CN101020685A - 一种6－氟－3,4－二氢－2h－1－苯并吡喃－2－环氧乙烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－环氧乙烷的合成方法，本发明将采用烷基锍盐来制备得到活性较高的硫叶立德，使6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醛在较温和条件下以较高产率得到6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－环氧乙烷及其立体异构体，所用试剂均常见易得，反应产率在99％以上，反应过程中反应底物的立体构型不发生变化，可用于制备具有旋光活性的6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－环氧乙烷。
Description
技术领域
本发明涉及一种心血管药物关键中间体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的合成方法。
背景技术
6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷可作为多种含氟苯并吡喃类化合物的中间体，在药物合成中占有重要的地位。特别重要的是6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷是作为合成心血管药物奈必洛尔的关键中间体。(S，R，R，R，)-奈必洛尔(Nebivolol)作为新型降血压药，具有高度β1受体选择性并兼有轻度血管扩张作用，心衰病人耐受好。该化合物的合成工艺研究意义重大。该化合物的存在形式为外消旋体及其立体异构(R，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷、(R，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷、(S，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷、(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，其结构式为：
6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷主要由另一中间体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛得到。从醛羰基到环氧乙烷化合物增加了一个碳原子，这种转化一般采用硫叶立德完成。该方法反应步骤少，原料易得，副反应较少，是合成环氧化合物的较好选择。所用的叶立德一般采用硫叶立德、氧化硫叶立德。欧洲专利EP334429中公开的技术采用的是硫氧叶立德，但现有技术中反应条件比较苛刻并且产率都比较较低。
发明内容
本发明提供一种使6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛在较温和条件下以较高产率得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的方法。
一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的合成方法，包括如下步骤：
(1)将2～5摩尔份数NaH溶于无水二甲亚砜，无水二甲亚砜与NaH的质量比为1～2∶1，加入体积为二甲亚砜0.5～2倍的无水四氢呋喃稀释，-15～0℃下搅拌得到溶液A；
(2)将1～2摩尔份数(CH3)3S+I-溶于无水二甲亚砜，二甲亚砜与(CH3)3S+I-的质量比为1～3∶1，将(CH3)3S+I-的二甲亚砜溶液滴加至溶液A中，反应体系温度保持在0～5℃，滴加完毕保温搅拌20～60分钟，得到溶液B；
(3)按照每克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛添加2～5mL二甲亚砜的比例，将1摩尔份数的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛溶于无水二甲亚砜，在0～5℃将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的无水二甲亚砜溶液滴加至溶液B中，滴加完后在在0～5℃下搅拌10～30分钟，然后在室温下继续搅拌1～3h得到溶液C；
(4)按照每克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛使用5～20mL冰水的比例，将溶液C慢慢倒入冰水中，经后处理得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷。
所述的后处理为萃取、酸洗、碱洗、水洗，干燥，减压蒸发溶剂。
按照每克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛使用5～40mL的有机溶剂比例，用有机溶剂萃取，萃取液采用5～10％盐酸酸洗，所用盐酸与萃取液的体积比为1∶1～6；碱洗采用5～10％NaOH或饱和NaHCO3碱洗，所用碱液与萃取液的体积比为1∶1～6；水洗采用饱和食盐水或水洗至中性，所用水与萃取液的体积比为1∶1～6；干燥步骤中采用无水硫酸钠或无水氯化钙干燥；蒸干步骤采用减压蒸馏；得到产物，产率99％以上。
所述的有机溶剂为正己烷、二氯乙烷、环己烷或乙醚等。
所述的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛为外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛、(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛或(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛。
本发明将采用烷基锍盐来制备得到活性较高的硫叶立德，使6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛在较温和条件下以较高产率得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷及其立体异构体，其中从外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛出发得到的是该环氧化合物的四个异构体的混合物；从(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛出发得到的是其(S，S)-和(S，R)-异构体的混合物，经进一步分离可分别得到(S，S)-和(S，R)-异构体；从(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛出发得到的是其(R，R)-和(R，S)-异构体的混合物，经进一步分离可分别得到(R，R)-和(R，S)-异构体。
本发明的方法具有如下优点：所有反应均可在较温和条件下进行，低温只需冰盐浴即可实现；所用试剂均常见易得，反应产率在99％以上；反应过程中反应底物的立体构型不发生变化，可用于制备具有旋光活性的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷。
具体实施方式
实施例1
将0.6g(25mmol)NaH用石油醚洗后，溶于10mL无水二甲亚砜(同CaH2一起蒸馏)，用5mL无水四氢呋喃稀释，冰盐浴下搅拌，将1.7g(8.3mmol)(CH3)3S+I-溶于10mL无水二甲亚砜，20分钟内滴加至反应瓶中，滴加完毕继续搅拌20分钟，此间反应体系内部温度不超过5℃。1.0g(5.6mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛溶于5mL无水二甲亚砜，0℃下滴加至反应瓶中，滴加完后在相同温度下搅拌10分钟。然后在室温下继续搅拌1h。
将反应后的溶液慢慢倒入5mL冰水中，用20mL正己烷萃取，萃取液依次用冰冷的10％HCl、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到1.07g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，产率99.5％。为浅黄色油状液体，Rf＝0.75(乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。
实施例2
将0.6g(25mmol)NaH用石油醚洗后，溶于10mL无水二甲亚砜(同CaH2一起蒸馏)，用5mL无水四氢呋喃稀释，冰盐浴下搅拌，将1.7g(8.3mmol)(CH3)3S+I-溶于10mL无水二甲亚砜，20分钟内滴加至反应瓶中，滴加完毕继续搅拌20分钟，此间反应体系内部温度不超过5℃。1.0g(5.6mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛溶于5mL无水二甲亚砜，0℃下滴加至反应瓶中，滴加完后在相同温度下搅拌10分钟。然后在室温下继续搅拌1h。
将反应后的溶液慢慢倒入5mL冰水中，用20mL正己烷萃取，萃取液依次用冰冷的10％HCl、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到1.07g浅黄色油状液体，产率99.5％.
实施例3
将0.6g(25mmol)NaH用石油醚洗后，溶于10mL无水二甲亚砜(同CaH2一起蒸馏)，用5mL无水四氢呋喃稀释，冰盐浴下搅拌，将1.7g(8.3mmol)(CH3)3S+I-溶于10mL无水二甲亚砜，20分钟内滴加至反应瓶中，滴加完毕继续搅拌20分钟，此间反应体系内部温度不超过5℃。1.0g(5.6mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛溶于5mL无水二甲亚砜，0℃下滴加至反应瓶中，滴加完后在相同温度下搅拌10分钟。然后在室温下继续搅拌1h。
将反应后的溶液慢慢倒入5mL冰水中，用20mL乙醚萃取，萃取液依次用冰冷的10％HCl、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到1.07g浅黄色油状液体，产率99.5％，Rf＝0.75(乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。
实施例4
将0.6g(25mmol)NaH用石油醚洗后，溶于10mL无水二甲亚砜(同CaH2一起蒸馏)，用10mL无水四氢呋喃稀释，冰盐浴下搅拌，将1.7g(8.3mmol)(CH3)3S+I-溶于10mL无水二甲亚砜，30分钟内滴加至反应瓶中，滴加完毕继续搅拌45分钟，此间反应体系内部温度不超过5℃。1.0g(5.6mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛溶于5mL无水二甲亚砜，0℃下滴加至反应瓶中，滴加完后在相同温度下搅拌30分钟。然后在室温下继续搅拌2h。
将反应后的溶液慢慢倒入15mL冰水中，用40mL环己烷萃取，萃取液依次用冰冷的10％HCl、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到1.07g 6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，产率99.5％。为浅黄色油状液体，Rf＝0.75(乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。
实施例5
将0.6g(25mmol)NaH用石油醚洗后，溶于10mL无水二甲亚砜(同CaH2一起蒸馏)，用5mL无水四氢呋喃稀释，冰盐浴下搅拌，将1.7g(8.3mmol)(CH3)3S+I-溶于10mL无水二甲亚砜，20分钟内滴加至反应瓶中，滴加完毕继续搅拌20分钟，此间反应体系内部温度不超过5℃。1.0g(5.6mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛溶于5mL无水二甲亚砜，0℃下滴加至反应瓶中，滴加完后在相同温度下搅拌10分钟。然后在室温下继续搅拌1h。
将反应后的溶液慢慢倒入5mL冰水中，用20mL正己烷萃取，萃取液依次用冰冷的10％HCl、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到1.07g浅黄色油状液体，产率99.5％，Rf＝0.75(乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。选择石油醚∶乙酸乙酯＝16∶1为洗脱剂，柱色谱分离分别得到：(R，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，浅黄色油状液体，0.22g，产率20.5％，
(c＝0.05 in CHCl3)；(R，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，浅黄色油状液体，0.50g，产率46.5％，
(c＝0.05 in CHCl3)。
实施例6
将0.6g(25mmol)NaH用石油醚洗后，溶于10mL无水二甲亚砜(同CaH2一起蒸馏)，用5mL无水四氢呋喃稀释，冰盐浴下搅拌，将1.7g(8.3mmol)(CH3)3S+I-溶于10mL无水二甲亚砜，20分钟内滴加至反应瓶中，滴加完毕继续搅拌20分钟，此间反应体系内部温度不超过5℃。1.0g(5.6mmol)6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛溶于5mL无水二甲亚砜，0℃下滴加至反应瓶中，滴加完后在相同温度下搅拌10分钟。然后在室温下继续搅拌1h。
将反应后的溶液慢慢倒入5mL冰水中，用20mL乙醚萃取，萃取液依次用冰冷的10％HCl、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到1.07g浅黄色油状液体，产率99.5％，Rf＝0.75(乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。选择石油醚∶乙酸乙酯＝16∶1为洗脱剂，柱色谱分离分别得到：(S，R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，浅黄色油状液体，0.41g，产率38.8％
(c＝0.05 in CHCl3)；(S，S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷，浅黄色油状液体，0.29g，产率26.9％，
(c＝0.05 in CHCl3)。
Claims (5)
1、一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将2～5摩尔份数NaH溶于无水二甲亚砜，无水二甲亚砜与NaH的质量比为1～2∶1，加入体积为二甲亚砜0.5～2倍的无水四氢呋喃稀释，-15～0℃下搅拌得到溶液A；
(2)将1～2摩尔份数(CH3)3S+I-溶于无水二甲亚砜，二甲亚砜与(CH3)3S+I-的质量比为1～3∶1，将(CH3)3S+I-的二甲亚砜溶液滴加至溶液A中，反应体系温度保持在0～5℃，滴加完毕保温搅拌20～60分钟，得到溶液B；
(3)按照每克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛添加2～5mL二甲亚砜的比例，将1摩尔份数的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛溶于无水二甲亚砜，在0～5℃将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛的无水二甲亚砜溶液滴加至溶液B中，滴加完后在在0～5℃搅拌10～30分钟，然后在室温下继续搅拌1～3h得到溶液C；
(4)按照每克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛使用5～20mL冰水的比例，将溶液C慢慢倒入冰水中，经后处理得到6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷。
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的后处理为萃取、酸洗、碱洗、水洗、干燥和减压蒸发溶剂。
3、如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的后处理为按照每克6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛使用5～40mL的有机溶剂比例，用有机溶剂萃取，萃取液采用5～10％盐酸酸洗，所用盐酸与萃取液的体积比为1∶1～6；碱洗采用5～10％NaOH或饱和NaHCO3碱洗，所用碱液与萃取液的体积比为1∶1～6；水洗采用饱和食盐水或水洗至中性，所用水与萃取液的体积比为1∶1～6；干燥步骤中采用无水硫酸钠或无水氯化钙干燥；蒸干步骤采用减压蒸馏；得到产物，产率99％以上。
4、如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为正己烷、二氯乙烷、环己烷或乙醚。
5、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛为外消旋6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛、(+)-(S)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛或(-)-(R)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛。
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