ES2629313T3 - Procedimiento de preparación de 1-([1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina - Google Patents
Procedimiento de preparación de 1-([1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2629313T3 ES2629313T3 ES13811542.3T ES13811542T ES2629313T3 ES 2629313 T3 ES2629313 T3 ES 2629313T3 ES 13811542 T ES13811542 T ES 13811542T ES 2629313 T3 ES2629313 T3 ES 2629313T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- phenyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Un procedimiento de preparación de un compuesto de formula**Fórmula** en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C3- 6 o fenilo; en el que alquilo C1-6, cicloalquilo, alquenilo C3-6 o fenilo pueden sustituirse opcionalmente por halógeno, hidroxilo, alcoxicarbonilo C1-6, o fenilo; o R1 y R2, junto con el carbono al que están unidos, forman un ciloalquilo C3-7; que comprende las siguientes etapas a) protección de 3-aminopirazol con un agente de carboxilación en un disolvente a una temperatura de reacción 1entre 20 y 100 ºC para formar un compuesto de fórmula (II);**Fórmula** en la que R3 es alquilo C1-6, cicloalquilo o fenilo; b) 1 sustitución del 3-aminopirazol protegido de fórmula (II) para formar un compuesto de fórmula (III);**Fórmula** c) hidrólisis del 3-aminopirazol protegido de fórmula (III) en condiciones básicas para formar un compuesto de fórmula (I);**Fórmula**
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de 1-([1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C3- 6 o fenilo; en el que alquilo C1-6, cicloalquilo, alquenilo C3-6 o fenilo pueden sustituirse opcionalmente por halogeno, hidroxilo, alcoxicarbonilo C1-6, o fenilo; o
R1 y R2, junto con el carbono al que estan unidos, forman un cicloalquilo C3-7,
que son utiles en la srntesis y en la fabricacion de compuestos farmaceuticamente activos en la Patente de Estados Unidos US7741327 B2.
Antecedentes de la invencion
El documento EP 2 236 498 A1 se refiere al problema para proporcionar un compuesto que es util como un activador de GK. Como una solucion a este problema, el documento describe un derivado de fenilacetamida que tiene un grupo sulfonilo y un grupo cicloalquilo en el grupo fenilo y que tiene un grupo heteroarilo en el atomo de nitrogeno en la amida, que se encontro que terna una accion de activacion de GK excelente y que era util como un agente para tratar la diabetes, en particular, diabetes tipo II. Esta patente desvela la srntesis de derivados de aminopirazol de formula (I) sin la proteccion del grupo amina, el procedimiento implica una base alcalina fuerte (KOH) en DMSO. Sin embargo, varios accidentes severos (explosion fatal) resultantes del DMSO se han indicado tanto en laboratorio como en la industria. Se sabe que la combinacion de base alcalina fuerte (tal como KOH) con DMSO, hace que la mezcla sea mas inestable termicamente y "aumente significativamente la gravedad de la reaccion de descomposicion" (Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, 85 (2006) 1, 25-30). Ademas, el procedimiento anteriormente mencionado solo dio un rendimiento aislado de ~25 % despues de la purificacion en columna. Por lo que este procedimiento puede ser tolerable en la preparacion a escala de laboratorio, pero no es seguro para la ampliacion en aplicaciones industriales.
La patente US7741327 B2 desvela diversos enfoques sinteticos a los derivados de aminopirazol de formula (I).
Sin embargo, se encontro que el intermedio clave 1 -nitropirazol es un compuesto de alta energfa y era potencialmente explosivo en las condiciones de reaccion. Ademas, el rendimiento global de los enfoques sinteticos mencionados anteriormente era de bajo a moderado basandose en etapas de reaccion de bajo rendimiento, formacion de diversos subproductos, reacciones no selectivas y conversaciones incompletas.
Un objeto de la invencion es por lo tanto, encontrar un enfoque sintetico alternativo que se pueda aplicar a escala tecnica y que permita obtener el producto con un rendimiento y una pureza deseados superiores y sin la necesidad de utilizar productos intermedios inseguros.
El objeto podna conseguirse con el procedimiento de la presente invencion como se describe a continuacion.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, la expresion "alquilo C1-6" solo o en combinacion significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 1 a 6, particularmente de 1 a 4 atomos de carbono, por ejemplo como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n- hexilo, 2-etilbutilo y similares. Grupos particulares de "alquilo C1-6" son metilo y etilo. Mas en particular, un grupo "alquilo C1-6" es metilo.
El termino "alcoxido" solo o en combinacion, significa un grupo alquil-O-, en el que el "alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado, por ejemplo como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares.; por ejemplo metoxido, etoxido, propoxido, isopropoxido, n-butoxido, iso-butoxido, 2-butoxido, terc-butoxido, hexiloxido y similares. Grupos particulares "alcoxido" son t-butoxido, metoxido y etoxido y mas particularmente t-butoxido.
La expresion "alcoxi Ci-a" solo o en combinacion significa un grupo alquil C1-6-O-, en el que el "alquilo Ci-a" es como 5 se ha definido anteriormente; por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, 2-butoxi, terc- butoxi, hexiloxi y similares. Grupos particulares "alcoxi Ci-a" son metoxi y etoxi y mas particularmente metoxi.
La expresion "fenilalquilo Ci-a" se refiere a un grupo alquilo Ci-a, como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los atomos de hidrogeno del grupo alquilo Ci-a se reemplaza por un grupo fenilo. Ejemplos de grupos particulares de fenilalquilo Ci-a son bencilo, 4-metilbencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 210 feniletilo y 3-fenilpropilo. Un grupo mas particular de fenilalquilo Ci-a es bencilo.
La expresion "cicloalquilo C3-7", solo o en combinacion, se refiere a un anillo de carbono saturado que contiene de 3 a 7 atomos de carbono, particularmente de 3 a a atomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Grupos particulares de "cicloalquilo C3-7" son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
i5 El termino "carboxi" solo o en combinacion se refiere al grupo -COOH.
El termino "ciano" solo o en combinacion se refiere al grupo -CN.
El termino "halogeno" significa fluor, cloro, bromo o yodo. Halogeno es particularmente fluor, cloro o bromo.
El termino "hidroxi" solo o en combinacion se refiere al grupo -OH.
El termino "carbonilo" solo o en combinacion se refiere al grupo -C(O)-.
20 Los compuestos de formula general (I) que contienen uno o diversos centros quirales pueden presentarse como racematos, mezclas diastereomericas o isomeros individuales opticamente activos. Los racematos pueden separarse de acuerdo con procedimientos conocidos en los enantiomeros. En concreto, las sales diastereomericas pueden separarse por cristalizacion, se forman a partir de las mezclas de reaccion racemicas con un acido opticamente activo, tal como por ejemplo acido D- o L-tartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico o acido 25 alcanforsulfonico.
30
En detalle, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de la formula (I)
en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7, alquenilo C3- a o fenilo; en el que alquilo Ci-a, cicloalquilo, alquenilo C3-a o fenilo pueden sustituirse opcionalmente por halogeno, hidroxilo, alcoxicarbonilo Ci-a, o fenilo; o
R1 y R2, junto con el carbono al que estan unidos, forman un ciloalquilo C3-7; que comprende las siguientes etapas
a) proteccion de 3-aminopirazol con un agente de carboxilacion en un disolvente a una temperatura de la reaccion entre 20 y 100 °C para formar un compuesto de formula (II);
O
en la que R3 es alquilo Ci-a, cicloalquilo o fenilo;
b) 1 sustitucion del 3-aminopirazol protegido de la formula (II) para formar un compuesto de formula (III);
c) hidrolisis del 3-aminopirazol protegido de formula (III) en condiciones basicas para formar un compuesto de formula (I);
5
La presente invencion se refiere particularmente a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (Ia)
La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de 1-((R)2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- 10 ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina
Etapa a)
La Etapa a) se refiere a la proteccion del 3-aminopirazol para formar un compuesto de la formula (II)
O
x
HN R3
(H)
15 y la reaccion se realiza con un agente de carboxilacion a una temperatura de reaccion entre 20 y 100 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se cargan un sistema de disolvente adecuado y 3-aminopirazol a un recipiene de reaccion. El orden de adicion puede ser obligado por conveniencia, o por otro procedimiento de cuestiones familiares para una persona experta en la materia.
Si bien la reaccion puede llevarse a cabo en numerosos disolventes no alcoholicos, en particular, la reaccion se realiza en un disolvente seleccionado a partir de tetrahidrofurano, acido acetico, agua, acetato de iso-propilo o acetato de etilo. Un disolvente mas particular, es acetato de etilo.
La carga de 3-aminopirazol y el disolvente apropiado es seguido por la adicion de un agente carboxilante. En una realizacion particular, el agente de carboxilacion en la etapa a) es anhndrido acetico, cloruro de acetilo, anhndrido benzoico, cloruro de benzoflo o cloruro de pivaloilo. Mas en particular, el agente de carboxilacion es antndrido acetico.
La cantidad del agente de carboxilacion se basa tipicamente en los equivalentes molares de 3-aminopirazol y en particular, es de 1,0-2,0 equivalentes molares.
En particular, la temperatura de reaccion esta entre 40 a 80 °C. Mas en particular, la temperatura de la reaccion es de 60 °C.
Despues de una cantidad apropiada de tiempo, normalmente de 1-6 horas, la reaccion en particular, se somete a monitorizacion por HPLC. La amida de formula (II) puede aislarse por procedimientos conocidos para un experto en la materia, tal como por filtracion. El producto se seca al vado, y en particular a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 °C, a peso constante.
En particular, la proteccion del 3-aminopirazol se hace con un grupo protector que puede desprotegerse en condiciones no acidas, mas particularmente en condiciones basicas. Tales grupos protectores son conocidos para el experto en la materia.
Etapa b)
La etapa b) comprende la alquilacion de un compuesto de formula (II) hasta la formacion de un compuesto de formula (III) y la reaccion se realiza con un agente de alquilacion en un disolvente organico con una base y un aditivo de sal de litio a una temperatura de 70 a 150 °C.
Un compuesto de formula (II) y un sistema disolvente adecuado se cargan a un recipiente. El orden de adicion puede ser obligado por conveniencia, o por otro procedimiento de cuestiones familiares para una persona experta qrnmica en la materia.
Mientras que la reaccion puede llevarse a cabo en muchos disolventes organicos. En una realizacion particular, el disolvente usado en la etapa b) es dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o dimetilsulfoxido. Y un disolvente mas particular es dimetilformamida.
La carga del compuesto de formula (II) y el disolvente apropiado se sigue por la adicion de una base. La base particular es la etapa b) son sales de sodio, litio o potasio de alcoxido. Una base mas particular es ferc-butoxido sodico. La cantidad de base, se base tfpicamente en los equivalentes molares de formula (II), y en particular es 1,03,0 equivalentes molares.
Despues de la carga de la base, se anadio una sal de litio. Una sal de litio particular usada en la etapa b) es cloruro de litio, bromuro de litio o yoduro de litio. Una sal de litio particular es cloruro de litio. La cantidad de sal de litio se basa tfpicamente en los equivalentes molares de formula (II), y es en particular 0,5-3,0 equivalentes molares, y mas en particular 1,0-1,5 equivalentes.
A la mezcla anterior, se le anadio un agente de alquilacion que es el derivado de oxanano. En una realizacion particular, el agente de alquilacion es
en la que R1 y R2 se definen como anteriormente; y
R4 es cloro, bromo, yodo o -O-SO2-R5 en el que R5 es alquilo C1-6, fenilo o fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halogeno o nitro.
Un agente de alquilacion mas particular es
5
10
15
20
25
30
En el que R1, R2 y R4 son como se han definido anteriormente. Un agente de alquilacion particular adicional es
en el que R1 y R2 son como se han definido anteriormente.
La formacion de un compuesto de formula (III) se hace particularmente entre 70 a 150 °C. Y una temperatura de reaccion mas particular en la etapa b) esta entre 90 y 110 °C.
La reaccion puede someterse a monitorizacion por HPLC. Dependiendo de los disolventes de partida y la temperatura, la reaccion se completa generalmente en 3-24 horas, y puede requerirse la adicion de base extra y el derivado de oxanano. Despues de la retirada del disolvente de reaccion organico por destilacion, la reaccion puede interrumpirse mediante la adicion de agua. El producto de formula (III) puede extraerse usando un disolvente organico, tales como acetato de etilo, acetato de iso-propilo, 2-metil-tetrahidrofurano o diclorometano. El disolvente de extraccion particular es diclorometano. El producto puede cristalizarse y aislarse por filtracion, o despues de la retirada del disolvente de extraccion, el producto en bruto de formula (III) puede usarse directamente en la etapa c).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (III)
en la que R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es metilo.
Etapa c)
La Etapa c) comprende la hidrolisis de la 3-aminopirazol amida 1 alquilado de formula (III) para formar un compuesto de formula (I). la Etapa c) se realiza en un disolvente con una base a una temperatura de 40 a 100 °C.
Un compuesto de formula (III) y un sistema disolvente adecuado se cargan a un recipiente. El orden de adicion puede ser obligado por conveniencia, o por otro procedimiento de cuestiones familiares para una persona experta en la materia.
Mientras que la reaccion puede llevarse a cabo en muchos disolventes organicos; el disolvente particular en la etapa c) es metanol, etanol o agua o una mezcla de los mismos. El disolvente mas particular es agua.
La carga del compuesto de formula (II) y el disolvente apropiado se sigue por la adicion de una base. En una realizacion particular, la base usada en la etapa c) es hidroxido sodico, hidroxido de litio o hidroxido potasico, en una realizacion mas particular, la base es hidroxido sodico.
La cantidad de base, se basa tfpicamente en los equivalentes molares de formula (III) y es en particular 3-6 equivalentes molares. La formacion de un compuesto de formula (I) se hace en particular entre 40 a 100 °. En una realizacion mas particular, la temperatura de reaccion de la etapa c) esta entre 60 a 80 °C.
10
15
La reaccion puede someterse a monitorizacion por HPLC. Dependiendo de los disolventes de partida y la temperatura, la reaccion se completa generalmente en 8-48 horas.
La presente invencion tambien incluye un procedimiento como ha definido anteriormente, que comprende las etapas a), b) y c) y que comprende adicionalmente las siguientes etapas
d) la reaccion de un compuesto de formula (la) con un compuesto de formula (IV) para dar un compuesto de formula (V)
e) la desproteccion del compuesto de formula (V) para dar la [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico.
Etapa d)
La Etapa d) comprende el acoplamiento del compuesto de formula (la) y un compuesto de formula (IV) para formar un compuesto de formula (V). La Etapa d) se realiza en un disolvente con un reactivo de acoplamiento de amida y un catalizador a una temperatura de -10 a 25 °C.
Un compuesto de formula (IV), un compuesto de formula (la) y un sistema disolvente adecuado se cargan a un recipiente. El orden de adicion puede ser obligado por conveniencia, o por otro procedimiento de cuestiones familiares para una persona experta en la materia.
Mientras que la reaccion puede llevarse a cabo en muchos disolventes organicos; el disolvente particular usado en la etapa d) es cloruro de metileno.
A la mezcla anterior se le anadieron un reactivo de acoplamiento de amida y un catalizador. En una realizacion particular, el reactivo de acoplamiento de amida usado en la etapa d) es 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y el catalizador usado en la etapa d) es 1-hidroxibenzotriazol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La cantidad del compuesto de formula (la) se basa tfpicamente en los equivalentes molares de formula (IV) y es en particular 1,0-2,0 equivalentes molares. La cantidad de reactivo de acoplamiento de amida se basa tipicamente en los equivalentes molares de formula (IV) y es en particular 1,0-3,0 equivalentes molares. La cantidad de catalizador se basa tipicamente en los equivalentes molares de formula (IV) y es en particular 0,05-1,1 equivalentes molares.
La formacion de un compuesto de formula (I) se hace en particular entre -10 a 25°. En una realizacion mas particular, la temperatura de reaccion de la etapa c) esta entre 0 a 15 °C.
La reaccion puede someterse a monitorizacion por HPLC. Dependiendo de la temperatura de reaccion, la reaccion se completa generalmente en 1-24 horas. La reaccion puede interrumpirse mediante la adicion de agua. Despues de la retirada de la fase acuosa, el disolvente de reaccion organico se retiro por destilacion. La amida de formula (V) puede aislarse por procedimientos conocidos por el experto en la materia, tal como por filtracion. El producto se seca al vado, y en particular a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 °C, a peso constante.
Etapa e)
La Etapa e) comprende la retirada de un grupo de proteccion cetal a partir de un compuesto de formula (V) para formar la [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (S)-2-[4-(2- cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-4-metil-pentanoico. La Etapa e) se realiza en un disolvente con un acido a una temperatura de 0 a 40 °C.
Un compuesto de formula (V) y un sistema disolvente adecuado se cargan a un recipiente. El orden de adicion puede ser obligado por conveniencia, o por otro procedimiento de cuestiones familiares para una persona experta en la materia.
Mientras que la reaccion puede llevarse a cabo en muchos disolventes organicos; los disolventes particulares usados en la etapa d) son etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano. Un disolvente mas particular es 2-propanol.
A la mezcla anterior se le anadio un acido. En una realizacion particular, el acido usado en la etapa d) es HCl acuoso y la concentracion es 1,0-6,0 N.
La cantidad de acido se basa tfpicamente en los equivalentes molares de formula (V) y es en particular 1-10 equivalentes molares.
La formacion de la [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico se hace en particular entre 0 a 40 °C. En una realizacion mas particular, la temperatura de reaccion de la etapa e) esta entre 15 a 25 °C.
La reaccion puede someterse a monitorizacion por HPLC. Dependiendo de la temperatura de reaccion, la reaccion se completa generalmente en 1-24 horas. La reaccion puede interrumpirse mediante la adicion de agua. El producto puede extraerse usando un disolvente organico, tales como acetato de etilo, acetato de iso-propilo, 2-metil- tetrahidrofurano o metil ferc-butil eter. El disolvente de extraccion particular es metil ferc-butil eter. Despues de la retirada del disolvente organico por destilacion, el producto puede diluirse con etanol y usarse directamente para la fabricacion de productos farmaceuticos.
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben interpretarse como limitativos de la invencion en su ambito a los procedimientos espedficos descritos en ellos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparacion de N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida:
A un matraz de vidrio de 2 l se le cargo con 200 g (2,36 mol) de 3-aminopirazol y 900 g de acetato de etilo. La mezcla se agito a 45 °C durante 30 min para formar una solucion homogenea. A la mezcla se le anadieron 245 g (2,36 mol) de anhndrido acetico durante 1,2 h. La mezcla se agito a 60 °C durante 3 h. El analisis de HPLC de la mezcla de reaccion indico la presencia de 3-aminopirazol. Otros 9,7 g (0,09 mol) de anhndrido acetico se anadieron en la mezcla durante 15 min a aprox. 60 °C. La suspension resultante se agito durante otras 2 h a aprox. 60 °C. La
mezcla se enfrio a 20-25 °C y se agito a esa durante 15 h. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con 630 g de acetato de etilo. Los solidos se secaron en un horno de vado (45-50 °C/ P<-0,1 MPa) durante aprox. 24 h para proporcionar 295,2 g (rendimiento del 94 %) de N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,26 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 1,99 (s, 3H).
5 Ejemplo 2
Preparacion de N-[1 -((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamida:
Un matraz de 3 l se cargo con 200,0 g (1,60 mol) de N-(1H-pirazol-3-il)-acetamida y 1 l de DMF anhidra. A una suspension en agitacion se le anadio 173,8 g (1,75 mol) de terc-butoxido sodico en una porcion. A la mezcla se le 10 anadieron 82,0 g (1,91 mol) de cloruro de litio en una porcion. A la mezcla se le anadieron 267 g (1,75 mol) de (S)-(- )-4-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dimetil-1,3-dioxolano en una porcion. La mezcla se agito a 100 °C durante 5 h. A la mezcla resultante se le anadieron 31,6 g adicionales (0,32 mol) de terc-butoxido sodico y seguido de 48,5 g (0,32 mol) de (S)-(-)-4-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dimetil-1,3-dioxolano. La mezcla se agito a 100 °C durante 5h adicionales. A la mezcla resultante se le anadieron 31,6 g adicionales (0,32 mol) de terc-butoxido sodico y seguido 15 de 48,5 g (0,32 mol) de (S)-(-)-4-(clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dimetil-1,3-dioxolano. La mezcla se agito a 100 °C durante 16 h. Despues, la mezcla se enfrio a 60 °C y se concentro a presion reducida 6-2,5 KPa (60-25 mbar), 60 °C) para retirar 720 g de los disolventes. Al residuo se le anadieron 1,6 l de agua. La solucion resultante se extrajo con 3,2 l de diclorometano (DCM). Las fases organicas combinadas se lavaron con 1,6 l de una solucion de cloruro sodico al 20 % en peso y se concentraron por destilacion al vado (30-40 °C (bano)/P<-10 KPa (100 mbar)), 20 dando 585 g (316 g despues del corregido con el % en peso, rendimiento del 82,8%) de N-[1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-acetamida como un aceite de color rojo pardo que se uso en la etapa posterior directamente sin procesamiento adicional. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 10,37 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,33-4,36 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H), 3,98-4,02 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 3
25 Preparacion de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina:
A un matraz de vidrio de 5 l equipado con un agitador mecanico y un termometro se le cargo con 584 g (315 g despues del corregido por % en peso, 1,28 mol) de N-[1-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]- acetamida y 1,2 l de agua purificada. La mezcla se agito a 60-65 °C durante 3 h, formando una solucion homogenea.
30 Despues de enfriarse el bano a 40-45 °C, se anadieron 214 g (5,14 mol) de NaOH (solido) en porciones. La mezcla se agito a 90 °C durante 24 h. La mezcla se enfrio a 20-25 °C y se extrajo con 2 kg de acetato de isopropilo. La fase organica combinada se concentro por destilacion al vado (35-45 °C (bano)/P<-0,1 MPa) para dar un aceite de color amarillo. El residuo se diluyo con 414 g de metil terc-butil eter y 750 g de heptano posteriormente. La suspension resultante se agito a 20-25 °C durante 15 h. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con 1100 g de metil
35 terc-butil eter/heptano (1/2, v/v). Los solidos se secaron en un horno de vado (30-35 °C/ P<-0,1 MPa) durante aprox.
24 h para proporcionar 215 g (rendimiento del 68% en 2 etapas) de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-ilamina en forma de un solido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 7,31 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,26-4,32 (m, 1H), 3,92-3,98 (m, 3H), 3,7-3,73 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 4
40 Preparacion de N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida:
Se disolvio 3-aminopirazol (9 g, 108 mmol) en DCM (250 ml). Se anadio N-metilmorfolina (26,5 g, 262 mmol) en una porcion. Se anadio lentamente cloruro de benzoflo (34,86 g, 248 mmol) a temperature ambiente. Despues de agitar a temperature ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentro a presion reducida para dar un solido. El solido se 5 disolvio en metanol (200 ml). Se anadio lentamente una solucion acuosa de NaOH (2,5 M, 120 ml, 300 mmol) y se anadio THF (50 ml) para obtener una solucion homogenea. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla se concentro a presion reducida y se vertio en agua (300 ml). El precipitado se filtro y se seco en un horno para proporcionar 17,55 g de un solido de color amarillo claro, el rendimiento fue del 87,7%. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 12,45 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,48-7,59 (m, 3H), 6,65 (s, 1H).
10 Ejemplo 5
Preparacion de N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida:
Se disolvieron N-(1H-pirazol-3-il)-benzamida (2,5 g, 20 mmol) y 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil ester del acido 4- cloro-bencenosulfonico (6,75 g, 22 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (30 ml). Se anadio ferc-butoxido sodico (2,28 g, 15 23,8 mmol) en una porcion a temperatura ambiente. La suspension de color amarillo se calento a reflujo con
agitacion durante 23 h. La mezcla se enfrio a 10 °C, se anadio agua (80 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml*2), la capa organica se lavo con NaOH 1 N (20 ml), NaCl acuoso al 10 % (40 ml*2). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite. Se purifico por columna de silicio (hexano/EA=5:1 a hexano/EA=3:1) para dar un solido de color blanquecino (3 g), rendimiento: 20 50 %. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 10,86 (s, 1H), 7,99-8,01 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,47-7,58 (m, 3H), 6,63 (s, 1H),
4,4-4,42 (m, 1H), 4,16-4,38 (m, 2H), 4,01-4,05 (m, 1H), 3,75-3,78 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Ejemplo 6
Preparacion de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina:
25 Se disolvio N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-benzamida (150 mg, 0,5 mmol) en metanol (2 ml) y se anadio agua (1 ml) en una porcion. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio NaOH (120 mg, 3 mmol). La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 18 h. La UPLC indico que la conversion fue ~ 20 %, asf que la mezcla se agito durante otras 20 h. La conversion aun era de ~40 %. Se anadio otra porcion de NaOH (120 mg, 3 mmol) a la mezcla. La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante otras 30 20 h. La conversion fue de ~70 %. No hubo tratamiento adicional.
Ejemplo 7
Preparacion de 2,2-dimetil-N-(1H-pirazol-3-il)-propionamida:
5
10
15
20
25
30
Se disolvio 3-aminopirazol (9 g, 108 mmol) en DCM (250 ml). Se anadio trietilamina (27 g, 262 mmol) en una porcion. Se anadio lentamente cloruro de pivaloilo (30 g, 248 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas, el disolvente se concentro a presion reducida para dar un solido. El solido se disolvio en metanol (200 ml). Se anadio lentamente NaOH acuoso (2,5 M, 120 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. La suspension se transfirio en agua (300 ml). El solido se filtro y se seco para dar el producto del tftulo (13,5 g) en forma de un solido de color amarillo, rendimiento: 76 %. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 12,3 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 1,2 (s, 9H).
Ejemplo 8
Preparacion de N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2,2-dimetil-propionamida:
Se disolvio 2,2-dimetil-N-(1H-pirazol-3-il)-propionamida (1,67 g, 10 mmol) en DMF (17 ml). Se anadio (S)-4- clorometil- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolano (1,52 g, 10 mmol) a la mezcla. Finalmente se anadio ferc-butoxido sodico (0,98 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 100 °C con agitacion durante 23 horas en atmosfera de atmosfera de N2. La UPLC indico que permaneda un 26% de 2,2-dimetil-N-(1H-pirazol-3-il)-propionamida en la mezcla. Se anadieron 2,2-dimetil-N-(1H-pirazol-3-il)-propionamida adicional (0,76 g, 5 mmol) y ferc-butoxido sodico (0,49 g, 5 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante otras 24 h. La HPLC indico que permaneda un 9,4 % de 2,2- dimetil-N-(1H-pirazol-3-il)-propionamida, la selectividad de los productos de alquilacion N1/N2 fue 2,8:1. El DMF se concentro a presion reducida. Se anadio agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 12 ml), la capa organica se lavo con NaCl acuoso al 10 % (2 x 20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida para dar aceite, que se purifico por columna de silicio (hexano/EA=5:1 a hexano/EA=3:1) para dar un solido de color blanquecino (0,84 g), rendimiento: 30 %. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 6 9,85 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,36-4,39 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 2H), 4,0-4,02 (m, 1H), 3,73-3,75 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 9H).
Preparacion de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina:
Se disolvio N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (1,42 g, 5 mmol) en metanol (15 ml) y se anadio agua (3 ml) en una porcion. Se anadio NaOH (1,67 g, 40 mmol) en una porcion. La mezcla se agito a 70 °C durante 40 h. La HPLC indico que la conversion fue del 2,8%. No hubo tratamiento adicional.
Ejemplo 9
Preparacion de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (S)-2-[4-(2-cloro- fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico
5
10
15
20
25
30
35
A un reactor revestido de vidrio de 200 l se le cargo con 46,3 kg de diclorometano (DCM). Al reactor se le anadieron 112,0 kg adicionales de diclorometano seguido de 11,9 kg (36,8 mol) de acido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro- pirrol-1-il]-4-metilpentanoico y 8,0 kg (40,6 mol) de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3- ilamina. Con agitacion, a la mezcla se le anadieron 0,44 kg de 1-hidroxibenzotriazol. Despues de enfriar a 4 °C, se le anadieron 14,0 kg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en 4 porciones (5,0 kg + 3,1 kg + 3,8 kg + 2,1 kg) durante 3 h mientras que se mantema la temperatura del bano a 4-10 °C. La mezcla se agito a 4-12 °C durante 5 h adicionales. El analisis HPLC durante 2,5 h indico la finalizacion de la reaccion. La mezcla se transfirio en un reactor revestido de vidrio de 500 l. Despues de ajustar la temperatura del bano por debajo de 10 °C, la reaccion se interrumpio anadiendo 119,0 kg de agua. La fase acuosa se separo y el disolvente organico se retiro por destilacion al vado hasta un volumen final de aprox. 30 l. Al residuo se le anadieron 106,0 kg de acetato de etilo. La mezcla se agito durante 30 min, se enfrio a 0-10 °C y se lavo con una solucion de acido dtrico al 5 % en peso, una solucion de carbonato sodico al 10% en peso y una solucion de cloruro sodico 2,5% en peso. El disolvente se retiro por destilacion al vado a 18-30 °C hasta un volumen final de aprox. 30 l. A la solucion residuo se le anadieron 64,7 kg de n-heptano durante 2,5 h. Despues de ajustar la temperatura del bano a 0-5 °C la mezcla se agito durante 4,5 h. Los solidos se recogieron en un filtro Nutsche, se enjuagaron con 16,2 kg de n-heptano, se secaron con un flujo de nitrogeno a 40-45 °C durante 20 h para proporcionar 17,2 kg (rendimiento del 88,1%) de [1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-amida del acido ((S)-2-[4-(2-clorofenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanoico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, etanol retirado) 5 ppm 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,05 (s a, 3 H), 1,06 (s a, 3 H), 1,36 - 1,64 (m, 2 H), 1,68 - 1,84 (m, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 4,20 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,90 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,46 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,66 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H).
Ejemplo 10
Preparacion de [1-((R)-2,3- dihidroxi-propil-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoico
A un reactor revestido de vidrio de 200 l se le cargo con 42,7 kg de 2-propanol y 13,6 kg (27,0 mol) de [1-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)- 1H-pirazol-3-il]-amida del acido ((S)-2-[4-(2- clorofenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]- 4-metil-pentanoico. La suspension se agito a 25-30 °C hasta que los solidos se disolvieron. Despues de ajustar la temperatura del bano a <15 °C, se anadieron 59,5 kg de acido clorlddrico 2,0 N durante 3,5 h, mientras que se manteda la temperatura del bano de 9-17 °C. La mezcla se calento de 18 a 23 °C y se agito durante 5,5 h. El analisis de HPLC durante 2 h indico que la reaccion estaba finalizada. La mezcla de reaccion se transfirio en un reactor revestido de vidrio de 500 l y se diluyo con 28,6 kg de agua purificada y 166,1 kg de metil ferc-butil eter. La fase acuosa se separo y la fase organica se lavo con una solucion 1,0 N de hidroxido sodico, solucion al 10,7 % en peso de cloruro sodico y posteriormente, una solucion al 1,0 % de cloruro sodico. La fase organica se transfirio en un reactor revestido de vidrio de 200 l. Los disolventes se retiraron por destilacion al vado a 10-26 °C hasta un volumen de aprox. 27 l. El aceite resultante se diluyo con 107,6 kg de etanol y los disolventes se retiraron por destilacion al vado a 12-30 °C para proporcionar 19,85 kg (10,04 kg corregido por % en peso, rendimiento del 80,4 %) de [1-((R)-
2,3-dihidroxi-propil-1H-pirazol-3-il]-amida del acido (S)-2-[4-(2- doro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirroM-N]-4-metil- pentanoico en etanol. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,33 - 1,50 (m, 1 H), 1,49 - 1,67 (m, 1 H), 1,68 - 1,85 (m, 1 H), 3,16 - 3,32 (m, 2 H), 3,70 - 3,93 (m, 2 H), 4,09 (m, J = 13,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,88 (dd, J = 5 10,6, 4,8 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1
H), 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 10,78 (s, 1 H).
Claims (14)
- 51015REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula
imagen1 en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C3- 6 o fenilo; en el que alquilo C1-6, cicloalquilo, alquenilo C3-6 o fenilo pueden sustituirse opcionalmente por halogeno, hidroxilo, alcoxicarbonilo C1-6, o fenilo; oR1 y R2, junto con el carbono al que estan unidos, forman un ciloalquilo C3-7; que comprende las siguientes etapasa) proteccion de 3-aminopirazol con un agente de carboxilacion en un disolvente a una temperatura de reaccion entre 20 y 100 °C para formar un compuesto de formula (II);Oimagen2 en la que R3 es alquilo C1-6, cicloalquilo o fenilo;b) 1 sustitucion del 3-aminopirazol protegido de formula (II) para formar un compuesto de formula (III);imagen3 c) hidrolisis del 3-aminopirazol protegido de formula (III) en condiciones basicas para formar un compuesto de formula (I);imagen4 - 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, para la preparacion de un compuesto de formula (Ia)510152025
imagen5 - 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el compuesto de formula (I) o (la) es 1-((R)2,2- dimetil-[1,3]dioxolan- 4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina.NH
imagen6 - 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la etapa a) se realiza en un disolvente seleccionado entre tetrahidrofurano, acido acetico, agua, acetato de iso-propilo o acetato de etilo.
- 5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, en el que el agente de carboxilacion es anhfdrido acetico, cloruro de acetilo, anhndrido benzoico, cloruro de benzoflo o cloruro de pivaloilo.
- 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la etapa b) se realiza con un agente de alquilacion en un disolvente organico con una base y un aditivo de sal de litio a temperatura de 70 a 150 °C.
- 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el disolvente usado en la etapa b) es dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o dimetilsulfoxido.
- 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, en el que la base en la etapa b) son sales de sodio, litio o potasio de alcoxido.
- 9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que la sal de litio usada en la etapa b) es cloruro de litio, bromuro de litio o yoduro de litio.
- 10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el agente de alquilacion en la etapa b) es
imagen7 en la que R1 y R2 son como se definen en la reivindicacion 1 o 3;R4 es cloro, bromo, yodo o -O-SO2-R5, en la que R5 es alquilo C1-6, fenilo o fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, halogeno o nitro. - 11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente de alquilacion en la etapa b) es
imagen8 en la que R1, R2 y R4 son como se definen en la reivindicacion 10. - 12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la etapa c) se realiza en un disolvente con una base a una temperatura de 40 a 100 °C.
- 13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que el disolvente usado en la etapa c) es metanol, etanol o agua, o una mezcla de los mismos.5 14. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13, en el que la base usada en la etapa c) eshidroxido sodico, hidroxido de litio o hidroxido potasico.
- 15. Un compuesto de formula (III);
imagen9 en la que R1 es metilo, R2 es metilo y R3 es metilo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WOPCT/CN2012/087380 | 2012-12-25 | ||
| CN2012087380 | 2012-12-25 | ||
| PCT/EP2013/077563 WO2014102164A1 (en) | 2012-12-25 | 2013-12-20 | Process for the preparation of 1-([1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-ylamine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2629313T3 true ES2629313T3 (es) | 2017-08-08 |
Family
ID=49876646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13811542.3T Active ES2629313T3 (es) | 2012-12-25 | 2013-12-20 | Procedimiento de preparación de 1-([1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9388168B2 (es) |
| EP (1) | EP2938609B1 (es) |
| JP (1) | JP6297590B2 (es) |
| KR (1) | KR102122569B1 (es) |
| CN (1) | CN105051031B (es) |
| AU (1) | AU2013369473B2 (es) |
| BR (1) | BR112015015229B1 (es) |
| CA (1) | CA2896155C (es) |
| CY (1) | CY1119040T1 (es) |
| DK (1) | DK2938609T3 (es) |
| ES (1) | ES2629313T3 (es) |
| HK (1) | HK1213262A1 (es) |
| HR (1) | HRP20170653T1 (es) |
| HU (1) | HUE032621T2 (es) |
| IL (1) | IL239558A (es) |
| LT (1) | LT2938609T (es) |
| NZ (1) | NZ709362A (es) |
| PL (1) | PL2938609T3 (es) |
| PT (1) | PT2938609T (es) |
| RU (1) | RU2621725C2 (es) |
| SG (1) | SG11201504951TA (es) |
| SI (1) | SI2938609T1 (es) |
| WO (1) | WO2014102164A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201504601B (es) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109646404B (zh) * | 2016-12-15 | 2022-10-04 | 华领医药技术（上海）有限公司 | 葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法 |
| CN113493442A (zh) * | 2020-04-03 | 2021-10-12 | 天津药物研究院有限公司 | 作为葡萄糖激酶活化剂的吡咯烷酮衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2021212360A1 (en) * | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor |
| US11813274B2 (en) | 2020-04-22 | 2023-11-14 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor |
| CN111732543A (zh) * | 2020-08-14 | 2020-10-02 | 浙江鼎龙科技有限公司 | 一种4,5-二氨基-1-（2-羟乙基）吡唑硫酸盐的制备方法 |
| CN113750100B (zh) * | 2021-08-31 | 2022-12-30 | 海南中济医药科技有限公司 | 一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160841A (en) * | 1977-01-31 | 1979-07-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
| FR2748274B1 (fr) * | 1996-05-03 | 1998-06-12 | Oreal | Nouveaux diamino pyrazoles, leur synthese, compositions de teinture des fibres keratiniques les contenant, procede de teinture des fibres keratiniques |
| AU2009205070A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Astellas Pharma Inc. | Phenyl acetamide derivative |
| US7741327B2 (en) * | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
| US8178689B2 (en) * | 2010-06-17 | 2012-05-15 | Hoffman-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
-
2013
- 2013-12-20 CA CA2896155A patent/CA2896155C/en active Active
- 2013-12-20 AU AU2013369473A patent/AU2013369473B2/en active Active
- 2013-12-20 JP JP2015550041A patent/JP6297590B2/ja active Active
- 2013-12-20 DK DK13811542.3T patent/DK2938609T3/en active
- 2013-12-20 KR KR1020157019691A patent/KR102122569B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-20 LT LTEP13811542.3T patent/LT2938609T/lt unknown
- 2013-12-20 BR BR112015015229-5A patent/BR112015015229B1/pt active IP Right Grant
- 2013-12-20 RU RU2015126911A patent/RU2621725C2/ru active
- 2013-12-20 PT PT138115423T patent/PT2938609T/pt unknown
- 2013-12-20 WO PCT/EP2013/077563 patent/WO2014102164A1/en active Application Filing
- 2013-12-20 EP EP13811542.3A patent/EP2938609B1/en active Active
- 2013-12-20 PL PL13811542T patent/PL2938609T3/pl unknown
- 2013-12-20 HU HUE13811542A patent/HUE032621T2/en unknown
- 2013-12-20 ES ES13811542.3T patent/ES2629313T3/es active Active
- 2013-12-20 SG SG11201504951TA patent/SG11201504951TA/en unknown
- 2013-12-20 NZ NZ709362A patent/NZ709362A/en unknown
- 2013-12-20 US US14/655,287 patent/US9388168B2/en active Active
- 2013-12-20 CN CN201380068179.8A patent/CN105051031B/zh active Active
- 2013-12-20 SI SI201330684A patent/SI2938609T1/sl unknown
-
2015
- 2015-06-21 IL IL239558A patent/IL239558A/en active IP Right Grant
- 2015-06-25 ZA ZA2015/04601A patent/ZA201504601B/en unknown
-
2016
- 2016-02-04 HK HK16101337.2A patent/HK1213262A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-27 HR HRP20170653TT patent/HRP20170653T1/hr unknown
- 2017-07-10 CY CY20171100727T patent/CY1119040T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2629313T3 (es) | Procedimiento de preparación de 1-([1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-pirazol-3-ilamina | |
| AU2015282127B2 (en) | Method for producing fused heterocyclic compound | |
| AU2014248742B2 (en) | Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent | |
| CN105246878B (zh) | 制备4,6‑双(芳氧基)嘧啶衍生物的方法 | |
| JP2008540414A (ja) | 場合により２−置換されていてもよい１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−ピリミジンカルボン酸の製造方法 | |
| JP5575921B2 (ja) | テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法及びそれに用いられる新規化合物 | |
| ES2817909T3 (es) | Procedimiento para la preparación de un intermedio de la sitagliptina mediante un método de reducción asimétrica | |
| US20140179922A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| DK149623B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider | |
| ES2892161T3 (es) | Preparación de derivados de ácido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico | |
| RU2557236C2 (ru) | Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она | |
| US9006423B2 (en) | Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof | |
| EP2380886A1 (en) | Process for the preparation of 2-aminosubstituted 1,3-benzothiazine-4-ones | |
| JP2022055368A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| BR112020001396A2 (pt) | intermediários úteis na síntese de derivados de aminopirimidina, processo para preparar os mesmos e processo para preparar derivados de aminopirimidina usando os mesmos | |
| AU2010247141A1 (en) | Redox drug derivatives | |
| WO2018096550A1 (en) | Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate and its polymorphs thereof | |
| EP3658569A1 (en) | Process and intermediates for synthesis of peptide compounds | |
| JP5309680B2 (ja) | フッ素化エステル化合物の製造方法及びその中間体 | |
| CN102596911B (zh) | 制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途 | |
| EP3092222A1 (en) | Improved fingolimod process | |
| WO2020206119A1 (en) | Process for making pyridone amides and prodrugs thereof useful as modulators of sodium channels | |
| JP2021516665A (ja) | ２−クロロ−４−ニトロイミダゾール誘導体の製法 | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| NZ743851A (en) | Ointment |