CN116194431A

CN116194431A - 萜酚化合物及其用途

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Publication number: CN116194431A
Application number: CN202180038597.7A
Authority: CN
Inventors: C·G·斯托特; C·R·赫普; R·古鲁桑卡尔
Original assignee: Alinova Biosciences Co ltd; Plant Therapy Co ltd
Current assignee: Alinova Biosciences Co ltd; Plant Therapy Co ltd
Priority date: 2020-03-31
Filing date: 2021-03-31
Publication date: 2023-05-30
Also published as: AU2021248627A1; IL296861A; EP4126800A1; KR20230121960A; JP2023520794A; US20230225985A1; US20230227390A1; GB202215746D0; MX2022011832A; WO2021198692A1; GB202104690D0; GB2609814A; BR112022019616A2; GB2595355A; CA3177186A1

Abstract

本公开描述了萜酚化合物及其在药物中的用途。本公开还描述了宁扁萼苔烯样化合物、其制备、含有其的制剂及其在药物中的用途。此类化合物包括(1’R,2’R)‑5’‑甲基‑苯乙基‑2’‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑1’,2’,3’,4’‑四氢‑[1,1’‑联苯]‑2,6‑二醇(CBD‑PET)或(1’R,2’R)‑4‑(4‑羟基苯乙基)‑5’‑甲基‑2’‑(丙‑1‑烯‑2‑基)‑1’,2’,3’,4’‑四氢‑[1,1’‑联苯]‑2,6‑二醇(CBD‑PET‑OH)。

Description

萜酚化合物及其用途

发明领域

本发明涉及萜酚化合物及其在药物中的用途。更特别地，本发明涉及宁扁萼苔烯样化合物、其制造、含有其的制剂及其在药物中的用途。

发明背景

宁扁萼苔烯(Perrottetinene,PET)为天然存在的化合物，发现于来自日本、新西兰和哥斯达黎加的本土扁萼苔(Radula)属地钱中，即宁扁萼苔(Radula perrottrtii)、边生扁萼苔(Radula marginata)和Radula laxiramea。

其为包含萜类部分(A)、取代或未取代的苯酚或间二苯酚部分(B)和取代或未取代的苯乙基芳基侧链(C)的萜酚化合物。

其结构如下所示：

可替代地，(B)和(C)可以一起称为联苄基或二氢芪类，在这种情况下，化合物可以称为萜烯化的联苄基或萜烯化的二氢芪类。

其可以以顺式或反式异构体或者以顺式或反式异构体的外消旋混合物制备。

最近的论文Chicca等人，Sci Adv 2018比较了联苄基(-)顺式-宁扁萼苔烯(顺式-PET)和联苄基(-)反式-宁扁萼苔烯(反式-PET)与大麻素反式-德尔塔-9-四氢大麻酚(反式-THC)和顺式-德尔塔-9-四氢大麻酚(顺式-THC)的活性。

申请人推测宁扁萼苔烯样化合物可能具有令人关注的药理学和药物活性，申请人定义宁扁萼苔烯样化合物为有2-碳桥的(饱和或不饱和的)二苯(bis-phenyl)或联苯(biphenyl)，或者含有取代或未取代的苯乙基芳基侧链(C)的大麻素类分子。

申请人还推测考虑到宁扁萼苔烯的化学结构类似于大麻素反式-德尔塔-9-四氢大麻酚(THC)，其他的“宁扁萼苔烯样”化合物可以被认为是大麻素类化合物，具有萜类部分(A)、取代或未取代的苯酚或间苯二酚部分(B)和取代或未取代的苯乙基芳基侧链(C)。

如前所述(B)和(C)可替代地可以一起称为联苄基或二氢芪类。

据推测，其中萜类部分连接至取代或未取代的二氢赤松素*的这些化合物可能具有令人关注的药理学和药物活性。二氢赤松素(Dihydropinosylvin)可替代的化学名称为：5-苯乙基苯-1,3-二醇；5-(2-苯乙基)苯-1,3-二醇或3,5-二羟基联苄。

这些宁扁萼苔烯样化合物包括闭环结构(类似于大麻素四氢大麻酚THC和大麻酚(CBN))和开环结构(类似于大麻素大麻二酚(CBD)、大麻萜酚(CBG)和大麻色原烯(CBC))。

THC和CBD的结构连同其他主要的大麻素类型CBG、CBC和CBN的结构如下所示。

一个这样的宁扁萼苔烯样化合物为宁扁萼苔烯(PET)的CBD类似物或5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。其可以被制备为：

i)(-)反式异构体，(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇；

ii)(+)反式异构体，(1’S,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇；

iii)(-)顺式异构体，(1’R,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇，或者

iv)(+)顺式异构体，(1’S,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇

在下文一般称为“CBD-PET”。

另一种宁扁萼苔烯样化合物为PET-OH的CBD类似物或4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。它可以被制备为：

i)(-)反式异构体，(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇；

ii)(+)反式异构体，(1’S,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇；

iii)(-)顺式异构体，(1’R,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇，或者

iv)(+)顺式异构体，(1’S,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇；

在下文一般称为“CBD-PET-OH”。

对PET的CBD类似物的文献检索发现了Crombie在Journal of the ChemicalSociety,Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988),(5),1263-70中的论文，和几篇专利参考文献，包括：

EP2314580；

US2019023680；

WO2014177593；

WO2017011210；

WO2017181118；和

WO2017216362。

本发明的目的为鉴定、制造和试验有用作药物潜能的宁扁萼苔烯样化合物。

本文描述并称为CBD-PET和CBD-PET-OH的两种这样的化合物作为潜在药物被制造和试验，并被发现具有潜在有用的药理学。

发明概述

本说明书中引用的所有出版物、公布的专利申请、专利和其他专利文件通过引用整体并入本文。本说明书特此通过引用并入于2020年3月31日提交的美国临时专利申请(No.63/003270)中的说明书和图片的内容，并要求其优先权。

根据本发明的第一个实施方案，其提供了化合物5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)或4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)或其盐或水合物。

在一个实施方案中，所述CBD-PET为(-)反式形式，即(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)或(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。

在另一个实施方案中，所述CBD-PET为(+)反式形式，即(1’S,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。

在又一个实施方案中，所述CBD-PET为(-)顺式形式(1’R,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。

在又一个实施方案中，所述CBD-PET为(+)顺式形式，即(1’S,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。

在一个实施方案中，所述CBD-PET-OH为(-)反式形式，即(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。

在另一个实施方案中，所述CBD-PET-OH为(+)反式形式，即(1’S,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。

在又一个实施方案中，所述CBD-PET-OH为(-)顺式形式，即(1’R,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。

在又一个实施方案中，所述CBD-PET-OH为(+)顺式形式，即(1’S,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇。

优选地，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH为药物级。

如本文所用，药物级意指CBD-PET和/或CBD-PET-OH是以管辖区域中药物监管机构所要求的形式。适当地，CBD-PET和/或CBD-PET-OH具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少98％的纯度，更优选地还至少98％，和最优选地还至少99％。

在一个实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH主要以对位异构体存在。

在另一个实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH主要以邻位异构体存在。

主要地适当地意指大于60％、大于65％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％和更优选地大于95％的化合物以规定的异构体形式存在。

在又一个的实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH以或反式或顺式异构体的(+)或(-)形式和/或两种区域对位或邻位异构体的外消旋混合物存在。优选地，混合物是以受控的比例，例如介于5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3或2:1至1:2的比例。

根据本发明的第二个实施方案，其提供了CBD-PET和/或CBD-PET-OH用于药物(medicine)或作为药物(medicament)。

在第一个实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH为(-)反式异构体。

在第二个实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH为(+)反式异构体。

在第三个实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH为(-)反式和(+)反式异构体的外消旋混合物。

在第四个实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH为(-)顺式异构体。

在第五个实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH为(+)顺式异构体。

在第六个实施方案中，所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH为(-)顺式和(+)顺式异构体的外消旋混合物。

在优选的第一个实施方案中，所述化合物为CBD-PET(图2f)，和更特别地为(-)-反式-CBD-PET(图2b)。

可替代地，它可以为(+)反式CBD-PET(图2c)、(-)-顺式-CBD-PET(图2d)、或(+)-顺式-CBD-PET(图2e)或(+)和(-)异构体各自的外消旋混合物。

在优选的第二个实施方案中，所述化合物为CBD-PET-OH(图3f)，和更特别地为(-)-反式-CBD-PET-OH(图3b)。

可替代地，它可以为(+)反式CBD-PET-OH(图3c)、(-)-顺式-CBD-PET-OH(图3d)、或(+)-顺式-CBD-PET-OH(图3e)(+)和(-)异构体或(+)和(-)异构体各自的外消旋混合物。

在两个优选的实施方案中，对位(p)异构体是优先于另一种邻位(o)异构体选择的。然而，在另一个实施方案中，邻位(o)异构体可以优先于另一种对位(p)异构体选择。

优选的实施方案1和2的化合物可以以纯的或基本上纯的异构体、或以具有规定比例的各自异构体的外消旋混合物存在。如本文所用，基本上纯可以意指异构体具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少98％的纯度，更优选地还至少98％，和最优选地还至少99％。

最优选地，基本上纯的异构体为(-)反式而不是(+)反式异构体。

在又一个实施方案中，可以制备或选择CBD-PET和/或CBD-PET-OH的间位变体。

根据本发明的第三个实施方案，其提供了包含CBD-PET和/或CBD-PET-OH适当地与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起的药物组合物。

所述CBD-PET和/或CBD-PET-OH可以以(-)或(+)反式或(-)或(+)顺式异构体、或者以(+)或(-)反式或(+)或(-)顺式形式各自的外消旋混合物存在。

所述化合物可以以盐、水合物、游离酸或碱或其他形式存在，例如以改善其生物利用度或其他特征。

组合物可以配制用于通过任何标准药物途径的递送，包括肠胃外(腹膜内、静脉内、肌内和皮下)、口腔、鼻腔包括鼻饲、眼睛、跨粘膜(面颊、阴道和直肠)和/或透皮。

鉴定的活性药物试剂，即CBD-PET和/或CBD-PET-OH、和/或其药学上可接受的盐或水合物，特别适合治疗癫痫发作(seizures)和/或癫痫(epilepsy)。这是基于两种充分理解的发作动物模型中获得的结果。

戊四唑(PTZ)模型(PTZ为GABA受体拮抗剂)为全身性发作的模型(对比部分或局灶性发作)。它产生模拟失神(小发作)发作的阵挛、强直-阵挛、或肌阵挛性发作。作为全身性发作模型，它具有区别于最大电休克(MES)发作模型(也是全身性发作的模型)的特点。

在癫痫中，肌阵挛性发作通常同时会引起身体两侧(左边和右边)的异常运动。它们存在于具有不同的特征的各种癫痫综合征中。

青少年肌阵挛性癫痫(JME)：所述发作通常涉及颈、肩和上肢。在许多患者中，所述发作最常发生于醒来后不久。它们通常开始于约青春期，或者有时候在智力范围正常的人的成年早期。在大多数情况下，这些发作可以用药物很好地控制，但必须持续终生。

伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox-Gastaut syndrome,LGS)：这是不常见的综合征，通常也包括其他类型的发作。它始于儿童早期。肌阵挛性发作通常涉及颈、肩、上臂，并经常涉及脸。它们可以是很强烈并难以控制的。

进行性肌阵挛性癫痫(PME)：这种类别中罕见综合征以肌阵挛性发作和强直-阵挛性发作的组合为特征。治疗通常不会成功很长时间，因为患者会随着时间推移恶化。

另一方面，最大电休克(MES)模型被归类为全身性强直-阵挛性发作的模型。当筛选抗惊厥候选物时，MES模型是用于评估相比局灶性或部分性发作(精神运动性发作)的抗发作特征的优异工具。

强直-阵挛性发作可以始于大脑的一侧或两侧。

当它们始于大脑的两侧时，它们被称为全身性开始运动性发作或全身性强直-阵挛性发作。两个术语意思是相同的。

当它们始于大脑的一侧并扩散影响两侧时，使用术语局灶性至双侧强直-阵挛性发作。

基于在这两种癫痫发作模型中获得的统计学显著的数据，两种化合物均展现出抗发作活性。

CBD-PET和CBD-PET-OH在PTZ模型中均显示有效，CBD-PET对阵挛性和强直性发作均显示出活性，且CBD-PET-OH对强直性发作特别有效。该结果是统计学显著性的。

CBD-PET-OH在MES模型中是有效的，再次对强直性和/或强直-阵挛性发作显示出统计学显著的活性。

在两种情况下，CBD-PET和CBD-PET-OH均以200mg/Kg的小鼠剂量使用，其基于FDA的转化因子——见https://www.fda.gov/media/72309/download(通过引用并入)相当于人相当剂量的200x0.08＝16mg/Kg，或对于体重60Kg的“平均”成年人剂量为960mg。

基于这个早期的数据，人们可以预计人剂量大约为8mg/Kg至32mg/Kg或作为60Kg患者的剂量从480mg至1920mg，或介于其间的中间值，例如12mg/Kg至24mg/Kg或作为60Kg患者的剂量从720mg至1440mg。

根据本发明的第四个实施方案，其提供了治疗受试者的方法，包括向患者以单位剂型施用治疗有效量的CBD-PET和/或CBD-PET-OH。

患者可以为成人、儿童、新生儿或婴儿，或成年或青年动物，特别是伴侣动物，例如狗、猫或马。

在一个实施方案中，剂量是以肠胃外(腹膜内、静脉内、肌内和皮下)、口腔、鼻腔包括鼻饲、眼睛、跨粘膜(面颊、阴道和直肠)或透皮形式。

优选地，所述治疗方法是来治疗癫痫发作和/或癫痫。

下表中复制了按照ILAE 2017癫痫发作分类归类的癫痫发作：

ILAE 2017癫痫发作类型分类扩展版¹

待治疗的癫痫发作可以包括以下一种或多种：全身性开始发作，包括肌阵挛性发作、肌阵挛-强直-阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作和/或强直-阵挛性发作。

癫痫或与癫痫相关的综合征包括但不限于：青少年肌阵挛性癫痫；伦诺克斯-加斯托综合征或进行性肌阵挛性癫痫。

在一个实施方案中，人的有效剂量为8mg/Kg至32mg/Kg的剂量或作为60Kg患者的剂量从480mg至1920mg，或介于其间的中间值，例如12mg/Kg至24mg/Kg或作为60Kg患者的剂量从720mg至1440mg。

对于伴侣动物如狗、猫和马，可以使用技术人员可得的标准转换因子来确定剂量。

根据本发明的第五个实施方案，其提供了制造宁扁萼苔烯样化合物的方法，包括以下步骤：在路易斯酸的存在下，将对位薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇反应，其特征在于所述路易斯酸为三氟甲磺酸锌。

申请人惊人地测定，以三氟甲磺酸锌和其他路易斯酸作为催化剂可以更有效，提供更高的转化率，从而提供关注的对映异构体实质上更大的收率。

本发明提供以下内容：

[1]化合物，其为(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)或(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)。

[2][1]的化合物，其为(-)-反式CBD-PET。

[3][1]的化合物，其为(-)-反式CBD-PET-OH。

[4]根据[1]至[3]中任一的化合物，其为基本上纯的对位异构体。

[5][1]至[3]中任一的化合物，其为基本上纯的邻位异构体。

[6]根据[1]至[3]中任一的化合物，其为对位和邻位两种异构体混合物。

[7][4]或[5]的化合物，其中所述异构体为大于95％的纯度。

[8][6]的化合物，其中形成混合物的两种异构体以大于95％的纯度一起存在。

[9]根据[1]至[8]中任一的化合物，用于药物。

[10]用于治疗患者发作(seizure)或癫痫的病症的药物组合物，包含根据[1]至[8]中任一的化合物。

[11]用于治疗患者发作或癫痫的病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据[1]至[8]中任一的化合物。

[12]根据[1]至[8]中任一的化合物，用于治疗患者发作或癫痫的病症。

[13]根据[1]至[8]中任一的化合物在制造用于治疗患者发作或癫痫的病症的药物中的用途。

[14][10]的药物组合物、[11]的方法、根据[12]使用的化合物或[13]的用途，其中待治疗的病症为全身性癫痫。

[15][10]的药物组合物、[11]的方法、根据[12]使用的化合物或[13]的用途，其中待治疗的病症为肌阵挛性发作。

[16][10]的药物组合物、[11]的方法、根据[12]使用的化合物或[13]的用途，其中待治疗的病症为青少年肌阵挛性癫痫、伦诺克斯-加斯托综合征或进行性肌阵挛性癫痫。

[17][10]的药物组合物、[11]的方法、根据[12]使用的化合物或[13]的用途，其中待治疗的病症为阵挛性发作、强直性发作或强直-阵挛性发作。

[18]根据[10]-[17]中任一的药物组合物、根据[11]-[17]中任一的方法、根据[12]-[17]中任一使用的化合物或根据[13]-[17]中任一的用途，其中所述化合物被包装用于递送，或以有效剂量递送，所述递送通过以下途径中的一种：肠胃外、口腔、鼻腔包括鼻饲、眼睛、跨粘膜、或透皮。

[19]根据[10]-[18]中任一的药物组合物、根据[11]-[18]中任一的方法、根据[12]-[18]中任一使用的化合物或根据[13]-[18]中任一的用途，其中患者为人类患者。

[20]根据[10]-[19]中任一的药物组合物、根据[11]-[19]中任一的方法、根据[12]-[19]中任一使用的化合物或根据[13]-[19]中任一的用途，其中化合物以至少8mg/Kg的剂量施用于患者。

[21]制造宁扁萼苔烯样化合物的方法，包括(步骤：)将薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇反应，如在路易斯酸的存在下。

[22][21]的方法，其中所述路易斯酸为基于锌的酸。

[23][22]的方法，其中所述基于锌的酸为三氟甲磺酸锌。

[24][23]的方法，其中所述三氟甲磺酸锌的起始量为薄荷二烯醇的0.01-0.05摩尔当量。

[25]根据[21]至[24]中任一的方法，其中所述薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇的反应发生在80-120℃温度范围下。

[26]根据[21]至[24]中任一的方法，其中当薄荷二烯醇与二氢赤松素反应时，所述宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)。

[27]根据[21]至[24]中任一的方法，其中当薄荷二烯醇与二氢白藜芦醇反应时，宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)。

[28][27]的方法，还包括在钯碳(Pd/C)的存在下，通过氢化反式-白藜芦醇制备二氢白藜芦醇的步骤。

本发明还提供了以下内容：

[1a](1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)或(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)。

[2a][1a]中所述的CBD-PET，其为(-)-反式CBD-PET(图2)。

[3a][1a]中所述的CBD-PET-OH，其为(-)-反式CBD-PET-OH(图3)。

[4a][1a]至[3a]中任一所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，其以基本上纯的对位异构体存在。

[5a][1a]至[3a]中任一所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，其以基本上纯的邻位异构体存在。

[6a][1a]至[3a]中任一所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，其以对位和邻位两种异构体混合物存在。

[7a][4a]或[5a]中所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，其中所述异构体以大于95％的纯度存在。

[8a][6a]中所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，其中形成混合物的两种异构体以大于95％的纯度一起存在。

[9a][1a]至[8a]中任一所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，用于药物。

[10a][1a]至[9a]中任一所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，其中所述CBD-PET或CBD-PET-OH被包装用于递送，或以有效剂量递送，所述递送通过以下途径中的一种：肠胃外、口腔、鼻腔包括鼻饲、眼睛、跨粘膜或透皮。

[11a][1a]至[10a]中任一所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，用于治疗发作或癫痫。

[12a][11a]中所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，用于治疗全身性癫痫。

[13a][12a]中所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，用于治疗肌阵挛性发作。

[14a][13a]中所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，用于治疗青少年肌阵挛性癫痫、伦诺克斯-加斯托综合征或进行性肌阵挛性癫痫。

[15a][12a]中所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，用于治疗阵挛性、强直性或强直-阵挛性发作。

[16a][1a]至[15a]中任一所述的CBD-PET或CBD-PET-OH，其以至少8mg/Kg的剂量递送。

[17a]药物组合物，包含CBD-PET或CBD-PET-OH连同一种或多种药学赋形剂。

[18a]治疗受试者的方法，包括向患者以单位剂型施用有效量的CBD-PET或CBD-PET-OH。

[19a][18a]中所述的方法，其中所述受试者为成人、儿童、新生儿或婴儿，或成年或青年动物，特别是伴侣动物，例如狗。

[20a]制造宁扁萼苔烯样化合物的方法，包括以下步骤：在路易斯酸的存在下，将对位薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇反应，其特征在于所述路易斯酸为三氟甲磺酸锌。

[1b]化合物，其为选自以下中的任一个：

5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(图2f)，具有以下结构

4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(图3f)，具有以下结构

或其药学上可接受的盐或水合物。

[2b][1b]的化合物，其为5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)(图2f)，具有以下结构

或其药学上可接受的盐或水合物。

[3b][1b]的化合物，其为4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)(图3f)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[4b][1b]的化合物，其为(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)反式-CBD-PET)(图2b)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[5b][1b]的化合物，其为(1’S,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)-顺式-CBD-PET)(图2c)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[6b][1b]的化合物，其为(1’R,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)顺式-CBD-PET)(图2d)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[7b][1b]的化合物，其为(1’S,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)-顺式-CBD-PET)(图2e)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[8b][1b]的化合物，其为(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)反式-CBD-PET-OH)(图3b)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[9b][1b]的化合物，其为(1’S,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)顺式CBD-PET-OH)(图3c)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[10b][1b]的化合物，其为(1’R,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)顺式-CBD-PET-OH)(图3d)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[11b][1b]的化合物，其为(1’S,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)顺式CBD-PET-OH)(图3e)

或其药学上可接受的盐或水合物。

[12b][1b]的化合物，其为反式-CBD-PET的邻位异构体，具有结构：

或其药学上可接受的盐或水合物。

[13b][1b]的化合物的化合物，其为反式-CBD-PET-OH的邻位异构体，具有结构：

/>

或其药学上可接受的盐或水合物。

[14b]根据[1b]至[13b]中任一的化合物，其以基本上纯的异构体存在。

[15b]根据[1b]至[13b]中任一的化合物，其以异构体的外消旋混合物存在。

[16b]根据[1b]至[13b]中任一的化合物，其为基本上纯的对位异构体。

[17b][1b]至[13b]中任一的化合物，其为基本上纯的邻位异构体。

[18b][16b]或[17b]的化合物，其中所述异构体为大于95％的纯度。

[19b]根据[1b]至[13b]中任一的化合物，其为对位和邻位两种异构体的混合物。

[20b][19b]的化合物，其中形成混合物的两种异构体以大于95％的纯度一起存在。

[21b]根据[1b]至[20b]中任一的化合物，用于药物。

[22b]用于治疗患者发作或癫痫的病症的药物组合物，包含根据[1b]至[20b]中任一的化合物。

[23b]用于治疗患者发作或癫痫的病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据[1b]至[20b]中任一的化合物。

[24b]根据[1b]至[20b]中任一的化合物，用于治疗患者发作或癫痫的病症。

[25b]根据[1b]至[20b]中任一的化合物在制造用于治疗患者发作或癫痫的病症的药物中的用途。

[26b][22b]的药物组合物、[23b]的方法、根据[24b]使用的化合物或[25b]的用途，其中待治疗的病症为全身性癫痫。

[27b][22b]的药物组合物、[23b]的方法、根据[24b]使用的化合物或[25b]的用途，其中待治疗的病症为肌阵挛性发作。

[28b][22b]的药物组合物、[23b]的方法、根据[24b]使用的化合物或[25b]的用途，其中待治疗的病症为青少年肌阵挛性癫痫、伦诺克斯-加斯托综合征或进行性肌阵挛性癫痫。

[29b][22b]的药物组合物、[23b]的方法、根据[24b]使用的化合物或[25b]的用途，其中待治疗的病症为阵挛性发作、强直性发作或强直-阵挛性发作。

[30b]根据[22b]-[29b]中任一的药物组合物、根据[23b]-[29b]中任一的方法、根据[24b]-[29b]中任一使用的化合物或根据[25b]-[29b]中任一的用途，其中所述化合物被包装用于递送，或以有效剂量递送，所述递送通过以下途径中的一种：肠胃外、口腔、鼻腔包括鼻饲、眼睛、跨粘膜或透皮。

[31b]根据[22b]-[30b]中任一的药物组合物、根据[23b]-[30b]中任一的方法、根据[24b]-[30b]中任一使用的化合物或根据[25b]-[30b]中任一的用途，其中所述患者为人类患者。

[32b]根据[22b]-[31b]中任一的药物组合物、根据[23b]-[31b]中任一的方法、根据[24b]-[31b]中任一使用的化合物或根据[25b]-[31b]中任一的用途，其中所述化合物以至少8mg/Kg的剂量施用于患者。

[33b]制造宁扁萼苔烯样化合物的方法，包括以下步骤：在路易斯酸的存在下，将薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇反应。

[34b][33b]的方法，其中所述路易斯酸为基于锌的酸。

[35b][34b]的方法，其中所述基于锌的酸为三氟甲磺酸锌。

[36b][35b]的方法，其中所述三氟甲磺酸锌的起始量为薄荷二烯醇的0.01-0.05摩尔当量。

[37b]根据[33b]至[36b]中任一的方法，其中所述薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇的反应发生于80-120℃温度范围下。

[38b]根据[33b]至[36b]中任一的方法，其中当薄荷二烯醇与二氢赤松素反应时，宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)。

[39b]根据[33b]至[36b]中任一的方法，其中当薄荷二烯醇与二氢白藜芦醇反应时，宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)。

[40b][39b]的方法，还包括在钯碳(Pd/C)的存在下，通过氢化反式-白藜芦醇制备二氢白藜芦醇的步骤。

[41b]根据[33b]至[40b]中任一的方法，其中薄荷二烯醇为对位薄荷二烯醇。

附图的简要说明

参考附图下文进一步描述了本发明的实施方案，其中：

图1为用于合成CBD-PET和类似物的通用方案，包括但不限于羟基取代的变体和随后闭环以产生THC-PET和THC-PET-OH；

图2a为用于合成CBD-PET的方案；

图2b示例(-)反式异构体；

图2c示例(+)反式异构体；

图2d示例(-)顺式异构体；

图2e示例(+)顺式异构体；

图2f示例没有立体化学的CBD-PET；

图3a为用于合成CBD-PET-OH的方案；

图3b示例(-)反式异构体；

图3c示例(+)反式异构体；

图3d示例(-)顺式异构体；

图3e示例(+)顺式异构体；

图3f示例没有立体化学的CBD-PET-OH；

图4为条形图，显示了在MES小鼠癫痫发作模型中试验化合物相对于CBD和阴性对照(媒介物)和阳性对照(苯妥英)的强直性后肢发作的潜伏期。

图5为条形图，显示了在PTZ小鼠癫痫发作模型中试验化合物相对于CBD和阴性对照(媒介物)和阳性对照(地西泮)的阵挛性发作的潜伏期。

图6位条形图，显示了在PTZ小鼠癫痫发作模型中试验化合物相对于CBD和阴性对照(媒介物)和阳性对照(苯妥英)的强直性后肢发作的潜伏期。

图7为(-)-反式-CBD-PET(对位异构体)的HPLC数据；

图8为(-)-反式-CBD-PET(邻位异构体)的HPLC数据；

图9为(-)-反式-CBD-PET-OH(对位异构体)的HPLC数据；和

图10为(-)-反式-CBD-PET-OH(邻位异构体)的HPLC数据。

详细说明

化合物

本发明提供化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或水合物。

这些化合物在下文中可以统称为本发明的化合物(the compound of thepresent invention)或本发明的化合物(the compound of the invention)。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)(图2f)，具有以下结构

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)(图3f)

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)反式-CBD-PET)(图2b)

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为(1’S,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)-顺式-CBD-PET)(图2c)

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为(1’R,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)顺式-CBD-PET)(图2d)

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为(1’S,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)-顺式-CBD-PET)(图2e)

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)反式-CBD-PET-OH)(图3b)

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为(1’S,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)顺式CBD-PET-OH)(图3c)

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为(1’R,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)顺式-CBD-PET-OH)(图3d)

/>

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为(1’S,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)顺式CBD-PET-OH)(图3e)

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以为以下中的任一个或至少一个：

(-)-反式-CBD-PET邻位异构体

(1’R,2’R)-5’-甲基-6-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,4-二醇

(+)-反式-CBD-PET邻位异构体

(1’S,2’S)-5’-甲基-6-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,4-二醇

(-)-顺式-CBD-PET邻位异构体

(1’R,2’S)-5’-甲基-6-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,4-二醇

(+)-顺式-CBD-PET邻位异构体

(1’S,2’R)-5’-甲基-6-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,4-二醇

或其药学上可接受的盐或水合物。

(-)-反式-CBD-PET-OH邻位异构体

(1’R,2’R)-6-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,4-二醇

(+)-反式-CBD-PET-OH邻位异构体

(1’S,2’S)-6-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,4-二醇

(-)-顺式-CBD-PET-OH邻位异构体

(1’R,2’S)-6-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,4-二醇

(+)-顺式-CBD-PET-OH邻位异构体

(1’S,2’R)-6-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,4-二醇

或其药学上可接受的盐或水合物。

在一个实施方案中，本发明化合物可以为(-)-反式-CBD-PET或(-)-反式-CBD-PET-OH。

本发明的化合物可以为基本上纯的对位异构体或基本上纯的邻位异构体。如本文所用，基本上纯意指异构体具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少98％的纯度，更优选地还至少98％，和最优选地还至少99％。本发明的化合物可以为对位和邻位两种异构体的混合物。当在对位和邻位异构体的混合物中时，形成混合物的两种异构体的每一种以至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少98％的纯度一起存在，更优选地还至少98％，和最优选地还至少99％，优选地，以大于95％的纯度。

本发明化合物的药学上可接受的盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；金属盐，例如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；铵盐；有机胺盐，例如t-辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡萄糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-葡甲胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，例如氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐，例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷烃磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。这些盐可以通过已知的方法制备。可替代地，含于本发明的组合物中的本发明化合物可以为其水合物的形式。

医学用途

如实施例中证明的本发明化合物对治疗多种病症是有用的。因此，本发明提供了本发明化合物用于药物。特别地，为了治疗发作或癫痫的病症，本发明提供以下内容：

(a)用于治疗患者发作或癫痫的病症的药物组合物，其包含本发明化合物，即CBD-PET和/或CBD-PET-OH，和/或其药学上可接受的盐或水合物。

(b)用于治疗患者发作或癫痫的病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，即CBD-PET和/或CBD-PET-OH，和/或其药学上可接受的盐或水合物。

(c)本发明化合物，即CBD-PET和/或CBD-PET-OH，和/或其药学上可接受的盐或水合物，用于治疗患者发作或癫痫的病症的用途。

(d)本发明化合物(即CBD-PET和/或CBD-PET-OH、和/或其药学上可接受的盐或水合物)在制造用于治疗患者发作或癫痫的病症的药物的用途。

在一个实施方案中，(a)的药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。本文中的术语“药学上可接受的赋形剂”包括用于向受试者递送活性成分的用作载体的任何物质，和添加至活性成分任何的物质，例如以改善其处理性能或以允许得到的组合物形成具有期望的形状和稠度的口服可递送单位剂量。赋形剂可以包括，示例性而非限制性地，稀释剂、崩解剂、接合剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、掩盖或抵消不良味道或气味的添加物、调味剂、染色剂、改善剂型外观的添加物、和除活性成分外在口服剂型制备中常规使用的任何其他物质。

在一个实施方案中，对于(a)的药物组合物、(b)的方法、根据(c)使用的化合物或(d)的用途，所述待治疗的病症可以为全身性癫痫、或青少年肌阵挛性癫痫、伦诺克斯-加斯托综合征或进行性肌阵挛性癫痫。

在另一个实施方案中，对于(a)的药物组合物、(b)的方法、根据(c)使用的化合物或(d)的用途，所述待治疗的病症可以为肌阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作或强直-阵挛性发作。

对于(a)的药物组合物、(b)的方法、根据(c)的使用的化合物或(d)的用途，施用可以由技术人员根据待治疗的具体病症和患者确定。示例性途径包括静脉施用、动脉施用、肌肉施用、皮下施用、口服施用、组织施用、透皮施用等。在一个实施方案中，(a)的本发明的组合物或本发明的化合物可以通过肠胃外、口腔、鼻腔包括鼻饲、眼睛、跨粘膜或透皮途径施用。

此外，对于(a)的本发明的组合物或对于本发明化合物可用的剂型没有特别限制，并且包括例如输注剂、注射剂、口服剂、滴注剂、乳膏剂、吸入剂、软膏剂、洗剂等。

通过(a)的药物组合物、(b)的方法、根据(c)使用的化合物或(d)的用途待治疗的患者没有特别限制，然而，包括人类，家畜例如牛、绵羊、马、山羊、羊驼、袋鼠和猪，宠物例如狗、猫、兔和鸟，和动物园动物例如狮子、大象、长颈鹿和熊。在一个实施方案中，待治疗的患者为人类。

对于本发明化合物的合适施用剂量，可以通过技术人员基于本文提供的描述和数据确定。从用于动物模型的合适剂量至用于人合适剂量的转换指南是技术人员已知的。Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in InitialClinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers(U.S.Departmentof Health and Human Services Food and Drug Administration Center for DrugEvaluation and Research(CDER),2005年7月Pharmacology and Toxicology)中提供了此类剂量转换的实例。具体来说，对于CBD-PET和CBD-PET-OH，小鼠200mg/Kg的剂量相当于人200x0.08＝16mg/Kg的相当剂量，或者对于体重60Kg的“平均”成年人，剂量为960mg。基于这个早期数据，人们可以预计人剂量大约为8mg/Kg至32mg/Kg或作为60Kg患者的剂量从480mg至1920mg，或介于其间的中间值，例如12mg/Kg至24mg/Kg或作为60Kg患者的剂量从720mg至1440mg。用于较重的人类患者或用于较轻的患者如儿童的剂量可以基于本文提供的披露信息适当地确定。在一个实施方案中，本发明的化合物可以以至少8mg/Kg的剂量施用于患者。

(a)的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。含于(a)的药物组合物中的本发明化合物的浓度可以根据载体的种类等变化，并且适当地在0.1nM至100μM范围内，优选地在1nM至10μM范围内，和更优选地在10nM至1μM范围内。

除了本发明的化合物，(a)的药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的添加剂。此类添加剂的实例为助乳化剂(例如具有6至22个碳原子的脂肪酸和它们药学上可接受的盐、白蛋白和葡聚糖)，稳定剂(例如胆固醇和磷脂酸)，等渗剂(例如氯化钠、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖)，和pH控制剂(例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾和三乙醇胺)。可以使用一种或多种这些添加剂。本发明的组合物中的添加剂的含量适当地为90重量％或更少，优选地70重量％或更少，和更优选地50重量％或更少。

合成方法

本发明提供了制造例如本发明的化合物宁扁萼苔烯样化合物的合成方法，其包括(步骤)将薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇反应，例如在路易斯酸的存在下。该步骤(下文称为“烷基化步骤”)允许薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇烷基化，从而制备宁扁萼苔烯样化合物。

在一个实施方案中，当薄荷二烯醇与二氢赤松素反应时，通过本发明的方法制备的宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)。在一个实施方案中，当薄荷二烯醇与二氢白藜芦醇反应时，通过本发明的方法制备的宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)。在一个实施方案中，薄荷二烯醇为对位(p-)薄荷二烯醇。

使用的路易斯酸可以选自H⁺、K⁺、Zn²⁺、Mg²⁺、Fe³⁺、BF₃、Sc³⁺、CO₂、SO₃、RMgX(其中R为烃基例如CH₃、C₂H₅或C₆H₅，且X为卤素原子例如氯、溴或碘)、AlCl₃和Br₂。方法中使用的路易斯酸的更多实例包括Zn(OTf)₂、p-TsOH.H₂O、BF3OEt₂、BF₃OEt₂-Al₂O₃和Sc(OTf)₃。在一个实施方案中，合成方法中使用的路易斯酸可以为含有或基于锌(或BF₃)的酸。在另一个实施方案中，所述基于锌的酸可以包括三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)₂)。

在一个实施方案中，(在烷基化步骤中待添加的)路易斯酸的初始或起始量可以为薄荷二烯醇的0.005-0.10、0.005-0.09、0.005-0.08、0.005-0.07、0.005-0.06、0.005-0.05、0.005-0.04、0.005-0.03、0.005-0.025、0.01-0.10、0.01-0.09、0.01-0.08、0.01-0.07、0.01-0.06、0.01-0.05、0.01-0.04、0.01-0.03、0.01-0.025、0.015-0.10、0.015-0.09、0.015-0.08、0.015-0.07、0.015-0.06、0.015-0.05、0.015-0.04、0.015-0.03或0.015-0.025摩尔当量。在一个实施方案中，在烷基化步骤中待添加的路易斯酸初始量可以为薄荷二烯醇的0.02摩尔当量。

在一个实施方案中，烷基化步骤，即薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇的反应，发生于或在60-140℃、60-130℃、60-120℃、70-140℃、70-130℃、70-120℃、80-140℃、80-130℃、80-120℃、90-110℃或95-105℃温度范围下。在一个实施方案中，烷基化步骤发生在80-120℃温度范围下。在一个实施方案中，烷基化步骤发生在100℃温度下。

当通过本发明的方法制备的宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)时，本发明的方法还可以包括在钯碳(Pd/C)的存在下通过氢化反式-白藜芦醇制备二氢白藜芦醇的步骤。

第一步是制造CBD-PET和CBD-PET-OH。

本发明的化合物通过图1中所示的通用方案制备，并且分别地，方案和化合物于图2a-f和图3a-f中显示。

通用方法学

制备初始目标化合物的关键步骤：

i)(-)反式CBD-PET，和

ii)(-)反式CBD-PET-OH

为对位薄荷二烯醇适当地与所需的间苯二酚/联苯基化合物的傅列德尔—克拉夫茨烷基化。

二氢赤松素是商业可得的，但二氢白藜芦醇需要在标准条件下氢化易得的白藜芦醇。图1-方案1中描述的步骤产生几乎等量的对位和邻位异构体，且需要大量的色谱工作来将它们与另一个以及与其他的次要副产物分离。

最后，(-)-反式-THC-PET的合成是通过三氟化硼二乙醚络合物介导的(-)-反式-CBD-PET环化以影响吡喃环的形成而进行的。

在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明，但并不视为仅限于此。

实施例1–(-)反式CBD-PET的制备

(-)反式CBD-PET的初始制备是基于许多不同路易斯酸的使用，其包括：

·Zn(OTf)₂；

·p-TsOH.H₂O；

·BF3OEt₂；

·BF₃OEt₂-Al₂O₃；和

·Sc(OTf)₃

以及基于公布的报告的用于二氢赤松素与对位薄荷二烯醇偶联的反应条件(图2-方案2)。

使用原始的Crombie等人的条件(p-TsOH.H₂O于甲苯中)；参考文献：J.Chem.Soc.Perkin.Trans I,1988,1263–1270进行，但仅提供了25％选择的(-)-反式-CBD-PET(对位异构体)连同10％另一种邻位异构体。

检验了一种常用于这种转换的路易斯酸三氟硼酸乙醚络合物(BF₃.OEt₂)和BF₃.OEt₂-氧化铝(参考:Tet.Lett.1985,26,1083–1086)，并发现提供的期望产物收率低于30％。氧化铝介导的条件产生一种未知的异构化合物，其与文献中报道的任何化合物的1HNMR均不匹配。

在20℃或低于0℃下使用Sc(OTf)₃(参考：WO2007041167)提供与p-TsOH和BF₃.OEt₂相当的收率以及另一种邻位异构体。

使用在100℃下在甲苯中的Zn(OTf)₂与过量的二氢赤松素(见WO2019046806)，使对位薄荷二烯醇消耗完全但剩余一些二氢赤松素。LCMS分析显示存在多重峰，其中m/z＝349对应于期望产物，以及几个峰，其中m/z＝497与双烷基化副产物匹配。在快速色谱纯化后，分离并表征了两个主要斑点。极性较小的斑点被鉴定为期望的(-)-反式-CBD-PET(对位异构体)且极性较大的斑点被确认为(-)-反式-CBD-PET的邻位异构体，基于它们与公布数据(Crombie等人；J.Chem.Soc.Perkin.Trans I,1988,1263–1270)匹配的1H NMR光谱。初始反应提供了42％期望的对位异构体和39％的邻位异构体。

Zn(OTf)₂这种路易斯酸被证明比文献中提到的其他路易斯酸明显更有效，并在制备中使用。

制备(-)反式-CBD-PET用于体内试验

2L的三颈反应器配备有磁力搅拌器、回流冷凝器、热电偶和氮气入口。在氮气氛围下，将二氢赤松素(116.1g,0.54mol,1.10当量)作为固体装入反应器中，接着装入甲苯(750mL,10vol)。将得到的溶液加热至80℃，持续20min，然后装入Zn(OTf)₂(3.6g,0.010mol,0.020当量)，接着装入于甲苯(375mL,5.0vol)中的对位薄荷二烯醇(75.0g,0.490mol,1.00当量)。然后将反应混合物加热至100℃，并通过TLC监测进程。在100℃下反应1h后，观察到对位薄荷二烯醇消耗完全，并将这批冷却至50–55℃。通过缓慢(5–10min)添加水(150mL)淬灭反应，然后冷却至20℃。在允许分层前，将混合物在20℃下另外搅拌5-10min。丢弃水层，并在减压下除去有机溶剂。得到的粗品油通过硅胶快速柱色谱(BiotageKP-SIL 75-L柱；1kg二氧化硅)分两批纯化，缓慢地用0–30％ EtOAc/庚烷洗脱[梯度:1×2L的100％庚烷；1×2L 5％ EtOAc-庚烷；1×2L 12％ EtOAc-庚烷(对位异构体洗脱开始)；2×2L 10％ EtOAc-庚烷(对位异构体洗脱结束)；1×2L 15％ EtOAc-庚烷；1×2L 20％EtOAc-庚烷(邻位异构体洗脱开始)；1×4L 25％ EtOAc-庚烷(邻位异构体洗脱结束)]。合并含有产物(对位异构体)的级分，并在减压下除去溶剂，提供60g(-)-反式-CBD-PET，纯度为94％，为澄清粘性油。该物质分三批通过Combiflash(HP硅胶,330g金柱)色谱进一步纯化提供(-)-反式-CBD-PET(40.3g,24％收率；批次#GSR-D-31-1–图7)，HPLC纯度为99.3％。集合来自Biotage柱的含有邻位异构体的级分，并在减压下浓缩提供邻位-(-)-反式-CBD-PET(57.9g,34％收率；批次#GSR-D-31-2–图8)的澄清粘性油，纯度为99.1％。在高度真空下，干燥物质超过60h后，通过₁H和₁₃C NMR(500MHz,CDCl3)确认同一性。

实施例2–(-)反式CBD-PET-OH的制备

以上用于制备CBD-PET的Zn(OTf)₂条件适用于合成4-羟基苯乙基类似物(CBD-PET-OH；(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇，图3-方案3)。使用报道的步骤(US20160367498)在10％ Pd-C(2重量％)的存在下氢化商业可得的白藜芦醇(1.0当量)，结果是白藜芦醇向二氢白藜芦醇转化完全且干净。在初始的偶联尝试中，在相同条件下，在Zn(OTf)₂(0.02当量)的存在下，用对位薄荷二烯醇处理二氢白藜芦醇(0.5g)，显示相似的TLC反应曲线，对位薄荷二烯醇在1小时内消耗完全。LCMS分析分离的粗品，确认存在具有m/z＝365(M+1)的两个峰，代表期望产物(对位异构体)和副产物(邻位异构体)，此外具有m/z＝499的两个另外峰表示双烷基化的产物。(-)-反式-CBD-PET-OH粗品通过硅胶色谱，用0-40％ EtOAc/庚烷洗脱来纯化，提供了(-)-反式-CBD-PET-OH(37％收率)和另一种(-)-反式-CBD-PET-OH的邻位异构体(28％收率)，为透明粘性油。异构体的结构基于它们的NMR光谱与文献中报道(Crombie等人；J.Chem.Soc.Perkin.Trans I,1988,1263–1270)的比对确定。选择的对位异构体的1H NMR光谱的关键分辨特点为3’和5’质子的变宽信号，这由于涉及对位薄荷二烯醇核的旋转的缓慢交换(见方案1原子编号)。类似地，相应的碳原子在13C NMR中也显示出变宽的峰以及显著降低的峰高。与文献一致，在更多阻碍和邻位区域异构体中，没有观察到质子或碳信号的这种交换或变宽。

制备(-)-反式-CBD-PET-OH用于体内试验

步骤1：二氢白藜芦醇的制备

向在金属压力反应器中的反式白藜芦醇(75.0g,0.33mol,1.00当量)的乙醇(1120mL,15vol)溶液中装入10％ Pd/C(1.75g,0.0015mol,0.050当量)。用氮气吹扫烧瓶，创建惰性氛围，接着用氢气吹扫。在氢气(40psi)氛围下，反应混合物在20℃下搅拌16h。一旦白藜芦醇消耗完全，混合物经短硅藻土垫过滤以除去Pd/C。硅藻土垫用另外的EtOH[3×300mL(2vol)]洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以提供澄清油，其在高度真空下进一步干燥后就变成灰白色固体。1H NMR确认二氢白藜芦醇(149.3g,收率＝98％)的同一性，且与US20160367498中报道的1H NMR数据匹配。

步骤2：(-)-反式-CBD-PET-OH的制备

2L的三颈反应器，配备有磁力搅拌器、回流冷凝器、热电偶和氮气入口。在氮气氛围下，将二氢白藜芦醇(127g,0.550mol,1.10当量)作为固体装入反应器中，接着装入甲苯(800mL)。将混合物加热至80℃，持续20min，并装入Zn(OTf)₂(3.84g,0.011mol,0.02当量)接着装入于甲苯(400mL)中的对位薄荷二烯醇(80.0g,0.52mol,1.0当量)。然后将反应混合物加热至95–100℃，并通过TLC监测进程。1h后，TLC分析显示对位薄荷二烯醇消耗完全。将反应混合物冷却至50–55℃，并通过缓慢加水(160mL)淬灭。然后将这批进一步冷却至20℃。在分层以收集有机层之前，将混合物在20℃下另外搅拌5-10min。在减压下除去溶剂。粗品分成两批，并使用Biotage KP-SIL 75L柱，用0–30％EtOAc-庚烷缓慢洗脱[梯度:2×2L的100％庚烷；2×2L 10％ EtOAc-庚烷；2×2L 12％ EtOAc-庚烷；3×4L 15％ EtOAc-庚烷(对位异构体洗脱)；2×4L 20％ EtOAc-庚烷(邻位异构体洗脱)；1×4L25％ EtOAc-庚烷；1×2L 30％ EtOAc-庚烷],通过快速色谱纯化。合并含有产物(对位异构体)的级分，并在减压下除去溶剂以提供对位-(-)-反式-CBD-PET-OH(39.3g,20％收率；批次#GSR-D-37-7)，为透明粘性油，HPLC纯度为97.4％(图9)。类似地，集合含有另一种邻位异构体的级分，并在减压下浓缩以提供邻位-(-)-反式-CBD-PET-OH(43.9g,22％收率；批次#GSR-D-37-8)，为透明粘性油，HPLC纯度为99.3％(图10)。在高度真空下，干燥物质超过60h后，通过1H NMR和13CNMR(500MHz,CDCl3)确证同一性(identity)。

两种示例性化合物：

i)A-(-)-反式-CBD-PTE(对位异构体)；和

ii)B-(-)-反式-CBD-PTE-OH(对位异构体)

进行PK研究，并在两个示例性的癫痫发作(seizure)模型(即癫痫发作的PTZ和MES模型)中进行试验。

动物

物种：小鼠

品系：ICR:CD-1

动物来源：Charles River

年龄或体重：8-10周

性别：雄性

随机化：动物被随机分配到治疗组

研究盲法：研究者对治疗是盲的。

居住和饲养

适应/调节

不少于三天

居住：

小鼠将居住于12hr光照/黑暗循环中(7:00AM开灯)

取决于尺寸，每个笼子不超过4只小鼠

通风笼架系统

饮食：

标准啮齿动物食物和任意的水

设计参数

PK研究

施用途径：腹膜内(i.p.)

剂量体积：10ml/kg

制剂：

用于试验化合物和CBD的媒介物：1:1:18乙醇：聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)(Kolliphor)EL：0.9％生理盐水

剂量水平：100mg/kg

剂量频率：一次

研究持续时间：1天

采血时间点：

IP施用：0.5h(30min),1h,2h,

每组动物数量：3

用于分析的样品数量：

每种化合物9个血液样品

总共18个样品

动物总数：6

以上总结于下表1中：

[表1]

小鼠剂量向人相当剂量的转换为以mg/Kg表示将小鼠剂量乘以0.08。

MES研究

施用途径：腹膜内(i.p.)或口服(p.o.)(苯妥英)

剂量体积：10ml/kg

制剂：

用于试验化合物的媒介物：1:1:18乙醇：聚氧乙烯蓖麻油(Kolliphor)EL：0.9％生理盐水

用于苯妥英的媒介物：0.5％ MC于水中

剂量水平：100-200mg/kg(表2)，苯妥英60mg/kg

剂量频率：一次

研究持续时间：1天

剂量和评估之间的间隔：对于试验物品和苯妥英30min，对于CBD 60min

每组动物数：10

组数：5

动物总数：50

以上总结于下表2中：

[表2]

/>

PTZ研究

施用途径：腹膜内(i.p.)或口服(p.o.)(地西泮)

剂量体积：10ml/kg

制剂：

用于地西泮的媒介物：0.5％ MC、0.1％吐温80于水中

剂量水平：100-200mg/kg(表3)，苯妥英60mg/kg

剂量频率：一次

研究持续时间：1天

剂量和评估之间的间隔：对于试验物品和地西泮30min，对于CBD 60min

每组动物数：10

组数：5

动物总数：50

以上总结于下表3中：

[表3]

方法

PK研究

为了试验每种化合物，将六只CD-1小鼠分成2组，每组3只。通过i.p.途径对动物施用试验试剂，并在30、60、120min采集血液，施用概述于表1中。血液样品采集于EDTA涂覆的微量离心管中，离心前倒转并放置于冰袋上，并储存于-70℃下。使用乙腈/蛋白沉淀法提取样品，并通过LC/MS/MS分析试验试剂水平。

最大电休克(MES)

向动物施用媒介物、苯妥英、CBD或试验化合物，并进行30分钟严重行为观察(gross behavioural observations)。在试验前约10分钟，应用盐酸丙美卡因滴眼液(Butler AHS,Dublin,OH)以使眼睛迟钝。在施用媒介物、苯妥英、CBD或试验化合物30至60分钟后，对双眼应用0.9％生理盐水溶液(氯化钠于水中)，并通过啮齿动物电击发生器(Rodent Shocker generator)以60Hz的频率(Harvard Apparatus,Holliston,MA)经角膜电极输送交流电产生电惊厥。对于ICR:CD1小鼠的参数为在25mA的强度下刺激持续时间为0.2s。癫痫发作发生的标准是存在强直性后肢伸展，其定义为与身体平面超过90度角的伸展。对于没有侵袭的小鼠使用20秒截止潜伏期。在强直性后肢发作之前的任何癫痫发作活动(即定义为四肢的快速痉挛或抽搐运动的阵挛性发作)都被记录为存在癫痫发作(记作1-是，0-否)。展现出癫痫发作或20秒超时后，通过颈椎脱位使小鼠安乐死。

PTZ诱导的癫痫发作

小鼠适应操作室至少30分钟。戊四唑(PTZ；SigmaAldrich)在水中配制成20mg/ml的浓度。以5ml/kg的体积注射PTZ，以产生100mg/kg的最终剂量。PTZ注射为i.p。地西泮配制为2mg/ml的浓度，并以10ml/kg的体积施用以产生20mg/kg的最终剂量。测量初始肌阵挛和强直性后肢伸肌应答的时间。规定癫痫发作的最大潜伏期为10分钟。

生物分析方法开发和样品生物分析

使用LC/MS/MS(ABI 5000或5500)开发生物分析检测方法。在适当的生物基质(血浆)中制备试验试剂的标准曲线。按照开发的方法在血浆中测量试验物品的水平。

通过使用线性回归分析从标准曲线外推浓度来确定水平。方法开发和生物分析由合作公司Keystone Bioanalytical(North Wales,PA,US)进行。

数据分析

数据以平均值+SEM表示。使用单因素ANOVA与post-hoc Fisher’s LSD检验的统计学分析被用来确定相比媒介物处理的动物的统计学显著性。

结果

PK研究

根据表1处理动物，并在表4中说明(-)-反式CBD-PET的时间过程，-i.p.施用100mg/kg后血浆中(-)-反式CBD-PET的测量浓度(ng/ml)。

[表4]

根据表1处理动物，并在表5中说明(-)-反式CBD-PET-OH的时间过程，-i.p.施用100mg/kg后血浆中(-)-反式CBD-PET-OH的测量浓度(ng/ml)。

[表5]

MES研究

图4中示例MES研究的结果：MES：小鼠中出现癫痫发作的潜伏期，以秒为单位。动物根据表2接受处理。对任何未展现出强直性发作的小鼠记录20秒超时。数据以平均值±SEM表示。通过单因素ANOVA，接着通过post-hoc Fisher’s LSD检验分析数据。***P<0.001,*P<0.05,n＝1。

PTZ研究

图5中示例PTZ研究的结果：PTZ：肌阵挛性发作的潜伏期。动物根据表3接受处理。每个条形图代表平均潜伏期(秒)+/-SEM。*P<0.05,****P<0.0001，单因素ANOVA，接着通过Fisher’s LSD检验，与媒介物处理的动物比较，n＝10/组。

图6中：PTZ：强直性后肢发作的潜伏期。动物根据表3接受处理。每个条形图代表平均潜伏期(秒)+/-SEM。

***P<0.001,****P<0.0001，单因素ANOVA，接着通过Fisher’s LSD检验，与媒介物处理的动物比较，n＝10/组。

结论

(-)-反式CBD-PET和(-)-反式CBD-PET-OH的药代动力学时间过程分析证明在注射后30min达到血浆中的最大浓度。确定用于MES和PTZ研究的(-)-反式CBD-PET和(-)-反式CBD-PET-OH的预处理时间为30min。

在MES研究中，(-)-反式CBD-PET是无活性的。(-)-反式CBD-PET-OH的效果与媒介物显著不同(p<0.05)。该研究的阳性对照苯妥英证明100％的保护作用免于癫痫发作(p<0.05)。

PTZ的施用在用媒介物处理的动物中产生阵挛和强直性后肢发作。该研究的阳性对照地西泮产生了显著的保护作用免于癫痫发作(100％,图5和6,p<0.05)。

与媒介物处理的动物相比，(-)-反式CBD-PET的施用产生了显著的保护作用免于阵挛性发作(p<0.05)。

(-)-反式CBD-PET和(-)-反式CBD-PET-OH的施用产生了显著的效果，保护免于强直性后肢发作(p<0.05)。

在MES和PTZ前60min，施用100mg/kg的大麻二酚未在模型中产生显著性效果(p>0.05)。

Claims

1.化合物，其选自以下任一个：

或其药学上可接受的盐或水合物。

2.权利要求1的化合物，其为5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)(图2f)，具有以下结构

或其药学上可接受的盐或水合物。

3.权利要求1的化合物，其为4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)(图3f)

或其药学上可接受的盐或水合物。

4.权利要求1的化合物，其为(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)反式-CBD-PET)(图2b)

或其药学上可接受的盐或水合物。

5.权利要求1的化合物，其为(1’S,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)-顺式-CBD-PET)(图2c)

或其药学上可接受的盐或水合物。

6.权利要求1的化合物，其为(1’R,2’S)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)顺式-CBD-PET)(图2d)

或其药学上可接受的盐或水合物。

7.权利要求1的化合物，其为(1’S,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)-顺式-CBD-PET)(图2e)

或其药学上可接受的盐或水合物。

8.权利要求1的化合物，其为(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)反式-CBD-PET-OH)(图3b)

或其药学上可接受的盐或水合物。

9.权利要求1的化合物，其为(1’S,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)顺式-CBD-PET-OH)(图3c)

或其药学上可接受的盐或水合物。

10.权利要求1的化合物，其为(1’R,2’S)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((-)顺式-CBD-PET-OH)(图3d)

或其药学上可接受的盐或水合物。

11.权利要求1的化合物，其为(1’S,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇((+)顺式-CBD-PET-OH)(图3e)

或其药学上可接受的盐或水合物。

12.权利要求1的化合物，其为反式-CBD-PET的邻位异构体，具有结构：

/>

或其药学上可接受的盐或水合物。

13.权利要求1的化合物，其为反式-CBD-PET-OH的邻位异构体，具有结构：

/>

或其药学上可接受的盐或水合物。

14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其以基本上纯的异构体存在。

15.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其以异构体的外消旋混合物存在。

16.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其为基本上纯的对位异构体。

17.权利要求1至13中任一项的化合物，其为基本上纯的邻位异构体。

18.权利要求16或17的化合物，其中所述异构体为大于95％的纯度。

19.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其为对位和邻位两种异构体的混合物。

20.权利要求19的化合物，其中形成混合物的两种异构体以大于95％的纯度一起存在。

21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，用于药品或作为药物。

22.用于治疗(患者)发作或癫痫的病症的药物组合物，包括根据1至20中任一项的化合物。

23.用于治疗(患者)发作或癫痫(病症)的方法，包括(向患者)施用(治疗有效量的)根据权利要求1至20中任一项的化合物。

24.根据权利要求1至20中任一项的化合物，用于治疗患者发作或癫痫的病症。

25.根据权利要求1至20中任一项的化合物在制造用于治疗患者发作或癫痫的病症的药品或药物中的用途。

26.权利要求22的药物组合物、权利要求23的方法、根据权利要求24使用的化合物或权利要求25的用途，其中所述待治疗的病症为全身性癫痫。

27.权利要求22的药物组合物、权利要求23的方法、根据权利要求24使用的化合物或权利要求25的用途，其中所述待治疗的病症为肌阵挛性发作。

28.权利要求22的药物组合物、权利要求23的方法、根据权利要求24使用的化合物或权利要求25的用途，其中所述待治疗的病症为青少年肌阵挛性癫痫、伦诺克斯-加斯托综合征和/或进行性肌阵挛性癫痫。

29.权利要求22的药物组合物、权利要求23的方法、根据权利要求24使用的化合物或权利要求25的用途，其中所述待治疗的病症为阵挛性发作、强直性发作和/或强直-阵挛性发作。

30.根据权利要求22-29中任一项的药物组合物、根据权利要求23-29中任一项的方法、根据权利要求24-29中任一项使用的化合物或根据权利要求25-29中任一项的用途，其中所述化合物被包装用于递送，或以有效剂量递送，所述递送通过以下途径中的一种：肠胃外、口腔、鼻腔包括鼻饲、眼睛、跨粘膜或透皮。

31.根据权利要求22-30中任一项的药物组合物、根据权利要求23-30中任一项的方法、根据权利要求24-30中任一项使用的化合物或根据权利要求25-30中任一项的用途，其中所述患者为人类患者。

32.根据权利要求22-31中任一项的药物组合物、根据权利要求23-31中任一项的方法、根据权利要求24-31中任一项使用的化合物或根据权利要求25-31中任一项的用途，其中所述化合物以至少8mg/Kg的剂量施用于患者。

33.制造宁扁萼苔烯样化合物的方法，其包括适当地在路易斯酸的存在下，将薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇反应。

34.权利要求33的方法，其中所述路易斯酸为基于锌的酸。

35.权利要求34的方法，其中所述基于锌的酸为三氟甲磺酸锌。

36.权利要求35的方法，其中所述三氟甲磺酸锌的初始量为薄荷二烯醇的0.01-0.05摩尔当量。

37.根据权利要求33至36中任一项的方法，其中所述薄荷二烯醇与二氢赤松素或二氢白藜芦醇的反应发生于或在80-120℃温度范围下。

38.根据权利要求33至36中任一项的方法，其中当薄荷二烯醇与二氢赤松素反应时，所述宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-5’-甲基-4-苯乙基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET)。

39.根据权利要求33至36中任一项的方法，其中当薄荷二烯醇与二氢白藜芦醇反应时，所述宁扁萼苔烯样化合物为(1’R,2’R)-4-(4-羟基苯乙基)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’,2’,3’,4’-四氢-[1,1’-联苯]-2,6-二醇(CBD-PET-OH)。

40.权利要求39的方法，还包括在钯碳(Pd/C)的存在下，通过氢化反式-白藜芦醇制备二氢白藜芦醇的步骤。

41.根据权利要求33至40中任一项的方法，其中薄荷二烯醇为对位薄荷二烯醇。