SU574153A3

SU574153A3 - Способ получени 1,3-дикетооктагидроизохинолинов

Info

Publication number: SU574153A3
Application number: SU7502114526A
Authority: SU
Inventors: Росс Бриттелли Дэвид; Чарльз Рипка Вильям
Original assignee: Е.И.Дю Пон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1972-07-20
Filing date: 1975-03-18
Publication date: 1977-09-25
Also published as: ZA734895B; ATA632873A; BE802557A; SU562196A3; AT330179B

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3- ДИКЕТООКТАГИДРОИЗОХИНОЛ1ШОВ

1

Изобретение касаетс получени физиологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине, общей формулы

.г

Rvs xxlXX O

, W

. о

где в - водород, алкил Cj-Се, бензил, фенетил или метиленциклоалкил формулы-СН2СН (СН2) г,, где П - от 2 до 5;

г

ще R - водород или метоксигруппа, R метоксшруппа к Я или R, наход щиес у смежных углеродных атомов, могут образовывать двухвалентиую диоксиметиленовую группу.

Наиболее типичными представител ми группы R вл ютс метил, зтал, пропил, бутил, гексил, метиленциклопропил, метиленциклобутип и метиленциклогексил .

Типишыми представител ми группы Дг вл ютс фенрл, 3-пщроксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-ацетоксифенил, 2,3-дигидроксифепкл , 3,4-диметоксифеш1л, 3,4-диацетоксифешш, 2-меткл-5-гидроксифершл, 3-метил-5,6-димегоксифенил , 3-пщрокси-4-метоксифенил, 2-метокси-З-ацетоксифенил и 3,4 - (мегален - диокси) - фенил.

Известен способ получени соединени формулы цю лизацией цианового эфира формулы: XN ОСОСН Предлагаемый способ получени соединени формулы (I) заключаетс в том, что соединение формулы 2 Аг R 002 ЧА.т. W CN где R и Аг имеют указанные значени ; R - алкил Ci-C4, нагревают в среде безводного спирта фqpмyлы R ОН, где В имеет указанные значени , насыщенного HCI, при температуре 50-120°С с образованием соединени формулы где R и Аг имеют указа шые значени , и полученное дикетосоедине ше подвергают взаимодействию с гидридом натри и галогеновым соединением формулы Я X (где X - бром или йод) при температуре 70-100° С, в среде органического растворител , например диметилформамида, с вы елеш1ем целевого проду1ста. Спирт, насыщенньш НС1, используют, преимущественно , в эквимол рном количестве по отношению к соединению формулы П. П р н м е р 1. А. 4а - фенил - 1,3 - дикето -1 ,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин. 50 г 2 - вдано 3 - фенил - 3 (карбэтоксиметил ) - цикпогексана раствор ют в ми1шмальном количестве абсолютного этанола и добавл ют к 2,5 л абсолютного этанола, насыщенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают с обратным холодалышком в атмосфере азота в течение 48 ч охлаждают и вьшаривают на роторном испарителе до объема 300 мл. По охлаждении выпавншй продукт фильтруют, промьшают холод1а1м этанолом, сушат и получают 25 г (56%) 4а - фенил - 13 -дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохино ина, тлл. 241-243° С. . Найдено,%: С 74,67; Н 6,.25; N 5,65 CisHisNOj Вычислено, %: С 74,65; Н6,26; N5,81 Б. N - метил 4а - фенил - 1,3 - дикето ,2,3,4,4а,5,6,7 - октагадроизохинолин. В атмосфере азота 7,2 г (29,9 ммол ) продукта, получешюго в.примере1, часть А, в 50мл обезвоженного диметилформамида добавл ют к 1,58 г 55,5%-ной суспензии гидрида натри в минеральном масле (36,5 мол i МаН), поддержива при этом температуру смеси 70 С. После прекращени выделени водорода реакционную смесь охлаждают до 25° С и по капл м добавл ют раствор 8,5 г (60 ммолей) йодистого метила в 20 мл диметилформамида , нагревают до температуры 90-100° С в течение 2 ч, после чего ее охлаждают,.добавл ют в смесь лед-вода и экстрагируют эфиром. Эфир вьшаривают и остаточньп продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,56 г (86%) N - Метил 4а - фенил ,- 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 жтагндроизохинолина . Найдено, %: С 75,22; Н6,71; N5,71 CifiHi OjN Вычислено, %: С 75,27; Н 6,71; N 5,49 Аналогично, но использу вместо йодистого метила бромистый метиленциклогексан, получают N - метиленциклогексан - 4а - феннл - 1,3 дикето 1 ,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин. Аналогично, но использу вместо йодистого метила бромистые метиленциклопропан и метилетщиклобутан, получают соответственно N - метилендиклопропаи - 4а фенил - 13 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин и N - метиленциклобутан - 4а - фенил 1 ,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидронзохинолин . П р и м е р 2. A.4а - фенил - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 октагидроизох1шолин . 28 г левовращающего 2 - циано - 3 - фенил 3 (карбэтоксиметил) - циклогексана раствор ют в 50 мл абсолютного этанола и добавл ют к 600 мл абсолютного этанола, насьпцешюго безводным хлористым водородом. Реакционную смес 1игревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, охлаждают и упаривают, вьшавипп продукт фильтруют, перекристаллизовывают из этанола, получают 12,0 г нешсыщенного правовращающего имида; оР.° ±219 (с, 1,00, СНС1з). Б. 17 г правовращающего 2 - днано - 3 - фенил 3 - карбэтоксиметилциклогексена в40млабсо-; лютного этанола добавл ют к 400 мл абсолютного этанола, насьщ1ешюго безводным хлористым водородом , а затем обрабатывают как описано ранее, получают 8,9 г ненасыще1шого левовращающего a. -208(c, 1,20, имида, т.пл. 169-170° С; СНС1з). В этом примере знак вращени измен етс в реакци х с замыканием к ольца. i. B.Правовращающий и левовращающин N метил - 4а - фенил - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 окаагвдроизохинолин . В атмосфере азота при 70° С 7,2 г (29,9 ммолей) продукта, полученного как и в примере 2, часть А, (7,2 г 29,9 молей) . в 50 мл обезвоженного диметилформамвда добавл ют к 1,58 г 55,5%-ной суспензии гидрвда натри в минеральном масле (36,5 ммолей МаН) в 50 мл диметнлформамида . Реакщюшгую смесь перемешивают и naipeвают при температуре 70° С в течение одного часа, затем охлаждают и по капл м ввод т в нее 8,5 г

йодистого метила в 20 мл диметилформамвда. Смесь греют при температуре 90° С в теЮ1ше 30 мин и выдерживают 12 час при 25° С. Реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют эфиром эфирные экстракты сушат над N92804, упаривают, оста- j ток перекристаллизовьшают из этанола, получают 6,17 г ненасыщенного правовращающего N-метнл-,

.25°

имида, т.пл. I56-158Cj

f-245 (с, 1,25,

а Ф СНС|,). .

8,94 г(37,1 ммол | продукта, полученного как и в примере 2, чисть Б, в 60 мл диметилформамида добавл ют к 1,96г 55,5%-ной суспензии гидрвда натри в минеральном масле в 50 мл диметилформамида . После кристаллизации из этанола получают 6,0 г ненасыщенного левовращающегос N-метилимида с температурой плавлени 149-150°С; «25° .258°.

П р и м е р 3. 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3 дикето- ,2,3,4,4а,5,6;7 октагидроизохинолин.

16 г (53,5 ммолей) 2 - циано - 3 карбэтокси- зо меткп - 3 - (мет метоксифенил) -; циклогексена в абсолютном метаноле добавл ют к 1,5 л абсолютного этанола, насьпценного безводным хлористым водородом, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, затем при 25° С в 25 течение 24 ч упаривают в роторном испарителе дс объема 500 мл, охлаждают льдом, выпавший проД )тст отфильтровывают и получают 8,0 г (55%) 4а (мета метоксифенил) - 1,3 - дикето 1 , 2, 3, 4, 4а, 5, 6, 7 - октагидроизохинолина, зо тлл.230-232°С.

Найдено, %: С 70,97; Н 6,33; N 5,59 Ci6H,7N03

Вычислено, %: С 70,83; Н 6,31; N 5,16

П р и м е р 4.35

А. 2 - (мета - метоксифенил) 4 - метил ЦИК логексанон.

К смеси из 215 г амида натри , 3 л безводного тетрагидрофурана и 400 г 4-мети циклогексанона прибавл ют 187 г орто-хлоранизола. Реакционную 40 смесь кип т т с обратным холодильником в течение 18ч, затем реакцию осхашвливаю.т добавле;нием насыщенного раствора, хлористого аммони . Органический слой концентр1фуют, разбавл ют водой , экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты 45 концентрируют и остаток перегон ют. Получают 90 г продукта, Т.КШ1. 135° С при 0,07 мм рт. ст.

Б. 2 - (мета - метоксифенил) - 4 - метил - 2 карбэтокси - циклогексанон.

87 г продукта, полученного как и в примере 4, 50 часть А, в 125 мл безводного эфира и 75 мл безводного бензола прибавл ют к 17,1 г амида натри в 200 мл эфира. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до 0° С в бане со льдом и солью и в течение 45 мин добавл ют 80 г 55 этилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 25° С, затем охлаждают льдом, обрабатывают водным раствором хлористого аммони и водой, экстрагируют эфиром, а остаток от кога1ентрации эфирных 60

экстрактов перегон ют. Получают в зкое масло, г.кип. 160° С при 0,07 мм рт. ст., выход 60 г. К 54 г этого вещества в 150 ми этанола добавл ют 34,2 г гидроокиси кали , 9мл воды и 150мл этанола и кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют на роторном испарителе под вакуумом. Прибавл ют воду, водный pactBop экстрагируют эфиром. Водную часть подщелачивают твердой гидроокисью кали и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты концентрируют и получают 2 - (мета - метоксифенил ) - 2 - карбоксиметил - 4 - метил - циклогексанон , который переэтерифицируют этанолом с несколькими капл ми серной кислоты. После упаривани растворител и перегонки получают 30 г продукта, Т.КИП. 140°С при 0,07 мм рт. ст.

В. 2 - циано - 3 - (мета - метоксифенил) 3 -карбэтоксимети . - 5 метил - циклогексан.

25 г продукта, полученного как и в примере 4, часть Б, смешивают с 200 мл цнанистого водорода. При добавлении к образовавшемус циангидрину 200 мл безводного пиридина и 25 мл хлорокиси фосфора и перегонки получают jl 5 г продукта, Т.КИП. 160° при 0,07 мм рт. ci.

Г. 4а - (мета - метоксифенил) - 6 - метил - 1,3 дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октапэдроизохинолин.

12 г продукта, полученного как и в примере 4, часть Б, как и в примере 1, часть А, смешивают с раствором 250 мл этанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Получают 4,7 г продукта, Т.ПЛ. 218-221°С.

Д. N - метилен - циклопропан - 4а - (мета метоксифе1шл) - 6 - метил - 1,3 д дикето 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохннолин.

3,14 г продукта, полученного как и в примере 4, часть Г, в 50 мл безводного диметилформамида смешивают, как в примере, часть Б, с 0,6 г 55,5%-ной суспензии гидрида штри в минеральном масле в 50 мл днметилформамида, добавл ют 2,5 г циклопропилметилмезилат, а продукты реакции извлекают. Продукты реакции раздел ют хроматографически (180 флорисила, элюирование смесью ацетон-гексан), получают Зг продукта (прозрачное масло).

Е. N - метиленциклопропан - 4а - (мета - метоксифенил) - 6 - метил - 1,3 - дикето - транс

-декагвдроизохинолин.

3 г лрод), полученного как и в примере 4, часть Д, смешивают как и в примере 5, часть , со 150 мл этанола, 1 г 5%-ного паллади на угле и гидрируют при давлении водорода 2,812 :сгс/см. Получают 3 г продукта.

Ж. N - цшслопропилмети1( - 4а - (л1ега -метоксифенил ) - 6 - метил - трднодекапщроизохинолин .

3 г продукта, полученного как и в примере 4, часть Е, смешивают, как и в примере 5, част В, со 100 мл безводного тетрагипрофурака н 3 г .тнтшЪлюминкйгидрида , кип т т с обратным холодильржком 7 в течение 24 ч и перегон ют. Получают 1,3 г иродукта ,г.ки11. 135° С фи 0,01 ммрт. ст. II р и м е р 5. А. N - мети 1е1щикпопропан - 4а - фенил - 1,3 -дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин. Раствор 10 г (0,0415 мол ) 4а - фегош 1,3 -дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолиш в 75 мл сухого диметилформамида по капл м прибавл ют к 1,97 г 55%-ной суспензии гидрида натри в минеральном масле в 50мл диметилформаМИДа при 80° С. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 80° С, охлаждают до 25° С, прибавл ют 8,2 г циклопропилметилмезилита и смесь на1ревают при 70° С в течение одного часа, перемешивают при 25°С в течение 12ч, приливают воду и экстрагируют зфиром. Остаток после выпаривани эфира раздел ют хроматографически (350 г флорисила , элюирование смесью ацетон1-ексан). Получают 8 г продукта,т.пл. 71-71,7° С. Найдено, %: С 7.6.78: Н 7,15; N4,57 C,,H,,NO, Вычислено, %: С 77,26; Н,7,17; N4,74 Б. N - диклопропилметил - 4а ,- фенил - 1,3- дикето-фанс - декагидроизохинолии. 6 г продукта, полученного как и в примере часть А, смешивают со 100 мл абсолютного этанола и 2 г 5%-ного паллади на угле, встр хивают под давлением водорода 2,812 кгс/см в течение 24ч. Катализатор отфильтровывают, а растворитель выпаривают . Получают неочищенный N - диклопропилмети имид . В. N - метилендиклопропан - 4а - фенил - транс Декагидроизохинолин . 6 г неочищенного продукта, полученного как и в примере 5, часть Б, раствор ют в 200 мл безводного тетрагидрофурана, прибавл ют 6 г литийалюмишшгвдрида и смесь кип т т в течение 12 ч с обратным холодильником в атмосфере азота, по охлажде1ши к смеси добавл ю 6 мл воды, 6 мл 15%-ного водного раствора гидроокийи натри и 18 мл воды. Выпавшие в осадок неорганические соли отфильтровывают и хорошо промывают эфиром . Соединенные фильтраты высушивают над безводным карбонатом натри , кондентрируют, полученное масло перего1Ш1от. Получают продукт, т,кип. 120°Спри 0,02 мм рт. ст. Найдено,%; С 84,36; Н 10,05; N 5,65 C,,H,,N Вычислено,%: С 84,70; Н 10,10; N 5,20 П р и м е р 6. А. N - метиленциклопропан - 4а - {мета -метоксифенил ) - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 Октагидроизохинолин . 99 г (0,365 ммол ) 4а - {мета - метоксифенил) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина в 100 мл безводного диметилформамида прибавл ют к 19,8 г 55,5-ной суспензии гидрида натри в минеральном масле в 500 мл диметилформамида при 70° С, добавл ют 59,6 г диклопро нилметилмезилага, реак1гио1шую смесь нагревают ри 70- -80° С в одного часа. После обраотки , как и в примере 5, часть А, смесь раздел ют роматографически (800 г флориола) и перего ют . Получают 50 г продукта, т.кип. 190° С при ,01 мм рт. ст. Б. N - метиленциклопропан - 4а - {мета метоксифенил) - 1,3 - дикето - транс - декагидроизохинолин . 25 г продукта, полученного как и в примере 5, часть Б, смешивают с 200 мл абсолютного этанола, 8 г 5%-ного паллади на угле, встр хивают при давлении водорода 2,812 кгс/см Получают сырой N- циклопропилметилимид. В. N - циклопропилметил - 4а - (мета - метоксифенил ) - транс - Декагидроизохинолин. 50 г (0,155 мол ) сырого продукта, полученного как и в примере 6, часть Б, разбавл ют, как и в примере 5, часть В, 1,5л безводного тетрагидрофурана , добавл ют 50 г литийалюминийгидрида и кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь промьшают 50мл воды, 50мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натри и 150мл воды , фильтруют и вьшаривают. К полученному остатку добавл ют 400 мл 1 н. раствора сол ной кислоты и экстрагируют эфиром. Водный кислый раствор подп1елачивают сухой гидроокисью кали и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты концентрируют и перегон ют. Получают 37 г продукта с т.кип. 160° С при 0,02 мм pffCT. К 4 г этого продукта в 50 мл этанола добавл ют 75 мл насыще{шого раствора пикриновой кислоты в этаноле, подогревают на паровой бане и оставл ют кристаллизоватьс . Получают 8 г пикрата, т.пл. 15 5-156° С. Найдено, %: С 59,29; Н6,00; N 10,26 С2бНз2 4О8 Вычислено, %: С,59,08; Н6,10; N 10,60 Пикрат обрабатывают концентрированным раствором гидроокиси аммони и экстрагируют эфиром. Органические экстракты кондентрируют, а остаток перегон ют. Получают N - диклопропилметил - 4а - {мета - метокси - фенил) - транс декагвдроизохинолин, т. кип. 167 ° С при 0,03 мм рт.ст. Найдено, %: 80,37; Н9,67; N4,82 C2oH29NO Вычислено, %: С 80,37; Н 9,67; N 4,82 П р и м е р 7. N - метилендиклопропан 4а -{мета - гвдроксифенил) - транс - декагидроизохинодин . 5 г смеси проду1ста, полученного как и в примере 6, часть В, и 20 г пиридтсслоргидрата нагревают до 210° С в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь охлаждают, добавл ют воду и экстршируют эфиром. Водный раствор подщелачивают твердым карбонатом кали и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты тщательно промывают водой, высуишвают безводным сульфатом натри и вьшаривают . Остаток перегон ют. Получают продукт, т.кип. 24° С при 0,01 мм рт. ст.

Найдено, %: С 79,3); 119,68; N5,03

C,,H.,NO

Вычислено, %: С 79,95; Н 9,54; N 4.91 Примерз.

A.N - метиленциклобутан - 4а - (мета метоксифенил) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 октагвдроизохинолин .

По методике примера 5, часть А, 10,74 г 4а (мета метоксифенил) - 1,3 - дикето 1 ,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина в 135мл безводного диметилформамида пр1Йавл ют к 2,15 г 55%-ной суспензии гидрида ттри в минеральном масле в 90 мл диметилформамида при 70° С, добавл ют 9 г цкклобутилметилмезилата и реакционную смесь нагревают при 80-90° С в течение 6ч, затем при 25° С в течение 10ч, смесь раздел ют хроматографически. Получают 6 г кристаллического продукта, т.пл. 89-93° С. Найдено, %; С 73,88; Н 8,03; N 3,94

C2lH2sN03

Вычислено, %: С 74,31; Н7,42; N4,12

Б. N - метиленциклобутан - 4а - (мета метоксифеюш) - 1,3 - дикето - транс - декагидроизохинолин .

6 г продукта, пoлyчe шoгo как и в примере 8, часть А, смешивают, как и в примере 5, части Б, со 100 мл абсолютного этанола, 2 г 5%-ного паллади на угле и гидрируют при давлении водорода. 2,812 кгс/см. Получают N - циклобутилметилимида ,т.пл. 70-74°С.

Найдено,%; С 73,59; Н 8,04; N 3,78 С,.Н„ЫОз,

Вьмислено, %: С 73,87; Н 7,97; N 4,10

B.N.- циклобутилметил - 4а (мета - метоксифенил ) - транс - декагидроизохинолин.

4,6 г продукта, полученного как и в примере 8, часть Б, смешивают как и в примере 5, части В, со 150 мл безводного тетрагидрофурана и 5 г литийалюмишшгидрида , кип т т 24ч с обратным холодильником , осадок промывают, фильтруют, концентрируют и перегон ют. Получают продукт, т.кип. 155° С при 0,007 мм рт. ст.

Найдено, %: С 79,74; Н 9,69; N 4,38 CaiHj.NO

Вычислено, %: С 80,46; Н 9,97; N 4,47.

Пример9. N- метиленциклобутан - 4а (мета метоксифенил) - транс - декагидроизохинолин .

1,2 г продукта, полученного как и в прш,;ере 8, часть В, и 5 г пиридинхлоргидрата нагревают при 210° в течение 1 ч, охлаждают, разбавл ют водой и экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачивают твердым карбонатом кали и экстрагируют эфиром , растворитель выпаривают, а остаток перегон ют . Получают продукт, т.кип. 240° С при 0,01 мм рт. ст.

Найдено, %: С 79,99; Н 10,10; N 4,86

C2oH,9NO

Вычислено, С 80,2 i; Н9,76: N4,68

Примерю.

А, N.- амил - 4а - (мета - метоксифенил) - 1 .. -дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагнлроизочииолин.

По методике примера 5. часть А, 12г ;(0,0443 мол ) 4а - (мета метоксифенил) - 1,3 -дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 октагидронзохинолина в 150тлл безводного ди eтипфopмa ипa прибавл ют :к 2,4 г (0,055 мол ) 55%-ной суспензии гидрида. натри в минеральном масле в 100 мл димети;гформамида при 70°С, добавл ют 8,3 г (0,0055 мо-д ) бролтистого амила и смесь нагревают при в течение 3ч, выдерживают 18ч при 25°С, Смесь раздел ют хроматографически на флорисиле. Получают 12,5 г прозрачного масла, имеющего одно п тно на тонкослойной хроматограмме (силикагель , 16% эфир-бензол).

Б, N.- амил - 4а - (мета - метоксифетш) - 1,3 -дикето - транс - декагидроизохинолин.

12 г продукта, полученного как и в примере 10. часть А, смеишвают, как и в примере 5, части Б, с 100мл абсолютного этанола, 4 г 5, -ногоналла/ш на угле н гидр1фуют при давлении водорода 2,812 кгс/см в течеюю 8ч. Получают 12 г продукта .

В, N,- амил - 4а - (мета - метоксифенил) - гранс декагвдроизохинолии.

12 г продукта, полученного как и в (тримерс 10, часть Б, смешивают как и в примере 5, часть В, с 250мл безводного тетрагидрофурана и 12 г лити)алюминийгидрида , кип т т с обратным холодильником 18ч. Долугенное масло иеретоп ют. flojiyчают 8 г продукта, т.кип. 210° С при О.Г мм рт. ст.

Пример 1.N- амил - 4а - (мета -метоксифенил ) - транс - декагидроизохинолии.

Смесь 8 г , полученного как и в примере 10, часть В, и 32 г пиришшхлоргидрата нагревают до 210°С в атмосфере азота в течение 90 мин, охлаждают, разбавл ют 50 мл воды и экст11агируют 150л01 хлористого метилена. Остаток от вьшаривани органических экстрактов смешивают со 150мл воды и добавл ют тверда1Й карбонат кали до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. Остаток от упар}ша1ш хлористого метилена перегон ют. Получают 4 г продукта , т.к1ш. 230°С при 0,1 мм рт. ст.

Найдено, %: 72,92; Н 10,40; N 4,93

CjoHjiNO

Вычислено, %: 79,67; Н 10,37; N4,65 Прнмер12.

А, N.- гексил - 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3- дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагадроизохинолин.

Claims

По методике примера 5, часть А, 12 г tO,05 мол ) 4а - (мета - метоксифенил) - 1,3 -дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинол 1на в 150 мл безводного димсшл юрмамнда прибавл ют .к 2,4г55%-11ой суспензи тидри.иа натри в минеральном масле и 100мл диметилформамида при 70° С, добавл ют 9,1 г гексилОромида, «акщюмпую смесь нагревают при в течение 18ч. rio.;iy4eftное вещество раздел ют хроматографически. Полуз-ют 12 г продукта. Б. N.- гексил - 2а - (метил - метоксифенил) -1,3 дикето - транс - декагидроизохинолин. 12 г продукта, полученного Kaic и в примере 12, части А, смешивают, как и в примере 5, части Б, со 100 л абсолютногоэтанола, 4 г 5%-ного паллади на угле и гидрируют при давлени водорода 2,812 кг/см. Получают сырой N - гексшшмид. .В, ГЦ - гексил - 4а - (мета - метоксифенил) транс - декагидроизохинолин. 12 г продукта, полученного как и в примере 12, части Б, смешивают, как и в примере 5, часть В, с 250мл безводного тетрагидрофурана и 12 г литайалюминийгидрида в течение 18ч, смесь кип т т с обратным холодильником, перегон ют. Получают 9 г продукта, т.кип. 230° С при 0,05 мм рт. ст. ПриХ1е р 13. А N: гептил - 4а- (мета- метоксифе1шл) - 1,3-дикето - 1,2,3,,5,6,7 - октагидроизохинолин, По методике примера 5, часта А, 6 г 4а - (мета - .метоксифенил) - 1,3 - дикато - 1,2,3,4,4а,5,6,7 -октагидроизохинолина в 75 мл безводного диметилформамида добавл ют к 1,2 г 55%-ной суотензии гидрида натри в минеральном масле в 50 мл даметилформамида при 70° С, прибавл ют 6;5г бромистого гептила и реакдаонную смесь нагревают при 70° С в течение 18ч, смесь раздел ют хроматографически . Получают 4,8 г прозрачного масла. Б. N.- гептил - 4а - (мета мехокшфенил) - 1,3-дикето - гра с-декагидроизохинолин. 4,6 г продукта, полученного как и в примере 13, часть А, смешивают, как и в примере 5, части Б, со 100 мл абсолютного зтанола, 2 г 5%4ного паллади на угле и гидрируют при давлении водорода 2,812 кгс/ск. Получают 4,1 г продукта, В. N - гептил - 4а - (мета метоксифенил) -транс - декагидроизохинолин. 4,1 г продукта, полученного как и в примере 13, части Б, смеишвают, как и в примере 5, части В, с 200 мл безводного тетрагидрофурана и 4,1 г литийалюминййгидрида, кип т т с обратным холодильником в течение 18ч и перегон ют. Получают 3,3 г продукта, т.кип. 160° С при 0,004 мм рт.ст Пример 4. А, 2 7 (fwpa - фторфенил) - циклогексанон. Реактив Гринь ра получают добавлением 216 г пара.- фторбромбензола в 800 мл безводного эфира к 29,1 г мапшевых стружек в 50мл безводного эфира. К этому реактиву прибавл ют 158,4 г 2 -хлорциклогексанона в 800 м} бензола, поддержива температуру от 10 до 15° С. Эфир отгон ют, а бензольный раствор кип т т с обратным холодильroiKOM в тече1ше 24ч. В реакционную смесь приливают смесь воды и со71 ной кислоты и экстрагируют эфиром. Перегонкой остатка, после выпаривани растаоритеп , получают 117 г масла, с т.кип. 115°С при 0,2 мм рт. ст.,которое затвердевает При сто ниит .ил.56-59Ч ,. 57 12 Найдено, %: С 74,24; Н 6,83 С,,Н,зРО Вычислено, %: С 74,98; Н 6,82 Б. 2. - (пара - фторфенил) - 2 карбэтоксикклогексанон . 117 г продукта, полученного как и в примее 14, часть А, в 120 мл безводного тетрагидроурана прибавл ют к смеси амида натри в ммиаке (получают из 14,7 г натри в 2000 лет езводного аммиака) и перемешивают в течение 1,5ч. атем в течение 45 мин добавл ют 68 мл аромэтилацетата . Реакционную смесь перемешиают 3 ч, аммиак медленно испар ют, добавл ют 100мл метанола, а затем 1000мл воды. Продукт экстрагируют эфиром и перегон ют. Получают 115 родукта, т.кип. 134° С при 0,25 мм рт. ст. Найдено, %: С 68,97; Н6,95 Cl Вычислено, %: С 69,05; Н 6,88 В. 2, - циано - 3 - (пара фторфенил) - 3 т карбэтоксициклЬгексанон. К 50 г продукта, полученного как и в примее 14, часть Б, смешивают с 200 г безводного ианистого водорода и 12 капл ми насыщенного водного раствора цианистого кали . К полученному цианогидрину добавл ют 500 мл пиридина и 50 мл лороклси фосфора. Получают 33 г продукта, т.кип. 160° С при 0,35 мм рт. ст. Г. 4а - (пара - фторфенил) - 1,3 - днкето 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин. 75 г продукта, полученного как и в примере 14, часть В, добавл ют, как и в примере 1, часть А, к 500 мл этанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Получают 32 г продукта, т.пл. 201 -203° С Найдено, %: С 69,30; Н 5,27; N 5,02 CisHi4FNO Вычислено, %: С 69,49; Н 5,44; N 5,40 Д, N. - метил - 4а - (пара - фторфенил) - 1,3 дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин. 20 г продукта, полученного как и в примере 14, часть Г, в 150мл безводного диметилформамида смешивают, как и в примере 1, часть Б, с 3,35 г 55%-ной суспензии гидрида натри в минеральном масле в 100мл диметилформамида.,После добавлени 11,5 г йодистого метила, экстракции и упаривагш получают 12 г про.дуктз, т.пл. 124-128° С (из смеси ацетона и гексана), . Е. N. - метил - 4а - (пара фторфенил) - 1,3 дикето - транс - декагидроизохинолин. 12 г продукта, полученного как и в примере 14, часть Д, смешивают, как и в примере 5, часть Б, со 150 мл этанола, 50 мл лед ной уксусной . кислоты, 3 г 5%-ного паллади на угле и гидри-. руют при давлении водорода. 2,812 кгс/см. Получают 9 г продукта, т.пл. 141-143° С, . Найдено, %: С 69,81; Н 6,54; N 5,08 CieHisFNO, Вычислено, %: С 69,80; Нб,59; N5,09 Ж, N.- метил - 4а - (пара - фторфенил) - транс декагидроизохинолин. 6 г продукта, полученного как и в примере 14, часть Б, смешивают, как и в примере 5, часть В, со 150мл безводного тетрагидрофура а и добавл ют 6 г литийалюминийгидрида, кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч и перегон ют. Получают 5,0 г продукта,т .кип. 90-100°С при 0,04 мм рт Найдено, %: С 77,70; Н 9,27; N 5,98, .C.fiHjjNF Вычислено, %: 77,69; Н8,97; N5,66 Пример 5. A,N.- фенэтил Ма - (пара - фторфеннл) - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 октагидроизохинолин. По методике примера 5, часть А, 10 г продукта, полученного как и в примере 14, часть Г, в 75 мл безводного диметилформамида прибавл ют к ;1,68 г 55%-ной ; суспензии гидрида натри Б минеральном масле в 50 мл диметилформамида при 70° С, добавл ют 7,16 г фенэтилбромида и реакционную смесь нагревают при 70-80° С в течение 3 ч. Получают 11,5 г продукта,т.пл. 94-100° С. . Б, N,- фенэтил 4а - (пара - фторфенил) - 1,3 -дикето - транс - декагидроизохинолин. 10 г продукта, полученного как и в примере 15, часть А, смешивают, как и в примере 5, часть Б, со 150мл этанола, 50мл лед ной уксусной кислоты, 3 г 5%-кого паллади на угле и гидрируют при давлении водорода 2,812кгс/см. Получают продукт , т.пл. 130-133° С. , B,N.- фенэтил - 4а - (пара фторфенил) - транс декагидроизохинолин.. 3,72 г продукта, полученного как и в примере 15, часть Б, смешивают, как и в примере 5, часть В, со 100 мл безводного тетрагидрофурала и 3,7 г литийалюминийгидрида, кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч и перегон ют. Получают 2,7 г продукта, т.кип. 160-170°С при 0,05 мм рт. ст. Найдено, %: С 80,98; Н 8,33, N 4,14 CjsHjsFN Вычислено, %: С 81,86; Н 8,36; N 4,15 Пр име р 16. А, 2 т (мета фторфенил) - циклогексанон. По методике примера 14, часть А, 100 г метабромфторбензола в 300 мл эфира добавл ют к 13,8 г магниевых стружек в 100 мл эфира. К полученному реактиву Гринь ра добавл ют 75,5 г 2-хлорциклогексанона в 400 мл бензола и последующей обработкой получают 2 - (мета фторфенил ) - диклогексанон, т.кип. 84° С при 0,01 мм рт,ст., который смешивают с сол нокислым гидроксиламином и гидроокисью кали в этаноле. Получают твердое производное, т.пл. 161-169° С, Регенерацией кетона обрабатывают образовавшийс оксим - раствор ют его в хлористом метилене и добавл ют водную уксусную кислоту и нитрат натри в в оде. Получают чистый продукт , т.кип. 120°С при 0,05 мм рт.ст. и п 1,5230. Найдено, %: С 74,31; Н6,85 CijH.iFO Вычислено, %: С 74,98 Н 6,82 Б. 2 .- (мета - фторфенил) - 2 - карбэтоксициклогек саном. 24,5 г продукта, полученного как и в примере 16, часть А, добавл ют, как и- в примере 14, часть Б, к смеси амида натри в ам1«иаке (получают из 3,3 г натри в 1500 мл аммиака), а затем добавл ют 16мл а - бромэтилацетата. Получают 20 г продукта, т.кип. 130°С при 0,07 мм рт. ст. Найдено, %: С 69,34; Н,6,83 CieHijFO Вьгаислено, %: С 69,05; Н 6,88 В, 2. - циано - 3 - (мета - фторфеш л) - 3 карбэтоксици.:слогексанон. 20 г продукта, полученного как и в щжмере 16, часть Б, смешивают с 200 мл безводного цианистого водорода, добавл ют 200 мл пиридана и 25 мл. хлорокиси фосфора и перегон ют. Получают Юг продукта, т.кип. 145° С при 0,07 мм рт. ст. Найдено, %: С 71,47; Н 6,42; N 4,78 C,,H,.NO/ Вычислено,%:С71,11; Н6,31; N4,88. Г. 4а (мета фторфенил) -1,3 - днкето - 1,2,3,4;4а, ,6,7 - окташдроизохинолин. 9 г продукта, получе1шого как и в примере 16, часть В, смешивают, как и в примере 1, часть А, с . 250 мл этанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Пол чают 6,2 г продукта, тлл. С. Д, N. - метил - 4а - (мета - фторфенил) - 1,3 дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин. 2,6 г продукта, полученного как и в примере 16, часть Г, в 30мл безводного диметилформамида смешивают, как и в примере 1, части Б, с ,0,5 г 55,5%-ндй суспензии гидрида натри в минеральном масле в 50 мл диметилформамида, добавл ют 1,6 г йодистого метила. Получают 2,0 г продукта , т.пл. 125-127° С, . Найдено, %: С 69,96; Н6,17; N5,27. . C.HifiFNO, Вычислено, %: С 70,31; Н 5,90; N 5,13 Е. N. - метил - 4а - (мета фторфенил) 1,3 дикето - транс - декагадроиэохинолин. 2,0 г продукта, пол ченного как и в примере 16, часть Д, смешивают, как и в примере 5, части Б, со 100 мл этанола, 1 г 5%-ного паллади на угле и гидрируют при давлении водорода 2,812 кгс/см. Получают продукт, т.пл. 155-160°С. Ж, N.- метил - 4а - (мета - фторфенил) - транс декагидроизохинолин. 1,0 г продукта, полученного как и в примере 16, часть Е, смешивают, как и в примере 5, части Б, с 200 мл безводного тетрагидрофурана и 1 г литийалюминийгидрида, кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч и перегон ют. Получают 700мг продукта, т.кип. 95° С при 0,07 мм рт. ст. При ме р 17. А. 2 (мета мeтa диметоксифенил) циклогексанон . К смеси 145 г амида натри , 1л безводного тетрагидрофурана и 175 г циклогексанона прибавЛЯЮ1 151 г 4 - xrfoip - 1,3 - диметоксибензола гюлучают реакцией даметилсульфата и 4 - хлор - диоксибензбла). Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч, обрабатывают насыщенным водным раствором хлористого аммойи . Разбавл ют водой, экстрагируют эфиром, эфирные экстракты концентрируют и перегон ют . Получают 64 г продукта, т.кип. 155 С при 0,07 мм рт. ст., Б. 2,- (мета - мета диметоксифенил) 2 карбэтоксициклогексанои . 63 г продукта, полученного как и в примере 17, часть А, прибавл ют, как и в примере 14, части Б, к смеси амида натри в аммиаке (получают из 7,1 г натри в 2,5 л аммиака), затем с 34,5 мл а-бромэтилацетата . Получают 45 г продукта, т.кип. 155 С при 0,6 мм рт. ст. В. 2.- циано - 3 - (мета - мепг диметоксифенил ) -,3 - карбэтоксшщклогексанон. 45 г продукта, полученного в примере 17, часть Б, смешивают с 250 мл цианистого водорода. После добавл ют 250 мл пиридина и 35 мп хлоуокиси фосфора и перегон ют. Получают 25 г продукта , т.кип. 170° С при 9,4 мм рт. ст. Г, 4а (мета - мета - диметоксифенил) - 1,3 -дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин. 25 г продукта, nony ieimoro как и в примере 17, часть В,. смешивают, как и в примере 1, часть А, с 500 мл .этанола, насыще1шого сухим хлористым водородом. Получают 22 г продукта, т.гш. 229-232 Найдено, %: С 68,08; Н6,38; N5,05 Ci 7HI 9 N04 Вышслено,%: С 67,76; Н 6,36; N4,65. Д, N. - метил - 4а - {мета - мета даметоксифенил ) - 1,3 - дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолин . 6 г продукта, полученного как и в примере 17, часть Г, в 75 мл безводного диметилформамида смешивают как и в примере 1, части Б, с 0,96 г 55,5%-ной суспензии гадрида натри в минеральном масле в 50 мл диметилформамида, добавл ют 3,11 г йодистого метила. Получают 6 г продукта, Т.ПЛ. 148-152°а : Найдено, %: С 68,88; Н6,76; N 4,77; Cl N04 Вычислено, %: 68,55; И 6,71; N4,44, Е, N. - метил - 4а - (мета - мета - диметоксифецил ) - 1,3 - дикето - транс - декагидроизохинолин . 6 г продукта, полученного как и в примере 17, часть Д, смешивают, как и в примере 5, части Б, со 150мл этанола, 2 г 5%-ного паллади на угле к подрируют при давлении водорода 2,812 кгс/см. Получают 6 г продукта, Т.ПЛ. 176-178° С, , Найдено, %: С 67,98; Н 7,35; N 4,73. CigH23N04 Вычислено, %: С 68,12; Н 7,30; N 4,41. Ж, N,- метил - 4а - (мета - мета (диметоксифенил ) - транс - декагидроизохинолин. 4,35 г продукта, по1гу енного как и в приме7 , часть Е, смешивают, как и в примере 5, ь В, со 150мл безродного тетрагидрофурана и литийалюминийгидрида, кип т т с обратным дильником в течение 24 ч, перегон ют и полут 3 г продукта, т.кип. 175°С при 0,2 мм рт.ст. Найдено, %: С 74,31; Н 9,21; N 5,СН. C:.H,,NO, Вычислено, %: С 74,70; Н 9,40; N 4,84 Формула изобретени 1, Способ получени 1,3 - дгекетооктапщрохинолинов формулы RY- -XIXX O чАЛк R - водород, алкил С| -Q, бензил, феили метилеищклоалкил формулы з СИ (CHj) п, где п - от 2 до 5 г/ОСИ, -ал-а где R - водород или метоксигруппа, R токсигруппа и группы R или R, расположенные смежных углеродных атомов, могут образовыь двухвалентную диоксимётиленовую группу, личающийс тем, что соединение формулы COpR5 где R и Аг имеют указа1шые значени ; R - алкил С, -С4, 1агревают в среде безводного спирта формулы OH,гдe R имеет указанные значени , насыщенго газообразным HCI, при температуре 0°С с образованием соединени формулы i 2 Аг . ., vW где R и Аг имеют указанные значени .

и полученное дикетосоединение подверга-,1нием целевого продукта в свободном виде,

ют взаимодействию с гидридом натри и гало-
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что

геновым соединением формулы (где X -спирт указанной формулы, насыщенный HCI,

бром или йод) при температуре 70-100С виспользуют в эквимол рном количестве по относреде органического растворител с выделе-s шению к соединению фо1и«1улы II.