CN112811980A - 一种绿色光氧化连续制备大麻二酚中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种光氧化连续制备大麻二酚中间体化合物(4R)‑1‑甲基‑4‑(2‑(1‑丙烯))‑2‑环己烯‑2‑醇(式Ⅲ)的方法，以(R)‑(+)‑柠檬烯(式I‑a)为起始原料，通过在光反应器中进行连续光氧化反应得到过氧化物，然后再经过还原反应得到中间体Ⅲ。此发明技术路线简单易行，条件温和，不需要柱分离纯化，大大降低了生产成本，方便实施工业化生产。本发明使用简单合成路线制备大麻二酚中间体化合物Ⅲ，具有过程简单，污染少，纯化容易等优势。

Description

一种绿色光氧化连续制备大麻二酚中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种合成大麻二酚中间体(式Ⅲ)的新方法，具体涉及一种绿色光氧化连续制备大麻二酚中间体的方法。
背景技术
(-)-Cannabidiol(CBD,式I)是一种大麻植物主要非精神科成分的天然提取物，具有多种药理作用，包括抗焦虑、抗精神病、止吐和抗炎特性。虽然大麻二酚对大麻素的CB1和CB2受体的亲和力很低，是有效的GPR55的拮抗剂。在2018年6月，口服的大麻二酚溶液Epidiolex获得了美国FDA的批准，用于治疗2岁及以上的患者，患有罕见的癫痫病形式：Lennox者Gastaut综合征或Dravet综合征。该药物由英国GW医药公司(GWPharmaceuticals)开发制造。
大麻二酚的化学名称:
2-[(6R)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol。经验式为C21H30O2和分子量为314.46g/mol。化学结构式如下：
Figure BDA0002898957180000011
大麻二酚的制备方法包括从植物萃取(例如农业大麻或大麻植物)、生物提取或化学合成。从植物萃取通常会存在有害物质例如植物从植物体内吸收的重金属和毒素泥，生物生产虽然比较环保但是很难大量生产，步骤较为繁琐，从而抑制其销售能力。而目前的化学合成方法利用大量的化学试剂和柱层析纯化，步骤繁琐、产量低且存在可能的有害杂质。美国专利文献US20170349518A1(US201715609228)、中国专利文献CN106810426A(201611245047.X)均以化合物I-e为中间体，经过一系列反应得到CBD。
公开报导的中间体I-e的合成方法有多种，其中Shane M.Wilkinson等人报导(Tetrahedron Letters2013，54,52–54.)的合成方法(Scheme 1)，以(+)-柠檬烯(I-a)为起始原料，先经过间氯过氧苯甲酸氧化以62％收率得到环氧化物(I-b)，然后在40％二甲胺水溶液中80℃下反应18小时以88％的收率得到中间体I-c，接下来用双氧水氧化，定量得到I-d，最后在强热高真空(180℃,1mm Hg)下以74％的收率得到中间体I-e。该合成方法四步反应总收率仅有40％左右，且合成中使用到了间氯过氧苯甲酸、双氧水等过氧化物，安全风险较高。最后一步需要高温高真空，对生产设备提出了较高的要求，操作成本极高。
该文献中记载的合成路线为：
Figure BDA0002898957180000021
Longwu Qi等人报导(Journal of Medicinal Chemistry,2005,48,7389-7399)的合成方法(Scheme 2)，以(+)-柠檬烯环氧化物(I-b)为起始原料，在二苯基二硒、硼氢化钠存在下得到中间体II-a，然后用双氧水氧化得到中间体II-b，最后高温回流得到式Ⅲ，即(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇，三步反应总收率54％。在合成步骤中同样用到了危险等级较高的试剂二苯基二硒和双氧水，最后一步也用到了高温操作，综合工艺成本较高。
Figure BDA0002898957180000022
中国专利文献CN109734554A(201910139127.4)一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺。该合成工艺包括如下步骤：(1)以柠檬烯为原料，以脂肪酶催化氧化制得1,2-环氧柠檬烯；(2)所述1,2-环氧柠檬烯在硼氢化钠和二苯基二硒存在下开环形成柠檬烯硒化物；(3)所述柠檬烯硒化物在氧化剂作用下形成硒氧化物然后发生消除反应制得反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇。该专利提供的合成方法复杂，路线长，且同样用到了危险等级较高的试剂二苯基二硒。
发明内容
为了解决现有技术中存在的合成路线长、步骤多、条件苛刻、生产成本高，使用有毒试剂污染环境等问题，本发明提供一种光氧化连续制备大麻二酚中间体化合物(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种连续光氧化制备大麻二酚中间体化合物(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，以(R)-(+)-柠檬烯(式I-a)为原料，以亚甲基蓝、或其衍生物为光敏剂，经连续光氧化反应、还原反应制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)。
优选的，所述方法包括以下步骤：
(1)以(R)-(+)-柠檬烯(式I-a)为起始原料，在光敏剂和溶剂存在的条件下，于光化学反应器中进行连续光氧化反应，得到中间产物6R-3-过氧羟基-3-甲基-6-烯丙基-1-环己烯(式Ⅱ)；
(2)连续光氧化反应结束后加入还原剂进行还原反应，反应结束后提纯得到(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)；
合成路线如Scheme 3所示：
Scheme 3：
Figure BDA0002898957180000031
所述连续光氧化方法是在流通式光反应器或连续流动光反应器中进行。所述溶液相对于光源以单程移动或以多程连续流动循环。
本申请中“连续”定义为反应液通过光化学反应器的运动，同时受到光源的光照射或同时暴露于光源的光。这种运动仅应以一个方向进行，即从光化学反应器的入口到出口。该运动还可以在光氧化的部分时间过程中暂停(运动速度为零)。因此，在光氧化时间过程中，必须存在以上述方向运动持续一定的时间。光化学反应器为盘管式。从出口流出的反应液可重新由入口进入光化学反应器，进行多程循环光氧化，以保证一定的反应时间。本发明中连续光氧化反应的时间是5min～36h；优选的，光氧化反应时间为2.5～36h。
所述光氧化反应时间(即反应液的停留时间)为反应液进入反应器开始，至反应液开始流出反应器的时间。当反应为多程循环光氧化时，该时间(反应液的总停留时间)为多个单程光氧化反应之和。
氧气的流量为1～2mL/min，反应液的流量为5～20mL/min。
在本发明的连续流动反应中，至少使用单线态氧对(R)-(+)-柠檬烯(式I-a)进行光氧化以连续方式进行，过氧化物(式Ⅱ)还原成中间产物可以采用分批式反应。
优选的，步骤(1)中(R)-(+)-柠檬烯与溶剂的质量比是1：5～200；光敏剂的加入量是0.001～0.5摩尔当量；光敏剂的加入量进一步优选为0.0025～0.1摩尔当量。所述光敏剂的摩尔当量是以柠檬烯的摩尔量为基准计算。
优选的，步骤(1)中所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、水中的一种或几种的混合溶液。优选为乙腈、甲醇。
优选的，步骤(1)中所述光敏剂包括亚甲基蓝及其衍生物，包括且不限于，新亚甲蓝，甲基亚甲蓝，二甲基亚甲基蓝，亚甲基紫，甲苯胺蓝。其结构式如下所示：
Figure BDA0002898957180000041
光敏剂吸收光的波段不同，光源需要对应产生可被吸收的光谱波段。亚甲基蓝及其衍生物有多种互变异构，在光的作用下可以在还原态和氧化态之间转换。如亚甲蓝的作用是吸收光的能量，转移给三线态氧，使其激发为高能量状态、高反应活性的单线态氧分子，而亚甲蓝本身作为光敏剂并不会发生变化。
优选的，步骤(1)中连续光氧化反应是在光照下，向溶剂中通入氧气，溶剂和氧气混合后连续通过光化学反应器进行光氧化反应。
优选的，步骤(1)中连续光氧化反应的反应温度是-20～100℃。优选的，反应温度为-10～30℃。进一步优选的，反应温度为0～25℃。
优选的，步骤(1)中所述连续光氧化反应的波长根据光敏剂的吸收波长确定，选择在波长为200nm～800nm的光照射下进行。优选的，步骤(1)中所述连续光氧化反应的光源包括低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯、钠灯、卤钨灯、金属卤素灯、发光二极管(LED)以及由发光二极管组成的不同形状的阵列(LEDArray)中的一种或几种组合。进一步优选的，光源为钠灯和卤钨灯。
优选的，步骤(1)中所述光氧化反应的光源功率为1W～2KW。优选的，光源功率为400～800W。进一步优选为500～600W。
优选的，步骤(1)中所述连续光氧化反应的氧气可以是纯氧气(纯度>99.9％)、普通空气或氧气与其它惰性气体的混合物。
优选的，步骤(1)连续光氧化反应结束后，将反应液经过浓缩处理，得到6R-3-过氧羟基-3-甲基-6-烯丙基-1-环己烯粗品，式Ⅱ。
优选的，步骤(2)中还原剂用量为0.5～10摩尔当量。优选的，还原剂用量为1.0～5.0摩尔当量。所述还原剂的摩尔当量是以柠檬烯的摩尔量为基准计算。
优选的，步骤(2)中所用的还原剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸、二氧化硫、亚磷酸、亚磷酸酯、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾中的一种或几种组合。优选的，还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸、亚磷酸、亚磷酸酯、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾中的一种。进一步优选为亚硫酸钠。
优选的，步骤(2)中所述的还原剂是，在冰水冷却下缓慢加入还原剂，边加边搅拌。优选的，步骤(2)中所述的还原反应为，加入还原剂后移除冰水浴，室温继续搅拌0.1～16小时(室温还原时间)，然后升温至回流，保温继续搅拌0.1～16小时(回流还原时间)。
优选的，步骤(2)中所述的纯化为，降温至40～50℃减压浓缩除去溶剂，加入水将固体溶解，加入有机溶剂萃取，合并有机相；有机相依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤；洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。
更优选的，所述溶解固体时水的加入量为固体的1～50倍。进一步优选为1～20倍。
所述有机相依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤，水的使用量为0.1～20体积(水的使用量是有机相体积的0.1～20倍)；碳酸氢钠溶液的使用量为0.1～20体积(碳酸氢钠溶液的使用量是有机相体积的0.1～20倍)，碳酸氢钠溶液的浓度为5～20％，重量百分比。
更优选的，所述萃取用有机溶剂为乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲苯中的一种，更优选的，所述有机溶剂为乙醚。
本发明的反应产物(例如还原反应得到的粗产物)可通过色谱、逆流萃取、简单蒸馏精馏、或其组合进一步纯化。所得到的产物(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)是一对对映异构体的混合物。
本发明还提供一种大麻二酚(CBD)的合成方法(式I)，上述中间体式Ⅲ与Olivetol(式Ⅳ)按照摩尔比5:1～25，在路易斯酸或者酸条件下，于-40～150℃下进行偶联反应0.1～100h，通过萃取，碱洗，成盐，游离结晶后得到大麻二酚(CBD)，合成路线如Scheme 4所示，
Scheme 4：
Figure BDA0002898957180000061
本发明式Ⅲ是一对对映异构体的混合物，I-e是光学纯化合物，两者都可以作为中间体材料合成大麻二酚。本发明所得大麻二酚的纯度高于99.5％。
优选的，所述路易斯酸包括但不限于三氟化硼乙醚，三氟醋酸锌，氯化锌，三氯化铝中的一种或几种的组合；所述酸包括但不仅限于对甲苯磺酸，乙酸，甲酸，甲磺酸，氯化氢，硫酸中的一种或几种的组合。
本申请的实施例中提供一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明采用以(R)-(+)-柠檬烯(式I-a)为起始原料，通过连续光氧化反应得到过氧化物中间体，然后还原得到中间体(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)，为一对对映异构体的混合物，产率可达80％，该中间体可合成大麻二酚。
本发明将光氧化和连续流动反应相结合，以亚甲基蓝及其衍生物为光敏剂，克服了光氧化制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)存在的选择性低，转化率低，反应时间长的问题。
光化学转化具有光相对低廉且试剂温和的优点，但是，由于其转化率和收率较低，通常不适用于药物合成。而光敏剂对于转化率和收率具有重要影响。中国专利文献CN103764660 A(201280042681.7)记载光敏剂应至少具有一种如下特征：
高消光系数，使得可以使用低浓度的光敏剂，从而使得该方法是更成本有效的；
单线态氧产生的高量子收率，这意味着相同的光通量可以产生更多量的单线态氧，从而使得该方法是更成本有效的；
惰性，使得无不期望的例如与溶剂或添加的试剂的副反应发生；
感光剂的高耐光性，感光剂本身不会发生光化学反应，导致收率随时间不下降；
高目标-选择性，即激发的感光剂将其能量选择性地转移至三线态氧上，而不转移至其它添加的试剂上，从而防止形成副产物；
在可见范围内的长波长处吸收。
但是，由于光氧化反应的复杂性，光敏剂的选择仍然具有偶然性。
我们经过大量实验发现，亚甲基蓝及其衍生物作为光敏剂，在(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)合成中具有较高的转化率和收率，且具有较高的选择性。
本发明技术路线步骤少，简单易行，仅需要2步即可由柠檬烯得到中间体(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)；条件温和且反应温度范围广(温度为-20℃～100℃)，尤其可在室温下进行反应；生产过程污染少(与现有技术相比，不使用mcPBA，二甲胺，二苯基二硒等环保压力大的化学品)；所使用的催化剂便宜易得(亚甲蓝是常用染色剂，市售价便宜，且本发明实施例只用少于0.01摩尔当量的催化剂，成本很低)，不需要柱分离纯化，大大降低了生产成本(根据测算，成本可降低30～50％)，方便实施工业化生产。
将本发明所得中间体(式Ⅲ)与Olivetol(式Ⅳ)进行偶联反应得到大麻二酚(CBD)式I，纯度高于99.5％，产率达到48％，且产物不需要柱层析分离，为工业化生产提供了更有效的合成方法。
附图说明
图1是实施例5所得中间体(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的核磁共振谱图；
图2是实施例5所得中间体(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的气相检测谱图；
图3是实施例13所得大麻二酚的核磁共振谱图；
图4是实施例13所得大麻二酚的液相检测谱图；
图5是本发明实施例所用光化学反应器的结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明。应理解，这些实例虽然指示本发明的优选实施例，但是仅以说明方式给出，并不限制本发明的权利要求。
本发明具体实施例采用的检测仪器及方法如下：
气相色谱分析：Agilent 7800气相色谱仪，Agilent DB-5毛细管色谱柱。
核磁共振谱：Bruker 400M核磁。
液相检测：Agilent 1220HPLC，Agilent XDB-C18 250×4.6mm色谱柱，检测波长220nm。
本发明实施例和对比实验使用的光化学反应器为自制，其结构示意图如图5所示。本发明实施例所用的光化学反应器的盘管直径为2～10mm；反应液的流速为5～60mL/min。
本发明中气液混合装置为Y字型，液气混合后在管道里会自然的交错分布。增加了比表面积，提高了反应效率。通过改变氧气和液体的流速可以改变氧气、反应液的比例，调节反应效率。本发明中，当反应液和氧气的流量比为4：1时，反应效率最高。
实施例1：
光氧化连续制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，包括以下步骤：
向250mL的玻璃单口瓶中依次加入(R)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0摩尔当量)、乙腈(180mL,141.43g)、甲基亚甲蓝(41.7mg,0.125mmol，0.0025摩尔当量)，搅拌溶清，得反应液。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器(流量5mL/min)，在将反应液泵入反应器的同时持续通入氧气(氧气流量，1mL/min，一个大气压)，反应液和氧气通过一个Y字型混合器混合。25℃下用卤钨灯(250W)照射。待反应液全部泵入反应器后，将流出反应器的溶液重新泵入反应器。反应液在光化学反应器中的总停留时间为18h。
取样中控，原料残留3.3％(GC,area％)。反应液减压浓缩至100mL，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0摩尔当量,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。
降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150mL)将固体溶解，加入乙醚(100mL×3)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100mL)、碳酸氢钠溶液(100mL,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(4.89g,收率64％)。
实施例2：
光氧化连续制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，包括以下步骤：
向250mL的玻璃单口瓶中依次加入(R)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0摩尔当量)、乙腈(200mL,157.14g)、亚甲基紫(32mg,0.125mmol，0.0025摩尔当量)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器(流量5mL/min)，待反应液全部泵入反应器后，将流出反应器的溶液重新泵入反应器。在将反应液泵入反应器的同时持续通入氧气(氧气流量，1mL/min，一个大气压)，反应液和氧气通过一个Y字型混合器混合。0℃下用卤钨灯(500W)照射，反应液在光化学反应器中的总停留时间为20h。
取样中控，原料残留4.2％(GC,area％)。反应液减压浓缩至100mL，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0摩尔当量,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。
降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150mL)将固体溶解，加入乙醚(3×100mL)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100mL)、碳酸氢钠溶液(100mL,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(5.4g,收率71％)。
实施例3：
光氧化连续制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，包括以下步骤：
向1000mL的玻璃单口瓶中依次加入(R)-(+)-柠檬烯(3.40g,24.96mmol,1.0摩尔当量)、乙腈(700mL,549.99g)、二甲基亚甲蓝(21.7mg,0.062mmol，0.0025摩尔当量)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器(流量5mL/min)，待反应液全部泵入反应器后，将流出反应器的溶液重新泵入反应器。在将反应液泵入反应器的同时持续通入氧气(氧气流量，1mL/min，一个大气压)，反应液和氧气通过一个Y字型混合器混合。室温25℃下，用卤钨灯(500W)照射，反应液在光化学反应器中的总停留时间为36h。
取样中控，原料残留8.2％(GC,area％)。反应液减压浓缩至100mL，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,4.0摩尔当量,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。
降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150mL)将固体溶解，加入乙醚(3×100mL)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100mL)、碳酸氢钠溶液(100mL,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(2.7g,收率71％)。
实施例4：
光氧化连续制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，包括以下步骤：
向1000mL的玻璃单口瓶中依次加入(R)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0摩尔当量)、乙腈(700mL,549.99g)、亚甲基蓝(39.9mg,0.125mmol，0.0025摩尔当量)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器(流量20mL/min)，待反应液全部泵入反应器后，将流出反应器的溶液重新泵入反应器。在将反应液泵入反应器的同时持续通入氧气(氧气流量速，2mL/min，一个大气压)，反应液和氧气通过一个Y字型混合器混合。室温0℃下，用钠灯(600W)照射，反应液在光化学反应器中的总停留时间为10h。
取样中控，原料残留5％(GC,area％)。反应液减压浓缩至100mL，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0摩尔当量,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。
降温至40～50℃减压浓缩除去乙腈，加入水(150mL)将固体溶解，加入乙醚(3×100mL)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100mL)、碳酸氢钠溶液(100mL,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(5.2g,收率69％)。
实施例5：
光氧化连续制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，包括以下步骤：
向1000mL的玻璃单口瓶中依次加入(R)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0摩尔当量)、甲醇(700mL,549.99g)、亚甲基蓝(39.9mg,0.125mmol，0.0025摩尔当量)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器(流量20mL/min)，待反应液全部泵入反应器后，将流出反应器的溶液重新泵入反应器。在将反应液泵入反应器的同时持续通入氧气(氧气流量，2mL/min，3个大气压)，反应液和氧气通过一个Y字型混合器混合。室温25℃下，用钠灯(600W)照射，反应液在光化学反应器中的总停留时间为2.5h。
取样中控，原料残留3％(GC,area％)。反应液减压浓缩至100mL，冰水冷却下缓慢加入亚硫酸钠(12.58g,2.0摩尔当量,15％)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。
降温至40～50℃减压浓缩除去甲醇，加入水(150mL)将固体溶解，加入乙醚(3×100mL)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100mL)、碳酸氢钠溶液(100mL,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(5.86g,收率77％)。
所得产物的气相色谱测定图谱见图2，9.069min(峰1)处为式(Ⅲ)的特征峰。所得中间体(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的核磁共振谱图见图1所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)5.73-5.63(M,2H),4.78-4.74(M,2H),2.66(M,1H),1.86-1.77(M,2H),1.74(S,3H),1.63-1.58(M,2H),1.3(S,3H)。
实施例6～12：
光氧化连续制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，其他同实施例1，不同之处在于(见表1)：
表1
Figure BDA0002898957180000121
Figure BDA0002898957180000131
对比例1
光氧化连续制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，包括以下步骤：
向1000mL的玻璃单口瓶中依次加入(R)-(+)-柠檬烯(6.80g,49.92mmol,1.0摩尔当量)、甲醇(700mL,549.99g)、罗丹明B(59.8mg,0.125mmol，0.0025摩尔当量)，搅拌溶清。使用平流泵将反应液泵入光化学反应器(流量20mL/min)，待反应液全部泵入反应器后，将流出反应器的溶液重新泵入反应器。在将反应液泵入反应器的同时持续通入氧气(氧气流量，2mL/min，3个大气压，)，反应液和氧气通过一个Y字型混合器混合。室温25℃下，用钠灯(600W)照射，反应液在光化学反应器中的总停留时间为12h。
取样中控，原料残留3％(GC,area％)。反应液减压浓缩至100mL，冰水冷却下缓慢加入质量分数为15％的亚硫酸钠(含亚硫酸钠12.58g,2.0摩尔当量)水溶液，边加边搅拌。滴加完毕，有大量固体析出。移除冰水浴，室温继续搅拌2小时，然后升温至回流，保温继续搅拌2小时。
降温至40～50℃减压浓缩除去甲醇，加入水(150mL)将固体溶解，加入乙醚(3×100mL)萃取，合并有机相。有机相依次用水(100mL)、碳酸氢钠溶液(100mL,10％)洗涤。洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩至无液体流出得到淡黄色油状液体(4.26g,收率56％)。
由此可见，使用罗丹明B制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)时，收率较低。
实施例13：
大麻二酚的制备方法，包括以下步骤：
步骤13.1：配制Olivetol(CAS：500-66-3，10.4g，1.75摩尔当量)的二氯甲烷(100mL)溶液，0℃加入三氟化硼乙醚(2.4g，0.3摩尔当量)，搅拌20分钟，0℃缓慢滴加(约90分钟)(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式III，5g，1摩尔当量)二氯甲烷(40mL)溶液。加完后，升温到25℃继续搅拌约30分钟至1小时。GC分析表明没有(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇残留。将反应液倒入冰(50g)中，并将所形成的两相混合物在0℃下搅拌30分钟。分离得到的有机层，并用水洗涤两次。收集有机相并在减压下浓缩得到黄色油状物。
步骤13.2：将上述油状物溶解于庚烷(150mL)中，加入100mL的10％NaOH水溶液，搅拌30分钟。混合物变成深紫色。收集得到的有机层，用庚烷萃取水层，合并有机层，并用水(100mL)洗涤两次。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品油状物(9.61g)。将上述油状物溶于90mL庚烷中，并在55℃下搅拌5分钟。DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)固体2.7g添加到溶液中，生成白色浑浊。然后将混合液在室温搅拌1小时。过滤白色沉淀物，用庚烷洗涤，干燥，得到9.16g的配合物CBD-DABCO，HPLC纯度为99.2％。
步骤13.3：将CBD-DABCO配合物加入30mL庚烷，然后加入42mL 0.5M盐酸。搅拌10分钟，全部溶解。收集有机层，用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将得到的溶液浓缩成浅黄色油状物。油状物在室温下加晶种结晶过夜。将晶体破碎并研磨。通过过滤从上述研磨混合物中分离出固体，并用冷戊烷(-20℃)将滤饼洗涤两次。然后将所得灰白色晶体在真空下干燥至恒重4.98g。摩尔收率：48％(HPLC纯度＝99.6％)，HPLC测定图谱见图4，图中16.781min处为大麻二酚的特征峰，18.315min和23.516min为少量副产物的特征峰。
图3是所得大麻二酚的核磁共振谱图，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.25(br s,1H,ArH),6.17(br s,1H,ArH),5.97(br s,1H,OH),5.57(s,1H,2-H),4.68(br s,1H,OH),4.66(s,1H,9-H),4.56(s,1H,9-H),3.94-3.73(m,1H,3-H),2.44(t,J＝7.8Hz,2H,4-H),2.40(td,J＝10.9Hz,J＝2.8Hz,1H,4-H),2.28-2.18(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.85-1.73(mand s overlapping,5H,especially 1.79br s,3H,7-Me),1.65(s,3H,10-Me),1.56(quintet,J＝7.4Hz,2H,2'-H),1.35-1.22(m,4H,3'-H,4'-H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H,5'-H)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (18)

1.一种光氧化连续制备大麻二酚中间体化合物(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)的方法，其特征在于，
以(R)-(+)-柠檬烯(式I-a)为原料，以亚甲基蓝或其衍生物为光敏剂，经连续光氧化反应、还原反应制备(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以(R)-(+)-柠檬烯(式I-a)为起始原料，在光敏剂和溶剂存在的条件下，进行连续光氧化反应，得到中间产物6R-3-过氧羟基-3-甲基-6-烯丙基-1-环己烯(式Ⅱ)；
(2)连续光氧化反应结束后加入还原剂进行还原反应，反应结束后提纯得到(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)；
合成路线如Scheme 3所示：
Scheme 3：
Figure FDA0002898957170000011
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中(R)-(+)-柠檬烯与溶剂的质量比是1：5～200；光敏剂的加入量是0.001～0.5摩尔当量。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环、氯苯、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酸、乙酸、水中的一种或几种的混合溶液；溶剂优选为乙腈、甲醇中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述亚甲基蓝衍生物包括新亚甲蓝，甲基亚甲蓝，二甲基亚甲基蓝，亚甲基紫，甲苯胺蓝中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，连续光氧化反应是在光照下，向溶剂中通入氧气，溶剂和氧气混合后连续地通过光化学反应器进行光氧化反应。
7.根据权利要求2或6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中连续光氧化反应的时间是5min～36h；反应温度是-20～100℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中连续光氧化反应时间为2.5～36h，反应温度为-10～30℃；进一步优选的，反应温度为0～25℃。
9.根据权利要求2或6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述光氧化反应在波长为200nm～800nm的光照射下进行。
10.根据权利要求2或6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述光氧化反应的光源包括低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯、钠灯、卤钨灯、金属卤素灯、发光二极管以及由发光二极管组成的不同形状的阵列中的一种或几种组合；进一步优选的，光源为钠灯和卤钨灯。
11.根据权利要求2或6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述光氧化反应的光源功率为1W～2KW；优选的，光源功率为400～800W；进一步优选为500～600W。
12.根据权利要求2或6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述光氧化反应的氧气为纯氧气(纯度>99.9％)、普通空气或纯氧气与其它惰性气体的混合物。
13.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中还原剂用量为0.5～10摩尔当量；优选的，还原剂用量为1.0～5.0摩尔当量。
14.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所用的还原剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸、二氧化硫、亚磷酸、亚磷酸酯、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾中的一种或几种组合。优选的，还原剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸、亚磷酸、亚磷酸酯、甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾中的一种；进一步优选为亚硫酸钠。
15.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的加入还原剂是，在冰水冷却下缓慢加入还原剂，边加边搅拌。
优选的，步骤(2)中所述的还原反应为，加入还原剂后移除冰水浴，室温继续搅拌0.1～16小时，然后升温至回流，保温继续搅拌0.1～16小时。
16.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的纯化为，降温至40～50℃减压浓缩除去溶剂，加入水将固体溶解，加入有机溶剂萃取，合并有机相；有机相依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤；洗涤后有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤。
更优选的，所述溶解固体时水的加入量为固体重量的1-50倍。
更优选的，所述有机相依次用水、碳酸氢钠溶液洗涤，水的使用量为有机相体积的0.1～20倍；碳酸氢钠溶液的使用量为有机相体积的0.1～20倍，碳酸氢钠溶液的浓度为5～20％，重量百分比。
更优选的，所述萃取使用的有机溶剂为乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，甲苯中的一种；更优选的，所述有机溶剂为乙醚。
17.一种合成大麻二酚(CBD)(式I)的方法，其特征在于，利用权利要求1～16任一项所述方法制备的(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇(式Ⅲ)与Olivetol(式Ⅳ)按照摩尔比5:1～25，在路易斯酸或者酸条件下，于-40～150℃下进行偶联反应0.1～100h，通过萃取，碱洗，成盐，游离结晶后得到大麻二酚(CBD)，合成路线如Scheme 4所示，
Scheme 4：
Figure FDA0002898957170000031
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸包括三氟化硼乙醚，三氟醋酸锌，氯化锌，三氯化铝中的一种或几种的组合；所述酸包括对甲苯磺酸，乙酸，甲酸，甲磺酸，氯化氢，硫酸中的一种或几种的组合。
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