SK1502001A3 - Novel 2,3,3a,4,9,9a hexahydro-8-hydroxy-1h-benz[f]indoles, a method for the production thereof, and their use as medicaments - Google Patents
Novel 2,3,3a,4,9,9a hexahydro-8-hydroxy-1h-benz[f]indoles, a method for the production thereof, and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- SK1502001A3 SK1502001A3 SK150-2001A SK1502001A SK1502001A3 SK 1502001 A3 SK1502001 A3 SK 1502001A3 SK 1502001 A SK1502001 A SK 1502001A SK 1502001 A3 SK1502001 A3 SK 1502001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hexahydro
- benzo
- hydroxy
- indole
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- QGPODKIUJLHCDK-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,4a,5-hexahydro-1H-benzo[f]indol-8-ol Chemical class OC=1C=CCC2CC3CCNC3=CC21 QGPODKIUJLHCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- RTZRFZYJESSGKB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-benzo[f]indol-8-ol Chemical class C1C2CCNC2CC2=C1C=CC=C2O RTZRFZYJESSGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 12
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MGJGVRJBDFQFOP-ZBFHGGJFSA-N (3ar,9ar)-8-methoxy-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydro-1h-benzo[f]indole Chemical compound C1[C@H]2NCC[C@]2(C)C(C)(C)C2=C1C(OC)=CC=C2 MGJGVRJBDFQFOP-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZRAAWGRXIFEVNU-ZYHUDNBSSA-N (3as,9ar)-8-methoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-benzo[f]indole Chemical compound C1[C@H]2CCN[C@@H]2CC2=C1C=CC=C2OC ZRAAWGRXIFEVNU-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 3
- TWQBNRUAGPCLPG-FOKYBFFNSA-N (3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol-8-ol hydrobromide Chemical compound C1CN[C@H]2[C@H]1CC3=C(C2)C(=CC=C3)O.Br TWQBNRUAGPCLPG-FOKYBFFNSA-N 0.000 description 2
- JTYMWDIRJATAPT-PBCQUBLHSA-N (3ar,9ar)-1-hydroxy-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indole;hydrobromide Chemical compound Br.C1C2=CC=CC=C2C(C)(C)[C@]2(C)[C@@H]1N(O)CC2 JTYMWDIRJATAPT-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 2
- ZGYDJFRCORAGQU-IEBWSBKVSA-N (3as,9ar)-1-benzyl-8-methoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrobenzo[f]indole Chemical compound C([C@@H]1CC=2C=CC=C(C=2C[C@H]11)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 ZGYDJFRCORAGQU-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GQAMGFJEZVXYHC-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=C(NC=C3)C3=CC2=C1 GQAMGFJEZVXYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZKTVJXIEMBOBNK-UHFFFAOYSA-N 3a,4,4-trimethyl-1-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indol-8-ol Chemical compound C(CC)N1CCC2(C(C3=C(CC12)C(=CC=C3)O)(C)C)C ZKTVJXIEMBOBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQELUOSUUCPBMM-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(OCCOCCCl)=CC=CC2=C1 UQELUOSUUCPBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- VQVSMNTXLMTWQP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methoxy-3-oxo-2,4-dihydro-1h-naphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC(OC)=C2CC(=O)C(CC(=O)OC)CC2=C1 VQVSMNTXLMTWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- DZARIGJVWJNIOH-WBVHZDCISA-N (3ar,9ar)-8-methoxy-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indole-1-carbaldehyde Chemical compound C1[C@H]2N(C=O)CC[C@]2(C)C(C)(C)C2=C1C(OC)=CC=C2 DZARIGJVWJNIOH-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- GOPSUXUWQJLQFZ-FUHWJXTLSA-N (3as,9ar)-1-benzyl-8-methoxy-3a,4,9,9a-tetrahydro-3h-benzo[f]indol-2-one Chemical compound C([C@@H]1CC=2C=CC=C(C=2C[C@H]11)OC)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 GOPSUXUWQJLQFZ-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- UFFXMRJQXSNRDW-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound CN1CCC(=C)C(C)(C)C1 UFFXMRJQXSNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol Chemical compound C1C2CCNC1CC1=C2C=CC=C1O LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLJIWUNZRZLSME-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f]indole Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC=C3)C3=CC2=C1 FLJIWUNZRZLSME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWGYWSBUWKROZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=C2NC=CC2=C1 ILWGYWSBUWKROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INPRGRNVRIGNBD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3a,4,4-trimethyl-1-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indol-8-ol Chemical compound C(CC)N1CCC2(C(C3=C(CC12)C(=CC=C3Cl)O)(C)C)C INPRGRNVRIGNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- QNWMCWNAUNBDNR-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C)N1CCC2CC3=C(CC12)C=CC=C3 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C)N1CCC2CC3=C(CC12)C=CC=C3 QNWMCWNAUNBDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1H-benzo[f]indolových derivátov, spôsobu ich výroby, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Zo stavu techniky sú známe 1-(Ci-Ce)-alkyl-, (Ci-Ce)-alkenyl prípadne (CrCg)alkinyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1/7-benzo[f]indoly [WO-91/00856, C.-H. Lin a ďalší,
J. Med. Chem. 1993, 36, 1069-1083]: Tieto zlúčeniny boli charakterizované ako D2 a 5-HTia agonisty a sú známe aj na liečenie radu psychických ochorení ako aj ochorení látkovej výmeny. Naproti tomu tu neboli nárokované aralkylové, aryloxyalkylové, alkoxyové, cykloalkylalkylové a ŕ-butylalkylové zlúčeniny v stave techniky doposiaľ neuvedené.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1H-benzo[fjindolové deriváty všeobecného vzorca I kde
• · • · · · «··· · • · · · · · ·· • ··· · · · · · · · * · · · · · · ···· ·· ·· ··« ··
-2X znamená jednoduchú väzbu, -0-, Ci-C4-alkyl, CrC3-alkoxy, -O-CH2-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-NH-:
R1 znamená vodík, metyl, etyl alebo fenyl;
R2 znamená vodík alebo metyl;
R3 znamená vodík, F, Cl, Br, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu;
R4 znamená vodík, metyl alebo etyl;
R5 znamená vodík, metyl alebo etyl;
R® znamená vodík, metyl alebo etyl;
R7 znamená ŕerc.-butyl, cyklohexyl,
n znamená celé číslo O alebo 1;
Y znamená N alebo CH;
Z znamená O, NH alebo S;
R® znamená vodík, metyl, F, Cl, Br alebo metoxyskupinu;
R9 znamená vodík, metyl, F, Cl, Br alebo metoxyskupinu.
Podstatou vynálezu sú jednotlivé stereoizoméry, ich zmesi ako aj zodpovedajúce fyziologicky prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ako je napríklad HCI alebo HBr.
Vhodné sú enantiomérne zlúčeniny ako aj dané racemáty. Výhodné sú príslušné ŕrans-deriváty.
Biologické vlastnosti
Zo stavu techniky je známe, že poškodenie buniek vznikajúce následkom hypoglykémie, hypoxie, anoxie, traumatu a ischémie sa zakladá na zvýšenej synaptickej aktivite. Pomocou radu experimentov bolo možné dokázať, že takéto hypoglykemické a hypoxické stavy vedú k mohutnej depolarizácii postihnutých buniek. Z dôvodu tejto depolarizácie dochádza opäť k patogénnemu nárastu vnútrobunkového vápnika a v neuronálnom tkanive dodatočne k zvýšenému uvoľňovaniu exitatorických aminokyselín. Nátriový kanál závislý od napätia má v • ·
-3• e ·<
* · · · • · » • · · • é ··· · ·· • · • · • · •
• » ·· ·· • · ··· tejto kaskáde kľúčovú úlohu. Tak je možné jeho blokovaním zabrániť depolarizácii buniek, čím sa redukuje jednosmerný priechod vápnika kalciovými kanálmi závislými od napätia a v neuronálnom tkanive dodatočne aj NMDA-receptorovými kanálmi. Ďalej sa zredukovaným prechodom sodných iónov do buniek zabráni tomu, aby výmena vápníka/sodíka prebiehala protichodne a vápnik bol dodávaný do buniek. Redukovaný prechod sodných iónov do buniek zamedzuje okrem toho ešte tomu, aby protichodne pracovalo prenášanie glutamátu a bol uvoľňovaný glutamát [C.P. Taylor a B.S. Meldrum, Trends Pharmacol.Sci., 16, 309-316 (1995); J. Urenjak a T.P. Obrenovitch Am. Soc. Pharmacol. Rev., 48, 21-67 (1996)].
Nárokované zlúčeniny sú blokátory od napätia závislého nátriového kanála. Jedná sa pritom o zlúčeniny, ktoré s vysokou afinitou (Kj < 1000 nM) vytláčajú kompetitívne alebo nekompetitívne batrachotoxín (BTX) z väzbového miesta v nátriovom kanáli. Takéto látky majú „use-dependency“ pri blokovaní nátriových kanálov, t.j. na naviazanie látok na nátriový kanál musia byť nátriové kanály najskôr aktivované. Maximálne blokovanie nátriových kanálov sa dosiahne až po opakovanej stimulácii nátriových kanálov. V dôsledku toho sa viažu látky uprednostnené na nátriové kanály, ktoré boli viacnásobne aktivované. Tým sú látky schopné byť účinné najmä v oblasti tela, ktorá bola patologicky prestimulovaná.
Ako testovací systém na dôkaz účinku blokovania nátriových kanálov slúži BTX-väzba na nátriový kanál [S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol. 25, 219-227 (1984)] ako aj patch-clamp experimenty, v ktorých je možné ukázať, že zlúčeniny podľa vynálezu blokujú elektricky stimulovaný nátriový kanál spôsobmi „use-dependent“ [W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)].
Ďalej bol dokázaný neuroprotektívny účinok zlúčenín podľa vynálezu blokovaním glutamat-releases indukovaného veratridínom [S. Villauneva, P. Frenz,
Y.Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461. 377-380 (1988)]. Veratridín je toxín, ktorý permanentne otvára nátriový kanál. Tým dochádza k zvýšenému prúdeniu sodných iónov do bunky. Cez hore opísanú kaskádu spôsobuje toto prúdenie sodných iónov v neuronálnom tkanive k zvýšenému uvoľňovaniu glutamátu. Pomocou zlúčenín podľa vynálezu je možné pôsobiť proti tomuto uvoľňovaniu glutamátu.
Protikŕčové vlastnosti látok podľa vynálezu boli dokázané protektívnym účinkom proti kŕčom, ktoré boli vyvolané maximálnym elektrickým šokom u myší • · · t « · ·· • ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ··
-4[M.A. Rogawski & R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)]. Neuroprotektívne vlastnosti boli dokázané protektívnym pôsobením v MCAO-modeli potkana [U. Pschorn & A.J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)].
Ďalej bolo opísané, že blokátory nátriových kanálov môžu byť použité na terapiu cyklofrénie (manicko-depresívne ochorenie) [J.R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; v: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Eds.:
D.E. Bloom and D.J. Kupfer) 1099-1111, New York: Raven Press Ltd.]
Tým bolo dokázané, že 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-metano-3-benzazocín-10oly všeobecného vzorca 1 je možné použiť pri ochoreniach, ktorých príčina spočíva v poruchách funkcií spôsobených vybudením nad prípustnú mieru. Pod toto spadajú ochorenia ako arytmie, kŕče, kardiálne a mozgové ischémie ako aj neurodegeneratívne ochorenia rôzneho pôvodu: pod toto spadajú napríklad: Status epileptikus, hypoglykémia, hypoxia, anoxia, mozgové trauma, edém mozgu, mozgová porážka, perinatálna asfyxia, amylotrofne laterálna skleróza, Huntigtonová choroba, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, cyklofrénia, hypotónia, srdcový infarkt, poruchy srdcového rytmu, angina pectoris, bolesti rôznych foriem prípadne etiológie, ako je napríklad nociceptorická bolesť s podráždením receptorov bolesti a odoslanie impulzu na centrálny nervový systém alebo neuropatická bolesť, bolesti následkom poškodenia periférneho alebo centrálneho nervového systému (napríklad po amputácii, ochrnutí, zoster alebo pri diabetickej polyneuropatii), bolesti následkom funkčných porúch, ako je napríklad migréna spôsobená chybnou vaskulárnou reguláciou, bolesti chrbta nesprávnym držaním tela, vrátane psychosomatických príhod ako napríklad aktivovanie sympatika pri strachu, natiahnutie svalu pri emociálnom strese. V tomto súvise je mysliteľné použitie najmä ako lokálne anestetikum.
Spôsob výroby
Kľúčové zlúčeniny pri syntéze sú nor-hexahydro-1/-/-benzo[f]indoly vzorca Ha, ktoré sú tu zobrazené ako zodpovedajúci (-)-enantiomér, a vzorcov llla a lllb.
Zlúčenina vzorca Ha sa získala spôsobom opísaným v schéme 2.
Schéma 2
N z
Syntéza zlúčenín vzorca Hla a IIIb môže prebehnúť analogicky ako v spôsobe opísanému vo WO-A-91/00856. Syntéza je zobrazená v schéme 3.
-6· ·· ·· · ·· ···· ···· · • ··· · · · · * · ι · • · · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ···
Schéma 3
Zavedenie /V-substituentov sa uskutoční reakciou kľúčových zlúčenín Ha, llla a lllb s acylačnými činidlami na medziprodukty XI a ich následnou redukciou alebo priamou alkyláciou kľúčových zlúčenín Ha, prípadne Hla alebo lllb alkylačnými činidlami alebo reakciou s aldehydmi na zlúčeninu XII a následnou redukciou. V schéme 4 sú tieto spôsoby exemplárne uvedené pre kľúčovú zlúčeninu (-)-lla.
·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ···
-7• ·· · · · · t e · • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť následne regioselektívne substituované v parciálnej štruktúre benzindolu. Príklad pre zlúčeninu (-)-llb je uvedený v schéme 5.
Schéma 5
((-)-llk)
Alternatívne, iné podoby spôsobu sú odborníkovi zrejmé z predloženého opisu. Výslovne sa poukazuje ale na to, že tieto príklady a k ním príslušný opis slúžia iba na ozrejmenie a nie na ohraničenie vynálezu.
-8·· •e ·· ·· • · · · · · • · · · a • ··· · · · • · t · • ·« · ·· ··
Príklady farmaceutických prostriedkov
1. Tablety
Zloženie:
účinná látka podľa vynálezu 20 hmotnostných dielov kyselina steárová 6 hmotnostných dielov hroznový cukor 474 hmotnostných dielov
Zložky boli spracované bežným spôsobom na tablety s hmotnosťou 500 mg. Na želanie je možné zvýšiť alebo znížiť obsah účinnej látky a zodpovedajúc znížiť alebo zvýšiť množstvo hroznového cukru.
2. Čapíky
Zloženie:
účinná látka podľa vynálezu 100 hmotnostných dielov laktóza, prášková 45 hmotnostných dielov kakaové maslo 1555 hmotnostných dielov
Zložky boli spracované bežným spôsobom na čapíky s hmotnosťou 1,7 g.
3. Infúzne roztoky
Účinná látka podľa vynálezu je pridaná vo farmaceutický účinnom množstve postupom samo o sebe známym zo stavu techniky napríklad do fyziologicky prijateľného východiskového roztoku vhodného na infúziu známeho zo stavu techniky, napríklad do 5%-ného roztoku xylitolu alebo manitolu.
4. Prášky na inhalovanie
-9·· «· · • · · · · · · • · · • · · a · · · • · · 9
Mikronizovaný prášok účinnej látky (zlúčeniny vzorca I, veľkosť častíc približne 0,5 až 7 gm) bol naplnený v množstve 5 mg pripadne s prídavkom mikronizovanej laktózy do kapsúl z tvrdej želatíny. Prášok je inhalovaný pomocou bežných inhalačných prístrojov, napríklad podľa DE-A 33 45 722, na ktorú sa tu obsahovo odkazuje.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 ŕrans-1-Formyl-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol (V)
K suspenzii 88,0 g (0,66 mol) chloridu hlinitého v 420 ml absolútneho dichlórmetánu sa prikvapká pri 0 až 5 °C počas 2 hodín roztok 60,1 g (0,22 mol) /V-formyl2-(2,-metoxyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-4-metylén-piperidínu (IV) v 200 ml dichlórmetánu. Ďalšie 3 hodiny sa ponechá pri 5 °C doreagovať a obsah sa preleje na 800 ml ľadu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 250 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (500 g silikagélu, rozpúšťadlo: octan etylnatý). Získa sa 36,0 g (60 %) ŕrans-1-formyl-8-metoxy-3a,4,4trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu (V) vo forme oleja.
Príklad 2 ŕra/7s-8-Metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol (VI)
9,6 g (35 mmol) trans-1 -formyl-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu (V) sa rozpustí v 75 ml n-propanolu a nechá sa reagovať s 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 15 ml vody. Potom sa nechá zohrievať 12 h pod refluxom, alkohol sa vo vákuu odsaje a zriedi sa 800 ml vody. Zmes sa extrahuje raz so 150 ml octanu etylnatého (obrátene), vodná fáza sa nastaví na alkalickú pomocou hydroxidu sodného a trikrát sa extrahuje vždy s 200 ml octanu etylnatého. Spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo
-10·· ·· • · · · ο ··· * · ···· ·· • · • · ·· ·· · sa odsaje vo vákuu. Získa sa 8,6 g (100 %) ŕrans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu (VI) vo forme oleja.
Príklad 3 (-)-1ft-ŕrans-8-Metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1W-benzo[f]indolmalát ((-)VIMA) a (+)-1S-ŕ/'ans-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[fjindol-malát ((+)VIMA)
8,6 g (35 mmol) frans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]indolu (VI) sa rozpustí v 89 ml metanolu a nechá sa reagovať s roztokom
8,5 g (63 mmol) kyseliny L-(-)-jablčnej v 85 ml metanolu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri izbovej teplote, vytvorené kryštály sa odsali a prekryštalizovali z 200 ml metanolu. Získa sa 4,8 g (35 %) (-)-1R-ŕrans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9ahexa-hydro-1H-benzo[f]indol-malátu ((-)VIMA), teplota topenia: 214 °C, [a]D 25= 42,5° (c = 1, metanol).
Kryštalizačný lúh sa zahustí, nastaví sa na alkalický pomocou koncentrovaného amoniaku a dvakrát sa extrahuje octanom etylnatým. Spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Následne sa izoluje použitím kyseliny D-(+)-jablčnej (+)-1S-ŕrans-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1/-/-benzo[f]indol-malát ((+)VIMA). Výťažok: 3,5 g (25 %), teplota topenia: 214 °C, [a]0 25= +46,1° (c = 1, metanol).
Príklad 4
Hydrobromid (-)-1 R-írans-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 Hbenzo[f]indolu ((-)llaBr)
4,8 g (12,8 mmol) (-)-1R-ŕrans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol-malátu ((-)VIMA) sa najskôr premení pomocou koncentrovaného amoniaku na voľnú bázu. Následne sa nechá reagovať s 8 ml vody a 25 ml 62%-nej kyseliny bromovodíkovej a zohrieva sa 3 h pod refluxom. Následne sa ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· ···
-11 • ··· · · f · a a · a • · 9 t · ·«· aaaa aa a· ··· aa ··· zahustí vo vákuu a zvyšok za rekryštalizuje z 30 ml acetónu. Výťažok: 3,9 g (98 %), teplota topenia: > 250 °C, [o,]d25= -68,4° (c = 1, metanol).
Analogicky k príkladu 4 sa vyrobí:
Hydrobromid (+)-1 /?-ŕrans-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 Hbenzo[f]indolu ((+)llaBr)
Použije sa 19,3 g (51 mmol) (+)-1R-írans-8-metoxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4, 9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol-malátu ((+)VIMA). Výťažok: 14,4 g (91 %), teplota topenia: >250 °C, [a]D25= +70,0° (c = 1, metanol).
Príklad 5 ŕrans-(±)-1-Benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol-2-ón ((Vllla) a c/s-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol-2-ón (Vlllb)
3,6 g (14,5 mmol) metylesteru kyseliny (±)-1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-3-oxo2-naftalén-octovej (VII) a 7,8 g (73 mmol) benzylamínu sa rozpustí v 50 ml THF a 50 ml metanolu. Ochladí sa na 0 °C, okyslí sa ľadovou kyselinou octovou na pH 4,5 a mieša sa 30 minút. Následne sa nechá zreagovať s 1,8 g (29 mmol) kyanobórhydridu sodného a mieša sa 3 dni pri izbovej teplote. K reakčnému roztoku sa pridá 20%-ný hydroxid sodný a organické rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Následne sa trikrát extrahuje vždy 150 ml dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyjú raz nasýteným roztokom chloridu sodného, usušia sa nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (približne 1000 g silikagélu, octan etylnatý/cyklohexán 1:1). Získa sa 0,5 g (10 %) 8a a 1,1 g (25 %) Vlllb vo forme oleja.
Príklad 6 c/s-(±)-1 -Benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 /-/-benzo[f]indol (IXb)
0,51 g (13,4 mmol) LiAIH4 sa vloží do 5 ml THF, ochladí sa na 0 °C a prikvapká sa roztok 1,0 g (3,3 mmol) c/s-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1H-benzo[f]indol-2-ónu (Vlllb) v 20 ml THF. Následne sa zohrieva 5
I
- 12·· ·· ·· • · · · · • · · · • ··· · · • · · • ·· ·· · · · • » · • · · · • · β ··· ·· · hodín pod refluxom, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa zreagovať so 100 ml nasýteného roztoku síranu sodného. Trikrát sa extrahuje vždy 100 ml octanu etylnatého, spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v 15 ml metanolu, odsaje sa od nerozpustných zložiek a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Získa sa 0,5 g (52 %) 9b vo forme oleja.
Analogicky k príkladu 6 sa vyrobí:
ŕrans-(±)-1-Benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol (IXa)
Reaguje 0,21 g (5,5 mmol) LiAIH4 a 0,5 g (1,6 mmol) ŕrans-(±)-1-benzyl-8metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1/7-benzo[flindol-2-on (Vllla). Výťažok: 0,4 g (85 %).
Príklad 7 c/s-(±)-8-Metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indol (Xb)
1,7 g (5,8 mmol) c/'s-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu (IXb) sa rozpustí v 35 ml metanolu a hydrogenizuje sa pri 20 °C a tlaku vodíka 0,5 MPa (5 bar) na 0,2 g Pd/C (10%). Po 5 hodinách sa filtruje cez silikagél a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Získa sa 1,2 g (100 %) 10b vo forme oleja.
Analogicky k príkladu 7 sa vyrobí: ŕrans-(±)-8-Metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol (Xa)
Použije sa 0,47 g (1,6 mmol) ŕrans-(±)-1-benzyl-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1H-benzo[f]indolu (IXa). Získa sa 0,32 g (100 %) 10a vo forme oleja.
Príklad 8
Hydrobromid c/s-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1/-/-benzo[f]indolu (lllbBr)
0,55 g (2,7 mmol) c/s-(±)-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1W-benzo[f]indolu (Xb) sa vloží do 6 ml vody a 12 ml koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej a 20 hodín sa zohrieva pod refluxom. Následne sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa ešte raz • ·
-13·· ·· ·· · • · · · · · ·· • · · · · 9
999 9 9 9 · • · · · · • 999 99 99 999 rozpustí v 10 ml etanolu a rozpúšťadlo sa znovu odsaje vo vákuu. Získa sa 0,69 g (95 %) želaného produktu ako hydrobromid.
Analogicky k príkladu 8 sa vyrobí:
ŕrans-(±)-8-Hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol-hydrobromid (lllaBr) Použije sa 0,32 g (1,6 mmol) ŕrans-(±)-8-metoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1Hbenzo[f]indolu (Xa). Výťažok: 0,41 g (95 %).
Príklad 9
Hydrochlorid (-)-(1R,2'R)-ŕrans-1-(2'-benzyloxy)propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((-)llbHCI)
4,65 g (15 mmol) hydrobromidu (-)-1R-ŕrans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)llaHBr) a 5,0 g (39 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 35 ml dichlórmetánu a po 30 minútach sa prikvapká roztok 3,6 g (18 mmol) chloridu kyseliny (+)-/?-2-benzyloxypropiónovej v 10 ml dichlórmetánu. Ponechá sa miešať pri izbovej teplote ešte 2 hodiny, zmieša sa s 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a oddelí sa organická fáza. Organická fáza sa vysuší nad MgSO4, rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 60 ml tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridajú 1,9 g (50 mmol) LÍAIH4, pričom teplota stúpne na 35 °C. Nechá sa reagovať 1 hodinu, zmieša sa s 20 ml 40%-ného roztoku vínanu amónneho, oddelí sa organická fáza a dvakrát sa extrahuje vždy 100 ml octanu etylnatého. Spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml acetónu a pomocou éterickej kyseliny chlorovodíkovej sa vyzráža hydrochlorid. Kryštály sa oddelia a preperú acetónom. Výťažok: 2,8 g (45 %), teplota topenia: 236 °C, [u]d25= (-) 124,3° (c = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 9 sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
Hydrochlorid (-)-(1R,2'S)-trans-1 -(2l-benzyloxy)propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((-)llcHCI)
Vsádzka je 5,9 g (19 mmol) hydrobromidu (-)-1/?-ŕrans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)llaHBr) a 3,8 g (19 mmol) chloridu • · ·· ·· ·· · ·· • · · · ···· · ······ φ · • ··· · φ · · · · · • · φ · φ · · ···· a· aa aa· a·
-14kyseliny (-)-S-2-benzyloxypropiónovej. Výťažok: 3,2 g (40 %), teplota topenia: >250 °C, [oi]d25= (-) 11,9° (c = 1 v metanole).
Hydrochlorid (-)-(1S,2,S)-ŕrans-1-(2,-benzyloxy)propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((+)lIbHCI)
Vsádzka je 1,6 g (5 mmol) hydrobromidu (+)-1R-ŕra/?s-hydroxy-3a,4,4trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((+)llaHBr) a 1,0 g (5,0 mmol) chloridu kyseliny (-)-S-2-benzyloxypropiónovej. Výťažok: 1,3 g (63 %), teplota topenia: 236 °C, [<x]d25= (+) 124,8° (c = 1 v metanole).
Hydrochlorid (+)-(1 S,2'R)-írans-1 -(2'-benzyloxy)propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((+)lIcHCI)
Vsádzka je 1,6 g (5 mmol) hydrobromidu (+)-1ft-ŕrans-hydroxy-3a,4,4trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((+)llaHBr) a 1,0 g (5 mmol) chloridu kyseliny (+)-R-2-benzyloxypropiónovej. Výťažok: 1,0 g (48 %), teplota topenia: > 250 °C, [a]o25= (+) 12,7° (c = 1 v metanole).
Hydrochlorid (+)-(1S,2'S)-ŕrans-8-hydroxy-1-(2'-metoxy-2fenyl)etyl-3a,4,4-trimetyl-2, 3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((+)lIdHCI)
Vsádzka je 1,6 g (5 mmol) hydrobromidu (+)-1R-ŕra/7s-hydroxy-3a,4,4-trimetyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((+)llaHBr) a 0,9 g (5 mmol) chloridu kyseliny (+)-S-2-metoxyfenyloctovej. Výťažok: 0,9 g (45 %), teplota topenia: >250 °C, [a]D25= (+) 174,2° (c = 1 v metanole).
Hydrochlorid (-)-(1R)-ŕrans-8-hydroxy-1-(2,-fenoxy)etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1W-benzo[f]indolu ((-)lleHCI)
Vsádzka je 1,6 g (5 mmol) hydrobromidu (-)-1fi-ŕrans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)llaHBr) a 0,8 g (6 mmol) chloridu kyseliny 2-fenoxyoctovej. Výťažok: 0,9 g (46 %), teplota topenia: 248 °C, [a]o25= (-) 69,3° (c = 1 v metanole).
-15·· ·· ·· · ·· ···· · · ·· · · • ··· · · · · · · · • · · · · · · *··· ·· «· ··· ··
Hydrochlorid (+)-(1 S)-ŕrans-8-hydroxy-1-(2,-fenoxy)etyl-3a,4,4-trimetyl-2I3,3al4,9,9ahexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((+)lleHCI)
Vsádzka je 1,6 g (5 mmol) hydrobromidu (+)-1S-frans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((+)llaHBr) a 0,8 g (6 mmol) chloridu kyseliny 2-fenoxyoctovej. Výťažok: 1,2 g (62 %), teplota topenia: 254 °C, [a]0 25= (+) 71,5° (c = 1 v metanole).
Oxalát ŕrans-(±)-8-hydroxy-1-(2'-(2-fenoxy)etoxy)etyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1/-/benzo[f]indolu (llleOX)
Vsádzka je 0,2 g (0,74 mmol) hydrobromidu ŕrans-(±)-8-hydroxy-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1/-/-benzo[f]indolu (lllaHBr) a 0,2 g (0,93 mmol) chloridu kyseliny 2-(2'-fenoxy)etoxy)octovej. Báza je premenená na oxalát pomocou éterickej kyseliny šťaveľovej. Výťažok: 0,16 g (55 %), teplota topenia: 181 °C.
Oxalát c/'s-(±)-8-hydroxy-1-(2,-(2-fenoxy)etoxy)etyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1/-/benzo[f]indolu (HlfOX)
Vsádzka je 0,63 g (2,3 mmol) hydrobromidu c/s-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1H-benzo[f]indolu (lllbHBr) a 0,5 g (2,6 mmol) chloridu kyseliny 2-(2'fenoxy)etoxy)octovej. Báza je premenená na oxalát pomocou éterickej kyseliny šťaveľovej. Výťažok: 0,3 g (33 %), teplota topenia: 176 °C.
Príklad 10
Hydrochlorid (+)-(1S,2,S)-ŕrans-1-(2,-(2,6-difluórbenzyloxy)propyl-8-hydroxy-3a,4, 4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f|indolu ((+)llfHCI)
1.46 g (4,7 mmol) hydrobromidu (+)-1R-ŕra/7s-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexa-hydro-1H-benzo[f]indolu ((+)llaHBr) a 1,0 g (4,6 mmol) kyseliny (-)-S-2(2',6'-difluórbenzyloxy)propiónovej sa rozpustia v zmesi 50 ml tetrahydrofuránu a 50 ml dichlómetánu a nechajú sa zreagovať s 0,8 g benzotriazolu a 4 ml etyldiizopropylamínu. Potom sa pridajú 0,9 g TBTU a 2 hodiny sa zrnes mieša pri izbovej teplote. Následne sa odsaje rozpúšťadlo vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 100 ml octanu etylnatého a extrahuje sa vždy raz 100 ml nasýteného roztoku • ·
-16·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • ··· · · · • · · · ···· · ·· ·· ··· hydrogenuhličitanu draselného a 100 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa vysuší nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml THF a nechá sa zreagovať s 0,5 g (13 mmol) LiAIH4. Nechá sa doreagovať 1 hodinu pri 50 °C, pridá sa 50 ml 40%-ného roztoku vínanu amónneho, oddelí sa organická fáza a extrahuje sa dvakrát vždy s 100 ml octanu etylnatého. Spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml acetónu a hydrochlorid sa vyzráža pomocou éterickej kyseliny chlorovodíkovej. Kryštály sa oddelia a preperú acetónom. Výťažok: 1,3 g (63 %), teplota topenia: 242 °C, [<x]d25= (+) 116,4° (c = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 10 sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
Hydrochlorid (-)-(1/?,2,S)-ŕrans-1-(2,-(2,6-difluórbenzyloxy)propyl-8-hydroxy-3a,4,4trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((+)l IgClľHCI)
Reaguje 1,5 g (4,7 mmol) hydrobromidu (-)-1R-ŕrans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl2l3,3aI4I9,9a-hexahydro-1/7-benzo[f]indolu ((-)llaHBr) a 1,0 g (4,6 mmol) kyseliny (-)-S-2-(2',6,-difluórbenzyloxy)propiónovej. Výťažok: 1,3 g (63 %), teplota topenia: 260 °C, [a]D 25= (-) 33,8° (c = 1 v metanole).
Oxalát (1RS,2'S)-frans-1-(2'-benzyloxy)propyl-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]indolu (lllcOX)
Vsádzka je 0,2 g (0,74 mmol) hydrobromidu ŕrans-(=)-8-hydroxy-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1W-benzo[f]indolu (lllaHBr) a 0,13 g (0,74 mmol) kyseliny (-)-S-2(benzyloxy)propiónovej. Báza sa premení na oxalát pomocou éterickej kyseliny šťaveľovej. Výťažok: 0,13 g (46 %), teplota topenia: 193 °C.
Oxalát (1 RS,2'S)-c/s-1 -(2'-benzyloxy)propyl-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 Hbenzo[f]indolu (HldOX)
Vsádzka je 0,46 g (1,7 mmol) hydrobromidu c/s-(±)-8-hydroxy-2,3,3a,4,9,9ahexahydro-1H-benzo[f]indolu (IHbHBr) a 0,31 g (1,7 mmol) kyseliny (-)-S-2-(benzyloxy)propiónovej. Báza sa premení na oxalát pomocou éterickej kyseliny šťaveľovej. Výťažok: 0,25 g (38 %).
- 17·· ·· ·· • · · · · · • ··· · · · • · · · ···· ·· ·· • ·· ·· · · • · « · • · · ··· ··
Príklad 11
Hydrochlorid (-)-(1 fl)-ŕrans-8-hydroxy-1 -(2'-(2-fenoxy)etoxy)etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((-)llhHCI)
3,1 g (10 mmol) hydrobromidu (-)-1R-ŕrans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4, 9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)llaHBr) a 2,2 g (11 mmol) 2-(2-fenoxy)etoxyetylchloridu sa rozpustia v 50 ml (dimetylformamidu) DMF, pridá sa katalytické množstvo Kl a 3 g uhličitanu sodného. Zmes sa zohrieva pod refluxom 57 hodín. Následne sa odsajú anorganické soli a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml octanu etylnatého a spojené organické fázy sa ešte raz premyjú 50 ml vody, vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa prefiltruje cez krátku kolónu so silikagélom (25 g silikagélu, 300 ml octanu etylnatého), rozpustí sa v acetóne a hydrochlorid sa vyzráža pomocou éterickej kyseliny chlorovodíkovej. Výťažok: 3,3 g (76 %), teplota topenia: 186 °C, [a]D 25= (-) 72,1° (c = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 11 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Hydrochlorid (+)-(1 S)-ŕra/7S-8-hydroxy-1-(2,-(2-fenoxy)etoxy)etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3, 3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((+)lIhHCI)
Použije sa 3,1 g (10 mmol) hydrobromidu (+)-1R-ŕrans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1/-/-benzo[f]indolu ((+)llaHBr) a 2,2 g (11 mmol) 2-(2fenoxy)etoxy-etylchloridu. Výťažok: 3,2 g (74%), teplota topenia: 186 °C, [oe.]d25= (+) 71,4° (c = 1 v metanole).
Hydrochlorid (+)-(1 S)-ŕrans-8-hydroxy-1 -(2,-(2-(8l-chinolinox.y)etoxy)etyl-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((+)lliHCI)
Vsádzka je 1,25 g (4 mmol) hydrobromidu (+)-1R-ŕrans-hydroxy-3a,4,4trímetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1/7-benzo[f]indolu ((+)llaHBr) a 1,2 g (4 mmol) 2(2'-(8-chinolinoxy)etoxy)etylchloridu. Výťažok: 0,8 g (40 %), teplota topenia: 167 °C, [a]D 25= (+) 44,2° (c = 1 v metanole).
-18·· ·· ·· · ·· ···· ···· · · • ··· · · · · · · · • · · · · · · ···· · ·· ··· ·· (-)-(1/?)-írans-8-Hydroxy-1-(2,-(2-(8,-chinolinoxy)etoxy)etyl-3a,4I4-trimetyl-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indol ((-)lli)
Vsádzka je 1,25 g (4 mmol) hydrobromidu (-)-1/?-ŕrans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl2,3,3aI4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)llaHBr) a 1,2 g (4 mmol) 2-(2'-(8chinolinoxy)etoxy)etylchloridu. Voľná báza sa prekryštalizuje z octanu etylnatého/cyklohexánu. Výťažok: 0,7 g (39 %), teplota topenia: 163 ’C, [a]D25= (-) 84,8° (c = 1 v metanole).
Príklad 12
Hydrochlorid (+)-(1S)-ŕrans-1-(3-furanyl)metyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((+)lljHCI)
0,93 g (4 mmol) (+)-1/?-ŕrans-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro1H-benzo[f]indolu ((+)lla) a 0,6 ml (7,2 mmol) 3-furanylaldehydu sa rozpustí v 10 ml metanolu, pridá sa molekulové sito a 2 hodiny sa mieša pri izbovej teplote. Následne sa molekulové sito odfiltruje a k filtrátu sa pridá 0,31 g (5 mmol) kyanobórhydridu sodného a 1,2 ml ľadovej kyseliny octovej. Roztok sa nechá stáť cez noc, zmieša sa s 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v acetóne a pomocou éterickej kyseliny chlorovodíkovej sa vyzráža hydrochlorid. Výťažok: 0,7 g (50 %), teplota topenia: > 250 ’C, [a]D 25= (+) 99,8’ (c = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 12 sa vyrobí:
Hydrochlorid (-)-(1 R)-ŕrans-1 -(3-furanyl)metyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9, 9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)lljHCI)
Vsádzka je 0,93 g (4 mmol) (-J-Ift-ŕrans-hydroxy-Sa^^-trimetyl-ľ.S.Sa^^.Gahexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)lla) a 0,6 ml (7,2 mmol) 3-furanylaldehydu. Výťažok: 0,7 g (50 %), teplota topenia: > 250 ’C, [(x]d25= (-) 102,3’ (c = 1 v metanole).
Príklad 13
Hydrochlorid (-)-(1/?,2,S)-ŕrans-1-(2,-benzyloxy)propyl-7-chlór-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1/7-benzo[f]indolu ((-)lljHCI) a
| ·· ·· • · · · | ·· • | • | • ·· ·· · · · | |
| • ··· · | • | • | • · · | • |
| • · | • | • | • · | • |
| ···· ·· | ·· | ··· | ·· · |
hyd rochlorid (-)-(1 R,2'S)-trans-1 -(2'-benzyloxy)propyl-5-chlór-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,38,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((-)llkHCI)
1,0 g (2,4 mmol) hydrochloridu (-)-(1/?,2'S)-ŕrans-1-(2'-benzyloxy)propyl-8hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)llcHCI) a 0,3 g (2,5 mmol) /V-chlórsukcínimidu sa suspenduje v 20 ml ľadovej kysliny octovej a mieša sa 24 hodín pri izbovej teplote, pričom suspenzia prejde na roztok. Následne sa vsádzka zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 100 ml ľadovo studeného 2N hydroxidu sodného a trikrát sa pretrepe vždy s 100 ml octanu etylnatého. Spojené organické fázy sa vysušia nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa následne chromatografuje na oxide hlinitom (dichlórmetán/metanol 19:1). Vhodné frakcie sa zahustia a zvyšok sa rozpustí v 15 ml acetónu a pomocou éterickej kyseliny chlorovodíkovej sa vyzráža hydrochlorid. Získa sa: 0,4 g (37 %) (-)-2jHCI, teplota topenia: 218 °C, [α]ο25= (-) 12,3° (c = 1 v metanole) a 0,44 g (41%) (-)2kHCI, teplota topenia: > 250 °C, [a]D 25= (-) 14,4° (c = 1 v metanole).
Analogicky k príkladu 13 sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:
Hydrochlorid (-)-(1 RČ'Rýtrans-l -(2'-benzyloxy)propyl-7-chlór-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)2IHCI) a hydrochlorid (-)-(1/?,2,/?)-ŕrans-1-(2,-benzyloxy)propyl-5-chlór-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1 H-benzo[f]indolu ((-)llmHCI)
Vsádzka je 0,42 g (1,0 mmol) hydrochloridu (-)-(1/?,2,S)-ŕrans-1-(2'-benzyloxy)-propyl-8-hydroxy-3a,4,4-trimetyl-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indolu ((-)llcHCI) a 0,13 g (1,1 mmol) /V-chlórsukcínimidu. Získa sa: 0,1 g (22 %) (-)-2IHCI, teplota topenia: 234 °C, [a]D25= (-) 117,5° (c = 1 v metanole) a 0,17 g (38 %) (-)-2mHCI, teplota topenia: 252 °C, [<x]d25= (-) 126,7° (c = 1 v metanole).
Obsah tejto prihlášky sa v celom rozsahu odvoláva na obsah nemeckej patentovej prihlášky č. 198 34 714.6, ktorej prioritu predložená prihláška nárokuje.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.
- 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-hydroxy-1H-benzo[f]indolové deriváty všeobecného vzorca I kdeX znamená jednoduchú väzbu, -0-, CrC4-alkyl, Ci-C3-alkoxy, -O-CH2-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-NH-;R1 znamená vodík, metyl, etyl alebo fenyl;R2 znamená vodík alebo metyl;R3 znamená vodík, F, Cl, Br, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu;R4 znamená vodík, metyl alebo etyl;R5 znamená vodík, metyl alebo etyl;R6 znamená vodík, metyl alebo etyl;R7 znamená terc.-butyl, cyklohexyl, n znamená celé číslo O alebo 1;Y znamená N alebo CH;Z znamená O, NH alebo S;R8 znamená vodík, metyl, F, Cl, Br alebo metoxyskupinu; R9 znamená vodík, metyl, F, Cl, Br alebo metoxyskupinu.
·· ·· • · · · ·· • · • ·· ·· • · · • ··· · • · • • · · ···· ·· ·· ··· ·· · -21 2. 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-hydroxy-1H-benzo[f]indolové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú v ŕrans-forme. - 3. Spôsob výroby 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1/7-benzo[f]indolového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na edukt všeobecného vzorca II alebo III pôsobí acylačným činidlom, v ktorom Y znamená odštiepiteľnú skupinu substituovateľnú dusíkom spôsobom známym z doterajšieho stavu techniky za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XI ktorý sa následne redukuje spôsobom taktiež známym z doterajšieho stavu techniky na zodpovedajúci indolový derivát všeobecného vzorca I, ktorý sa potom izoluje.
- 4. Spôsob výroby 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1/7-benzo[f]indolového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na edukt všeobecného vzorca II alebo III pôsobí alkylačným činidlom, v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu substituovateľnú dusíkom, spôsobom známym z doterajšieho stavu techniky (II) alebo (III) (I)
·· • · ·· • ·· • • · · • • • ·· • • ·· • ··· · • • • « · • • • ··· · • • <· • • ··· • ·· • • ·· · za vzniku zodpovedajúceho indolového derivátu všeobecného vzorca I, ktorý sa potom izoluje. - 5. Spôsob výroby 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1H-benzo[f]indolového derivátu všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na edukt všeobecného vzorca II alebo III pôsobí aldehydom za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XII, ktorý sa následne redukuje spôsobom známym z doterajšieho stavu techniky na konečný produkt všeobecného vzorca I, ktorý sa potom izoluje.
- 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že okrem bežných pomocných a nosných látok obsahuje 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy1H-benzo[f]indolový derivát podľa nároku 1 alebo jeho adičnú soľ s kyselinou.
- 7. Použitie 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1H-benzo[f]indolového derivátu všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1 na prípravu lieku.
- 8. Použitie 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1/7-benzo[f]indolového derivátu všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1 na výrobu lieku na zamedzenie uvoľňovania glutamátu.
- 9. Použitie podľa nároku 8, kde liekom je liek na liečenie arytmie, kŕčov, kardiálnych a mozgových ischémií ako aj neurodegeneratívnych ochorení.
- 10. Použitie podľa nároku 8, kde liekom je liek na liečenie ochorení zo skupiny: Status epileptikus, hypoglykémia, hypoxia, anoxia, mozgové trauma, edém mozgu, mozgová porážka, perinatálna asfyxia, amylotrofná laterálna skleróza, Huntigtonova choroba, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, cyklofrénia, hypotónia, srdcový infarkt, poruchy srdcového rytmu, angína pectoris, bolesti rôzneho pôvodu najmä na liečenie neuropatií.
- 11. Použitie podľa nároku 7, kde liekom je lokálne anestetikum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19834714A DE19834714A1 (de) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | Neue 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-hydroxy-1H-ben[f]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1999/005222 WO2000007986A1 (de) | 1998-07-31 | 1999-07-22 | Neue 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1h-benz[f]indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1502001A3 true SK1502001A3 (en) | 2001-09-11 |
Family
ID=7876092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK150-2001A SK1502001A3 (en) | 1998-07-31 | 1999-07-22 | Novel 2,3,3a,4,9,9a hexahydro-8-hydroxy-1h-benz[f]indoles, a method for the production thereof, and their use as medicaments |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6051583A (sk) |
| EP (1) | EP1100780B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002522418A (sk) |
| KR (1) | KR20010072142A (sk) |
| CN (1) | CN1147470C (sk) |
| AT (1) | ATE360611T1 (sk) |
| AU (1) | AU763834B2 (sk) |
| BG (1) | BG105178A (sk) |
| BR (1) | BR9912605A (sk) |
| CA (1) | CA2336783C (sk) |
| CO (1) | CO5080748A1 (sk) |
| DE (2) | DE19834714A1 (sk) |
| EA (1) | EA003370B1 (sk) |
| EE (1) | EE200100062A (sk) |
| ES (1) | ES2285851T3 (sk) |
| HK (1) | HK1038017A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0103518A3 (sk) |
| ID (1) | ID28292A (sk) |
| IL (1) | IL140863A0 (sk) |
| MY (1) | MY133085A (sk) |
| NO (1) | NO20010513D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ510246A (sk) |
| PL (1) | PL345808A1 (sk) |
| SK (1) | SK1502001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200100316T2 (sk) |
| TW (1) | TW464643B (sk) |
| UA (1) | UA68388C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000007986A1 (sk) |
| YU (1) | YU5501A (sk) |
| ZA (1) | ZA200007770B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0002666D0 (en) | 2000-02-04 | 2000-03-29 | Univ London | Blockade of voltage dependent sodium channels |
| DK1458386T3 (da) * | 2001-12-27 | 2007-08-13 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aroylpyrrolheteroaryl- og methanolforbindelser til behandling af en lidelse i centralnervesystemet |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2057912C (en) * | 1989-07-13 | 1996-10-29 | Chiu-Hong Lin | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
| EP0586553A1 (en) * | 1991-05-20 | 1994-03-16 | The Upjohn Company | Carboxamido-(3,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
| GB9612153D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
-
1998
- 1998-07-31 DE DE19834714A patent/DE19834714A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-22 NZ NZ510246A patent/NZ510246A/en unknown
- 1999-07-22 SK SK150-2001A patent/SK1502001A3/sk unknown
- 1999-07-22 WO PCT/EP1999/005222 patent/WO2000007986A1/de active IP Right Grant
- 1999-07-22 DE DE59914314T patent/DE59914314D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 EP EP99936584A patent/EP1100780B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 UA UA2001021382A patent/UA68388C2/uk unknown
- 1999-07-22 ID IDW20010244A patent/ID28292A/id unknown
- 1999-07-22 CA CA002336783A patent/CA2336783C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 PL PL99345808A patent/PL345808A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-22 IL IL14086399A patent/IL140863A0/xx unknown
- 1999-07-22 CN CNB998089702A patent/CN1147470C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 AU AU51626/99A patent/AU763834B2/en not_active Ceased
- 1999-07-22 EE EEP200100062A patent/EE200100062A/xx unknown
- 1999-07-22 KR KR1020017001334A patent/KR20010072142A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-22 TR TR2001/00316T patent/TR200100316T2/xx unknown
- 1999-07-22 ES ES99936584T patent/ES2285851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 HU HU0103518A patent/HUP0103518A3/hu unknown
- 1999-07-22 EA EA200100107A patent/EA003370B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 AT AT99936584T patent/ATE360611T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 BR BR9912605-2A patent/BR9912605A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 YU YU5501A patent/YU5501A/sh unknown
- 1999-07-22 JP JP2000563620A patent/JP2002522418A/ja active Pending
- 1999-07-29 MY MYPI99003229A patent/MY133085A/en unknown
- 1999-07-29 TW TW088112896A patent/TW464643B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 CO CO99048374A patent/CO5080748A1/es unknown
- 1999-07-30 US US09/365,064 patent/US6051583A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-21 ZA ZA200007770A patent/ZA200007770B/en unknown
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105178A patent/BG105178A/xx active Pending
- 2001-01-30 NO NO20010513A patent/NO20010513D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 HK HK01108875A patent/HK1038017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6998405B2 (en) | Phenylethylamines and condensed rings variants as prodrugs of catecholamines, and their use | |
| US9770436B2 (en) | Polymorphs of azabicyclohexane | |
| EP0529462A1 (de) | Benzodioxanderivate | |
| JPH02204479A (ja) | １，３，４，５―テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール | |
| FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
| EP0374756A2 (de) | Stickstoffhaltige Ringverbindungen | |
| NZ589033A (en) | Novel polymorphs of azabicyclohexane | |
| US6455538B1 (en) | 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols | |
| CA2065986C (en) | 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl)-1h-indoles, intermediates and a process for their preparation, and their use as medicaments | |
| US6479518B2 (en) | Zwitterionic tachykinin receptor antagonists | |
| US4871735A (en) | Naphthyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| SK1502001A3 (en) | Novel 2,3,3a,4,9,9a hexahydro-8-hydroxy-1h-benz[f]indoles, a method for the production thereof, and their use as medicaments | |
| US5318967A (en) | 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-benzo[e]indole derivatives | |
| JPH0825997B2 (ja) | ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| WO1998057953A1 (de) | 3-benzylpiperidine | |
| CZ2001399A3 (cs) | Nové 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-8-hydroxy-lHbenz(f)indoly, způsob jejich výroby a použití jako léčiva | |
| MXPA01000798A (es) | Nuevos 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1h-benzo(f)indoles, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos | |
| US6355652B1 (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions | |
| US6683089B2 (en) | N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols |