KR20010072142A - 신규한2,3,3Ａ,4,9,9Ａ-헥사하이드로-8-하이드록시-1Ｈ-벤즈[ｆ]인돌, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents
신규한2,3,3Ａ,4,9,9Ａ-헥사하이드로-8-하이드록시-1Ｈ-벤즈[ｆ]인돌, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010072142A KR20010072142A KR1020017001334A KR20017001334A KR20010072142A KR 20010072142 A KR20010072142 A KR 20010072142A KR 1020017001334 A KR1020017001334 A KR 1020017001334A KR 20017001334 A KR20017001334 A KR 20017001334A KR 20010072142 A KR20010072142 A KR 20010072142A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- hexahydro
- benz
- indole
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- RTZRFZYJESSGKB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-benzo[f]indol-8-ol Chemical class C1C2CCNC2CC2=C1C=CC=C2O RTZRFZYJESSGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 13
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- JTYMWDIRJATAPT-PBCQUBLHSA-N (3ar,9ar)-1-hydroxy-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indole;hydrobromide Chemical compound Br.C1C2=CC=CC=C2C(C)(C)[C@]2(C)[C@@H]1N(O)CC2 JTYMWDIRJATAPT-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- MGJGVRJBDFQFOP-ZBFHGGJFSA-N (3ar,9ar)-8-methoxy-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydro-1h-benzo[f]indole Chemical compound C1[C@H]2NCC[C@]2(C)C(C)(C)C2=C1C(OC)=CC=C2 MGJGVRJBDFQFOP-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 7
- DZARIGJVWJNIOH-WBVHZDCISA-N (3ar,9ar)-8-methoxy-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indole-1-carbaldehyde Chemical compound C1[C@H]2N(C=O)CC[C@]2(C)C(C)(C)C2=C1C(OC)=CC=C2 DZARIGJVWJNIOH-WBVHZDCISA-N 0.000 description 7
- DDCPXDZIAANNRK-UHFFFAOYSA-N 3a,4,4-trimethyl-1-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indol-8-ol hydrochloride Chemical compound CCCN1CCC2(C1CC3=C(C2(C)C)C=CC=C3O)C.Cl DDCPXDZIAANNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OCQUNLGTYDFYDP-VURMDHGXSA-N (z)-2-(1h-indol-2-yl)but-2-enedioic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(/C(O)=O)=C/C(=O)O)=CC2=C1 OCQUNLGTYDFYDP-VURMDHGXSA-N 0.000 description 6
- VDSCPXYFUAMPSW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indole hydrochloride Chemical compound CCN1CCC2(C1CC3=CC=CC=C3C2(C)C)C.Cl VDSCPXYFUAMPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOPSUXUWQJLQFZ-FUHWJXTLSA-N (3as,9ar)-1-benzyl-8-methoxy-3a,4,9,9a-tetrahydro-3h-benzo[f]indol-2-one Chemical compound C([C@@H]1CC=2C=CC=C(C=2C[C@H]11)OC)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 GOPSUXUWQJLQFZ-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- ZGYDJFRCORAGQU-IEBWSBKVSA-N (3as,9ar)-1-benzyl-8-methoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydrobenzo[f]indole Chemical compound C([C@@H]1CC=2C=CC=C(C=2C[C@H]11)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 ZGYDJFRCORAGQU-IEBWSBKVSA-N 0.000 description 4
- ZRAAWGRXIFEVNU-ZYHUDNBSSA-N (3as,9ar)-8-methoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-benzo[f]indole Chemical compound C1[C@H]2CCN[C@@H]2CC2=C1C=CC=C2OC ZRAAWGRXIFEVNU-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 4
- CLASDMKBOIFHNY-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepiperidine Chemical compound C=C1CCCCN1 CLASDMKBOIFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- TWQBNRUAGPCLPG-FOKYBFFNSA-N (3aS,9aR)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-benzo[f]indol-8-ol hydrobromide Chemical compound C1CN[C@H]2[C@H]1CC3=C(C2)C(=CC=C3)O.Br TWQBNRUAGPCLPG-FOKYBFFNSA-N 0.000 description 3
- ILWGYWSBUWKROZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=C2NC=CC2=C1 ILWGYWSBUWKROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISACNTUOHVSCOC-UHFFFAOYSA-N C1CC=C2C=C3C(CC2C1)CC(=O)N3 Chemical compound C1CC=C2C=C3C(CC2C1)CC(=O)N3 ISACNTUOHVSCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- BYJULWMOVOGKIM-HIFRSBDPSA-N (3ar,9ar)-1-hydroxy-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(C)(C)[C@]2(C)[C@@H]1N(O)CC2 BYJULWMOVOGKIM-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)COC1=CC=CC=C1 DVPLHEDOLZCKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCWGRCANSMDMU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3a,4,4-trimethyl-1-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indol-8-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1CCC2(C)C1Cc1c(O)ccc(Cl)c1C2(C)C GJCWGRCANSMDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJPOYNXHJUVIFA-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CC)N1CCC2(C(C3=C(CC12)C(=C(C=C3)Cl)O)(C)C)C Chemical compound Cl.C(CC)N1CCC2(C(C3=C(CC12)C(=C(C=C3)Cl)O)(C)C)C DJPOYNXHJUVIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCNYAUCDTFWKJS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3a,4,4-trimethyl-2,3,9,9a-tetrahydrobenzo[f]indole Chemical compound C(C)N1CCC2(C(C3=C(CC12)C=CC=C3)(C)C)C QCNYAUCDTFWKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol Chemical compound C1C2CCNC1CC1=C2C=CC=C1O LKSFMIVSEZLAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034575 Glutamate transporters Human genes 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 치환된 2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-8-하이드록시-1H-벤즈[f]인돌 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 인돌 유도체는 화학식 1의 화합물이다.
화학식 1
Description
본 발명은 신규한 치환된 2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-8-하이드록시-1H-벤즈[f]인돌 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 인돌 유도체는 화학식 1의 화합물이다.
위의 화학식 1에서,
X는 단일 결합, -O-, C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-NH-이고,
R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소, F, Cl, Br, 하이드록시 또는 메톡시이고,
R4는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R6은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R7은 3급-부틸, 사이클로헥실,,또는(여기서, Y는 N 또는 CH이고, Z는 O, NH 또는 S이고, R8은 수소, 메틸, F, Cl, Br 또는 메톡시이고, R9는 수소, 메틸, F, Cl, Br 또는 메톡시이다)이고,
n은 0 또는 1의 정수이다.
본 발명은 개별 입체이성체, 이들의 혼합물 및 무기 또는 유기산(예: HCl 또는 HBr)과의 상응하는 생리학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다.
거울상이성체적으로 순수한 화합물 뿐만 아니라 라세미체도 청구된다. 트랜스-유도체가 바람직하다.
기재된 화합물은 신규하다. 1-(C1-8)알킬, (C1-8)알케닐- 및 (C1-8)알키닐-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌은 선행 기술[참조: WO 91/00856, C.-H. Lin et. al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1069-1083]로부터 공지되어 있다. 이들 화합물은 D2및 5-HT1A작용제로서 특성화되고, 다수의 정신 질환 뿐만 아니라 대사 질환 치료용으로 공지되어 있다. 대조적으로, 본원에서 청구된 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시, 사이클로알킬알킬 및 3급-부틸알킬 화합물은 지금까지 선행 기술에서는 언급되지 않았다.
생물학적 특성
저혈당증, 저산소증, 무산소증, 외상 및 허혈로 인해 발생하는 세포 손상 및 작용 상실은 증가된 시냅스 활성에 부분적으로 근거한다. 일련의 실험은 이러한 유형의 저혈당증 및 저산소증이 영향을 받은 세포의 광범위한 탈분극을 일으킴을 보여준다. 이러한 탈분극의 결과, 세포내 칼슘 및 신경원 조직에 있어서 병원성이 증가하고 추가로 흥분성 아미노산의 방출이 증가한다. 전압 의존성 나트륨 채널은 이러한 캐스케이드에 있어서 중요한 역할을 한다. 따라서, 이를 차단함으로써 세포의 탈분극을 방지할 수 있고, 이에 의해 전압 의존성 칼슘 채널을 통한 칼슘의 유입을 감소시키고 추가로 신경원 조직에서 NMDA 수용체 채널을 통한 유입을 감소시킬 수 있다. 또한, 나트륨 이온의 세포로의 감소된 유입은 칼슘/나트륨 교환체(exchanger)가 상반되게 작동하고 칼슘을 세포로 운반하는 것을 방지한다. 나트륨 이온의 세포로의 감소된 유입은 또한 글루타메이트 전달체가 상반되게 작동하고 글루타메이트를 방출하는 것을 방지한다[참조: C.P. Taylor and B.S.Meldrum, Trends Pharmacol. Sci., 16, 309-316 (1995); J. Urenjak and T.P. Obrenovitch Am. Soc. Pharmacol. Rev. 48, 21-67 (1996)].
청구된 화합물은 전압 의존성 나트륨 채널의 차단제이다. 이들은 친화도가 높은(Ki< 1000nM) 바트라코톡신(BTX)을 갖고 나트륨 채널의 결합 부위로부터 경쟁적으로 또는 비경쟁적으로 이를 대체하는 화합물이다. 이러한 물질은 나트륨 채널의 차단에 있어서 "용도 의존성"을 보인다. 즉 물질이 나트륨 채널에 결합하기 위해 나트륨 채널은 먼저 활성화되어야 한다. 나트륨 채널의 최대 차단은 나트륨 채널의 반복된 자극 후에만 성취된다. 따라서, 물질은 반복적으로 활성화되는 나트륨 채널에 우선적으로 결합한다. 그 결과, 물질은 병리학적으로 과자극되는 신체 부분에서 우선적으로 작용하는 위치에 존재한다.
나트륨 채널 차단 효과를 검출하는 데 적합한 시험 시스템은 나트륨 채널에 대한 BTX-결합[참조: S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol 25, 219-227 (1984)] 뿐만 아니라 패치 클램프 실험(patch-clamp experiment)이며, 이들은 본 발명에 따르는 화합물이 전기적으로 자극된 나트륨 채널을 "용도 의존성" 방식으로 차단함을 보여준다[참조: W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)].
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 베라트리딘에 의해 유도된 글루타메이트의 방출을 차단함으로써 신경보호 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다[참조: S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)].베라트리딘은 나트륨 채널을 영구적으로 개방하는 독소이다. 그 결과, 나트륨 이온의 세포로의 유입이 증가된다. 위에서 기재된 캐스케이드에 의해 이러한 나트륨의 신경원 조직으로의 유입은 글루타메이트의 방출을 증가시킨다. 본 발명에 따르는 화합물은 글루타메이트 방출을 길항한다.
본 발명에 따르는 물질은 마우스에 있어서 최대 전기 쇼크에 의해 개시된 경련에 대한 보호 효과에 의해 항경련성을 갖는 것으로 밝혀졌고[참조: M.A. Rogawski & R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990], 한편 신경보호 특성은 래트-MCAO-모델에 대한 보호 효과에 의해 입증되었다[참조: U. Pschorn & A.J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)].
또한 문헌[참조: J.R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Eds.: D.E. Bloom and D. J. Kupfer) 1099-1111. New York: Raven Press Ltd.]에는 또한 나트륨 채널 차단제가 순환기질(조울증) 치료용으로 사용될 수 있는 것으로 기재되어 있다.
따라서, 화학식 1의 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신-10-올은 원인이 과자극에 의해 발생된 기능 장애에 근거하는 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들은 부정맥, 연축, 심장 및 뇌 허혈 및 각종 기원의 신경변성 질환을 포함하고, 이들은, 예를 들면, 간질, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 뇌 외상, 뇌 부종, 발작, 주산기 질식, 아밀로트로픽(amylotropic) 외측 경화증, 헌팅턴병, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 순환기질, 저혈압, 심근경색증, 심장 리듬의 장애, 협심증, 각종 형태 및 병인의 통증, 예를 들면, 통증 수용체의 흥분및 CNS로의 흥분 전달을 갖는 외상 수용기 통증 또는 신경병적 통증을 포함한다. 이러한 통증에는 말초신경계 또는 중추신경계 손상(예: 절단 후, 대마비, 포진 또는 당뇨병성 신경증)으로 인한 통증, 기능 장애로 인한 통증, 예를 들면, 불량한 맥관 조절로 인한 편두통, 불량한 체위로 인한 요통(불안한 경우 교감신경 활성화, 감정적 스트레스의 경우 근육 긴장과 같은 정신신체 과정 포함)이 포함된다. 이와 관련하여 특히 국소마취제로서 사용할 수 있다.
제형의 예
1. 정제
조성:
본 발명에 따르는 활성 물질 20중량부
스테아르산 6중량부
글루코스 474중량부
성분들을 통상적인 방식으로 가공하여 500mg 중량의 정제를 생성시킨다. 필요한 경우, 활성 물질의 함량을 증가시키거나 감소시키고 글루코스의 양을 상응하게 감소시키거나 증가시킬 수 있다.
2. 좌제
조성:
본 발명에 따르는 활성 물질 100중량부
분말화된 락토즈 45중량부
코코아 버터 1555중량부
성분들을 통상적인 방식으로 가공하여 1.7g 중량의 좌제를 형성시킨다.
4. 주입용 용제
본 발명에 따르는 활성 물질을 약제학적으로 유효한 양으로, 예를 들면, 주입용으로 적합하고 선행기술로부터 공지된 생리학적으로 허용되는 출발 용액(예: 5% 크실리톨 또는 만니톨)에 선행기술로부터 공지되어 있는 방법으로 가한다.
5. 흡입용 산제
미세 분말화된 활성 물질(화학식 1의 화합물: 입자 크기 약 0.5 내지 7㎛)을 경질의 젤라틴 캡슐에 5mg의 양으로 충전시키고 임의로 미세화된 락토즈를 가한다. 산제를 통상적인 흡입기를 사용하여, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 독일 특허 제33 45 722호에 기재된 바와 같이 흡입한다.
제조방법
합성시 주요 화합물은 상응하는 (-)-거울상이성체 형태로 나타낸 노르-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(2a) 뿐만 아니라 화합물(3a) 및 화합물(3b)이다.
다이아그램 1:
화합물(2a)를 다이아그램 2에 기재된 방법으로 수득한다.
다이아그램 2:
화합물(3a) 및 화합물(3b)를 국제공개공보 제WO-A-91/00856호에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있다. 합성 방법이 다이아그램 3에 설명되어 있다.
다이아그램 3:
주요 화합물(2a), 화합물(3a) 및 화합물(3b)를 아실화제와 반응시켜 중간체 화합물(11)을 수득한 후, 이를 환원시키거나, 주요 화합물(2a) 또는 화합물(3a) 또는 화합물(3b)를 알킬화제를 사용하여 직접 알킬화하거나 알데히드와 반응시켜 화합물(12)를 수득한 후, 이를 환원시킴으로써 N-치환체를 도입시킨다. 다이아그램 4는 이들 방법을 주요 화합물[(-)-2a]에 대한 예로서 보여준다.
다이아그램 4:
그 다음, 본 발명에 따르는 화합물은 벤즈인돌-부분 구조에서 위치선택적으로 치환될 수 있다. 다이아그램 5에 화합물[(-)-2b]에 대한 예가 주어진다.
다이아그램 5
당해 기재로부터 방법의 각종 다른 양태들이 당해분야의 숙련인들에게는 명백할 것이다. 그러나, 이들 실시예 및 관련 기재는 예로서만 제공될 뿐이지 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안됨을 분명히 지적한다.
실시예:
실시예 1:
트랜스-1-포르밀-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(5)
무수 디클로로메탄 420ml 속의 삼염화알루미늄 88.0g(0.66mol)의 현탁액에 0 내지 5℃에서 디클로로메탄 200ml 속의 N-포르밀-2-(2'-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-메틸렌-피페리딘(4) 60.1g(0.22mol)의 용액을 2시간 이내에 적가한다. 혼합물을 5℃에서 추가로 3시간 동안 방치하여 반응시킨 후, 얼음 800ml에 부어 넣는다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄 250ml로 2회 이상 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(실리카 겔 500g, 용매: 에틸 아세테이트)로 크로마토그래피한다. 트랜스-1-포르밀-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(5) 36.0g(60%)을 오일로서 수득한다.
실시예 2:
트랜스-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(6)
트랜스-1-포르밀-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(5) 9.6g(35mmol)을 n-프로판올 75ml에 용해시키고, 진한 염산 25ml와 물 15ml와 혼합한다. 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 알콜을 진공중에서 제거한 후, 물 800ml로 희석시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml로 1회 추출하고(폐기시키고), 수성 상을 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만든 후, 에틸 아세테이트 200ml로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 트랜스-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(6) 8.6g(100%)을 오일로서 수득한다.
실시예 3:
(-)-1R-트랜스-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-말레이트((-)6MA) 및 (+)-1S-트랜스-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-말레이트((+)6MA)
트랜스-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(6) 8.6g(35mmol)을 메탄올 89ml에 용해시키고, 메탄올 85ml 속의 L-(-)-말산 8.5g(63mmol)의 용액과 합한다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 침전된 결정을 흡인 여과하고, 메탄올 200ml로부터 재결정한다. (-)-1R-트랜스-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-말레이트((-)6MA) 4.8g(35%)을 수득한다. 융점: 214℃, [α]D 25=-42.5°(c=1, 메탄올)
모액을 증발시켜 농축시키고, 진한 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트 200ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 그 다음, D-(+)-말산을 사용하여 (+)-1S-트랜스-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-말레이트((+)6MA)를 분리한다. 수율: 3.5g(25%), 융점: 214℃, [α]D 25=+46.1°(c=1, 메탄올)
실시예 4:
(-)-1R-트랜스-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((-)2aBr)
(-)-1R-트랜스-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-말레이트((-)6MA) 4.8g(12.8mmol)을 먼저 진한 암모니아를 사용하여 유리 염기로 전환시킨다. 그 다음, 물 8ml와 62% 브롬화수소산 25ml를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 진공중에서 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 아세톤 30ml로부터 재결정한다. 수율: 3.9g(98%), 융점: > 250℃, [α]D 25=-68.4°(c=1, 메탄올)
다음 화합물을 실시예 4와 유사하게 수득한다:
(+)-1R-트랜스-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((+)2aBr)
(+)-1R-트랜스-8-메톡시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-말레이트((+)6MA) 19.3g(51mmol)을 사용한다. 수율: 14.4(91%), 융점: >250℃, [α]D 25=+70.0°(c=1, 메탄올)
실시예 5:
트랜스-(±)-1-벤질-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-2-온(8a) 및 시스-(±)-1-벤질-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-2-온 (8b)
메틸 (±)-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메톡시-3-옥소-2-나프탈리노아세테이트 (7) 3.6g(14.5mmol) 및 벤질아민 7.8g(73mmol)을 THF 50ml와 메탄올 50ml에 용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙초산을 사용하여 pH 4.5로 산성화시킨 후, 30분 동안 교반한다. 그 다음, 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.8g(29mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 20% 수산화나트륨 용액으로 급냉시키고, 유기 용매를 진공중에서 제거한다. 그 다음, 디클로로메탄 150ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(실리카 겔 약 1000g, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)로 크로마토그래피한다. 화합물(8a) 0.5g(10%)과 화합물(8b) 1.1g(25%)을 오일로서 수득한다.
실시예 6:
시스-(±)-1-벤질-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(9b)
LiAlH40.51g(13.4mmol)을 THF 5ml에 넣고, 0℃로 냉각시킨 후, THF 20ml 속의 시스-(±)-1-벤질-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-2-온 (8b) 1.0g(3.3mmol)의 용액을 적가한다. 그 다음, 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 후, 포화 황산나트륨 용액 100ml를 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 메탄올 15ml에 현탁시키고, 불용성 물질을 흡인 여과하여 제거하고, 용매를 진공중에서 제거한다. 화합물(9b) 0.5g(52%)을 오일로서 수득한다.
다음 화합물을 실시예 6과 유사하게 수득한다:
트랜스-(±)-1-벤질-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(9a)
LiAlH40.21g(5.5mmol)과 트랜스-(±)-1-벤질-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-2-온(8a) 0.5g(1.6mmol)을 사용한다. 수율: 0.4g(85%)
실시예 7:
시스-(±)-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(10b)
시스-(±)-1-벤질-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(9b) 1.7g(5.8mmol)을 메탄올 35ml에 용해시키고, 20℃ 수소압 5bar에서 Pd/C(10%) 0.2g 상에서 수소화한다. 5시간 후, 혼합물을 실리카 겔로 여과하고 용매를 진공중에서 제거한다. 화합물(10b) 1.2g(100%)을 오일로서 수득한다.
다음 화합물을 실시예 7과 유사하게 제조한다.
트랜스-(±)-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(10a)
트랜스-(±)-1-벤질-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(9a) 0.47g(1.6mmol)을 사용한다. 화합물(10a) 0.32g(100%)을 오일로서 수득한다.
실시예 8:
시스-(±)-8-하이드록시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드(3bBr)
시스-(±)-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(10b) 0.55g(2.7mmol)을 물 6ml와 진한 브롬화수소산 12ml에 가하고, 20시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 혼합물을 진공중에서 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 에탄올 10ml에 다시 용해시킨 후, 용매를 진공중에서 다시 제거한다. 목적하는 생성물 0.69g(95%)을 브롬화수소로서 수득한다.
다음 화합물을 실시예 8과 유사하게 제조한다:
트랜스-(±)-8-하이드록시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드(3aBr)
트랜스-(±)-8-메톡시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌(10a) 0.32g(1.6mmol)을 사용한다. 수율: 0.41g(95%)
실시예 9:
(-)-(1R,2'R)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2bHCl)
(-)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((-)2aHBr) 4.65g(15mmol)과 트리에틸아민 5.0g(39mmol)을 디클로로메탄 35ml에 용해시키고, 30분 후 디클로로메탄 10ml 속의(+)-R-2-벤질옥시프로피온산 클로라이드 3.6g(18mmol)을 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 2N 염산 20ml와 합한 후, 유기 상을 분리한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란 60ml에 용해시킨다. 이 용액에 온도를 35℃로 상승시키면서 LiAlH41.9g(50mmol)을 가한다. 용액을 1시간 동안 방치하여 반응시키고, 40% 암모늄 타르트레이트 용액 20ml와 혼합하고, 유기 상을 분리시킨 후, 에틸 아세테이트 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 아세톤 50ml에 용해시키고, 염화수소를 에테르성 염산으로 침전시킨다. 결정을 분리하고, 아세톤으로 세척한다. 수율: 2.8g(45%), 융점: 236℃, [α]D 25=(-)124.3°(C=1, 메탄올)
다음 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조한다:
(-)-(1R,2'S)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2cCl)
(-)-(1R,2'S)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2cCl)
(-)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((-)2aHBr) 5.9g(19mmol) 및 (-)-S-2-벤질옥시프로피온산 클로라이드 3.8g(19mmol)을 사용한다. 수율: 3.2g(40%), 융점: >250℃, [α]D 25=(-)11.9°(C=1, 메탄올)
(+)-(1S,2'S)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2bHCl)
(+)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((+)2aBr) 1.6g(5mmol)과 (-)-S-2-벤질옥시프로피온산 클로라이드 1.0g(5.0mmol)을 사용한다. 수율: 1.3g(63%), 융점: 236℃, [α]D25=(+)124.8°(C=1, 메탄올)
(+)-(1S,2'R)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2cHCl)
(+)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((+)2aBr) 1.6g(5mmol)과 (+)-R-2-벤질옥시프로피온산 클로라이드 1.0g(5mmol)을 사용한다. 수율: 1.0g(48%), 융점: >250℃, [α]D25=(+)12.7°(C=1, 메탄올)
(+)-(1S,2'S)-트랜스-8-하이드록시-1-(2'-메톡시-2"-페닐)에틸-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2dHCl)
(+)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((+)2aBr) 1.6g(5mmol)과 (+)-S-2-메톡시페닐아세트산 클로라이드 0.9g(5mmol)을 사용한다. 수율: 0.9g(45%), 융점: >250℃,[α]D25=(+)174.2°(C=1, 메탄올)
(-)-(1R)-트랜스-8-하이드록시-1-(2'-페녹시)에틸-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2eHCl)
(-)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((-)2aHBr) 1.6g(5mmol)과 2-페녹시아세트산 클로라이드 0.8g(6mmol)을 사용한다. 수율: 0.9g(46%), 융점: 248℃, [α]D25=(-)69.3°(C=1, 메탄올)
(+)-(1S)-트랜스-8-하이드록시-1-(2'-페녹시)에틸-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2eHCl)
(+)-1S-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((+)2aHBr) 1.6g(5mmol)과 2-페녹시아세트산 클로라이드 0.8g(6mmol)을 사용한다. 수율: 1.2g(62%), 융점: 254℃, [α]D25=(+)71.5°(C=1, 메탄올)
트랜스-(±)-8-하이드록시-1-(2'-(2"-페녹시)에톡시)에틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-옥살레이트(3eOX)
트랜스-(±)-8-하이드록시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드(3aBr) 0.2g(0.74mmol)과 2-(2'-페녹시)에톡시)아세트산 클로라이드 0.2g(0.93mmol)을 사용한다. 에테르성 옥살산을 사용하여 염기를 옥살레이트로 전환시킨다. 수율: 0.16g(55%), 융점: 181℃
시스-(±)-8-하이드록시-1-(2'-(2"-페녹시)에톡시)에틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-옥살레이트(3fOX)
시스-(±)-8-하이드록시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드(3bHBr) 0.63g(2.3mmol)과 2-(2'-페녹시)에톡시)아세트산 클로라이드 0.5g(2.6mmol)을 사용한다. 에테르성 옥살산을 사용하여 염기를 옥살레이트로 전환시킨다. 수율: 0.3g(33%), 융점: 176℃
실시예 10:
(+)-(1S,2'S)-트랜스-1-(2'-(2",6"-디플루오로벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2fHCl)
(+)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((+)2aHBr) 1.46g(4.7mmol)과 (-)-S-2-(2',6'-디플루오로벤질옥시)프로피온산 1.0g(4.6mmol)을 테트라하이드로푸란 50ml와 디클로로메탄 50ml와의 혼합물에 용해시키고, 벤조트리아졸 0.8g과 에틸디이소프로필아민 4ml와 혼합한다. 그 다음, TBTU 0.9g을 가하고, RT에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml에 용해시킨 후, 포화 탄산수소칼륨 100ml와 1N 염산 용액 100ml로 1회 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 THF 20ml에 용해시키고, LiAlH40.5g(13mmol)과 혼합한다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 반응시키고, 40% 암모늄 타르트레이트 용액 50ml를 가한 후, 유기 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 100ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 아세톤 50ml에 용해시키고, 하이드로클로라이드를 에테르성 염산으로 침전시킨다. 결정을 분리하고 아세톤으로 세척한다. 수율: 1.3g(63%), 융점: 242℃, [α]D25=(+)116.4°(C=1, 메탄올)
다음 화합물을 실시예 10과 유사하게 제조한다.
(-)-(1R,2'S)-트랜스-1-(2'-(2",6"-디플루오로벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2gCl7HCl)
(-)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((-)2aBr) 1.5g(4.7mmol)과 (-)-S-2-(2',6'-디플루오로벤질옥시)프로피온산 1.0g(4.6mmol)을 사용한다. 수율: 1.3g(63%), 융점: 260℃, [α]D25=(-)33.8°(C=1, 메탄올)
(1RS,2'S)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-옥살레이트(3cOX)
트랜스-(±)-8-하이드록시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드(3aBr) 0.2g(0.74mmol)과 (-)-S-(2-벤질옥시)프로피온산0.13g(0.74mmol)을 사용한다. 에테르성 옥살산을 사용하여 염기를 옥살레이트로 전환시킨다. 수율: 0.13g(46%), 융점: 193℃
(1RS,2'S)-시스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-옥살레이트(3dOX)
시스-(±)-8-하이드록시-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌 하이드로브로마이드(3bHBr) 0.46g(1.7mmol)과 (-)-S-(2-(벤질옥시)프로피온산 0.31g(1.7mmol)을 사용한다. 에테르성 옥살산을 사용하여 염기를 옥살레이트로 전환시킨다. 수율: 0.25g(38%)
실시예 11:
(-)-(1R)-트랜스-8-하이드록시-1-(2'-(2"-페녹시)에톡시)에틸-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2hHCl)
(-)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((-)2aBr) 3.1g(10mmol)과 2-(2-페녹시)에톡시-에틸클로라이드 2.2g(11mmol)을 DMF(디메틸포름아미드) 50ml에 용해시키고, 촉매량의 KI와 탄산나트륨 3g을 가한다. 혼합물을 57시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 무기 염을 흡인 여과하여 분리하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 물 100ml에 용해시키고, 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 50ml로 1회 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 짧은 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 25g, 에틸 아세테이트 300ml)으로 여과하고, 아세톤에 용해시키고, 염화수소를 에테르성 염산으로 침전시킨다. 수율: 3.3g(76%), 융점: 186℃, [α]D25=(-)72.1°(c=1, 메탄올)
다음 화합물을 실시예 11과 유사하게 제조한다.
(+)-(1S)-트랜스-8-하이드록시-1-(2'-(2"-페녹시)에톡시)에틸-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2hHCl)
(+)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((+)2aHBr) 3.1g(10mmol)과 2-(2-페녹시)에톡시-에틸클로라이드 2.2g(11mmol)을 사용한다. 수율: 3.2g(74%), 융점: 186℃, [α]D25=(+)71.4°(C=1, 메탄올)
(+)-(1S)-트랜스-8-하이드록시-1-(2'-(2"-(8"'-퀴놀린옥시)에톡시)에틸-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2iHCl)
(+)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((+)2aHBr) 1.25g(4mmol)과 2-(2'-(8"-퀴놀린옥시)에톡시)에틸클로라이드 1.2g(4mmol)을 사용한다. 수율: 0.8g(40%), 융점: 167℃, [α]D25=(+)44.2°(C=1, 메탄올)
(-)-(1R)-트랜스-8-하이드록시-1-(2'-(2"-(8"'-퀴놀린옥시)에톡시)에틸-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌((-)2i)
(-)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로브로마이드((-)2aBr) 1.25g(4mmol)과 2-(2'-(8"'-퀴놀린옥시)에톡시)에틸클로라이드 1.2g(4mmol)을 사용한다. 유리 염기를 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로부터 재결정한다. 수율: 0.7g(39%), 융점: 163℃, [α]D25=(-)84.8°(c=1, 메탄올)
실시예 12:
(+)-(1S)-트랜스-1-(3-푸라닐)메틸-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((+)2jHCl)
(+)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌((+)2a) 0.93g(4mmol)과 3-푸라닐알데히드 0.6ml(7.2mmol)를 메탄올 10ml에 용해시키고, 분자 체와 합한 후, RT에서 2시간 동안 교반한다. 분자 체를 여과하고, 여액을 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.31g(5mmol) 및 빙초산 1.2ml와 혼합한다. 혼합물을 밤새 방치하고, 4N 염산 20ml를 가한 후, 생성된 혼합물을 진공중에서 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 염화수소를 에테르성 염산으로 침전시킨다. 수율: 0.7g(50%), 융점: >250℃, [α]D25=(+)99.8°(c=1, 메탄올)
다음 화합물을 실시예 12와 유사하게 제조한다.
(-)-(1R)-트랜스-1-(3-푸라닐)메틸-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2jHCl)
(-)-1R-트랜스-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌((-)2a) 0.93g(4mmol)과 3-푸라닐알데히드 0.6ml(7.2mmol)를 사용한다. 수율: 0.7g(50%), 융점: >250℃, [α]D25=(-)102.3°(C=1, 메탄올)
실시예 13:
(-)-(1R,2'S)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-7-클로로-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2jHCl) 및 (-)-(1R,2'S)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-5-클로로-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2kHCl)
(-)-(1R,2'S)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2cHCl) 1.0g(2.4mmol)과 N-클로로석신이미드 0.3g(2.5mmol)을 빙초산 20ml에 현탁시키고, 현탁액이 용액으로 되는 동안 RT에서 24시간 동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 진공중에서 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 빙냉 2N 수산화나트륨 용액 100ml와 합한 후, 에틸 아세테이트 100ml로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 그 다음, 잔류물을 산화알루미늄으로 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 19:1)한다. 적합한 분획을 증발시켜 농축시키고, 잔류물을 아세톤 15ml에 용해시킨 다음, 염화수소를 에테르성 염산으로 침전시킨다.0.4g(37%)의 (-)-2jHCl[융점: 218℃, [α]D25=(-)12.3°(C=1, 메탄올)] 및 0.44g(41%)의 (-)-2kHCl[융점: >250℃, [α]D25=(-)14.4°(C=1, 메탄올)]을 수득한다.
다음 화합물을 실시예 13과 유사하게 제조한다.
(-)-(1R,2'R-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-7-클로로-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2lHCl) 및 (-)-(1R,2'R)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-5-클로로-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2mHCl)
(-)-(1R,2'S)-트랜스-1-(2'-벤질옥시)프로필-8-하이드록시-3a,4,4-트리메틸-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-벤즈[f]인돌-하이드로클로라이드((-)2cCl) 0.42g(1.0mmol)과 N-클로로석신이미드 0.13g(1.1mmol)을 사용한다. 0.1g(22%)의 (-)-2lHCl[융점: 234℃, [α]D25=(-)117.5°(C=1, 메탄올)] 및 0.17g(38%)의 (-)-2mHCl[융점: 252℃, [α]D25=(-)126.7°(C=1, 메탄올)]을 수득한다.
본원이 우선권으로 청구하는 독일 특허원 제198 34 714.6호의 전체 내용을 본원에 인용한다.
Claims (11)
- 화학식 1의 인돌 유도체.화학식 1위의 화학식 1에서,X는 단일 결합, -O-, C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-NH-이고,R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고,R2는 수소 또는 메틸이고,R3은 수소, F, Cl, Br, 하이드록시 또는 메톡시이고,R4는 수소, 메틸 또는 에틸이고,R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고,R6은 수소, 메틸 또는 에틸이고,R7은 3급-부틸, 사이클로헥실,,또는(여기서, Y는 N 또는 CH이고, Z는 O, NH 또는 S이고, R8은 수소, 메틸, F, Cl, Br 또는 메톡시이고, R9는 수소, 메틸, F, Cl, Br 또는 메톡시이다)이고,n은 0 또는 1의 정수이다.
- 제1항에 있어서, 트랜스 형태로 존재하는 화합물.
- 제1항에 따르는 화합물 및 이의 산 부가염과 통상적인 보조제 및 담체를 함유하는 약제학적 제제.
- 약제학적 조성물로서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
- 글루타메이트 방출 길항용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화합물의 용도.
- 제5항에 있어서, 부정맥, 연축, 심장 및 뇌 허혈 및 신경변성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
- 제5항에 있어서, 간질, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 뇌 외상, 뇌 부종, 발작, 주산기 질식, 아밀로트로픽(amylotropic) 외측 경화증, 헌팅턴병, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 순환기질, 저혈압, 심근경색증, 심장 리듬의 장애, 협심증, 각종 기원의 통증, 특히 신경병증 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
- 제4항에 있어서, 국소마취제 제조를 위한 용도.
- 화학식 2 또는 3의 이덕트(educt)를 선행 기술분야에 공지되어 있는 방법으로 아실화제(여기서, Y는 질소에 대해 치환될 수 있는 이탈 그룹이다)와 반응시켜 상응하는 화학식 11의 중간체 생성물을 형성시킨 후, 이를 선행 기술분야에 공지되어 있는 방법으로 환원시켜 상응하는 화학식 1의 인돌 유도체를 형성시키고, 당해 화학식 1의 반응 생성물을 분리시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 화학식 2 또는 3의 이덕트를 선행 기술분야에 공지되어 있는 방법으로 알킬화제(여기서, Z는 질소에 대해 치환될 수 있는 이탈 그룹이다)와 반응시키고, 반응 생성물을 분리시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
- 화학식 2 또는 3의 이덕트를 알데히드와 반응시킴으로써 질소를 반응시켜 화학식 12의 중간체 생성물을 형성시키고, 이를 선행기술 분야에 공지되어 있는 방법으로 환원시켜 화학식 1의 최종 생성물을 형성시키고, 이를 분리시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19834714.6 | 1998-07-31 | ||
| DE19834714A DE19834714A1 (de) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | Neue 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-hydroxy-1H-ben[f]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1999/005222 WO2000007986A1 (de) | 1998-07-31 | 1999-07-22 | Neue 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1h-benz[f]indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010072142A true KR20010072142A (ko) | 2001-07-31 |
Family
ID=7876092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020017001334A KR20010072142A (ko) | 1998-07-31 | 1999-07-22 | 신규한2,3,3Ａ,4,9,9Ａ-헥사하이드로-8-하이드록시-1Ｈ-벤즈[ｆ]인돌, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6051583A (ko) |
| EP (1) | EP1100780B1 (ko) |
| JP (1) | JP2002522418A (ko) |
| KR (1) | KR20010072142A (ko) |
| CN (1) | CN1147470C (ko) |
| AT (1) | ATE360611T1 (ko) |
| AU (1) | AU763834B2 (ko) |
| BG (1) | BG105178A (ko) |
| BR (1) | BR9912605A (ko) |
| CA (1) | CA2336783C (ko) |
| CO (1) | CO5080748A1 (ko) |
| DE (2) | DE19834714A1 (ko) |
| EA (1) | EA003370B1 (ko) |
| EE (1) | EE200100062A (ko) |
| ES (1) | ES2285851T3 (ko) |
| HK (1) | HK1038017A1 (ko) |
| HU (1) | HUP0103518A3 (ko) |
| ID (1) | ID28292A (ko) |
| IL (1) | IL140863A0 (ko) |
| MY (1) | MY133085A (ko) |
| NO (1) | NO20010513D0 (ko) |
| NZ (1) | NZ510246A (ko) |
| PL (1) | PL345808A1 (ko) |
| SK (1) | SK1502001A3 (ko) |
| TR (1) | TR200100316T2 (ko) |
| TW (1) | TW464643B (ko) |
| UA (1) | UA68388C2 (ko) |
| WO (1) | WO2000007986A1 (ko) |
| YU (1) | YU5501A (ko) |
| ZA (1) | ZA200007770B (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0002666D0 (en) | 2000-02-04 | 2000-03-29 | Univ London | Blockade of voltage dependent sodium channels |
| DK1458386T3 (da) * | 2001-12-27 | 2007-08-13 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aroylpyrrolheteroaryl- og methanolforbindelser til behandling af en lidelse i centralnervesystemet |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2057912C (en) * | 1989-07-13 | 1996-10-29 | Chiu-Hong Lin | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
| EP0586553A1 (en) * | 1991-05-20 | 1994-03-16 | The Upjohn Company | Carboxamido-(3,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
| GB9612153D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
-
1998
- 1998-07-31 DE DE19834714A patent/DE19834714A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-22 NZ NZ510246A patent/NZ510246A/en unknown
- 1999-07-22 SK SK150-2001A patent/SK1502001A3/sk unknown
- 1999-07-22 WO PCT/EP1999/005222 patent/WO2000007986A1/de active IP Right Grant
- 1999-07-22 DE DE59914314T patent/DE59914314D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 EP EP99936584A patent/EP1100780B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 UA UA2001021382A patent/UA68388C2/uk unknown
- 1999-07-22 ID IDW20010244A patent/ID28292A/id unknown
- 1999-07-22 CA CA002336783A patent/CA2336783C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 PL PL99345808A patent/PL345808A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-22 IL IL14086399A patent/IL140863A0/xx unknown
- 1999-07-22 CN CNB998089702A patent/CN1147470C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 AU AU51626/99A patent/AU763834B2/en not_active Ceased
- 1999-07-22 EE EEP200100062A patent/EE200100062A/xx unknown
- 1999-07-22 KR KR1020017001334A patent/KR20010072142A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-22 TR TR2001/00316T patent/TR200100316T2/xx unknown
- 1999-07-22 ES ES99936584T patent/ES2285851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 HU HU0103518A patent/HUP0103518A3/hu unknown
- 1999-07-22 EA EA200100107A patent/EA003370B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 AT AT99936584T patent/ATE360611T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 BR BR9912605-2A patent/BR9912605A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 YU YU5501A patent/YU5501A/sh unknown
- 1999-07-22 JP JP2000563620A patent/JP2002522418A/ja active Pending
- 1999-07-29 MY MYPI99003229A patent/MY133085A/en unknown
- 1999-07-29 TW TW088112896A patent/TW464643B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 CO CO99048374A patent/CO5080748A1/es unknown
- 1999-07-30 US US09/365,064 patent/US6051583A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-21 ZA ZA200007770A patent/ZA200007770B/en unknown
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105178A patent/BG105178A/xx active Pending
- 2001-01-30 NO NO20010513A patent/NO20010513D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 HK HK01108875A patent/HK1038017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7109217B2 (en) | Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| US7348448B2 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| JP2001302631A (ja) | バソプレシンおよび／またはオキシトシンレセプタリガンドとしての３−スピロ−インドリン−２−オン誘導体 | |
| TW201105667A (en) | Dihydronaphthyridinyl and related compounds for use in treating ophthalmological disorders | |
| JP2001519412A (ja) | Ｃｃ−１０６５およびデュオカルマイシンのイソ−ｃｂｉおよびイソ−ｃｉ類似体 | |
| USRE38200E1 (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| US7595336B2 (en) | Isatine derivatives with neurotrophic activity | |
| EP0694536A1 (fr) | Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| TW202321272A (zh) | 肽衍生物和作為食慾激素促效劑之相關用途 | |
| US6576641B2 (en) | Fused heterocyclic compounds and their use in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| JPH09511525A (ja) | 融合インドール及びキノキサリン誘導体、その製造および使用 | |
| KR20010072142A (ko) | 신규한2,3,3Ａ,4,9,9Ａ-헥사하이드로-8-하이드록시-1Ｈ-벤즈[ｆ]인돌, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
| JP2018527387A (ja) | ２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−アミン誘導体 | |
| TW201446761A (zh) | 蕈毒鹼（ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ）激動劑 | |
| JP2000511917A (ja) | 三環式アミン誘導体 | |
| JP3294574B2 (ja) | 光学的に純粋なアンドロゲンメディエーター | |
| JP2002537393A (ja) | 置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−１０−オール、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
| NZ267062A (en) | Crystalline l-hydrogentartrate addition salt of xamoneline | |
| US5245028A (en) | Process for preparing tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents | |
| JP2956788B2 (ja) | スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 | |
| US5109136A (en) | Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents | |
| MXPA01000798A (es) | Nuevos 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1h-benzo(f)indoles, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos | |
| US5070093A (en) | Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents | |
| US6387921B1 (en) | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions | |
| CZ2001399A3 (cs) | Nové 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-8-hydroxy-lHbenz(f)indoly, způsob jejich výroby a použití jako léčiva |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |