolarem na forma da sua mistura de diastereómeros;

’n 6 Diastereómero S,S 7a Diastereómero R,S 7b d) se fazer reagir a mistura de diastereómeros das aminas de fórmulas gerais 7a e 7b, assim obtida, com um ácido apropriado, num dissolvente inerte, sendo n ácido apropriado para a formação de sal com cada uma das aminas dissolvido, antes da adição à solução da mistura de diastereómeros, num álcool inferior (Ci~ Cç), e se transformarem assim as aminas 7a e 7b nos 2 y correspondentes sais diastereoméricos, e se conseguir, deste modo, um enriquecimento de cada um dos sais diastereoméricos pretendidos, e se isolar o diastereómero correspondente na forma do seu sal de fórmulas gerais 8a ou 8b;

8a 8b: Diastereómero R,S Diastereómero S,S 7a Diastereómero R,S 7b e) se dissolver ou pôr em suspensão num dissolvente polar o sal diastereomérico 8a ou 8b preparado por esta via, e se fazer reagir a uma temperatura no intervalo de 50 a 100°C, na presença de um catalisador apto para a catálise de transferência de hidrogénio, com um dador de hidrogénio, e se pôr na forma livre a partir do seu sal, e se isolar a amina de fórmula geral la ou lb, assim desprovida do grupo benzilo, com um composto com reacção básica;

8 1 3

' I . Γ ^ f) eventualmente se dissolver num dissolvente polar a amina enantioiuérica de fórmula geral la ou lb assim preparada, e se transformar o seu sal com um ácido mineral ou um ácido orgânico no correspondente sal, e se isolar. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a) se fazer reagir cianopiridina (2) com um halogeno-metil-cicloalcano de fórmula geral 3, na presença de magnésio, num hidrocarboneto ou num éter dialquilico, a uma temperatura num intervalo de 40 a 70°C, eventualmente na ' presença de um trialquilhalogeno-silano, e se hidrolisar a mistura reactiva, depois de realizada a reacção, por meio de um ácido mineral diluído, e se isolar a cetona de fórmula geral 4 resultante;

b) se fazer reagir a cetona de fórmula geral 4, resultante da reacção de Grignard, com R- ou S-feniletil-amina (5) no âmbito de uma reacção de desidratação, em condições de refluxo num dissolvente apropriado para a formação de uma mistura azeotrópica com água — de preferência num halogenoalcano ou num hidrocarboneto aromático — na presença de um derivado de ácido sulfónico que catalise a reacção de condensação, ou na presença de sílica-gel, e se isolar a cetimina de fórmula geral 6 resultante da reacção de condensação; 4

4 5 6 c) se dissolver num álcool a cetimina de fórmula geral 6, resultante da reacção de condensação, e se fazer reagir com um hidreto complexo de boro ou de alumínio, a uma temperatura inferior a 10°C, se ajustar um valor de pH maior do que 8 com a solução aquosa de um hidróxido alcalino, e se extraírem da mistura reactiva, com um éter dialquílico, os diastereómeros de fórmulas gerais 7a e 7b, resultantes da reacção de redução, e se isolarem na forma da sua mistura de diastereómeros;

6 Diastereómero S,S 7a Diastereómero R,S 7b d) se fazer reagir a mistura de diastereómeros das aminas de fórmulas gerais 7a e 7b, assim obtida, com um ácido orgânico, num éster de alquilo inferior de um ácido carboxílico inferior, a uma temperatura num intervalo de 40 a 60°C, em que o ácido apropriado para a 5

formação de sal com cada uma das aminas é dissolvido num álcool inferior (Ci-Ce) , antes da aua adição à solução da mistura de diastereómeros, e se transformarem as aminas diastereoméricas de fórmulas gerais 7a e 7b nos correspondentes sais diastereo-méricos, e se conseguir deste modo um enriquecimento do sal diastereomérico pretendido, e se isolar o diastereómero correspondente na forma do seu sal de fórmulas gerais 8a ou 8b;

7a 7b 8b: Diastereómero R,S e) se dissolver ou pôr em suspensão num alcanol inferior (álcool em Ci-Cõ) o sal diastereomérico de fórmula geral 8a ou 8b preparado por esta via, e se dissolver a uma temperatura no intervalo de 50 a 65°C, e se fazer reagir com um dador de hidrogénio, na presença de um catalisador de platina sobre carvão apto para a catálise de transferência de hidrogénio, e se pôr na forma livre, a partir do seu sal, com uma base azotada, a amina de fórmula geral la ou lb, assim desprovida do grupo benzilo, e se isolar; 6

8 1 f) eventualmente se dissolver numa cetona a amina enantiomérica de fórmula geral la ou lb, assim preparada, e se transformar, com um ácido carboxilico, no correspondente sal, e se isolar. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a) se fazer reagir cianopiridina (2) com um bromometil-cicloalcano de fórmula geral 3 em éter metil-t-butílico como meio de reacção, a uma temperatura num intervalo de 50 a 60°C, na presença de trimetilcloros-silano, e se hidrolisar a mistura reactiva, depois de realizada a reacção, por meio de ácido clorídrico ou ácido sulfúrico semi-concentrado, e se isolar a cetona de fórmula geral 4 resultante; H

O 2 3 4 b) se desidratar a cetona de fórmula geral 4, resultante da reacção de Grignard, com R- ou S-feniletil-amina (5), no âmbito de uma reacção de condensação, mediante 7

o emprego de uma destilação azeotrópica com tolueno e na presença de sílica-yel, e se isolar a cctimina de fórmula geral 6 resultante desta reacção de condensação;

4 5 6 c) se dissolver em etanol a cetimina de fórmula geral 6, resultante da reacção de condensação, e se fazer reagir com tetrahidretoboranato de sódio ou com tetrahidretoalanato de litio, a uma temperatura inferior a 10°C, depois de realizada a reacção se ajustar um valor de pH maior do que 9 com soda cáustica aquosa, e se extraírem com éter metil-t-butílico as aminas diastereoméricas de fórmulas gerais 7a e 7b, resultantes da reacção de redução, e se isolarem na forma da sua mistura de diastereómeros;

Diastereómero S,S 7a Diastereómero R.S 7b 8 6 (p U, d) se fazer reagir a mistura de diastereómeros da3 aminas de fórmulas gerais 7a e 7b, assim obtida, com ácido fumárico ou com ácido oxálico, num éster de alquilo inferior de um ácido carboxilico inferior, a uma temperatura de 50°C, em que o ácido fumárico ou o ácido oxálico são dissolvidos em etanol antes da sua adição à mistura de diastereómeros, e se transformarem deste modo as aminas diastereoméricas de fórmulas gerais 7a e 7b nos seus correspondentes fumaratos ou oxalatos diastereoméricos, e se concentrar o diastere-ómero pretendido, e se isolar o diastereómero correspondente na forma do seu sal de fórmula geral 8a ou 8b;

e) se dissolver ou pôr em suspensão em etanol o sal diastereomérico de fórmula geral 8a ou 8b preparado por esta via, e se dissolver a uma temperatura no intervalo de 55 a 60°C, e se fazer reagir na presença de paládio sobre carvão (10% Pd) com ciclohexeno como dador de hidrogénio, e se pôr na forma livre, a partir do seu sal, com amónia — de preferência com amónia concentrada, a amina de fórmula geral la ou lb, assim desprovida do grupo benzilo; 9 Γ u

f) se desejado, se transformar no correspondente oxalato, com ácido oxálico em acetona, a amina enantiomérica de fórmula geral la ou lb, assim preparada, e se isolar.
4. Processo para a preparação de sais diastereoméricos opticamente puros 8a ou 8b de uma piridilcicloalquilamina de fórmula geral 7a ou 7b

7a 7b 8b: Diastereómero R,S na qual n representa um número inteiro 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado por se misturar uma mistura de diastereo-isómeros 7a e 7b, num dissolvente inerte, com um ácido orgânico dibásico HXXH, e se separar o sal de um diastereómero do sal do outro diastereómero pela via de uma cristalização, sendo o sal diastereomérico que cristaliza essencialmente isento do sal diastereomérico dissolvido· - 10 -
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser utilizado como dissolvente um éster de alquilo inferior (Ci-Cè) de um ácido carboxilico inferior (Ci-Cê) .
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por ser utilizado como dissolvente acetato de etilo.
7. Processo de acordo com uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado por ser'utilizado como ácido para a formação do sal o ácido fumárico ou o ácido oxálico.

Lisboa, 19 de Abril de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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