MXPA01000798A - Nuevos 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1h-benzo(f)indoles, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos - Google Patents

Abstract

El presente invento concierne a nuevos derivados de 2, 3, 3a, 4, 9, 9ª-hexahidro-8-hidroxi-1H- benzol (f) indol sustituidos, a procedimientos para su preparación asícomo a su utilización como medicamentos. Los derivados de indol conforme al invento corresponden a la Formula general 1.

Description

Nuevos 2,3,3a, , 9, 9a-hexahidro-8-hidroxi-lH- benzo [f] índoles , procedimiento para su preparación y su utilización como medicamentos DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El presente invento concierne a nuevos derivados sustituidos de 2 , 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-8-hidroxi-lH-benzo [ f] indol, a procedimientos para su preparación así como a su utilización como medicamentos. Los derivados de indol conformes al invento corresponden a la Fórmula general 1: en la que pueden significar: X un enlace simple, -O-, alquilo C?-C4, alcoxi C1-C3, -0-CH2-CH:-0- ó -0-CH2-CH2-NH-; R1 hidrógeno, metilo, etilo o fenilo; R >2 hidrógeno o metilo; R3 hidrógeno, F, Cl, Br, hidroxi o metoxi; Ref: 125741 R4 hidrógeno, metilo o etilo; R5 hidrógeno, metilo o etilo; R6 hidrógeno, metilo o etilo; R7 tere . -butilo, ciclohexilo; n un número entero de 0 ó 1; Y N ó CH; Z O, NH ó S; R8 hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi; R9 hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi. Son objeto del invento los estereoisómeros individuales, sus mezclas así como las correspondientes sales por adición de ácidos fisiológicamente apropiadas con ácidos inorgánicos u orgánicos - tales como por ejemplo HCl ó HBr. Se reivindican los compuestos puros en cuanto a los enantiómeros así como los respectivos racematos. Se prefieren los respectivos derivados trans. Los compuestos descritos son nuevos. Por el estado de la técnica se conocen 1-alquil ( 1-8C) -, alquenil (1-8C) - o alquinil ( 1-8C) -2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] índoles [documento de Patente PCT WO-91/00856, C.-H. Lin y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36, 1.069-1.083]. Estos compuestos son caracterizados como agonistas de D2 y 5-HT?A y son reivindicados para una serie de enfermedades psiquiátricas así como enfermedades metabólicas. En contraposición con ello, son nuevos los compuestos de arilalquilo, ariloxialquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo y t-butilalquilo aquí reivindicados. Por el contrario, los 2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] Índoles trisustituidos con alquilo en 3a, , 4 son hasta ahora totalmente desconocidos.

Propiedades biológicas Por el estado de la técnica es sabido que los daños celulares y fallos funcionales que aparecen como consecuencia de hipoglucemias, hipoxias, anoxias, traumas e isquemias, se deben en parte a una actividad sináptica aumentada. Por medio de una serie de experimentos se pudo demostrar que tales estados hipoglucémicos e hipóxicos conducen a una despolarización masiva de las células afectadas. Mediante esta despolarización se produce de nuevo un aumento patógeno del calcio intracelular y en tejidos neuronales se produce adicionalmente una liberación aumentada de aminoácidos excitatorios . El canal de sodio dependiente de la tensión tiene un papel clave en esta cascada. Así, por el bloqueo de éste se puede impedir la despolarización de las células, con lo cual se reduce la afluencia de calcio a través de canales de calcio dependientes de la tensión y en tejidos neuronales ésta se reduce adicionalmente también mediante canales de receptores de NMDA. Además, mediante la afluencia reducida de iones de sodio en la célula se impide que el intercambiador entre calcio y sodio trabaje en sentido opuesto y transporte calcio dentro de la célula. La afluencia reducida de iones de sodio en la célula impide por lo demás también que el transportador de glutamato trabaje en sentido opuesto y ponga en libertad glutamato [C.P. Taylor y B.S. Meldrum, Trends Pharmacol. Sci., 16, 309-316 (1995); J. Urenjak y T.P. Obrenovitch Am, Soc. Pharmacol. Rev. 48_, 21-67 (1996) ] . Los compuestos reivindicados son bloqueadores del canal de sodio dependiente de la tensión. Se trata en este caso de compuestos que desalojan a la batracotoxina (BTX) con alta afinidad (poseen una Ki < 1.000 nM) de modo competitivo o no competitivo desde el sitio de fijación al canal de sodio. Tales sustancias manifiestan una "dependencia respecto del uso" en el bloqueo de los canales de sodio, es decir que para la fijación de las sustancias a un canal de sodio se deben activar primeramente estos canales de sodio. El bloqueo máximo de los canales de sodio es conseguido tan sólo después de estimulación repetida de los canales de sodio. Como consecuencia de ello, las sustancias se fijan preferiblemente a canales de sodio, que son activados de modo multiplicado. De este modo, las sustancias están en situación de volverse activas de manera preferible en las regiones del cuerpo que están hiperestimuladas patológicamente . Como sistema de ensayo para la detección del efecto bloqueador de los canales de sodio sirve la fijación de BTX a un canal de sodio [S.W. Postma y W.A. Catterall, Mol. Pharmacol. 2_5, 219-227 (1984)] así como experimentos de pa tch -cl amp (de "parche-pinza") , en los cuales se puede demostrar que los compuestos conformes al invento bloquean al canal de sodio estimulado por medios eléctricos de un modo "dependiente del uso" [W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., _8, 57-65 (1987)]. Además, se comprobó un efecto neuroprotector de los compuestos conformes al invento por el bloqueo de la liberación de glutamato inducida por veratridina [S. Villauneva, P. Erenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. La veratridina es una toxina, que abre permanentemente al canal de sodio. Con ello se llega a una afluencia elevada de iones de sodio en la célula. A través de la cascada antes descrita, esta afluencia de sodio en un tejido neuronal que conduce a una liberación acrecentada de glutamato. Mediante los compuestos conformes al invento se puede antagonizar esta liberación de glutamato. Las propiedades anticonvulsivas de las sustancias conformes al invento fueron demostradas por un efecto protector contra convulsiones, que eran provocadas por un choque eléctrico máximo en ratones [M.A. Rogawski y R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42^, 223-286 (1990)], y las propiedades neuroprotectoras fueron demostradas por un efecto protector en un modelo MCAO en ratas [U. Pschorn y A.J. Cárter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6 , 93-99 (1996)]. Además, se describió que los bloqueadores de los canales de sodio se pueden emplear para la terapia de la ciclofrenia (enfermedad depresiva maníaca) [J.R. Calabrese, C. Boswden, M.J. Woyshville; en: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (coordinadores de edición: D.E. Bloom y D.J. Kupfer) 1.099-1.111. Nueva York: Raven Press Ltd.].

Por consiguiente, se demostró que los 1,2,3, 4, 5, 6-hexahidro-2, 6-metano-3-benzazocin-10-oles de la Fórmula general 1_ se pueden emplear en el caso de enfermedades cuya causa original se basa en un trastorno funcional condicionado por una hiperexcitación. Entre éstas se encuentran enfermedades tales como arritmias, espasmos, isquemias cardíacas y cerebrales, así como enfermedades neurodegenerativas de diversa génesis; entre éstas se encuentran especialmente: Sta t us epil epti cus (estado de mal epiléptico), hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, apoplejía cerebral, asfixia perinatal, esclerosis lateral amilotrofa, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto cardíaco, trastornos del ritmo cardíaco, Angina pect ori s (angina de pecho), dolores en diferentes formas o con diversa etiología -tales como por ejemplo: dolor de nociceptores con excitación de receptores de dolor y transmisión de los impulsos al sistema nervioso central (SNC) o dolor neuropático. Como consecuencia de lesiones y daños del sistema nervioso periférico o central (por ejemplo después de una amputación, entumecimiento en sección transversal, zoster (zona) o polineuropatía diabética), dolores como consecuencia de trastornos funcionales tales como por ejemplo migraña por regulación vascular defectuosa, dolores de espalda por posturas corporales defectuosas inclusive procesos psicosomáticos tales como por ejemplo activación del simpático en el caso de angustia, tensión muscular en el caso de estrés emocional. En este contexto se puede concebir especialmente un empleo como anestésico local. Ejemplos de formulaciones 1. Tabletas Composición : Sustancia activa según el invento 20 partes en peso Ácido esteárico 6 partes en peso Glucosa 474 partes en peso Los constituyentes son transformados de modo usual en tabletas con un peso de 500 mg . En caso deseado, el contenido de sustancia activa se puede aumentar o disminuir y la cantidad de glucosa se puede disminuir o aumentar correspondientemente. 2. Supositorios Composición : Sustancia activa según el invento 100 partes en peso Lactosa, pulverulenta 45 partes en peso Manteca de cacao 1.555 partes en peso Los constituyentes son transformados de modo usual en supositorios con un peso de 1,7 g.

Soluciones para infusión La sustancia activa conforme al invento se incorpora en una cantidad farmacéuticamente eficaz, por ejemplo en una solución de partida fisiológicamente compatible, apropiada para la infusión, que es conocida por el estado de la técnica - por ejemplo una solución al 5% de xilita o manita - de acuerdo con procedimientos que son conocidos por el estado de la técnica.

Polvos para inhalación Polvos micronizados (reducidos a tamaños del orden de micrómetros) de la sustancia activa (compuesto de la Formula I; tamaño de partículas aproximadamente de 0,5 a 7 µm) se envasan dentro de cápsulas de gelatina dura en una cantidad de 5 mg, eventualmente mediando adición de lactosa micronizada. El polvo se inhala a partir de aparatos usuales para inhalación, por ejemplo según el documento de Patente Alemana DE-A-33 45 722, al que se hace referencia por la presente en todo su contenido.

Procedimientos de preparación Los compuestos claves en la síntesis son el norhexahidro-lH-benzo [ f] indol 2a, que aquí se representa en forma del correspondiente enantiómero (-), así como los de las fórmulas 3a y 3b.

Esquema de Reacción 1: (-)-2a 3a 3b l.S El compuesto 2a se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 2: Esquema de Reacción 2: (+)-6 (+)-2a La síntesis de los compuestos 3a y 3b se puede efectuar análogamente al procedimiento descrito en el documento WO-A-91/00856. La síntesis está representada en el Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3: 8a 8b 9a 9b 10a 10b 3a 3b La introducción del sustituyente en N se efectúa por reacción de los compuestos clave 2a, 3a y 3b con agentes de acilación para formar los compuestos intermedios 11_ y por su subsiguiente reducción o por alquilación directa de los compuestos clave 2a o bien 3a o 3b con agentes de alquilación, o por reacción con aldehidos para formar el compuesto 12_ y subsiguiente reducción. ? el esguara de reacción 4¡ estas vías se indican a modo de ejemplos del compuesto clave (-) -2a.

Esquema de Reacción 4 : 12 Los compuestos conformes al invento pueden ser sustituidos a continuación regioselectivamente en la estructura parcial de benzoindol. Un ejemplo se indica para el compuesto (-)-2b en el Esquema de reacción 5: Esquema de Reacción 5: (-)-2k Ejemplos : Ejemplo 1 : Trans-l-formil-8-metoxi-3a,4 , -trimetil-2 , 3,3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (5) A una suspensión de 88,0 g (0,66 mol) de tricloruro de aluminio en 420 mi de diclorometano absoluto se le añade gota a gota a 0-5°C una solución de 60,1 g (0,22 mol) de N-formil-2- ( 2 ' -metoxi-fenil ) metil-3, 3-dimetil-4-metilen-piperidina (4_) en 200 mi de diclorometano en el transcurso de 2 h. Se deja reaccionar posteriormente -a 5°C todavía durante 3 h y la tanda se vierte sobre 800 mi de hielo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae todavía dos veces más, cada vez con 250 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (500 g de gel de sílice, disolvente: acetato de etilo). Se obtienen 36,0 g (60%) de trans-1-formil-8-metoxi-3a, 4, 4-trimetil-2 , 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [ f] indol (5) en forma de un aceite.

Ejemplo 2 : Trans-8-metoxi-3a, 4 , 4-trimetil-2 ,3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol (6) Se disuelven 9, 6 g (35 mmol) de trans-1-formil-8-metoxi-3a, 4, 4-trimetil-2 , 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [ f] indol (5) en 75 mi de n-propanol y se mezclan con 25 mi de ácido clorhídrico concentrado y 15 mi de agua. Se calienta durante 12 h a reflujo, se elimina el alcohol en vacío y se diluye con 800 mi de agua. Se extrae una vez con 150 mi de acetato de etilo (que hay que desechar) , la fase acuosa se alcaliniza con hidróxido de sodio y se extrae tres veces, cada vez con 200 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 8,6 g (100%) de trans-8-metoxi- 3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f ] indol (6) como un aceite.

Ejemplo 3: (-) -lR-Trans-malato de 8-metoxi-3a, , -trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-benzo[f]indol ((-)6MA) y (+) -lS-trans-malato de 8-metoxi-3a, , 4-trimetil-2, 3, 3a, 4 , 9,9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ( (+) 6MA) Se disuelven 8,6 g (35 mmol) de trans-8-metoxi- 3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f ] indol ( 6 ) en 89 mi de metanol y se mezclan con una solución de 8,5 g (63 mmol) de L-(-) -ácido málico en 85 mi de metanol. Se deja en agitación a TA (temperatura ambiente) durante 1 h, los cristales precipitados se filtran son succión y se recristalizan en 200 mi de metanol. Se obtienen 4,8 g (35%) de (-) -lR-trans-malato de 8-metoxi-3a, , 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo- [f] indol ((-)6MA). P.f. (punto de fusión): 214°C, [a]D25 = -42,5° (C = 1, metanol). Las aguas madres se concentran, se alcalinizan con amoníaco concentrado y se extraen dos veces, cada vez con 200 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. A continuación, mediando utilización de D- (+) -ácido málico, se aisla el (+) -lS-trans-malato de 8- metoxi-3a, , 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH- benzo [f] indol (( + )6MA). 5 Rendimiento: 3-, 5 g (25%), p.f.: 214°C, [a]D25 = +46,1° (C = 1, metanol).

E emplo 4 : (-) -lR-Trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, , 4-trimetil- 2 ,3,3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-)2aHBr) 4,8 g (12,8 mmol) del (-) -lR-trans-malato de 8- metoxi-3a, 4, 4-trimetil-2, , 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH- benzo [ f] indol ((-)6MA) se transforman en primer lugar, í.íi con amoníaco concentrado, en la base libre. A continuación, se mezcla con 8 mi de agua y 25 mi de ácido bromhídrico al 62% y se calienta a reflujo durante 3 h. A continuación, se concentra en vacío y el residuo se recristaliza en 30 mi de acetona. 20 Rendimiento: 3,9 g (98%), p.f.: > 250°C, [ ]D25 = -68,4° (C = 1, metanol).

Análogamente al Ejemplo 4 se prepara: (+) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2 , 3 , 3a, , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (+) 2aHBr) Se emplean 19,3 g (51 mmol) de ( + ) -lR-trans-malato de 8-metoxi-3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo- [f] indol ((+ )_6MA). Rendimiento: 14,4 g (91%), p.f.: > 250°C, [a]D25 = +70,0° (C = 1, metanol).

Ejemplo 5: Trans- (±) -l-bencil-8-metoxi-2 , 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol-2-ona (8a) y cis- (±) -l-bencil-8-metoxi-2 , 3 , 3a , 4 , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo [ ] indol-2-ona (8b) 3, 6 g (14,5 mmol) de (±)-éster metílico de ácido 1,2,3, 4-tetrahidro-5-metoxi-3-oxo-2-naftaleno-acético (7_) y 7,8 g (73 mmol) de bencilamina se disuelven en 50 mi de THF y 50 mi de metanol. Se enfría a 0°C, se acidifica a pH 4,5 con ácido acético glacial y se deja en agitación durante 30 min. A continuación se mezcla con 1,8 g (29 mmol) de cianoborohidruro de sodio y se agita durante 3 d a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sofoca con lejía de sosa al 20% y el disolvente orgánico se elimina en vacío. A continuación, se extrae tres veces, cada vez con 150 mi de diclorometano, la fase orgánica reunida se lava una vez con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se cromatografía en gel de sílice (aproximadamente 1.000 g de gel de sílice, mezcla de acetato de etilo y ciclohexano 1:1). Se obtienen 0,5 g (10%) de 8a y 1, 1 g (25%) de 8b_ en forma de un aceite.

Ejemplo 6: Cis- (±) -l-bencil-8-metoxi-2,3,3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (9b) Se disponen previamente 0,51 g (13,4 mmol) de LiAlH4 en 5 mi de THF, se enfría a 0°C y se añade gota a gota una solución de 1,0 g (3,3 mmol) de cis- (±) -1-bencil-8-metoxi-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f ] indol-2-ona (8b) en 20 mi de THF. A continuación se calienta a reflujo durante 5 h, se enfría a la temperatura ambiente y se mezcla con 100 mi de una solución saturada de sulfato de sodio. Se extrae tres veces, cada vez con 100 mi de acetato de etilo, la fase orgánica reunida se seca sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se suspende en 15 mi de metanol, se filtra con succión con respecto de los constituyentes no solubles y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 0,5 g (52%) de 9b en forma de un aceite.

Análogamente al Ejemplo 6 se prepara: Trans- (±) -l-bencil-8-metoxi-2 ,3,3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (9a) Se emplean 0,21 g (5,5 mmol) de LiAlH4 así como 0,5 g (1,6 mmol) de trans- (±) -l-bencil-8-metoxi-2, 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol-2-ona (8a) . Rendimiento: 0,4 g (85%).

Ejemplo 7 : Cis- (+) -8-metoxi -2, 3, 3a, 4 ,9, 9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol (10b) Se disuelven 1,7 g (5,8 mmol) cis- (±) -1-bencil-8-metoxi-2, 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f ] indol (9b) en 35 mi de metanol y se hidrogenan a 20°C y una presión de hidrógeno de 5 bares en presencia de 0,2 g de Pd/C (al 10%) . Después de 5 h se filtra sobre gel de sílice y el disolvente se elimina en vacío. Se obtienen 1,2 g (100%) de 10b como un aceite.

Análogamente al Ejemplo 7 se prepara: Trans- (±) -8-metoxi-2 ,3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (10a) Se emplean 0,47 g (1,6 mmol) de trans- ( + ) -1-bencil-8-metoxi-2 , 3, 3a, 4, , 9a-hexahidro-lH-benzo [ f ] indol (9a) . Se obtienen 0,32 g (100%) de 10a como un aceite.

Ejemplo 8: Cis- (±) -hidrobromuro de 8-hidroxi-2 , 3 , 3a, 4 , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol (3bHBr) 0,55 g (2,7 mmol) de cis- (±) -8-metoxi-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f ] indol (10b) se vierten en 6 mi de agua y 12 mi de ácido bromhídrico concentrado y se calientan a reflujo durante 20 h. A continuación, se concentra en vacío, el residuo se recoge nuevamente en 10 mi de etanol y el disolvente se elimina nuevamente en vacío. Se obtienen 0,69 g (95%) del producto deseado en forma del hidrobromuro.

Análogamente al Ejemplo 8 se prepara: Trans- (±) -hidrobromuro de 8-hidroxi-2 , 3 , 3a, , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo [ ] indol (3aHBr) Se emplean 0,32 g (1,6 mmol) de trans- (±) -8-metoxi-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (10a) . Rendimiento: 0,41 g (95%).

Ejemplo 9: (-) - (1R,2'R) -Trans-hidrocloruro de l-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-3a, ,4-trimetil-2 , 3 , 3a, , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-) 2bHCl ) 4,65 g (15 mmol) de (- ) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-)2aHBr) y 5,0 g (39 mmol) de trietilamina se disuelven en 35 mi de diclorometano y después de 30 min se añade gota a gota una solución de 3,6 g (18 mmol) de (+ ) -R-cloruro de ácido 2-benciloxi-propiónico en 10 mi de diclorometano. Se deja en agitación todavía durante 2 h a la temperatura ambiente, se mezcla con 20 mi de ácido clorhídrico 2 N y la fase orgánica se separa. La fase orgánica se seca sobre MgS0 , el disolvente se elimina en vacío y el residuo se recoge en 60 mi de tetrahidrofurano. A esta solución se le añaden 1,9 g (50 mmol) de LiAlH , subiendo-la temperatura hasta 35°C. Se deja reaccionar ulteriormente durante 1 h, se mezcla con 20 mi de una solución al 40% de tartrato de amonio, se separa la fase orgánica y se extrae dos veces, cada vez con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se recoge en 50 mi de acetona y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Los cristales se separan y se lavan con acetona. Rendimiento: 2,8 g (45%), p. f.: 236°C, [ |D25 = (-) 124,3° (C = 1 en metanol).

Análogamente al Ejemplo 9 se preparan: (-) - (IR, 2' S) -Trans-hidrocloruro de l-(2'-benciloxi ) propil-8-hidroxi-3a , , 4 -trimetil -2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ( (-)2cHCl) Se emplean 5,9 g (19 mmol) de (-) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2 , 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-) 2aHBr) y 3,8 g (19 mmol) de (-) -S-cloruro de ácido 2-benciloxi-propiónico . Rendimiento: 3,2 g (40%), p. f.: > 250°C, [ ]D25 = (-) 11,9° (C = 1 en metanol) . (+)- (ÍS, 2' S) -Trans-hidrocloruro de l-(2'-benciloxi) propil-8-hidroxi -3a, 4 ,4 -trimetil -2, 3, 3a, 4 , 9,9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ( (+)2r¿HCl) Se emplean 1,6 g (5 mmol) de ( + ) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2 , 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( ( + ) 2aHBr) y 1,0 g (5,0 mmol) de (- ) -S-cloruro de ácido 2-benciloxi-propiónico . Rendimiento: 1,3 g (63%), p. f.: 236°C, [a]D25 = ( + ) 124,8° (C = 1 en metanol). (+)- (ÍS, 2' R) -Trans-hidrocloruro de l-(2'-benciloxi) propil-8-hidroxi-3a, , -trimetil-2, 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (+)2cHCl) Se emplean 1,6 g (5 mmol) de ( + ) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (+) 2aHBr) y 1,0 g (5,0 mmol) de (+) -R-cloruro de ácido 2-benciloxi-propiónico . Rendimiento: 1,0 g (48%), p. f.: > 250°C, [a]D25 = ( + ) 12,7° (C = 1 en metanol). (+)- (ÍS, 2' S) -Trans-hidrocloruro de 8-hidroxi-l- (2' -metoxi -2 ' ' -fenil) etil-3a, , 4 -trimetil-2 , 3 , 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ((+)2dHCl) Se emplean 1,6 g (5 mmol) de ( + ) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2 , 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ((+)2aHBr) y 0,9 g (5,0 mmol) de (+) -S-cloruro de ácido 2-metoxifenil-acético . Rendimiento: 0,9 g (45%), p. f.: > 250°C, [a]D25 = (+ ) 174,2° (C = 1 en metanol).

(-)- (IR) -Trans-hidrocloruro de 8-hidroxi-l- (2' -fenoxi)etil-3a, , -trimetil-2 , 3 , 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-)2eHCl) Se emplean 1,6 g (5 mmol) de (+ ) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2 , 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-) 2aHBr) y 0,8 g (6 mmol) de cloruro de ácido 2-fenoxi-acético . Rendimiento: 0,9 g (46%), p. f.: 248°C, [a]D25 = (-) 69,3° (C = 1 en metanol). (+)- (ÍS) -Trans-hidrocloruro de 8-hidroxi-l- (2' -fenoxi) etil-3a, , 4-trimetil-2 , 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (2eHCl) Se emplean 1,6 g (5 mmol) de ( + ) -lS-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, , 4-trimetil-2, 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( ( + ) 2aHBr) y 0,8 g (6 mm'ól) de cloruro de ácido 2-fenoxi-acético . Rendimiento: 1,2 g (62%), p. f.: 254°C, [a]D25 = (+ ) 71,5° (C = 1 en metanol).

Trans- (±) -oxalato de 8-hidroxi-l- (2' - (2' ' -fenoxi) etoxi) etil-2 , 3 , 3a, 4 , 9 , 9a-heJ?,ahidro-lH-benzo [f] indol (3eOX) Se emplean 0,2 g (0,74 mmol) de trans- (±) -hidrobromuro de 8-hidroxi-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (3aHBr) y 0,2 g (0,93 mmol) de cloruro de ácido 2- (2' -fenoxi) etoxi) acético . La base se transforma con ácido oxálico etéreo en el oxalato. Rendimiento: 0,16 g (55%), p. f.: 181°C. cis- (±) -oxalato de 8-hidroxi-l- (2 ' - (2' ' -fenoxi) etoxi) eti1-2 , 3,3a, 4 , 9 , 9a-h.exah.idro-1H-benzo [f] indol (3fOX) Se emplean 0,63 g (2,3 mmol) de cis- (±) -hidrobromuro de 8-hidroxi-2, 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [ f] indol (3bHBr ) y 0,5 g (2,6 mmol) de cloruro de ácido 2- (2' -fenoxi ) etoxi ) acético . La base se transforma con ácido oxálico etéreo en el oxalato. Rendimiento: 0,3 g (33%), p. f.: 176°C.

Ejemplo 10: (+ )- (ÍS, 2' S) -Trans-hidrocloruro de 1- (2' - (2 ' ' , 6' ' -difluorobenciloxi) propil-8-hidroxi-3a, 4 , -trimetil-2 , 3 , 3a, 4 , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo [ ] indol ( (+) 2fHCl) Se disuelven 1,46 g (4,7 mmol) de (+)-lR-transhidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2, 3, 3a, , 9, 9a-hexa-hidro-lH-benzo [f ] indol ((+)2aHBr) y 1,0 g (4,6 mmol) de (-)-S-ácido 2- (2 ' , 6' -difluoro-benciloxi ) propiónico en una mezcla de 50 mi de tetrahidrofurano y 50 mi de diclorometano y se mezclan con 0,8 g de benzotriazol y 4 mi de etildiisoproprl-amina. Luego se añaden a ello 0,9 g de TBTU y se agita durante 2 h a TA. A continuación se elimina el disolvente en vacío, se recoge en 100 mi de acetato de etilo y se extrae en cada caso una vez con 100 mi de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de potasio y 100 mi de una solución 1 N de ácido clorhídrico. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se recoge en 20 mi de THF y se mezcla con 0,5 g (13 mmol) de LiAlH4. Se deja reaccionar ulteriormente durante 1 h a 50°C, se mezcla con 50 mi de una solución al 40% de tartrato de amonio, se separa la fase orgánica y se extrae dos veces, cada vez con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se recoge en 50 mi de acetona y con ácido clorhídrico etéreo se precipita el hidrocloruro . Los cristales se separan y se lavan con acetona . Rendimiento: 1,3 g (63%), p. f.: 242°C, [ ]D25 = ( + ) 116,4° (C = 1 en metanol).

Análogamente al Ejemplo 10 se preparan: (-)-(lR,2'S) -Trans-hidrocloruro de 1- (2' - (2' ' , 6' ' -difluorobenciloxi ) propil-8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ( (+)2gC17HCl) Se emplean 1,5 g (4,7 mmol) de (-) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-) 2aHBr) y 1,0 g (4,6 mmol) de (-)-S-ácido 2- (2' , 6' -difluoro-benciloxi) propiónico . Rendimiento: 1,3 g (63%), p. f.: 260°C, [OÍ]D25 = (") 33,8° (C = 1 en metanol). (1RS,2' S) -Trans-oxalato de 1- (2' -bensiloxi) propil-8-hidroxi-2 , 3 , 3a, 4 , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (3cOX) Se emplean 0,2 g (0,74 mmol) de trans- (±) -hidrobromuro de 8-hidroxi-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (3aHBr) y 0,13 g (0,74 mmol) de (-)-S-ácido 2- (benciloxi ) propiónico . La base se transforma con ácido oxálico etéreo en el oxalato. Rendimiento: 0,13 g (46%), p. f.: 193°C. (1RS,2' S) -Cis-oxalato de 1- (2' -benciloxi) propil-8-hidroxi-2,3,3a,4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol (3dOX) Se emplean 0,46 g (1,7 mmol) de cis- (±) -hidrobromuro de 8-hidroxi-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH- benzo[f] indol (3bHBr) y 0,31 g (1,7 mmol) de (-)-S-ácido 2- (benciloxi ) propiónico . La base se transforma con ácido oxálico etéreo en el oxalato. Rendimiento: 0,25 g (38%).

Ejemplo 11: (-)- (IR) -Trans-hidrocloruro de 8-hidroxi-l- (2' - (2' ' -fenoxi) etoxi) etil-3a, 4 , 4 -trimetil-2 , 3 , 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ( (-)2hHCl) Se disuelven 3,1 g (10 mmol) de (-) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-)2aHBr) y 2,2 g (11 mmol) de cloruro de 2- (2-fenoxi ) etoxi-etilo en 50 mi de DMF (dimetilformamida) , se añade a ello una cantidad catalítica de KI y 3 g de carbonato de sodio. La mezcla se calienta a reflujo durante 57 h. A continuación se filtra con succión con respecto de las sales inorgánicas y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se recoge en 100 mi de agua. Se extrae tres veces, cada vez con 100 mi de acetato de etilo y los extractos orgánicos reunidos se lavan todavía una vez más con 50 mi de agua, se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se filtra a través de una corta columna con gel de sílice (25 g de gel de sílice, 300 mi de acetato de etilo) , se disuelve en acetona y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Rendimiento: 3,3 g (76%), p. f.: 186°C, [a]D25 = (-) 72,1° (C = 1 en metanol).

Análogamente al Ejemplo 11 se preparan: (+)- (ÍS) -Trans-hidrocloruro de 8-hidroxi-l- (2' - (2' ' -fenoxi) etoxi) etil-3a, 4 , 4 -trimetil-2 , 3,3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ( (+)2hHCl) Se emplean 3,1 g (10 mmol) de ( + ) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, , 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (+ ) 2aHBr) y 2,2 g (11 mmol) de cloruro de 2- (2-fenoxi ) etoxi-etilo . Rendimiento: 3,2 g (74%), p. f.: 186°C, [OÍ]D25 = ( + ) 71,4° (C = 1 en metanol). (+)- (ÍS) -Trans-hidrocloruro de 8-hidroxi-l- (2' - (2' ' -(8' ' ' -quinolinoxi) etoxi) etil -3a, 4 , -trimetil -2, 3, 3a, 4 ,9,9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ( (+)2iHCl) Se emplean 1,25 g (4 mmol) de ( + ) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2 , 3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( ( + ) 2aHBr) y 1,2 g (4 mmol) de cloruro de 2- (2 '-( 8 '' -quinolinoxi ) etoxi ) etilo . Rendimiento: 0, 8 g (40%), p. f.: 167°C, [OÍ] D25 = (+) 44,2° (C = 1 en metanol) .

(-) - (IR) -Trans-8-hidroxi-l- (2' - (2" - (8" ' -quinolinoxi) etoxi) etil-3a, 4 , 4 -trimetil-2 , 3 , 3a, , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-) 2i) Se emplean 1,25 g (4 mmol) de (-) -lR-trans-hidrobromuro de 8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2 , 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( (-) 2aHBr) y 1,2 g (4 mmol) de cloruro de 2- (2' -( 8' ' -quinolinoxi) etoxi) etilo . La base libre se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano. Rendimiento: 0,7 g (39%), p. f.: 163°C, [a]D25 = (-) 84,8° (C = 1 en metanol).

Ejemplo 12: (+)- (ÍS) -Trans-hidrocloruro de 1- (3-furanil)metil-8-hidroxi-3a, , 4 -trimetil -2 ,3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo[f] indol ( (+)2jHCl) 0,93 g (4 mmol) de (+ ) -lR-trans-8-hidroxi- 3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [ f ] indol (( + )2a) y 0,6 mi (7,2 mmol) de 3-furanil-aldehído se disuelven en 10 mi de metanol, se mezclan con un tamiz molecular y se agitan a TA durante 2 h. A continuación se separa por filtración con respecto del tamiz molecular y el material filtrado se mezcla con 0,31 g (5 mmol) de ciano-borohidruro de sodio y 1,2 mi de ácido acético glacial. Se deja reposar durante una noche, se mezcla con 20 mi de ácido clorhídrico 4 N y se concentra en vacío. El residuo se disuelve en acetona y con ácido clorhídrico etéreo se precipita el hidrocloruro . Rendimiento: 0,7 g (50%), p. f.: > 250°C, [a]D25 = (+ ) 99,8° (C = 1 en metanol).

Análogamente al Ejemplo 12 se prepara: (-)- (IR) -Trans-hidrocloruro de 1- (3-furanil) metil-8-hidroxi-3a,4 , 4-trimetil-2 ,3, 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo.f] indol ( (-)2jHCl) Se emplean 0,93 g (4 mmol) de (- ) -lR-trans-hidroxi-3a, 4, 4-trimetil-2, 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ((-)2a) y 0,6 mi (7,2 mmol) de 3-furanil-aldehído . Rendimiento: 0,7 g (50%), p. f.: > 250°C, [a]D25 = (-) 102,3° (C = 1 en metanol).

Ejemplo 13: (-) -(IR, 2' S) -Trans-hidrocloruro de l-(2'-benciloxi)propil-7-cloro-8-hidroxi-3a,4 ,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-benzo[f]indol ( (-)2jHCl) y (-) -(IR, 2 ' S) -Trans-hidrocloruro de l-(2'-benciloxi)propil-5-cloro-8-hidroxi-3a,4 , -trimetil-2 , 3 , 3a , , 9 , 9a-hexahidro-lH-benzo [f] indol ( ( -) 2kHCl ) 1,0 g (2,4 mmol) de (-)-( IR, 2 ' S ) -transhidrocloruro de 1- (2' -benciloxi) propil-8-hidroxi-3a, 4, -trimetil-2, 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [f ] indol ( (-) 2cHCl) y 0,3 g (2,5 mmol) de N-cloro-succinimida se suspenden en 20 mi de ácido acético glacial y se agitan durante 24 h a TA, pasando la suspensión a la forma de una solución. A continuación, la tanda se concentra en vacío, el residuo se mezcla con 100 mi de lejía de sosa 2 N enfriada por hielo y se extrae por agitación tres veces, cada vez con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina en vacío. A continuación, el residuo se cromatografía sobre óxido de aluminio (en una mezcla de diclorometano y metanol 19:1). Las fracciones apropiadas se concentran y el residuo se disuelve en 15 mi de acetona y se precipita el hidrocloruro con ácido clorhídrico etéreo. Se obtienen 0,4 g (37%) de (-)- 2jHCl, con un p. f.: 218°C, [a]D25 = (-) 12,3° (C = 1 en metanol) y 0,44 g (41%) de (-)2kHCl, p. f.: > 250°, [ ]D25 = (-) 14,4° (C = 1 en metanol).

Análogamente al Ejemplo 13 se preparan: (-)- (IR, 2' R) -Trans-hidrocloruro de l-(2'-benciloxi) propil-7-cloro-8-hidroxi-3a, , -trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-lH-benzo[f]indol ((-)2_1HC1) y (-)- (IR, 2' R) -Trans-hidrocloruro de-l-(2'-benciloxi) propil-5-cloro-8-hidroxi-3a, 4 , 4-trimetil-2, 3, 3a, 4 , 9,9a-hexahidro-lH-benzo[f]indol ( (-) 2mHCl) Se emplean 0,42 g (1,0 mmol) de (-) - ( IR, 2 ' S) -transhidrocloruro de 1- (2 ' -benciloxi ) propil-8-hidroxi-3a, 4, -trimetil-2, 3, 3a, , 9, 9a-hexahidro-lH-benzo [ f ] indol ( (- ) 2cHCl) y 0,13 g (1,1 mmol) de N-cloro-succinimida . Se obtienen 0,1 g (22%) de (-) -21HC1, p. f.: 234°C, [OÍ]D25 = (-) 117,5° (C = 1 en metanol) y 0,17 g (388) (-)-2mHCl, p. f.: 252°C, [a]D25 = (-) 126,7° (C = 1 en metanol ) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Derivados de 2, 3, 3a, 4, 9, 9a-hexahidro-8-hidroxi-lH-benzo [ f] indol de fórmula 1. caracterizados porque: X un enlace simple, -0-, alquilo C?-C4, alcoxi
3. C?-C3, -0-CH2-CH2-0- ó -O-CH2-CH2-NH-; R1 hidrógeno, metilo, etilo o fenilo; R2 hidrógeno o metilo; R3 hidrógeno, F, Cl, Br, hidroxi o metoxi; R4 hidrógeno, metilo o etilo;
4. R5 hidrógeno, metilo o etilo; R6 hidrógeno, metilo o etilo; R7 tere . -butilo, ciclohexilo; n un número entero de 0 ó 1; Y N ó CH; Z O, NH ó S; R8 hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi; R9 hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque se presentan en la forma trans. 3.- Preparado farmacéutico, caracterizado por un cierto contenido de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, así como sus sales por adición de ácidos junto con materiales coadyuvantes y de vehículo usuales . 4. Utilización de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, como medicamento.
5. 5. Utilización de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado a la antagonización de la liberación de glutamato.
6. 6. Utilización de conformidad con la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de arritmias, espasmos, isquemias cardiacas y cerebrales así como enfermedades neurodegenerativas .
7. 7. Utilización de conformidad con la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de Sta tus epil epti cus, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, apoplejía cerebral, asfixia perinatal, esclerosis lateral amilotrofa, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, ciclofrenia, hipotonía, infarto cardíaco, trastornos del ritmo cardíaco, Angina pec tori s, dolores de diferentes génesis, especialmente para el tratamiento de neuropatías.
8. 8. Utilización de conformidad con la reivindicación 4, para la preparación de un anestésico local .
9. 9. Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula general 1, caracterizado porque el nitrógeno, por reacción del educto (producto de partida) de la Fórmula general 2 ó 3 conforme a procsdi-Tüepfecs en sí conocidos del estado de la técnica, con un agente de acilación, en el que Y significa un grupo lábil sustituible por nitrógeno, se convierte en el correspondiente producto intermedio de la Fórmula general 11_ y éste a continuación se reduce también de acuerdo con procedimientos en si conocidos del estado de la técnica para formar el correspondiente derivado de indol de la Fórmula general 1 y se aisla el producto de reacción de la Fórmula general 1_.
10. 10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula general 1, caracterizado porque el nitrógeno por reacción del educto (producto de partida) de la Fórmula general 2 ó 3 con un agente de alquilación en el que Z significa un grupo lábil sustituible por nitrógeno se convierte en el compuesto sustituido, y este se hace reaccionar de manera en sí conocida según procedimientos conocidos del estado de la técnica y el producto de reacción se aisla.
11. 11. Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula general 1, caracterizado porque el nitrógeno, mediante reacción del educto (producto de partida) de la Fórmula general 2 ó 3 con un aldehido, se convierte en el producto intermedio de la Fórmula general 12 y éste se reduce de acuerdo con procedimientos en sí conocidos según el estado de la técnica para dar el producto final de la Fórmula general 1 y éste se aisla.