TW464643B

TW464643B - New 2,3,3A,4,9,9A-hexahydro-8-hydroxy-1H-benz[f]indoles, processes for their production and their use as medicaments

Info

Publication number: TW464643B
Application number: TW088112896A
Authority: TW
Inventors: Matthias Grauert; Christoph Hoenke; Adrian Carter; Wolf-Dietrich Bechtel; Thomas Weiser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1998-07-31
Filing date: 1999-07-29
Publication date: 2001-11-21
Also published as: HUP0103518A3; ES2285851T3; US6051583A; CN1310707A; BR9912605A; YU5501A; SK1502001A3; ZA200007770B; ID28292A; EA003370B1; ATE360611T1; CA2336783A1; NO20010513L; BG105178A; UA68388C2; NO20010513D0; EE200100062A; MY133085A; CO5080748A1; IL140863A0

Description

464643

464643 案號88112896 年月日修正五、發明說明（2)

η 表示整數0或1 ; |匕_.本？ Υ 表示 Ν 或CH ; __!_ Ζ 表示0、ΝΗ或S ; R3 表示氫、曱基、F、Cl、Br或曱氧基； R9 表示氫、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。本發明係有關個別立體異構物，其混合物及與無機或有機酸，如HC1或HBr之相對應生理上合適之酸加成鹽。在鏡像異構上之純化合物以及消旋物經申請專利範圍。反式衍生物係較佳的。所述之化合物為新穎的。1-(q_8)烷基、（u烯基-及 (C^)炔基-2, 3, 3a，4, 9, 9a -六氫-1H-苯并[f ]吲哚係自先前技藝已知[WO- 9 1 / 0 0 8 5 6,C.-H.Lin 等人， J.Med.Chem. 1993,36,1069-1083]。此些化合物經特性化為D2 *5-HTu激動劑及為多數之精神病以及代謝障礙申請專利範圍。相對地，在此申請專利範圍之芳烷基-、芳氧基烷基-、烷氧基-、環烷基烷基-及第三丁基烷基化合物為新穎的。33,4,4三烷基取代之2,3,33,4,9,93-六氫-111-笨并[f ]蚓哚截至目前為全然未知的。 _ 生物性質自先前技藝已知，因低血糖症、低氧症、缺氧症、重傷

O:\58\58512.ptc 第7頁 2000.08. 24. 007 464643 五、發明說明（3) 和局部缺血結果而發生之細胞傷害和功能喪失部份地基於增加之突觸活性。一系列之實驗已顯示此類之低血糖症和缺乳病症導致感染細胞之大量去極化作用。此去極化之結果’依序有著細胞内鈣之病原的增加，及在神經元組織中附加地有著刺激胺基酸之增加的釋出。電壓依賴之納管道在此連鎖反應中具關鍵之角色。因此，藉將其封阻，可能地防止細胞之去極化作用，因而降低經電壓依賴鈣管道，及在神經元組織中附加地經NMDA-受體管道之妈流入量。再者，鈉離子之降低流入細胞中防止鈣/鈉交換器免於相反地操作及運送鈣至細胞中。納離于之降低流入細胞中亦防止麩胺酸運送者免於相反地操作及釋出麩胺酸[c. p · Taylor 和B.s Meldrum，Trendsp—h〜ar：mac〇i. Sci.，u， 309-316 (1995); J_ Urenjak和T. P. —

Obrenovitch Am. Soc· Pharmacol· Rev 43 21-67 (1996)] 。 ·—，申請專利範圍之化合物為電壓依賴鈉管道之封阻劑。其 f對蛙毒素（βΤΧ)具高親和力（Ki < 1〇〇〇毫莫耳濃度）之化 =物，及自鈉管道之結合部位上將其競爭性或非競爭性地換:如此物質在封阻鈉管道中顯示*用途依賴性# ，即 =使f等物g與鈉管道結合，鈉管道必須先經活化。鈉管取大封阻僅在重複刺激鈉管道後達成。結果，該等物二乂佳地與經重複活化之鈉管道結合。因此，該等物質經疋j以較佳地作用在病理上過度刺激之該等身體部位上。種侦測納官道封阻作用之合適試驗系統為Βτχ_結合至

4 6 4 3 ___ 五 '發明說明¢4) 納管道上[S_W· Postma 和 W.A. Catterall, Mol.

Phamacol亞，2 1 9-227 ( 1 9 84 )]以及墊夾實驗，其顯示根據本發明之化合物以 '"用途依賴性〃方式電刺激鈉管道 [W.A. Catterall, Trends Phamacol. Sci.t 8, 57-65 (1987)]。再者，根據本發明之化合物已顯示具神經保護作用，即由封阻因藜蘆5咸誘生之麩胺酸釋出[S. Villauneva, p. Frenz，Y. Dr agn i c，F Orrego，腦研究.3 7 7 -38 0 (1 9 8 8 )]。藜蘆碱為永久打開鈉管道之毒素。結果，增加納離子流入細胞中。藉上述之連鎖反應，在神經元組織中此鈉之流入導致增加之麩胺酸釋出。根據本發明之化合物拮抗此麩胺酸釋出。 . 根據本發明之物質經顯示具抗抽搐性質，即其保護作用對抗在小鼠中由最大電擊所引發之抽搐[M. A_ Rogawski和 R. J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)] > 而神經保護性質在大鼠-MCA0-模式中由保護性作用展現 [U.Pschorn和A.J. Carter，.中風腦血管疾病期刊6， 93-99 ( 1 996 )]。亦經描述，鈉管道封阻劑可用以治療躁鬱循環精神病 (躁鬱病）[J.R· Calabrese, C.Bowden，M.J.

Woyshville ;在：精神藥理學：第4代進展（編者：d.e Bloom 和 D.J. Kupfer) 1099-1111。紐約：拉文出版社]。因此，經顯示式1之1，2, 3, 4, 5, 6-六氫-2, 6-甲烧-3-苯并偶氮素-1 〇 _醇可用以治療以下疾病’即其致因係基於由

第9頁 464643 五、發明說明⑸ ' '—-- 過度刺激所致之功能性障礙β此些包括疾病如心律不敕、痙攣、心和腦部局部缺血及多種器官之神經退化疾病正兑包括’例如癲痛、低血糖症、低氧症、缺氧症、腦重傷了腦水腫、中風、出生前後之窒息、肌萎縮側索硬 ?氏症、㈣滋海默氏症、帕金森氏症、躁繫丁，、低肌張力、心梗塞、心律障礙、胸咽峽炎； =病原之疼痛，如具激發疼痛受體及衝動傳送至cns 〜害受器疼痛或神經病痛。作用图之傷之疼痛（例如截斷後、下身麻周淹圍或/太福神經系統傷害Λ成神經病）、因功能性障珍或在糖展之多發性節所致之偏頭痛、由不良次、痛，，例如因不良血管調過程如在焦慮之交感神所致之背痛-包括身心張。與此連結下，特別m在—感情麼力.下之肌肉緊的。作為局部麻醉劑之用途係可能調配物之管彻丨 1.錠劑組合物：物質 20份重 6份重 4 7 4份重 I拄.本μ· & 以生成重5 0 0毫克之錠劑。在需低或增加。貝里了予增加或降低及葡萄糖量於是降 2 ‘栓劑根據本發明之活硬脂酸葡萄糖組份以經常方式處理

第10頁 46 4b43 五、發明說明（6) 組合物：根據本發明之活性物質 1 0 0份重粉末乳糖 4 5份重可可脂 1555份重組份以經常方式處理，以生成重1. 7克之栓劑》

身士 t f容A 根據本發明之活性物質以醫藥有效量加入，例如生理上可接受之起始溶液，如5 %木糖醇或甘露糖醇，其係適合注射及自先前技藝已知的，使用自先前技藝已知之方法。吸入之黏劑微粒化粉末之活性物質（式1之化合物；粒度約0. 5至7微米）以5毫克之量填充入硬明膠囊中_ i視情況加入微粒化乳糖。粉劑使用傳統吸入器吸入，例如於DE-A 33 45 7 2 2，在此以提及之方式併入。 _ 製備方法在合成之關鍵化合物為正六氫-1 苯并[f ]吲哚^，在此示以相對應之（-)-鏡像異構物形式，以及赵和迎。圖式1 :

第11頁 464643

第12頁

第13頁 ,:;· 4 6 4 3 五、發明說明（9) Ν -取代物由關鍵化合物以、3 a和3 b與醯化劑反應而導入，以獲得中間化合物ϋ，及其後將其還原或由關鍵化合物以或心或Μ與烷化劑直接烷化或與醛反應，以獲得U及其後將其還原。圖式4顯示此些方法，藉關鍵化合物 (-)-2a之實例。圖式4 -

R' 還原 12 根據本發明之化合物然後可在苯并吲哚部分結構中部位選擇性地取代。實例以化合物（-)-处給定於圖式5。

第14頁 S43 五、發明說明αο) 圖式5 :

(-)-2k 實施例：實施例1 : 反-1-甲酿基-8-曱氧基-3a，4, 4-三曱基-2, 3，3a，4,9，9a-六氫-1 Η-苯并[ί]吲哚（豆）在88. 0克（0. 66莫耳）三氯化鋁在420毫升無水二氯甲烷之懸浮液中，在0-5 °C下在2小時内逐滴加入60. 1克（0. 22 莫耳）N-甲醯基-2-(2’-曱氧基苯基）甲基-3，_3-二曱基-4-伸曱基六氫吡啶（4)在200毫升二氟曱烷之溶液。混合液靜置在5 °C下反應再3小時，及然後倒入800亳升冰中。有機層經分開及水層以2 5 0毫升二氯甲烷萃取2次。合併之有機

第15頁 464643 五、發明說明Ul) ---— 層在MgS04中脫水，及溶劑在真空中除丰 /ΓΛΛ ^ Ί 兴工Υ除去0殘留物在矽膠 (5 0 0克矽膠，溶劑：乙酸乙酯）上層析。q 丄增^Γ 36.0克（go%)反 -1-甲醯基-8-曱氧基-3a，4,4-三甲基_2 q q —丁在乙，d，3a 4 9 9a-六氫-1 Η -苯并[f ]啤丨II朵（g )經獲得為油。 ’ ’ 實施例 2 : 9a-六氫-1H-苯反-8-甲氧基-3a，4, 4 -三甲基-2, 3, 3a，4,9 并[f]吲哚（_§) * 9·6克（35毫莫耳）反-卜甲醯基_8—甲氧基一 3& 4 4三基 _2,3’3^’4,9,93-六氣-111-苯并[{]吲哚（溶 75 升正”及與25毫升漢鹽酸和15毫牙水混合。、混容合液流12小>時’醇在真空中除去及以8〇〇毫升水稀釋。混合液以150 *升乙酸乙雖萃取一次（丢棄丄’水層以氫氧化納調成碱性，及以200毫升乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層在 MgS〇4中脫水，及溶劑在真空中·除去。8 6克（1〇⑽）反-8_ 甲氧基-3a，4, 4 -二甲基~2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f] 吲哚（g)經獲得為油。實施例3 : (-)-1卜+反曱氧基_3a，4 4_ 三甲基_2,3,3a4,9,9a_A 1H-笨并[f ]吲哚·蘋果酸鹽及（ + )_1S_反_甲 ^ 基二3a，4’4—三甲基~2,3,3a，4,9, 9a-六氫-1H-笨并[f]吲哚-蘋果酸鹽（（ + )-pA) 克(„莫耳)反I甲氧基七乂 [三曱基_2,3,3&， i二并[ί] D引哚⑻經溶於89毫升甲醇中及 ”克（莫耳）L-(-)-蘋果酸在85毫升甲醇之溶液合

46 46 4 3 五、發明說明（12) 併。混合液在室溫下攪拌1小時，沉殿之結晶經抽氣過遽及自200毫升甲醇中再結晶。4. 8克（35%) (-)-1 R-反-8-甲氧基-3a，4, 4-三曱基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-笨并[f]吲哚-蘋果酸鹽（（-)-gMA)經獲得，熔點：214 °C， [ a ]D25 ：：-42.5° (c = 1 ，甲醇母液由蒸發濃縮，以濃氨水調成碱性及以200毫升乙酸乙酯萃取2次。合併有機層在MgS04中脫水及溶劑在真空中除去。然後（ + )_1S-反-曱氧基-3a，4, 4-三曱基-2, 3, 34, 9, 9a-六氫-1 Η-苯并[f]吲哚-蘋果酸鹽（（ + )-ΜΑ)使用 D-( + )-蘋果酸分離。產量：3. 5克（25%)，熔點：214 °C， - [a]D25 = +46.1° (c = 1 ，甲醇）。施例4 : . (-)“1R-反-8 -經基_3a，4, 4 -三曱-基-2，3，3a，4，9，9a-六氫 -1H-苯并[f ]吲哚-氫溴鹽（（-)-liBr) 4. 8克（12. 8毫莫耳）（_)_1R-反-8-甲氧基-3a，4,4 -三甲基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-笨并[f]吲哚-蘋果酸鹽 ((-)IMA)以濃氨水先轉變成游離碱。然後8毫升水和25毫升62%氫溴酸經加入及混合液經迴流3小時。其然後由蒸發在真空中濃縮及殘留物自3 0毫升丙酮中再結晶。產量： 3.9克（98%)’炼點：> 250。〇，[<3：]1)25 = -68.4。（。= 1 ，甲醇）。以下係類似於實施例4地獲得： ( + )- lR-反-8-羥基- 3a，4, 4 -三曱基- 2r3, 3a, 4, 9, 9a-六氫 -1 Η-苯并[f]吲哚-氫漠鹽（（ + )-赵Br)

第17頁 4 6 4 6 4 3 五、發明說明（13) --- 19.3克（51毫莫耳）（+ ) — 11?__反_8_甲氧基_38,4,4_三甲基 -2, 3, 3a’ 4’ 9, 9a-六氫-1H-笨并[f ]吲哚—蘋果酸鹽（（ + )_ 专MA)經使用。產量：14 4克（91%)，熔點：〉25〇 t， [a ]D25 = + 7 0 . 0。（c = 1 ，甲醇）。實施例5 : 反±)-1-飞基-8_甲氧基_2, 3, 3a，4, 9, 9a—六氫_1H—苯并 [f ]吲D朵-2-酮（以）及順-(±)_卜乇基甲氧基 -2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f ]吲哚_2_ 酮（攰） 3」克（14. 5毫莫耳）（士）-；^，2, 3, 4-四氫-5-甲氧基-3 -氧 -2-萘啉基乙酸甲酯（1)和7.8克（73彥莫耳）芏基胺經溶於 50毫升THF和50毫升甲醇中。混合液經冷至〇它，以冰乙酸酸化至PH 4.5及攪拌30分。然後1>A克（29毫莫耳）氰基氫硼化鈉經加入及混合液在常溫下·授拌3天。反應混合液以 20%氫氧化鈉溶液中止及有機溶-劑在真空中除去。然後其以1 5 0毫升一氯甲烷萃取3次，合併之有機層以飽和氯化鈉溶液清洗一次，在MgS〇4中脫水及溶劑在真空中除去。殘留物在矽膠上層析（約1 000克矽膠，乙酸乙酯/環己烷i : j )。0.5克（1〇%)赵及1，1克（25%)⑪經獲得為油。實施例6 : 順-（± )-1-千'基-8-甲氧基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫，1H-苯并 [f]吲哚（9b) 克（13.4毫莫耳）LiAlH4經置於5毫升THF中，冷至〇 °C及逐滴加入1. 〇克（3· 3毫莫耳）順气±)一卜千、基一8_甲氧基_2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-2~酮（攰）在2〇

第18頁 464643 五、發明說明（14) --------- 毫升THF之溶液。然後混合液經迴流5小時冷入1〇〇毫升飽和硫酸納。混合液以⑽毫升乙酸次，合併之有機層在MgS〇4中脫水及溶劑在真空殘留物懸浮於15毫升f醇，不溶性物暫出社名&# ♦劑在真二中除去。〇. 5克（52%)經獲得為油。以下係類似於實施例6地獲得：反-(±)-卜 $ 基-8-甲氧基_2,3,3&，4 9 9&_六 [f ]吲哚（h) l* 1H本开〇· 21克（5. 5毫莫耳）LiAiH4和〇. 5克（1. 6毫莫耳）反-Y±) 氧基_2,3,3a，4,9'9a:六氫-1Η-笨并[f 酬 2 -酮（心）經使用。產量：_ 4克（8 5 0/。）。實施例 7 ' 順（±) 8-甲氧基-2,3,38,4,9,93_六氫-1卜苯并[£]吲哚 (10b) - ^ 1. 7克（5. 8毫莫耳）順-(士）_卜十基_8_甲氧基 -2, 3’ 3a’ 4’ 9, 9a-六氩-1H-笨并[f]吲哚（妙）經溶於35毫升曱醇中及在20 °C和5巴氫壓下在〇.2克Pd/C( 10%)上氫化。5 小時後，渡合液在矽膠中過濾及溶劑在真空中除去。丨.2 克（1 0 0 %) 1 0 b經獲得為油。以下係類似於實施例7地製備：反-(±)-8-甲氧基一2,3,33,4,9,93-六氫-111-苯并[:?]吲哚 (l〇a) 〇. 47克（1. 6毫莫耳）反_( 土卜卜乇基_8_甲氧基_2, 3, 3a， 4’ 9’ 9a-六氫-1H-苯并[f ]吲哚（心）經使用。〇. 32克（1〇〇%)

第19頁年

修正

464643 _案號 88112896 五、發明說明（15) 1 0 a經獲得為油。 < 苯并[f ]吲哚- 甲氧基-2’ 3, 3a，4，9, 9a-6毫升水和1 2毫升濃氫 f施例 8 : 順-(± )-8-羥基，2, 3, 3a，4, 9, 9a-氫溴鹽（辿Br) 0 5 5 克（2 . 7 毫莫耳）順-(± ) - 8 -六氫-1H-苯并[f ]吲哚（l〇b)經加入溴酸及迴流2 0小時。然後混合液由蒸發在真空中濃縮，逄留物在10毫升乙醇中再溶取及溶劑再在真空中除去。〇克（9 5 % )想要產物經獲得為氩溴鹽。 9 以下係類似於實施例8地製備：吲哚》反-(±)-8-羥基-2,3,3&，4,9,9&-六氩-1}]-苯并「1：1

氫溴鹽（hBr) J 0,32克（1.6毫莫耳）反-(±)-8-甲氧基-2,3,3& 六氫-1 Η -苯并[f ]吲哚（1 〇a )經使用。產量：〇 41古’9,9a~ (95%) « * 兄實施例 9 : (-)-(lR，2’R) -反-；ι_(2, _ 苄氧基）两基_8_ 羥基—^ 曱基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f ]吲哚_氩4二4〜三 2bRC\) 斗机骚（（、） 4.65克（15毫莫耳）（_)-11?-反_羥基—33,4,4_三 -2, 3’ 3a’ 4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚-氫溴鹽7 基 L§HBr)和5,〇克（39毫莫耳）三乙胺經溶於35毫升二备中及在30分後，逐滴加入3.6克（18毫莫耳）（+ )1、1-燒基丙酸氣化物在1 〇毫升二氯甲烷之溶液，混合液二节氣長室溫下

4 6 4 6 4 3 案號 88112896 修正 v 五、發明說明（16) 攪拌再2小時，與2 0毫升2當量濃度鹽酸合併及有機層經分開。有機層在MgS04中脫水，溶劑在真空中除去及殘留物在60毫升四氩咲°南中溶取。在此溶液中，加入1.9克（50毫莫耳）L i A 1 H4，而溫度升至3 5 °C。溶液靜置反應1小時，與 2 0毫升4 0 %酒石酸銨溶液混合，有機層經分開及以1 0 0毫升乙酸乙酯萃取2次。合併之有機層在MgS04中脫水及溶劑在真空中除去。殘留物在50毫升丙酮中溶取及氫氣鹽以醚化鹽酸沉澱。結晶經分開及以丙酮清洗。產量·· 2. 8克（45%) ，熔點：2 3 6 °C ，[ a ]D25 = (-)124. 3。（c = 1 在甲醇）。以下係類似於實施例9地製備： (-)-(lR，2’ S)-反-ί-(2’ -节氧基）丙基-8 -經基- 3a，4，4 -三甲基-2, 3, 3a, 4, 9, 9a -六氫-1H -苯并[f ]吲哚-氫氣鹽（（_) 2cCl ) 5. 9克（19毫莫耳）（-)-lR -反-羥基-3a，4, 4-三曱基-2, 3, 3 a, 4, 9, 9a-六氫-1H -苯并[f ]吲哚-氫溴鹽（（-)hHBr)和 3.8克（19毫莫耳）（-)-3-2-〒氧基丙酸氣化物經使用。產量：3. 2 克（40%)，熔點：> 250 °C ，[ a ]D25 = (-)1 1 (c = 1在甲醇）。 (+ )-(13,2’5)-反-1-(2’-〒氧基）丙基-8-羥基-3&，4,4-」甲基-2, 3, 3a, 4, 9, 9a -六氫苯并[f ]吲垛-氫氣鹽（（〇 [a ]D25 =

O:\58\58512.ptc 第21頁 2000.08. 24. 021 4646Λ3 五、發明說明（17) ~ " 產量.1.3 克（63%)，熔點：236 β(：，[a ys = ( + )ι 24. 8。

(c = 1在甲醇）D ( + )_(IS，2 反-卜（2,-千'氧基）丙基_8_羥基-3a，4, 4-三甲基-2’ 3, 3a, 4, 9, 9a-六氫-1H_苯并[f]吲哚-氫氣鹽（（+ ) 2cHCl) L 6克毫莫耳）（ + )-lR-反-羥基-3a，4,4-三甲基 -2’ 3, 3a’ 4’ 9’ja〜六氫_1H_苯并[f ]吲哚-氫溴鹽（（ + )hBr) 和1. 0克（5毫莫耳）（ + )_R_2_乇氧基丙酸氯化物經使用。產量：h 0 克（48%)，熔點：〉250 °C，[ a ]D25 = ( + )12. 7。 (c = 1在曱醇）。 ( + )-(lS，2_S)-反—8_羥基一卜。’ _曱氧基_2 〃笨基）乙基 -3a’ 4, 4 -三甲基一2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f]吲哚_ 氫氣鹽（（OliHCl) :— 1. 6克（5毫莫耳）（ + ) —1R〜反_羥基_3a，4, 4_三曱基 -2, 3’ 3a，4, 9’ 9a-六氫-1H-苯并[f ]吲哚-氫溴鹽（（ + )2aBr) 和0. 9克j5.毫莫耳）（ + )-S_2〜甲氧基苯基乙酸氯化物^吏用。產虿：0. 9 克（45%) ’ 熔.點：〉25〇，[α ] Έ5 =

( + )174. 2° (c = l 在甲醇）。 D (-)-(110-反-8-羥基-卜（2, __苯氧基）乙基_3a，4, 三甲基 -2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-笨并[f]吲哚-氫氯鹽（—" 2eHCl) ) 產 1. 6克（5毫莫耳）（-)_1R〜反_羥基_3a，4, 4_三甲基 -2’ 3’ 3a，4’ 9’ 9a-六氫-1 η〜苯并[f]吲务氫溴鹽' hHBr)和〇_8克（6毫莫耳）2—苯氧基乙酸氣化物經使)用

第22頁 46^0^3 五、發明說明¢18) (-)69. 3° (c = 量：0. 9 克（46%)，熔點：248 °c，[ a ]d25 1在甲醇）。 ( + )-(lS)-反-8 一^ i 、本氧暴）乙基_3a 4 4_三甲基 -2,3,33,4,9,9^六氫-11笨并。]吲哚_氫氣鹽（（+ ) 2eHCl)

1. 6克（5毫莫年）（ + )-1 S-反-羥基_3a，4, 4一三甲基 -2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f ]吲哚—氫溴鹽（（+ ) h.HBr)和0.8克（6毫莫耳）2-笨氧基乙酸氣化物經使用量·_ 1.2 克（62%)，炼點：254 °C，[ a" = (〇715。― (c = 1在曱醇）。反-(±)-8-羥基-卜（2, -(2 〃 -苯-氧基）乙氧基）乙基 -2,3,33,4,9’93-六氫-11{-苯并[；^巧丨哚_草酸鹽（^§〇叉）〇· 2克y· 74毫莫耳）反-（土卜γ羥基_2, 3, 3a，4, 9, 9a_六氩-1 苯并[f ]吲哚-氫溴鹽（赵Br )和〇2克（〇93毫莫耳）2-(2 -笨氧基）乙氧基）乙酸氯化物經使用。碱以醚化草酸轉變成草酸鹽。產量：〇, 16克（55%)，熔點：181 t β 順-(土）-8-羥基-1-(2’〜（2"._苯氧基）乙氧基）乙基 -2, 3’3a，4’9’ 9a-六氫-1Η-苯并[f]吲哚-草酸鹽（u οχ) 产〇. 63 ^(2. 3 毫莫耳）順一（土）_8_ 羥基_2, 3, 3a，4, 9, 9a一六氣-1H-笨并[f ]吲哚—氫溴鹽（辿HBr)和〇. 5克（2, 6毫莫耳）2~(2 ~笨氧基）乙氧基）乙酸氯化物經使用。碱以醚化草酸轉變成草酸鹽。產量：〇3克（33%)，熔點：1?6 r。實施例10」 1 — ( + )-(lS，2’ S)-反4-(2. _(2 ”，6 ” _ 二氟节氧基）丙基_8_

第23頁 46 4643 五、發明說明（19) ‘-1H-苯并[f ]吲 L —六羥基-3a，4,4-三甲基— 2 3 3a，49，哚-氫氣鹽（（ΌΙΙΚΙ；) 1.46克（4. 7毫莫耳）（+ )_1只_反_經基_3a，4，彳-三f基_2， 3’ 3a’ 4’ 9, 六氫_1H—笨并[f ]吲哚—氫溴鹽+ 和 1.0克（4.6¾莫耳）（-)_s_2_(2，’6，_二氟号氧基）丙酸經溶於50毫升四氫呋喃和5〇毫升二氣甲烷之混合液中及與〇. 8 克苯并二唾和4毫升乙基二異丙基胺混合。然後〇, 9克以別經加入及在室溫下攪拌2小時。然後溶劑在真空中除考，殘留物在100毫升乙酸乙酯中溶取及以1〇〇毫升飽和碳酸氫鉀溶液和100毫升1當量濃度鹽酸溶疼萃取一次。有機層在 MgS〇4中脫水及溶劑在真空中除去.。殘留物在2〇毫升THf中溶取及與0.5克（13毫莫耳）LiAlH4混合液在50 °C下反應1小時，加入50毫升40%酒石.酸銨溶液，有機層經分開及以1 00毫升乙酸乙酯萃取2次。—合併之有機層在MgS〇4中脫水及溶劑在真空中除去。殘留物在5〇毫升丙酮中溶取及氫氣鹽以醚化鹽酸沉殿。結晶經分開及以丙飼清洗。產量：1. 3 克（63%)，熔點：24.2 °C，[ α ]β25 = ( + )ιι'6· 4。（c =1在曱醇）。以下係類似於實施例1 0地製備： (-)-(lR，2’S)-反-卜（2’-(2”，6"-二氟卞氧基）丙基_8_ 羥基-33,4,4-三甲基-2,3,3邑，4,9,9&~六氫-111-苯并[『]吲哚-氫氯鹽（（ + )lgC17HCl) 1. 5克（4· 7毫莫耳）（-)-lR~豕-經基-3a, 4，4-三甲基 -2, 3, 3a, 4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f ]吲哚〜氫溴鹽（（_)QBr)

第24頁 £V 6 zl 6 A 3

五、發明說明（20) 田〇克（4. 6毫莫耳）（-)_S_2-(2,，6，_二氟-氧基）丙酸锃使用。產量：1. 3 克（63%)，熔點：260。(：，[ α ] 25 = '

(-)33.8。（〇 = 1在甲醇）。 D (1RS，2’S)-反-1-(2’，苄氧基）丙基-8_ 羥基—2, 3, ^ 4 9a-六氫-1H-苯并[f ]吲哚-草酸鹽（h〇x) ，’’ 〇· 2 克（〇. 74 毫莫耳）反—（土）-8—羥基_2, 3, 3&，夂 9 山氫-1H—苯并]吲哚-氫溴鹽Br)和0, 13克（0, 74毫^

(-)-S-2-(壬氧基）丙酸經使用。碱以醚化草、D 鹽。產量克(觸，炫點：193。(：。轉變成'草酸 URS，^s)-順-卜（2，_千、氧基）丙基二8_羥基_2 3,3a 4,9 9a-六氫-1H-笨并[f ]吲哚-草酸鹽（如ox) ’ ’ 0*46 克（1，7 毫莫耳）順_( ±)-8 -曼基 _2，3,3a，4, 9 9a-六氫-1H-笨并[Π吲哚-氫溴鹽（攰Br)和0. 31克（丨’· 7毫莫’、耳）（）〜S - 2 -(早、氧基）丙酸經使-用。碱以越化箪草酸鹽。產量：0.25克（38%)。變成實施例Π : (-)-(lR)-反-8-羥基_1-(2，-(2” _苯氧基）乙氧基）乙基 3a’4, 4 -三甲基—2, 3, 3a，4, 9, 9a -六氫-1H，苯并[f]吲卩朵_ 氫氯鹽（（-)处HC1) ’、 3. 1克（10耄莫耳反_經基—3a，4, 4〜三子基-2, 3 3a’4, 9^9广六氫_1H-苯并[f]吲哚—氫溴鹽（（„)^βΓ)和2 2 克U1毫莫耳）2-(2 -苯氧基）乙氧基）乙基氣經溶於5〇毫升 DMF(二甲基甲醯胺）中，加入催化量之π和^克碳酸鈉。混合液經迴流57小時。然後無機鹽由抽氣過濾分開及溶劑在

46 A 3 五、發明說明（21) '^" [a ] 真空中除去。殘留物在100毫升中溶取’以100毫升乙酸乙酿萃取3次及合併之有機萃取應再以50毫升水清洗，在 MgS〇4中脫水及溶劑在真空中除去。殘留物在短矽膠管柱中過遽（25克矽膠’3〇〇毫升乙酸乙酯），溶於丙酮中及氫氣鹽以醚化鹽酸沉澱。產量：3. 3克（76%)，熔點：186 25 )72_ 1° (c = 1 在甲醇）以下係類似於實施例1 1地製備： (〇 —(1S)—__反~8—羥基~笨氧基）乙氧基）乙基 -33,4’4-二甲基-2,3,3&，4,99&—六氫_111一苯并[于]吲氫氣鹽（（ + )处HC1) 3. 1克（10毫莫耳）（+ )_11?_反_羥基^a，4 4三甲基_2 3, 3a，4’ 9’ 9a-，氫-1H—苯并[f ]吲哚二氮溴鹽（（ + )红HBr)和 2胃2.克（U毫莫耳）2_(2_苯氧基）乙氧基）乙基氣經使用。產 1在曱醇）。 _ (+ )-(13)-反-8—羥基—1_(2，_(2”_(8_喹啉氧基）乙氧基） ^ 土 3a，4, 4 -三曱基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H -苯并[f] η引哚-氫氣鹽（（ + )UHCi：) 克（4毫莫耳）（+ )_11?_反_羥基—3a，4,4_三甲基_2,3, Μ/ 9a-六氫-1H_笨并[f ]吲哚_氫溴鹽（（ + )QHBr)和 a田4毫莫耳）2〜（2’~(8” —喹啉氧基）乙氧基）乙基氣經。產量：0_8 克（40%) ’ 熔點：167°C，[a；U25 =

(+ )44.2。（c = i 在甲醇）。 L 」D 一）—（1Ι〇-反-8~ 羥基-i-(2，-(2” ~(8, -喹啉氧基）乙氧

第26頁 464643 五、發明說明

三甲基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1 Η-笨并基）乙基-3a, 4，4-[f ]吲哚 ’ 25克（4毫莫耳）（-)-1 R-反-羥基-3a，4, 4-三甲基-2, 3, 3a’ 4, 9\9a-六氫笨并[f ]吲哚-氫溴鹽（（-)赵Br)和1. 2 克（4毫莫耳）2 —(2，—（8, ” ”喹啉氧基）乙氧基）乙基氣經使用。#離碱自乙酸乙酯/環己烷中再结晶》產* : 0. 7克 (39%)，熔點：163。〇，[ 〇 ]〆=(一）84 8。（c = 2 在甲醇）〇實施一 ( + )-US)-反呋喃基）甲基_8二羥基_3a，4,4_三甲基一2, 3, 3a，4’ 9, 9a-六氫-1H_苯并[f ]吲哚—氫氣鹽（（+ ) 2JHC1) 〇· 93克（4毫莫耳）（ + )_1R_反-羥基_3&，4, 4_三甲基_2, 3, 3^4, 9, 9a-六氫-1H-笨并[f ]吲啤（⑴以）和〇. 6毫升（7. 2 笔莫耳）3 -咲喃甲盤經溶於丨〇毫升甲醇中，與分子篩合併及在f f下攪拌2小時。然後分子篩經濾掉及濾液與0. 31 克（5毫莫耳）氰基氫硼化鈉和丨.2毫升冰乙酸混合。混合液經靜置過夜，加入20毫升4當量濃度鹽酸及生成之混合液由蒸發在真空中濃縮。殘留物經溶於丙酮中及氫氯鹽以醚化鹽醆沉澱。產量· 〇. 7克（5〇%)，熔點：> 25〇 t， [a ]D25 = ( + )99.8° (c = l 在甲醇）。以下係類似於實施例1 2地製備： (-)-(lR)-反-卜（3-呋喃基）甲基_8_羥基_3a,4,4一三甲基一2’3,33,4,9,9^六氫-11!-笨并[][]吲哚_氫氣鹽（（_)

_ 464643 五、發明說明（23)

LiHCi) 〇.93克（4毫莫耳）（_)_1尺_反—經基-33,4,4-三甲基-2,3, 3a’ 4, 9, 9a-六氫-1H-笨并[f]吲哚（（-)以）和〇. 6毫升（7. 2 毫莫耳）3 -呋喃甲醛經使用。產量：〇· 7克（5〇%)，熔點：> 25〇 °C，[ a ]D25 = (―”02.3。（c = 1 在甲醇）。實施例13 : (-)-(lR，2’ S)-反-1 一（2, _今氧基）丙基-7-氣-8-羥基 -3a, 4’ 4 -三曱基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[f] η 弓丨 u朵-氫氣鹽（（-)UHCl)和（-)-(ir，2, S)-反-1-(2,-苄氧基）丙基-5-氣-8-羥基-3a，4, 4-三曱基-2，J3, 3a，4, 9, 9a-六氫 -1H-笨并[f ]吲哚-氫氣鹽处HC1) 1. 0 克（2, 4 毫莫耳）（-)_(ir，2’ S^_-反-1-(2.’ -车氧基）丙基-8-經基-3a, 4, 4 -三甲基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-笨并 [f ]吲哚-氫氣鹽（（-)红HC1)和0: 3克（2_ 5毫莫耳）N-氣號辑醯亞胺經懸浮於2 0毫升冰乙酸中及在室溫下攪拌2 4小時，在其時懸浮液變成溶液。然後混合液由蒸發在真空中濃縮’殘留物與1 0 0毫升冰冷2.當量濃度氫氧化鈉溶液合併及以1 00毫升乙酸乙酯萃取3次。合併之有機層在MgS04中脫水及溶劑在真空中除去。然後殘留物在氧化鋁上層析（二氯甲烷/甲醇1 9 : 1 )。適當之區分液由蒸發濃縮及殘留物經溶於15毫升丙酮中及氫氣鹽以醚化鹽酸沉澱。〇,4克 (37%)(-)-^JHCl，熔點：218 °C，[ a ]D25 = (-)12. 3。（c = 1在甲醇）及0,44克（4U)(-)-缒HC1，-炼點：> 250°C， [a ]D25 = ( - ) 1 4. 4° ( c = 1 在甲醇）經獲得。

第28頁 4 6 4 6 A 3 五、發明說明（24) 以下係類似於實施例1 3地製備： (-)-(112’1〇-反-1-(2’-$氧基）丙基-7-氯-8-羥基 -3a，4, 4 -三甲基-2, 3, 3a，4, 9, 9a-六氫-1H-苯并[。吲哚-氫氣鹽（（OilHCl )和（-)-(lR，2, R)-反-卜（2,-亨、氧基）丙基-5-氯-8 -經基-3a, 4, 4 -三甲基-2, 3，3a，4，9, 9a-六氫 -1H-苯并[f]吲哚-氫氯鹽（（-)liDHCl) 0, 42 克（1. 0 毫莫耳）（-)-(1R，2’ S)-反-1-(2’ -千氧基）丙基-8 -經基_3a，4，4 -三曱基-2, 3, 3a，4，9，9a-六氫-1H'苯并 [f ]吲哚-氫氯鹽（（-)红C1)和0· 13克（1. 1毫莫耳）N-氯琥珀醯亞胺經使用。0. 1克（22%)(-)^ΙΗςΐ，熔點：234 °C， [a ]D25 = (-)117.5° (c = 1 在甲醇）和 0_17 克（38%)(-)-^jHCl ，熔點：2 5 2 °C ，[ α V5 =(二)1-26, 7。（c = 1 在甲醇）經獲得。 '

第29頁

Claims

案號88112896 _ 年月日修正六、申請專利範圍

其中 X 可表示單鍵、-0-烧基、C^-Cg-院氧基或 -0 - C Η2~ C H2~ 0_ >

R1 表示氫甲基或乙基； R2 表示氫或甲基 R3 表示氫 > F 、C 1或Β r ； R4 表示氩、甲基或乙基； R5 表示氫 > 甲基或乙基； R6 表示氫曱基或乙基； R7 表示第三丁基環己基、 η 表示整數0或1 ;

O:\5S\58512.ptc 第1 1 2001.02.23.031 464643 _案號88112895 - 年月日_ffi_ 六、申請專利範圍 R8 表示氫、F 、C 1 、Br或甲氧基； R9 表示氫、F、C 1或Br。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於其以反式存在。 3. —種用以封阻電壓依賴納管道（voltage-dependent s 〇 d i u m c h a η n e 1 )之醫藥製備物，其係含如中請專利範圍第1項之化合物及其酸加成鹽以及傳統佐劑和載體一起。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於醫藥組合物。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製備拮抗麩胺酸釋出之藥劑。 6 .如申請專利範圍第3項之醫藥製備物，用於製備治療心律不整、心和腦局部缺血及神經退化疾病之藥劑。 7. 如申請專利範圍第3項之醫藥製備物，用於製備治療以下之藥劑：癲癇、低血糖症、低氧症、缺氧症、腦重傷、腦水腫、中風、出生前後窒息、肌萎縮側索硬化、杭丁頓氏症、阿爾滋海默氏症、帕金森氏症、躁鬱循環精神病、低肌張力、心梗塞、心律障礙、胸咽峽炎、不同器官之疼痛，特別地治療神經痛。 8. 如申請專利範圍第4項之化合物，其係用於製備局部麻醉劑。 9. 一種製備式1之化合物之方法，其特徵在於氮係由本質上自先前技藝已知之方法反應之式呈或旦之抽出物與醯化劑反應，其中Y表示脫離基，其可取代氮，形成式U之相

O:\58\58512.ptc 第2頁 2001.02.23. 032

O:\58\58512.ptc 第3頁 2001. 02.23. 033 464643 _案號 88U2896 年月 a__ 六、申請專利範圍及反應產物經分離。 1 1. 一種製備式1之化合物之方法，其特徵在於氮係由式 2或！之柚出物與醛反應，形成式1 2之中間產物及此由本質上自先前技藝已知之方法還原，形成式1之終產物，及此經分離"

O:\58\58512.ptc 第4頁 2001.02. 23.034 4 6 4 6 4 3 案號 88112896 修正 v 五、發明說明（16) 攪拌再2小時，與2 0毫升2當量濃度鹽酸合併及有機層經分開。有機層在MgS04中脫水，溶劑在真空中除去及殘留物在60毫升四氩咲°南中溶取。在此溶液中，加入1.9克（50毫莫耳）L i A 1 H4，而溫度升至3 5 °C。溶液靜置反應1小時，與 2 0毫升4 0 %酒石酸銨溶液混合，有機層經分開及以1 0 0毫升乙酸乙酯萃取2次。合併之有機層在MgS04中脫水及溶劑在真空中除去。殘留物在50毫升丙酮中溶取及氫氣鹽以醚化鹽酸沉澱。結晶經分開及以丙酮清洗。產量·· 2. 8克（45%) ，熔點：2 3 6 °C ，[ a ]D25 = (-)124. 3。（c = 1 在甲醇）。以下係類似於實施例9地製備： (-)-(lR，2’ S)-反-ί-(2’ -节氧基）丙基-8 -經基- 3a，4，4 -三甲基-2, 3, 3a, 4, 9, 9a -六氫-1H -苯并[f ]吲哚-氫氣鹽（（_) 2cCl ) 5. 9克（19毫莫耳）（-)-lR -反-羥基-3a，4, 4-三曱基-2, 3, 3 a, 4, 9, 9a-六氫-1H -苯并[f ]吲哚-氫溴鹽（（-)hHBr)和 3.8克（19毫莫耳）（-)-3-2-〒氧基丙酸氣化物經使用。產量：3. 2 克（40%)，熔點：> 250 °C ，[ a ]D25 = (-)1 1 (c = 1在甲醇）。 (+ )-(13,2’5)-反-1-(2’-〒氧基）丙基-8-羥基-3&，4,4-」甲基-2, 3, 3a, 4, 9, 9a -六氫苯并[f ]吲垛-氫氣鹽（（〇 [a ]D25 =

O:\58\58512.ptc 第21頁 2000.08. 24. 021 案號88112896 _ 年月日修正六、申請專利範圍

其中 X 可表示單鍵、-0-烧基、C^-Cg-院氧基或 -0 - C Η2~ C H2~ 0_ >

R1 表示氫甲基或乙基； R2 表示氫或甲基 R3 表示氫 > F 、C 1或Β r ； R4 表示氩、甲基或乙基； R5 表示氫 > 甲基或乙基； R6 表示氫曱基或乙基； R7 表示第三丁基環己基、 η 表示整數0或1 ;

O:\5S\58512.ptc 第1 1 2001.02.23.031