JP2023520794A - テルペンフェノール化合物およびそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、テルペンフェノール化合物および薬剤におけるそれらの使用を記述する。本開示はさらに、ペロッテチネン様化合物、その製造、それを含有する製剤および薬剤におけるそれらの使用を記述する。そのような化合物は、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）または（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）を含む。

Description

[0001]本発明は、テルペンフェノール化合物および薬剤におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、ペロッテチネン様化合物、その製造、それを含有する製剤、および薬剤におけるそれらの使用に関する。
[0002]ペロッテチネン（ＰＥＴ）は、日本、ニュージーランドおよびコスタリカ原産のＲａｄｕｌａ属の苔類、すなわち、Ｒａｄｕｌａ ｐｅｒｒｏｔｔｅｔｉｉ、Ｒａｄｕｌａ ｍａｒｇｉｎａｔａおよびＲａｄｕｌａ ｌａｘｉｒａｍｅａにおいてみられる、天然由来の化合物である。
[0003]これは、テルペノイド部分（Ａ）、置換または非置換のフェノールまたはレゾルシノール部分（Ｂ）、および置換または非置換のフェニルエチルアレーン側鎖（Ｃ）を含む、テルペンフェノール化合物である。
[0004]その構造が以下に例証される：
Figure 2023520794000001
[0005]あるいは、（Ｂ）および（Ｃ）は、一緒にビベンジルまたはジヒドロスチルベノイドと称されてよく、この事例では、化合物は、テルペン化ビベンジルまたはテルペン化ジヒドロスチルビノイドと呼ばれてよい。
[0006]これは、シスもしくはトランス異性体としてまたはシスもしくはトランス異性体のラセミミックスとして生成されうる。
[0007]Ｃｈｉｃｃａらによる最近の論文、Ｓｃｉ Ａｄｖ ２０１８は、ビベンジル（－）シス－ペロッテチネン（ｐｅｒｒｏｔｔｅｔｉｎｉｎｅ）（シス－ＰＥＴ）およびビベンジル（－）トランス－ペロッテチネン（トランス－ＰＥＴ）活性を、カンナビノイドトランス－デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（トランス－ＴＨＣ）およびシス－デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（シス－ＴＨＣ）と比較した。
[0008]出願人は、置換または非置換のフェニルエチルアレーン側鎖（Ｃ）を含有する２－炭素橋（飽和または不飽和）またはカンナビノイド様分子を持つ、ビス－フェニルまたはビフェニルと定義するペロッテチネン様化合物が、興味深い薬理学的および薬学的活性を有するかもしれないと推測する。
[0009]出願人はさらに、ペロッテチネンの化学構造がカンナビノイドトランス－デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）に似ていたことを考慮すると、テルペノイド部分（Ａ）、置換または非置換のフェノールまたはレゾルシノール部分（Ｂ）、および置換または非置換のフェニルエチルアレーン側鎖（Ｃ）を持つ他の「ペロッテチネン様」化合物は、カンナビノイド様化合物とみなされうると推測する。
[0010]先に述べた通り、（Ｂ）および（Ｃ）は、あるいは、一緒にビベンジルまたはジヒドロスチルベノイドと称されてよい。
[0011]テルペノイド部分が置換または非置換のジヒドロピノシルビン＊に結合されたこれらの化合物は、興味深い薬理学的および薬学的活性を有するかもしれないと推測された。ジヒドロピノシルビンを表す別の化学名は、５－フェネチルベンゼン－１，３－ジオール；５－（２－フェニルエチル）ベンゼン－１，３－ジオールまたは３，５－ジヒドロキシビベンジルである。
[0012]これらのペロッテチネン様化合物は、閉環構造（カンナビノイドテトラヒドロカンナビノールＴＨＣおよびカンナビノール（ＣＢＮ）に類似）および開環構造（カンナビノイドカンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）およびカンナビクロメン（ＣＢＣ）に類似）を含む。
[0013]ＴＨＣおよびＣＢＤの構造が、他の主な型のカンナビノイドＣＢＧ、ＣＢＣおよびＣＢＮの構造とともに以下に例証される。
Figure 2023520794000002
[0014]１つのそのようなペロッテチネン様化合物は、ペロッテチネン（ＰＥＴ）または５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールのＣＢＤ類似体である。これは、
ｉ） （－）トランス異性体、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール、
ｉｉ） （＋）トランス異性体、（１’Ｓ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール、
ｉｉｉ） （－）シス異性体、（１’Ｒ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール、または
ｉｖ） （＋）シス異性体、（１’Ｓ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール
として生成されてもよく、以後、「ＣＢＤ－ＰＥＴ」と総称される。
[0015]別のペロッテチネン様化合物は、ＰＥＴ－ＯＨまたは４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールのＣＢＤ類似体である。これは、
ｉ） （－）トランス異性体、（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール、
ｉｉ） （＋）トランス異性体、（１’Ｓ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール、
ｉｉｉ） （－）シス異性体、（１’Ｒ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール、または
ｉｖ） （＋）シス異性体、（１’Ｓ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール
として生成されてもよく、
以後、「ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ」と総称される。
[0016]ＰＥＴのＣＢＤ類似体についての文献の検索は、Ｃｒｏｍｂｉｅ ｉｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ－Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２～１９９９）（１９８８）、（５）、１２６３～７０による論文、ならびに
[0017]ＥＰ２３１４５８０；
[0018]ＵＳ２０１９０２３６８０；
[0019]ＷＯ２０１４１７７５９３；
[0020]ＷＯ２０１７０１１２１０；
[0021]ＷＯ２０１７１８１１１８；および
[0022]ＷＯ２０１７２１６３６２
を含むいくつかの特許参考文献を同定した。
[0023]本発明の目的は、医薬品として使用する可能性があるペロッテチネン様化合物を、同定、製造および試験することである。
[0024]本明細書において記述され、ＣＢＤ－ＰＥＴおよびＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨと称される２つのそのような化合物は、潜在的な薬剤として製造および試験され、潜在的に有用な薬効薬理を有することが分かった。
[0019]本明細書において引用される刊行物、公開された特許出願、特許および他の特許文書はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書は、２０２０年３月３１日に出願された優先権が主張される米国仮特許出願（第６３／００３２７０号）における明細書の内容および図面を、参照により本明細書に組み込む。
[0025]本発明の第１の態様に従って、５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）もしくは４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）である化合物、またはその塩もしくは水和物が提供される。
[0026]一態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴは、（－）トランス形態、すなわち（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）または（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールである。
[0027]別の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴは、（＋）トランス形態、すなわち（１’Ｓ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールである。
[0028]また別の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴは、（－）シス形態（１’Ｒ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールである。
[0029]また別の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴは、（＋）シス形態、すなわち（１’Ｓ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールである。
[0030]一態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（－）トランス形態、すなわち（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールである。
[0031]別の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（＋）トランス形態、すなわち（１’Ｓ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールである。
[0032]また別の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（－）シス形態、すなわち（１’Ｒ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールである。
[0033]また別の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（＋）シス形態、すなわち（１’Ｓ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールである。
[0034]好ましくは、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、医薬品グレードのものである。
[0035]本明細書において使用される場合、医薬品グレードは、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨが、管轄の医薬品規制当局によって要求される形態であることを意味する。好適には、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、またさらに好ましくは少なくとも９８％、およびまた最も好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。
[0036]一態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、大部分がｐ異性体として存在する。
[0037]別の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、大部分がｏ異性体として存在する。
[0038]大部分が意味するのは、好適には、化合物の６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、およびより好ましくは９５％超が、指定された異性形態で存在することである。
[0039]またさらなる態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、トランスもしくはシス異性体のいずれかおよび／または２つの位置ｐもしくはｏ－異性体の、（＋）または（－）形態のラセミミックスとして存在する。好ましくは、ミックスは、制御された比、例を挙げると、５：１から１：５、４：１から１：４、３：１から１：３または２：１から１：２の間の比である。
[0040]本発明の第２の態様に従って、薬剤におけるまたは医薬としての使用のための、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨが提供される。
[0041]第１の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（－）トランス異性体である。
[0042]第２の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（＋）トランス異性体である。
[0043]第３の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（－）トランスおよび（＋）トランス異性体のラセミミックスである。
[0044]第４の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（－）シス異性体である。
[0045]第５の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（＋）シス異性体である。
[0046]第６の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（－）シスおよび（＋）シス異性体のラセミミックスである。
[0047]好ましい第１の態様では、化合物は、ＣＢＤ－ＰＥＴ（図２ｆ）、より具体的には（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（図２ｂ）である。
[0048]あるいは、これは、（＋）トランスＣＢＤ－ＰＥＴ（図２ｃ）、（－）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（図２ｄ）もしくは（＋）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（図２ｅ）、またはそれぞれの（＋）および（－）異性体のラセミ混合物であってよい。
[0049]好ましい第２の態様では、化合物は、ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（図３ｆ）、より具体的には（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（図３ｂ）である。
[0050]あるいは、これは、（＋）トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（図３ｃ）、（－）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（図３ｄ）もしくは（＋）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（図３ｅ）（＋）および（－）異性体、またはそれぞれの（＋）および（－）異性体のラセミ混合物であってよい。
[0051]両方の好ましい態様では、パラ（ｐ）異性体が、もう一つのオルト（ｏ）異性体に優先して選択された。しかしながら、さらなる態様では、オルト（ｏ）異性体が、もう一つのパラ（ｐ）異性体に優先して選択されてよい。
[0052]好ましい態様１および２の化合物は、純粋なもしくは実質的に純粋な異性体として、または指定された比のそれぞれの異性体を有するラセミ混合物として、存在しうる。本明細書において使用される場合、実質的に純粋は、異性体が、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、またさらに好ましくは少なくとも９８％、およびまた最も好ましくは少なくとも９９％の純度を有することを意味しうる。
[0053]最も好ましくは、実質的に純粋な異性体は、（＋）トランス異性体とは対照的に（－）トランスである。
[0054]また別の態様では、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨのメタバリアントが生成または選択されうる。
[0055]本発明の第３の態様に従って、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨを、好適には１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
[0056]ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、（－）もしくは（＋）トランスまたは（－）もしくは（＋）シス異性体として、あるいはそれぞれの（＋）もしくは（－）トランスまたは（＋）もしくは（－）シス形態のラセミミックスとして存在しうる。
[0057]化合物は、例えば、そのバイオアベイラビリティまたは他の特徴を改善するために、塩、水和物、遊離酸もしくは塩基または他の形態として存在しうる。
[0058]組成物は、非経口（腹腔内、静脈内、筋肉内および皮下）、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜（口腔、膣内および直腸）および／または経皮を含む任意の標準的な医薬ルートによる送達のために製剤化されうる。
[0059]同定された活性医薬剤、すなわち、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／もしくはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨならびに／または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物は、発作および／またはてんかんを処置するために特に適している。これは、２つのよく理解されている発作の動物モデルにおいて取得された結果に基づく。
[0060]ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）モデル（ＰＴＺはＧＡＢＡ受容体アンタゴニストである）は、全般発作（部分または焦点発作と対照的）のモデルである。これは、欠神（小発作性）発作をモデルとする間代、強直間代またはミオクローヌス発作を生成する。全般発作モデルとして、それを最大電気ショック（ＭＥＳ）発作モデルから区別する特色を有する（全般発作のモデルも）。
[0061]てんかんにおいて、ミオクローヌス発作は、通常、体の両側（左および右）において同時に異常運動を引き起こす。それらは、異なる特徴を有する様々なてんかん症候群において発生する。
[0062]若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）：発作は、通常、首、肩および上腕に関わる。多くの患者において、発作は、ほとんどの場合、起床後すぐに発生する。それらは、通常、正常範囲の知性を持つ人々において、思春期頃または時に成人期初期に始まる。ほとんどの症例では、これらの発作は薬でよく制御されうるが、生涯にわたって継続しなくてはならない。
[0063]レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）：これは、通常、他の種類の発作も含む珍しい症候群である。これは、幼児期早期に始まる。ミオクローヌス発作は、通常、首、肩、上腕および多くの場合、顔に関わる。それらは、極めて強い場合があり、制御することが困難である。
[0064]進行性ミオクローヌスてんかん（ＰＭＥ）：このカテゴリーにおける稀な症候群は、ミオクローヌス発作および強直間代発作の組合せの特色となる。患者が経時的に衰弱することから、処置は、通常、あまり長期にわたって成功しない。
[0065]他方で、最大電気ショック（ＭＥＳ）モデルは、全般強直間代発作のモデルとしてカテゴリー分けされる。抗けいれん薬候補をスクリーニングする場合、ＭＥＳモデルは、抗発作特徴を焦点または部分発作（精神運動発作）と比較して評価するための優れたツールである。
[0066]強直間代発作は、脳の片側または両側において開始しうる。
[0067]脳の両側において開始する場合、それらは全般起始運動発作または全般強直間代発作と呼ばれる。いずれの用語も同じことを意味する。
[0068]それらが脳の片側において開始し、広がって両側に影響を及ぼす場合、焦点起始両側強直間代発作という用語が使用される。
[0069]これらの２つの発作モデルにおいて取得された統計学的に有意なデータに基づき、両方の化合物は抗発作活性を呈する。
[0070]ＣＢＤ－ＰＥＴおよびＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨはいずれもＰＴＺモデルにおいて有効であることが示され、ＣＢＤ－ＰＥＴは間代および強直発作の両方に対して活性を示し、ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは強直発作に対して特に有効であった。結果は統計学的に有意であった。
[0071]ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨはＭＥＳモデルにおいて有効であり、同じく間代および／または強直間代発作に対して統計学的に有意な活性を示した。
[0072]いずれの事例でも、ＣＢＤ－ＰＥＴおよびＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨは、ＦＤＡの換算係数に基づき、２００×０．０８＝１６ｍｇ／Ｋｇのヒトの同等の用量、または体重６０Ｋｇの「平均的な」成人では９６０ｍｇの用量に等しい、２００ｍｇ／Ｋｇのマウス用量で使用された－ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉａ／７２３０９／ｄｏｗｎｌｏａｄ（参照により組み込まれる）を参照。
[0073]この初期のデータに基づき、ヒト用量を、８ｍｇ／Ｋｇから３２ｍｇ／Ｋｇまでのオーダーであるか、あるいは６０Ｋｇの患者について４８０ｍｇから１９２０ｍｇまでもしくは１２ｍｇ／Ｋｇから２４ｍｇ／Ｋｇ等のその間の中間値の用量として、または６０Ｋｇの患者について７２０ｍｇから１４４０ｍｇまでの用量として、予測する可能性がある。
[0074]本発明の第４の態様に従って、対象を処置する方法であって、患者に、有効量のＣＢＤ－ＰＥＴおよび／またはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨを単位剤形で投与するステップを含む、方法が提供される。
[0075]患者は、成人、小児、新生児もしくは乳児または成体もしくは幼若動物、特に、イヌまたはネコまたはウマ等のコンパニオンアニマルであってよい。
[0076]一態様では、用量は、非経口（腹腔内、静脈内、筋肉内および皮下）、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜（口腔、膣内および直腸）の形態、または経皮形態である。
[0077]好ましくは、処置の方法は、発作および／またはてんかんを処置するためのものである。
[0078]発作は、以下の表において再現されるＩＬＡＥ発作分類２０１７のように分類される：
Figure 2023520794000003
[0079]処置される発作は、ミオクローヌス発作、ミオクローヌス強直間代発作、間代発作、強直発作および／または強直間代発作を含む全般起始発作の１つまたは複数を含みうる。
[0080]てんかんまたはてんかんに関連する症候群は、若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群または進行性ミオクローヌスてんかんを含むがこれらに限定されない。
[0081]一態様では、ヒトのための有効用量は、８ｍｇ／Ｋｇから３２ｍｇ／Ｋｇまでの用量、あるいは６０Ｋｇの患者について４８０ｍｇから１９２０ｍｇまでもしくは１２ｍｇ／Ｋｇから２４ｍｇ／Ｋｇ等のその間の中間値の用量、または６０Ｋｇの患者について７２０ｍｇから１４４０ｍｇまでの用量である。
[0082]イヌ、ネコおよびウマ等のコンパニオンアニマルについて、用量は、当業者に利用可能な標準的な換算係数を使用して決定されうる。
[0083]本発明の第５の態様に従って、ペロッテチネン様化合物を製造する方法であって、ｐメンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロール（Ｄｉｈｙｄｒｏｒｅｓｖｒａｔｒｏｌ）と、ルイス酸の存在下で反応させるステップを含み、ルイス酸が亜鉛トリフラートであることを特徴とする、方法が提供される。
[0084]出願人は、驚くべきことに、亜鉛トリフラートおよび他のルイス酸が、はるかに大きい変換を提供する触媒としてより有効であり得、それにより、実質的により大きい収率の目的の鏡像異性体を得ることができると判断した。
[0062]本発明は、以下を提供する：
［１］ （１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）または（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）である、化合物。
［２］ （－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴである、［１］の化合物。
［３］ （－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨである、［１］の化合物。
［４］ 実質的に純粋なｐ異性体である、［１］から［３］のいずれか１つに従う化合物。
［５］ 実質的に純粋なｏ異性体である、［１］から［３］のいずれか１つの化合物。
［６］ ｐおよびｏ異性体の両方の混合物である、［１］から［３］のいずれか１つに従う化合物。
［７］ 異性体が、純度９５％超である、［４］または［５］の化合物。
［８］ 混合物を形成する２つの異性体が、一緒に純度９５％超で存在する、［６］の化合物。
［９］ 薬剤における使用のための、［１］から［８］のいずれか１つに従う化合物。
［１０］ 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための医薬組成物であって、［１］から［８］のいずれか１つに従う化合物を含む、医薬組成物。
［１１］ 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の［１］から［８］のいずれか１つに従う化合物を投与するステップを含む、方法。
［１２］ 患者において発作またはてんかんである状態の処置における使用のための、［１］から［８］のいずれか１つに従う化合物。
［１３］ 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための薬剤を製造する目的の、［１］から［８］のいずれか１つに従う化合物の使用。
［１４］ 処置される状態が、全般てんかんである、［１０］の医薬組成物、［１１］の方法、［１２］に従う使用のための化合物または［１３］の使用。
［１５］ 処置される状態が、ミオクローヌス発作である、［１０］の医薬組成物、［１１］の方法、［１２］に従う使用のための化合物または［１３］の使用。
［１６］ 処置される状態が、若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群または進行性ミオクローヌスてんかんである、［１０］の医薬組成物、［１１］の方法、［１２］に従う使用のための化合物または［１３］の使用。
［１７］ 処置される状態が、間代発作、強直発作または強直間代発作である、［１０］の医薬組成物、［１１］の方法、［１２］に従う使用のための化合物または［１３］の使用。
［１８］ 化合物が、以下のルート：非経口、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜または経皮の１つを経由して有効用量で送達用に梱包または送達される、［１０］～［１７］のいずれか１つに従う医薬組成物、［１１］～［１７］のいずれか１つに従う方法、［１２］～［１７］のいずれか１つに従う使用のための化合物または［１３］～［１７］のいずれか１つに従う使用。
［１９］ 患者がヒト患者である、［１０］～［１８］のいずれか１つに従う医薬組成物、［１１］～［１８］のいずれか１つに従う方法、［１２］～［１８］のいずれか１つに従う使用のための化合物または［１３］～［１８］のいずれか１つに従う使用。
［２０］ 化合物が、患者に、少なくとも８ｍｇ／Ｋｇの用量で投与される、［１０］～［１９］のいずれか１つに従う医薬組成物、［１１］～［１９］のいずれか１つに従う方法、［１２］～［１９］のいずれか１つに従う使用のための化合物または［１３］～［１９］のいずれか１つに従う使用。
［２１］ ペロッテチネン様化合物を製造する方法であって、メンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールと、例えばルイス酸の存在下で反応させる（ステップ）を含む、方法。
［２２］ ルイス酸が、亜鉛ベースの酸である、［２１］の方法。
［２３］ 亜鉛ベースの酸が、亜鉛トリフラートである、［２２］の方法。
［２４］ 亜鉛トリフラートの初期量が、メンタジエノールの０．０１～０．０５モル当量である、［２３］の方法。
［２５］ メンタジエノールのジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールとの反応が、８０～１２０℃の範囲の温度下で起こる、［２１］から［２４］のいずれか１つに従う方法。
［２６］ メンタジエノールがジヒドロピノシルビンと反応する場合、ペロッテチネン様化合物が、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）である、［２１］から［２４］のいずれか１つに従う方法。
［２７］ メンタジエノールがジヒドロレスベラトロールと反応する場合、ペロッテチネン様化合物が、（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）である、［２１］から［２４］のいずれか１つに従う方法。
［２８］ トランス－レスベラトロールをパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素化することによって、ジヒドロレスベラトロールを生成するステップをさらに含む、［２７］の方法。
[0063]本発明は、以下も提供する：
［１ａ］ （１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）または（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）。
［２ａ］ （－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（図２）である、［１ａ］に記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴ。
［３ａ］ （－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（図３）である、［１ａ］に記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［４ａ］ 実質的に純粋なｐ異性体として存在する、［１ａ］から［３ａ］のいずれかに記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［５ａ］ 実質的に純粋なｏ異性体として存在する、［１ａ］から［３ａ］のいずれかに記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［６ａ］ ｐおよびｏ異性体の両方のミックスとして存在する、［１ａ］から［３ａ］のいずれかに記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［７ａ］ 異性体が、純度９５％超で存在する、［４ａ］または［５ａ］に記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［８ａ］ ミックスを形成する２つの異性体が、一緒に純度９５％超で存在する、［６ａ］に記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［９ａ］ 薬剤における使用のための、［１ａ］から［８ａ］のいずれかに記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［１０ａ］ ＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨが、以下のルート：非経口、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜または経皮の１つによって有効用量で送達用に梱包または送達される、［１ａ］から［９ａ］のいずれかに記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［１１ａ］ 発作またはてんかんの処置において使用するための、［１ａ］から［１０ａ］のいずれかに記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［１２ａ］ 全般てんかんの処置において使用するための、［１１ａ］に記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［１３ａ］ ミオクローヌス発作の処置において使用するための、［１２ａ］に記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［１４ａ］ 若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群または進行性ミオクローヌスてんかんの処置において使用するための、［１３ａ］に記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［１５ａ］ 間代、強直または強直間代発作の処置において使用するための、［１２ａ］に記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［１６ａ］ 少なくとも８ｍｇ／Ｋｇの用量で送達される、［１ａ］から［１５ａ］のいずれかに記載されている通りのＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ。
［１７ａ］ ＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨを、１つまたは複数の医薬賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
［１８ａ］ 対象を処置する方法であって、患者に、有効量のＣＢＤ－ＰＥＴまたはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨを単位剤形で投与するステップを含む、方法。
［１９ａ］ 対象が、成人、小児、新生児もしくは乳児または成体もしくは幼若動物、特に、イヌ等のコンパニオンアニマルである、［１８ａ］に記載されている通りの方法。
［２０ａ］ ペロッテチネン様化合物を製造する方法であって、ｐメンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールと、ルイス酸の存在下で反応させるステップを含み、ルイス酸が亜鉛トリフラートであることを特徴とする、方法。
[0064]［１ｂ］ 下記の構造
Figure 2023520794000004
を有する５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（図２ｆ）、
下記の構造
Figure 2023520794000005
を有する４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（図３ｆ）
からなる群から選択されるいずれか１つである、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［２ｂ］ 下記の構造
Figure 2023520794000006
を有する５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｆ）である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［３ｂ］ ４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｆ）
Figure 2023520794000007
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［４ｂ］ （１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｂ）
Figure 2023520794000008
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［５ｂ］ （１’Ｓ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール）（（＋）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｃ）
Figure 2023520794000009
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［６ｂ］ （１’Ｒ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｄ）
Figure 2023520794000010
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［７ｂ］ （１’Ｓ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール）（（＋）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｅ）
Figure 2023520794000011
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［８ｂ］ （１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｂ）
Figure 2023520794000012
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［９ｂ］ （１’Ｓ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（＋）シスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｃ）
Figure 2023520794000013
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［１０ｂ］ （１’Ｒ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｄ）
Figure 2023520794000014
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［１１ｂ］ （１’Ｓ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（＋）シスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｅ）
Figure 2023520794000015
である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［１２ｂ］ 構造：
Figure 2023520794000016
を有するトランス－ＣＢＤ－ＰＥＴのｏ－異性体である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［１３ｂ］ 構造：
Figure 2023520794000017
を有するトランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨのｏ－異性体である、［１ｂ］の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
［１４ｂ］ 実質的に純粋な異性体として存在する、［１ｂ］から［１３ｂ］のいずれか１つに従う化合物。
［１５ｂ］ 異性体のラセミ混合物として存在する、［１ｂ］から［１３ｂ］のいずれか１つに従う化合物。
［１６ｂ］ 実質的に純粋なｐ異性体である、［１ｂ］から［１３ｂ］のいずれか１つに従う化合物。
［１７ｂ］ 実質的に純粋なｏ異性体である、［１ｂ］から［１３ｂ］のいずれか１つの化合物。
［１８ｂ］ 異性体が、純度９５％超である、［１６ｂ］または［１７ｂ］の化合物。
［１９ｂ］ ｐおよびｏ異性体の両方の混合物である、［１ｂ］から［１３ｂ］のいずれか１つに従う化合物。
［２０ｂ］ 混合物を形成する２つの異性体が、一緒に純度９５％超で存在する、［１９ｂ］の化合物。
［２１ｂ］ 薬剤における使用のための、［１ｂ］から［２０ｂ］のいずれか１つに従う化合物。
［２２ｂ］ 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための医薬組成物であって、［１ｂ］から［２０ｂ］のいずれか１つに従う化合物を含む、医薬組成物。
［２３ｂ］ 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の［１ｂ］から［２０ｂ］のいずれか１つに従う化合物を投与するステップを含む、方法。
［２４ｂ］ 患者において発作またはてんかんである状態の処置における使用のための、［１ｂ］から［２０ｂ］のいずれか１つに従う化合物。
［２５ｂ］ 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための薬剤を製造する目的の、［１ｂ］から［２０ｂ］のいずれか１つに従う化合物の使用。
［２６ｂ］ 処置される状態が、全般てんかんである、［２２ｂ］の医薬組成物、［２３ｂ］の方法、［２４ｂ］に従う使用のための化合物または［２５ｂ］の使用。
［２７ｂ］ 処置される状態が、ミオクローヌス発作である、［２２ｂ］の医薬組成物、［２３ｂ］の方法、［２４ｂ］に従う使用のための化合物または［２５ｂ］の使用。
［２８ｂ］ 処置される状態が、若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群または進行性ミオクローヌスてんかんである、［２２ｂ］の医薬組成物、［２３ｂ］の方法、［２４ｂ］に従う使用のための化合物または［２５ｂ］の使用。
［２９ｂ］ 処置される状態が、間代発作、強直発作または強直間代発作である、［２２ｂ］の医薬組成物、［２３ｂ］の方法、［２４ｂ］に従う使用のための化合物または［２５ｂ］の使用。
［３０ｂ］ 化合物が、以下のルート：非経口、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜または経皮の１つを経由して有効用量で送達用に梱包または送達される、［２２ｂ］～［２９ｂ］のいずれか１つに従う医薬組成物、［２３ｂ］～［２９ｂ］のいずれか１つに従う方法、［２４ｂ］～［２９ｂ］のいずれか１つに従う使用のための化合物または［２５ｂ］～［２９ｂ］のいずれか１つに従う使用。
［３１ｂ］ 患者がヒト患者である、［２２ｂ］～［３０ｂ］のいずれか１つに従う医薬組成物、［２３ｂ］～［３０ｂ］のいずれか１つに従う方法、［２４ｂ］～［３０ｂ］のいずれか１つに従う使用のための化合物または［２５ｂ］～［３０ｂ］のいずれか１つに従う使用。
［３２ｂ］ 化合物が、患者に、少なくとも８ｍｇ／Ｋｇの用量で投与される、［２２ｂ］～［３１ｂ］のいずれか１つに従う医薬組成物、［２３ｂ］～［３１ｂ］のいずれか１つに従う方法、［２４ｂ］～［３１ｂ］のいずれか１つに従う使用のための化合物または［２５ｂ］～［３１ｂ］のいずれか１つに従う使用。
［３３ｂ］ ペロッテチネン様化合物を製造する方法であって、メンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールと、ルイス酸の存在下で反応させるステップを含む、方法。
［３４ｂ］ ルイス酸が、亜鉛ベースの酸である、［３３ｂ］の方法。
［３５ｂ］ 亜鉛ベースの酸が、亜鉛トリフラートである、［３４ｂ］の方法。
［３６ｂ］ 亜鉛トリフラートの初期量が、メンタジエノールの０．０１～０．０５モル当量である、［３５ｂ］の方法。
［３７ｂ］ メンタジエノールのジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールとの反応が、８０～１２０℃の範囲の温度下で起こる、［３３ｂ］から［３６ｂ］のいずれか１つに従う方法。
［３８ｂ］ メンタジエノールがジヒドロピノシルビンと反応する場合、ペロッテチネン様化合物が、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）である、［３３ｂ］から［３６ｂ］のいずれか１つに従う方法。
［３９ｂ］ メンタジエノールがジヒドロレスベラトロールと反応する場合、ペロッテチネン様化合物が、（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）である、［３３ｂ］から［３６ｂ］のいずれか１つに従う方法。
［４０ｂ］ トランス－レスベラトロールをパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素化することによって、ジヒドロレスベラトロールを生成するステップをさらに含む、［３９ｂ］の方法。
［４１ｂ］ メンタジエノールが、ｐ－メンタジエノールである、［３３ｂ］から［４０ｂ］のいずれか１つに従う方法。
[0085]以後、本発明の態様が添付の図面を参照してさらに記述される。
[0086]図１は、ＣＢＤ－ＰＥＴおよびヒドロキシ置換バリアントを含むがこれに限定されない類似体の合成ならびにＴＨＣ－ＰＥＴおよびＴＨＣ－ＰＥＴ－ＯＨを生成するためのその後の閉環の一般スキームである。 [0087]図２ａは、ＣＢＤ－ＰＥＴの合成のスキームである。 [0088]図２ｂは、（－）トランス異性体を例証する。 [0089]図２ｃは、（＋）トランス異性体を例証する。 [0090]図２ｄは、（－）シス異性体を例証する。 [0091]図２ｅは、（＋）シス異性体を例証する。 [0092]図２ｆは、立体化学のないＣＢＤ－ＰＥＴを例証する。 [0093]図３ａは、ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨの合成のスキームである。 [0094]図３ｂは、（－）トランス異性体を例証する。 [0095]図３ｃは、（＋）トランス異性体を例証する。 [0096]図３ｄは、（－）シス異性体を例証する。 [0097]図３ｅは、（＋）シス異性体を例証する。 [0098]図３ｆは、立体化学のないＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨを例証する。 [0099]図４は、発作のＭＥＳマウスモデルにおける試験化合物対ＣＢＤならびに陰性（ビヒクル）および陽性対照（フェニトイン）について強直後肢発作までの潜時を示す棒グラフである。 [0100]図５は、発作のＰＴＺマウスモデルにおける試験化合物対ＣＢＤならびに陰性（ビヒクル）および陽性対照（ジアゼパム）について間代発作までの潜時を示す棒グラフである。 [0101]図６は、発作のＰＴＺマウスモデルにおける試験化合物対ＣＢＤならびに陰性（ビヒクル）および陽性対照（ジアゼパム）について強直後肢発作までの潜時を示す棒グラフである。 [0102]図７は、（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（ｐ異性体）についてのＨＰＬＣデータである。 [0103]図８は、（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（ｏ異性体）についてのＨＰＬＣデータである。 [0104]図９は、（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（ｐ異性体）についてのＨＰＬＣデータである。 [0105]図１０は、（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（ｏ異性体）についてのＨＰＬＣデータである。
化合物
[0075]本発明は、下記の構造
Figure 2023520794000018
を有する５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（図２ｆ）、
下記の構造
Figure 2023520794000019
を有する４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（図３ｆ）
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を提供する。
これらの化合物は、以後、集合的に、本発明の化合物または発明の化合物と称されうる。
[0076]一態様では、本発明の化合物は、下記の構造
Figure 2023520794000020
を有する５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｆ）、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｆ）
Figure 2023520794000021
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｂ）
Figure 2023520794000022
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（１’Ｓ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール）（（＋）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｃ）
Figure 2023520794000023
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（１’Ｒ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｄ）
Figure 2023520794000024
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（１’Ｓ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール）（（＋）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｅ）
Figure 2023520794000025
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｂ）
Figure 2023520794000026
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（１’Ｓ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（＋）シスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｃ）
Figure 2023520794000027
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（１’Ｒ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｄ）
Figure 2023520794000028
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（１’Ｓ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（＋）シスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｅ）
Figure 2023520794000029
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、以下：
Figure 2023520794000030
Figure 2023520794000031
Figure 2023520794000032
Figure 2023520794000033
のいずれか１つもしくは少なくとも１つ、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、以下：
Figure 2023520794000034
Figure 2023520794000035
Figure 2023520794000036
Figure 2023520794000037
のいずれか１つもしくは少なくとも１つ、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物であってよい。
一態様では、本発明の化合物は、（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴまたは（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨであってよい。
[0077]本発明の化合物は、実質的に純粋なｐ異性体または実質的に純粋なｏ異性体であってよい。本明細書において使用される場合、実質的に純粋は、異性体が、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、またさらに好ましくは少なくとも９８％、およびまた最も好ましくは少なくとも９９％の純度を有することを意味する。本発明の化合物は、ｐおよびｏ異性体の両方の混合物であってよい。ｐおよびｏ異性体の混合物中にある場合、混合物を形成する２つの異性体のそれぞれは、一緒に、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９８％、またさらに好ましくは少なくとも９８％、およびまた最も好ましくは少なくとも９９％の純度で、好ましくは、純度９５％超で存在する。
[0078]本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムの塩等のアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケル、コバルト等の塩等の金属塩；アンモニウム塩；ｔ－オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルホリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、テトラメチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの塩等の有機アミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩の塩等のハロゲン化水素塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびエタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；ならびに、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸およびアスパラギン酸の塩等のアミノ酸塩を含む。これらの塩は、公知の方法によって生成されうる。あるいは、本発明の組成物に含有される本発明の化合物は、その水和物の形態であってよい。
医学的使用
[0079]化合物は、例において実証されている通り、複数の状態を処置するために有用である。故に、本発明は、薬剤における使用のための、本発明の化合物を提供する。特に、発作またはてんかんである状態を処置するために、本発明は、以下を提供する：
（ａ） 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための医薬組成物であって、本発明の化合物、すなわち、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／もしくはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ、ならびに／または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む、医薬組成物。
（ｂ） 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための方法であって、患者に、治療有効量の本発明の化合物、すなわち、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／もしくはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ、ならびに／または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を投与するステップを含む、方法。
（ｃ） 患者において発作またはてんかんである状態の処置において使用するための、本発明の化合物、すなわち、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／もしくはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ、ならびに／または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
（ｄ） 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための薬剤を製造する目的の、本発明の化合物、すなわち、ＣＢＤ－ＰＥＴおよび／もしくはＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ、ならびに／または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の使用。
[0080]一態様では、（ａ）の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含みうる。用語「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書において、対象への活性原料の送達のためのビヒクルとして使用される任意の物質、ならびに、例えばその取り扱い特性を改善するためまたは得られた組成物が所望の形状および粘度を有する経口的に送達可能な単位用量に形成されるようにするために活性原料に添加される任意の物質を含む。賦形剤は、限定ではなく例証として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、不快な味または臭気をマスクするまたは相殺するために添加される物質、香味料、染料、剤形の外観を改善するために添加される物質、および経口剤形の調製において慣例的に使用される活性原料以外の任意の他の物質を含むことができる。
[0081]一態様では、（ａ）の医薬組成物、（ｂ）の方法、（ｃ）に従う使用のための化合物または（ｄ）の使用について、処置される状態は、全般てんかんもしくは若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群または進行性ミオクローヌスてんかんであってよい。
[0082]別の態様では、（ａ）の医薬組成物、（ｂ）の方法、（ｃ）に従う使用のための化合物または（ｄ）の使用について、処置される状態は、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作または強直間代発作であってよい。
[0083]（ａ）の医薬組成物、（ｂ）の方法、（ｃ）に従う使用のための化合物または（ｄ）の使用について、投与は、当業者によって、処置される具体的な状態および患者に応じて決定されてよい。例示的なルートは、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、組織投与、経皮投与等を含む。一態様では、（ａ）の本発明の組成物または本発明の化合物は、非経口、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜または経皮ルートを経由して投与されてよい。
[0084]また、（ａ）の本発明の組成物にまたは本発明の化合物に利用可能な剤形は、特に限定されず、例えば、注入剤、注射剤、経口剤、点滴剤、クリーム剤、吸入剤、軟膏剤、ローション剤等を含む。
[0085]（ａ）の医薬組成物、（ｂ）の方法、（ｃ）に従う使用のための化合物または（ｄ）の使用によって処置される患者は、特に限定されないが、ヒト；雌ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ラマ、カンガルーおよびブタ等の家畜、イヌ、ネコ、ウサギおよび鳥類等のペット動物、ならびにライオン、ゾウ、キリンおよびクマ等の動物園の動物を含む。一態様では、処置される患者は、ヒトである。
[0086]本発明の化合物が投与されるのに適切な用量は、本明細書において提供される記述およびデータに基づき、当業者によって決定されうる。動物モデルのための適切な用量からヒトのための適切な用量への換算の手引きは、当業者に公知である。そのような用量換算の例は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）、２００５年７月Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）において提供される。具体的には、ＣＢＤ－ＰＥＴおよびＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨについてのマウスのための２００ｍｇ／Ｋｇの用量は、２００×０．０８＝１６ｍｇ／Ｋｇのヒトの同等の用量、または体重６０Ｋｇの「平均的な」成人では９６０ｍｇの用量に等しい。この初期のデータに基づき、ヒト用量を、８ｍｇ／Ｋｇから３２ｍｇ／Ｋｇまでのオーダーであるか、あるいは６０Ｋｇの患者について４８０ｍｇから１９２０ｍｇまでもしくは１２ｍｇ／Ｋｇから２４ｍｇ／Ｋｇ等のその間の中間値の用量として、または６０Ｋｇの患者について７２０ｍｇから１４４０ｍｇまでの用量として、予測するかもしれない。より重いヒト患者のためのまたは小児等のより軽い患者のための用量は、本明細書において提供される開示に基づいて適切に決定されうる。一態様では、本発明の化合物は、患者に、少なくとも８ｍｇ／Ｋｇの用量で投与されうる。
[0087]（ａ）の医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含んでよい。（ａ）の医薬組成物に含有される本発明の化合物の濃度は、担体の種類等に応じて変動してよく、適切には０．１ｎＭから１００μＭの範囲内、好ましくは１ｎＭから１０μＭの範囲内、より好ましくは１０ｎＭから１μＭの範囲内である。
[0088]本発明の化合物に加えて、（ａ）の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される添加物をさらに含んでよい。そのような添加物の例は、乳化助剤（例えば、６から２２個の炭素原子を有する脂肪酸ならびにそれらの薬学的に許容される塩、アルブミンおよびデキストラン）、安定剤（例えば、コレステロールおよびホスファチジン酸）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グルコース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース）、およびｐＨ調整剤（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびトリエタノールアミン）である。これらの添加物の１つまたは複数が使用されうる。本発明の組成物中における添加物の含有量は、適切には９０ｗｔ％以下、好ましくは７０ｗｔ％以下、より好ましくは５０ｗｔ％以下である。
合成方法
[0089]本発明は、本発明の化合物等のペロッテチネン様化合物を製造する合成方法であって、メンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールと、例えばルイス酸の存在下で反応させる（ステップ）を含む、方法を提供する。ステップ（以後、「アルキル化ステップ」と称される）は、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールによるメンタジエノールのアルキル化を可能にし、それにより、ペロッテチネン様化合物を生成する。
[0090]一態様では、メンタジエノールがジヒドロピノシルビンと反応する場合、本発明の方法によって生成されるペロッテチネン様化合物は、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）である。一態様では、メンタジエノールがジヒドロレスベラトロールと反応する場合、本発明の方法によって生成されるペロッテチネン様化合物は、（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）である。一態様では、メンタジエノールは、パラ（ｐ－）メンタジエノールである。
[0091]使用されるルイス酸は、Ｈ＋、Ｋ＋、Ｚｎ２＋、Ｍｇ２＋、Ｆｅ３＋、ＢＦ３、Ｓｃ３＋、ＣＯ２、ＳＯ３、ＲＭｇＸ（ここで、Ｒは、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ６Ｈ５等の炭化水素ラジカルであり、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子である）、ＡｌＣｌ３およびＢｒ２からなる群から選択されうる。方法において使用されるルイス酸のさらなる例は、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、ｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＢＦ３ＯＥｔ２－Ａｌ２Ｏ３；およびＳｃ（ＯＴｆ）３を含む。一態様では、合成方法において使用されるルイス酸は、亜鉛（またはＢＦ３）含有またはベースの酸であってよい。さらなる態様では、亜鉛ベースの酸は、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＯＴｆ）２）を含んでよい。
[0092]一態様では、（アルキル化ステップにおいて添加される）ルイス酸の初期または出発量は、メンタジエノールの０．００５～０．１０、０．００５～０．０９、０．００５～０．０８、０．００５～０．０７、０．００５～０．０６、０．００５～０．０５、０．００５～０．０４、０．００５～０．０３、０．００５～０．０２５、０．０１～０．１０、０．０１～０．０９、０．０１～０．０８、０．０１～０．０７、０．０１～０．０６、０．０１～０．０５、０．０１～０．０４、０．０１～０．０３、０．０１～０．０２５、０．０１５～０．１０、０．０１５～０．０９、０．０１５～０．０８、０．０１５～０．０７、０．０１５～０．０６、０．０１５～０．０５、０．０１５～０．０４、０．０１５～０．０３または０．０１５～０．０２５モル当量であってよい。一態様では、アルキル化ステップにおいて添加されるルイス酸の初期量は、メンタジエノールの０．０２モル当量であってよい。
[0093]一態様では、アルキル化ステップ、すなわち、メンタジエノールのジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールとの反応は、６０～１４０℃、６０～１３０℃、６０～１２０℃、７０～１４０℃、７０～１３０℃、７０～１２０℃、８０～１４０℃、８０～１３０℃、８０～１２０℃、９０～１１０℃または９５～１０５℃の範囲の温度以下で起こる。一態様では、アルキル化ステップは、８０～１２０℃の範囲の温度下で起こる。一態様では、アルキル化ステップは、１００℃の温度下で起こる。
[0094]本発明の方法によって生成されるペロッテチネン様化合物が（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）である場合、本発明の方法は、トランス－レスベラトロールをパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素化することによって、ジヒドロレスベラトロールを生成するステップをさらに含んでよい。
[0106]第１のステップは、ＣＢＤ－ＰＥＴおよびＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨを作製することであった。
[0107]本発明の化合物は、図１において例証される一般スキームの手法、ならびに図２ａ～ｆおよび図３ａ～ｆにおいてそれぞれ示されるスキームおよび化合物によって生成された。
一般的方法論
[0108]最初の標的化合物：
ｉ） （－）トランスＣＢＤ－ＰＥＴ、および
ｉｉ） （－）トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ
の調製における主なステップは、好適には必要とされるレゾルシノール／ビフェニル化合物による、ｐ－メンタジエノールのフリーデル・クラフツアルキル化であった。
[0109]ジヒドロピノシルビンは市販されていたが、ジヒドロレスベラトロールは、標準的な条件下での容易に入手可能なレスベラトロールの水素化を必要とした。図１において記述されるプロセス－スキーム１は、ほぼ等量のｐおよびｏ－異性体を生成し、それらを互いにおよび他の少量の副生成物から分離するために広範なクロマトグラフィーへの取り組みを必要とした。
[0110]最後に、（－）－トランス－ＴＨＣ－ＰＥＴの合成が、（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート媒介環化によって行われ、ピラン環の形成に影響を及ぼした。
[0100]以後、本発明が以下の実施例を参照してより詳細に記述されることとなるが、それらに限定されないとみなされる。
実施例１
（－）トランスＣＢＤ－ＰＥＴの調製
[0101]（－）トランスＣＢＤ－ＰＥＴの初期調製は、
・Ｚｎ（ＯＴｆ）２；
・ｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ；
・ＢＦ３ＯＥｔ２；
・ＢＦ３ＯＥｔ２－Ａｌ２Ｏ３；および
・Ｓｃ（ＯＴｆ）３
を含む若干数の異なるルイス酸の使用に基づき、ジヒドロピノシルビンとｐ－メンタジエノールとのカップリングのための反応条件は、報文に基づく（図２－スキーム２）。
[0102]元のＣｒｏｍｂｉｅらの条件（トルエン中ｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ）の使用；参照：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ Ｉ、１９８８、１２６３～１２７０を行ったが、わずか２５％の選択された（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（ｐ－異性体）を１０％のもう一つのｏ－異性体とともに生じさせた。
[0103]この変換に一般的に使用されるルイス酸である三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（ＢＦ３．ＯＥｔ２）およびＢＦ３．ＯＥｔ２－アルミナ（参照：Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８５、２６、１０８３～１０８６）を検査し、３０％未満の収率の所望生成物をもたらすことが分かった。アルミナ媒介条件は、未知の異性体化合物を生成し、これは、文献において報告された化合物のいずれの１Ｈ ＮＭＲとも合致しなかった。
[0104]２０℃または０℃未満のいずれかにおけるＳｃ（ＯＴｆ）３（参照：ＷＯ２００７０４１１６７）の使用は、ｐ－ＴｓＯＨおよびＢＦ３．ＯＥｔ２ならびにもう一つのｏ－異性体に匹敵する収率をもたらした。
[0105]過剰のジヒドロピノシルビンを加えた１００℃のトルエン中のＺｎ（ＯＴｆ）２の使用（ＷＯ２０１９０４６８０６を参照）は、ｐ－メンタジエノールの完全消費をもたらしたが、一部のジヒドロピノシルビンが残った。ＬＣＭＳ分析は、所望生成物に対応するｍ／ｚ＝３４９を持つ複数のピークおよびビスアルキル化副生成物と合致するｍ／ｚ＝４９７を持ついくつかのピークの存在を示した。フラッシュクロマトグラフィー精製後、２つの主スポットが単離され、特徴付けられた。公開データ（Ｃｒｏｍｂｉｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ Ｉ、１９８８、１２６３～１２７０）と合致したそれらの１Ｈ ＮＭＲスペクトルに基づき、より極性の低いスポットが所望の（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（ｐ－異性体）として同定され、より極性の高いスポットが（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴのｏ－異性体として確認された。この初期反応は、４２％の所望のｐ異性体および３９％のｏ異性体を提供した。
[0106]このルイス酸、Ｚｎ（ＯＴｆ）２は、文献において参照されている他のものよりも有意に効率的であることが証明され、生成において使用された。
インビボ試験のための（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴの調製
[0107]２Ｌの三口反応器は、マグネチックスターラー、還流冷却器、熱電対および窒素入口を備えていた。ジヒドロピノシルビン（１１６．１ｇ、０．５４ｍｏｌ、１．１０当量）を反応器に固体として窒素雰囲気下で、続いて、トルエン（７５０ｍＬ、１０体積）を投入した。得られた溶液を８０℃に２０分間にわたって加熱し、次いで、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（３．６ｇ、０．０１０ｍｏｌ、０．０２０当量）、続いて、トルエン（３７５ｍＬ、５．０体積）中のｐ－メンタジエノール（７５．０ｇ、０．４９０ｍｏｌ、１．００当量）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、進行をＴＬＣによってモニターした。１００℃で１時間後、ｐ－メンタジエノールの完全消費が観察され、バッチを５０～５５℃に冷却した。反応物を水（１５０ｍＬ）の緩徐（５～１０分）添加によってクエンチし、次いで、２０℃に冷却した。混合物を追加で５～１０分間にわたって２０℃で撹拌した後、層を分離させた。水性層を廃棄し、有機溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた粗製油状物を、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン［勾配：１×２Ｌの１００％ヘプタン；１×２Ｌの５％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン；１×２Ｌの１２％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン（ｐ－異性体溶出開始）；２×２Ｌの１０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン（ｐ－異性体溶出終了）；１×２Ｌの１５％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン；１×２Ｌの２０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン（ｏ－異性体溶出開始）；１×４Ｌの２５％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン（ｏ－異性体溶出終了）］でゆっくりと溶出する２つのバッチでのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ－ＳＩＬ ７５－Ｌカートリッジ；１ｋｇのシリカ）によって精製した。生成物（ｐ－異性体）を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、純度９４％を持つ６０ｇの（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴを透明な粘性油状物として得た。この材料をコンビフラッシュ（ＨＰシリカゲル、３３０ｇゴールドカートリッジ）クロマトグラフィーによって３つのバッチでさらに精製して、９９．３％のＨＰＬＣ純度を持つ（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（４０．３ｇ、２４％収率；ロット番号ＧＳＲ－Ｄ－３１－１－図７）を生じさせた。ｏ－異性体を含有していたＢｉｏｔａｇｅカラムからの画分をプールし、減圧下で濃縮して、９９．１％の純度を持つｏ－（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴの透明な粘性油状物（５７．９ｇ、３４％収率；ロット番号ＧＳＲ－Ｄ－３１－２－図８）を得た。同一性は、高真空下で６０時間かけて材料を乾燥させた後、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）によって確認した。
実施例２
（－）トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨの調製
[0108]ＣＢＤ－ＰＥＴの調製のために上記で利用したＺｎ（ＯＴｆ）２条件を、４－ヒドロキシフェネチル類似体（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ；（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール、図３－スキーム３）を合成するために適応させた。市販のレスベラトロール（１．０当量）を、報告された手順（ＵＳ２０１６０３６７４９８）を使用して１０％Ｐｄ－Ｃ（２ｗｔ％）の存在下で水素化して、レスベラトロールのジヒドロレスベラトロールへの完全かつクリーンな変換をもたらした。最初のカップリング試行において、同一条件下、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（０．０２当量）の存在下でのジヒドロレスベラトロール（０．５ｇ）のｐ－メンタジエノールによる処理は、同様のＴＬＣ反応プロファイルをｐ－メンタジエノールの完全消費とともに１時間で示した。単離した粗製物のＬＣＭＳ分析は、ジアルキル化生成物を指し示すｍ／ｚ＝４９９を持つ２つの追加のピークに加えて、所望生成物（ｐ－異性体）および副産物（ｏ－異性体）を表すｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）を持つ２つのピークの存在を確認した。粗製の（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨを、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（３７％収率）および（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨのもう一つのｏ－異性体（２８％収率）を透明な粘性油状物として生じさせた。異性体の構造を、それらのＮＭＲスペクトルの、文献（Ｃｒｏｍｂｉｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ Ｉ、１９８８、１２６３～１２７０）における報告との比較に基づき、割り当てた。選択されたｐ－異性体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルの主な際立った特色は、ｐ－メンタジエノールコアの回転に関わる緩徐な交換による３’および５’プロトンの広がったシグナルであった（原子番号付けについてはスキーム１を参照）。同様に、対応する炭素原子も、１３Ｃ ＮＭＲにおいて広がったピークを、有意に減少したピーク高さとともに示した。文献と一致して、より妨害されたｏ－位置異性体では、プロトンまたは炭素シグナルのそのような交換も広がりも観察されなかった。
インビボ試験のための（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨの調製
ステップ１：ジヒドロレスベラトロールの調製
[0109]金属圧力反応器内のＥｔＯＨ（１１２０ｍＬ、１５体積）中のトランス－レスベラトロール（７５．０ｇ、０．３３ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７５ｇ、０．００１５ｍｏｌ、０．０５０当量）を投入した。フラスコを窒素でパージして、不活性雰囲気を作成し、続いて、水素ガスでパージした。反応混合物を、水素（４０ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で１６時間にわたって撹拌した。レスベラトロールの完全消費時に、混合物をセライトのショートパッドで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去した。セライトパッドを追加のＥｔＯＨ［３×３００ｍＬ（２体積）］で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して透明油状物を得、これは、高真空下でさらに乾燥させるとオフホワイトの固体になった。１Ｈ ＮＭＲによりジヒドロレスベラトロール（１４９．３ｇ、収率＝９８％）の同一性を確認し、ＵＳ２０１６０３６７４９８における報告された１Ｈ ＮＭＲデータと合致した。
ステップ２：（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨの調製
[0110]２Ｌの三口反応器は、マグネチックスターラー、還流冷却器、熱電対および窒素入口を備えていた。ジヒドロレスベラトロール（１２７ｇ、０．５５０ｍｏｌ、１．１０当量）を反応器に固体として窒素雰囲気下で、続いて、トルエン（８００ｍＬ）を投入した。混合物を８０℃に２０分間にわたって加熱し、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（３．８４ｇ、０．０１１ｍｏｌ、０．０２当量）、続いて、トルエン（４００ｍＬ）中のｐ－メンタジエノール（８０．０ｇ、０．５２ｍｏｌ、１．０当量）を投入した。次いで、反応混合物を９５～１００℃に加熱し、進行をＴＬＣによってモニターした。１時間後、ＴＬＣ分析は、ｐ－メンタジエノールの完全消費を示した。反応混合物を５０～５５℃に冷却し、水（１６０ｍＬ）の緩徐添加によってクエンチした。次いで、バッチを２０℃にさらに冷却した。混合物を追加で５～１０分間にわたって２０℃で撹拌した後、層を分離させて、有機層を収集した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を２つのバッチに分割し、０～３０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン［勾配：２×２Ｌの１００％ヘプタン；２×２Ｌの１０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン；２×２Ｌの１２％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン；３×４Ｌの１５％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン（ｐ－異性体溶出）；２×４Ｌの２０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン（ｏ－異性体溶出）；１×４Ｌの２５％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン；１×２Ｌの３０％ＥｔＯＡｃ－ヘプタン］でゆっくりと溶出するＢｉｏｔａｇｅ ＫＰ－ＳＩＬ ７５Ｌカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物（ｐ－異性体）を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、ｐ－（－）－トランス－ＣＢＤ ＰＥＴ－ＯＨ（３９．３ｇ、２０％収率；ロット番号ＧＳＲ－Ｄ－３７－７）を、ＨＰＬＣによって純度９７．４％を持つ透明な粘性油状物として生じさせた（図９）。同様に、もう一つのｏ－異性体を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮して、ｏ－（－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（４３．９ｇ、２２％収率；ロット番号ＧＳＲ－Ｄ－３７－８）を、ＨＰＬＣによって純度９９．３％を持つ透明な粘性油状物として得た（図１０）。同一性は、高真空下で６０時間かけて材料を乾燥させた後、１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）によって確認した。
[0111]２つの例示的な化合物：
Ａ－ （－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ（ｐ異性体）；および
Ｂ－ （－）－トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ（ｐ異性体）
をＰＫ研究に供し、２つの例示的な発作モデル、すなわち発作のＰＴＺおよびＭＥＳモデルにおいて試験した。
動物
[00112]種：マウス
系統：ＩＣＲ：ＣＤ－１
動物の供給源：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
週齢または体重：８～１０週
性別：雄
無作為化：動物を処置群に無作為に割り当てた
研究の盲検性：調査員は、処置に対して盲検化された。
収容および給餌
[0113]
馴化／条件付け
３日以上
収容：
マウスは１２時間の明／暗サイクル（午前７：００に点灯）で収容されることになる
サイズに応じてケージ当たり４匹を超えないマウス
換気ケージラックシステム
食餌：
標準的なげっ歯類の固形飼料および水を自由に
設計パラメーター
ＰＫ研究
[0114]投与ルート：腹腔内（ｉ．ｐ．）
用量体積：１０ｍｌ／ｋｇ
製剤：
試験化合物およびＣＢＤのためのビヒクル：１：１：１８ エタノール：クレモフォール（コリフォール）ＥＬ：０．９％生理食塩水
用量レベル：１００ｍｇ／ｋｇ
用量頻度：１回
研究期間：１日
[0115]採血の時点：
ＩＰ投与：０．５時間（３０分）、１時間、２時間、
群当たりの動物の数：３
分析用の試料の数：
化合物当たり９つの血液試料
合計１８の試料
動物の総数：６
[0116]上記が以下の表１にまとめられる：
Figure 2023520794000038
マウス用量のヒトの同等の用量へのｍｇ／Ｋｇ単位の換算は、マウス用量に０．０８を乗じることによる。
ＭＥＳ研究
[0117]投与ルート：腹腔内（ｉ．ｐ．）および経口（ｐ．ｏ．）（フェニトイン）
用量体積：１０ｍｌ／ｋｇ
製剤：
試験化合物のためのビヒクル：１：１：１８ エタノール：クレモフォール（コリフォール）ＥＬ：０．９％生理食塩水
フェニトインのためのビヒクル：水中０．５％ＭＣ
用量レベル：１００～２００ｍｇ／ｋｇ（表２）、フェニトイン６０ｍｇ／ｋｇ
用量頻度：１回
研究期間：１日
投薬と評価との間隔：試験物品およびフェニトインについては３０分、ＣＢＤについては６０分
群当たりの動物の数：１０
群の数：５
動物の総数：５０
[0118]上記が以下の表２にまとめられる。
Figure 2023520794000039
ＰＴＺ研究
[0119]投与ルート：腹腔内（ｉ．ｐ．）および経口（ｐ．ｏ．）（ジアゼパム）
用量体積：１０ｍｌ／ｋｇ
製剤：
試験化合物のためのビヒクル：１：１：１８ エタノール：クレモフォール（コリフォール）ＥＬ：０．９％生理食塩水
ジアゼパムのためのビヒクル：水中０．５％ＭＣ、０．１％ツイーン８０
用量レベル：１００～２００ｍｇ／ｋｇ（表３）、フェニトイン６０ｍｇ／ｋｇ
用量頻度：１回
研究期間：１日
投薬と評価との間隔：試験物品およびジアゼパムについては３０分、ＣＢＤについては６０分
群当たりの動物の数：１０
群の数：５
動物の総数：５０
[0120]上記が以下の表３にまとめられる：
Figure 2023520794000040
方法
ＰＫ研究
[0121]各化合物の試験のために、６匹のＣＤ－１マウスを、３匹ずつ２つの群に分割した。動物に試験作用物質をｉ．ｐ．ルートを介して投与し、３０、６０および１２０分で血液を収集し、投与は表１において概説された通りであった。血液試料をＥＤＴＡでコーティングした微量遠心管中に収集し、反転させ、アイスパックに載置した後、遠心分離および－７０℃で貯蔵した。アセトニトリル／タンパク質沈殿法を使用して試料を抽出し、試験作用物質のレベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
最大電気ショック（ＭＥＳ）
[0122]動物に、ビヒクル、フェニトイン、ＣＢＤまたは試験化合物を投与し、全体的な行動観察を３０分間にわたって行った。プロパラカイン塩酸塩点眼液剤（Ｂｕｔｌｅｒ ＡＨＳ、Ｄｕｂｌｉｎ、ＯＨ）を、目を麻痺させるために試験のおよそ１０分前に適用した。ビヒクル、フェニトイン、ＣＢＤまたは試験化合物の投与の３０から６０分後に、０．９％生理食塩水溶液（水中塩化ナトリウム）を両目に適用し、６０Ｈｚの周波数でげっ歯類ショッカー発生器（Ｓｈｏｃｋｅｒ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）による角膜電極を介して送達される交流電流によって、電気けいれんを生成した（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ）。ＩＣＲ：ＣＤ１マウスについてのパラメーターは、２５ｍＡの強度で０．２秒の刺激持続時間であった。発作発生の基準は、体の平面に対して９０度の角度を超える伸展として定義される強直後肢伸展の存在であった。掴まなかったマウスには、２０秒のカットオフ潜時を使用した。強直後肢発作前のあらゆる発作活性（すなわち、四肢の急速なスパズムまたはぎくしゃくした動きとして定義される間代発作）は、発作の存在として記録した（１－はい、０－いいえとして注記される）。発作呈示または２０秒のタイムアウト後、頸椎脱臼によってマウスを安楽死させた。
ＰＴＺ誘発性発作
[0123]マウスを少なくとも３０分間にわたって施術室に馴化させた。ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を水中で２０ｍｇ／ｍｌの濃度に製剤化した。ＰＴＺの注射を５ｍｌ／ｋｇの体積で行って、１００ｍｇ／ｋｇの最終用量を生成した。ＰＴＺ注射はｉ．ｐ．であった。ジアゼパムを２ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化し、１０ｍｌ／ｋｇの体積で投与して、２０ｍｇ／ｋｇの最終用量を生成した。最初のミオクローヌスおよび強直後肢伸展性応答までの時間を測定した。発作までの１０分間の最大潜時を課した。
生物分析法開発および試料生物分析
[0124]生物分析検出法は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＢＩ ５０００または５５００）を使用して開発した。試験作用物質の標準曲線を、適切な生物学的マトリックス（血漿）中で調製した。試験物品のレベルを血漿中で開発された方法のように測定した。
レベルは、線形回帰分析を使用して標準曲線から濃度を外挿することによって決定した。方法開発および生物分析は、パートナー企業であるＫｅｙｓｔｏｎｅ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ（Ｎｏｒｔｈ Ｗａｌｅｓ、ＰＡ、ＵＳ）によって実施した。
データ分析
[0125]データを平均＋ＳＥＭとして表現した。一元ＡＮＯＶＡをフィッシャーのＬＳＤ事後検定とともに使用する統計的分析を使用して、ビヒクル処置動物と比較した統計的有意性を決定した。
結果
ＰＫ研究
[0126]動物を表１に従って処置し、（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴの時間経過を、表４－１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．の投与後の血漿中における（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴの測定濃度（ｎｇ／ｍｌ）において例証する。
Figure 2023520794000041
[0127]動物を表１に従って処置し、（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨの時間経過を、表５－１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．の投与後の血漿中における（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨの測定濃度（ｎｇ／ｍｌ）において例証する。
[0128]
Figure 2023520794000042
ＭＥＳ研究
[0129]ＭＥＳ研究の結果を、図４：ＭＥＳ：マウスにおいて発生する発作についての秒単位の潜時において例証する。動物に、表２に従って処置を受けさせた。強直発作を呈さなかったいかなるマウスについても２０秒のタイムアウトを記録した。データを算術平均±ＳＥＭとして表現した。データを、一元ＡＮＯＶＡ、続いて、フィッシャーのＬＳＤ事後検定によって分析した。＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊Ｐ＜０．０５、ｎ＝１
ＰＴＺ研究
[0130]ＰＴＺ研究の結果を、図５：ＰＴＺ：ミオクローヌス発作までの潜時において例証する。動物に、表３に従って処置を受けさせた。各棒グラフは、平均潜時（秒）＋／－ＳＥＭを表す。＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、一元ＡＮＯＶＡ、続いて、フィッシャーのＬＳＤ検定、ビヒクル処置動物と比較、ｎ＝１０／群。
[0131]図６：ＰＴＺ：強直後肢発作までの潜時において。動物には、表３に従って処置を受けさせた。各棒グラフは、平均潜時（秒）＋／－ＳＥＭを表す。
＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、一元ＡＮＯＶＡ、続いて、フィッシャーのＬＳＤ検定、ビヒクル処置動物と比較、ｎ＝１０／群。
結論
[0132]（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴおよび（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨについての薬物動態時間経過分析は、血漿中における最大濃度が注射後３０分で実現されることを実証した。ＭＥＳおよびＰＴＺ研究のための（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴおよび（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨについての前処置時間は、３０分であることが決まった。
[0133]ＭＥＳ研究において、（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴは不活性であった。（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ効果は、ビヒクルとは有意に異なっていた（ｐ＜０．０５）。研究のための陽性対照であるフェニトインは、発作からの１００％保護を実証した（ｐ＜０．０５）。
[0134]ＰＴＺの投与は、ビヒクルで処置した動物において間代および強直後肢発作を生成した。研究のための陽性対照であるジアゼパムは、発作からの有意な保護を生成した（１００％、図５および６、ｐ＜０．０５）。
[0135]（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴの投与は、ビヒクル処置動物と比較して、間代発作からの有意な保護を生成した（ｐ＜０．０５）。
[0136]（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴおよび（－）－トランスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨの投与は、強直後肢発作から保護する有意な効果を生成した（ｐ＜０．０５）。
[0137]ＭＥＳおよびＰＴＺの６０分前に投与された１００ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールは、モデルにおいて有意な効果を生成しなかった（ｐ＞０．０５）。

Claims (41)

  1. 下記の構造
    Figure 2023520794000043
     を有する５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（図２ｆ）、
    下記の構造
    Figure 2023520794000044
     を有する４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（図３ｆ）からなる群から選択されるいずれか１つである、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  2. 下記の構造
    Figure 2023520794000045
     を有する５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｆ）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  3. ４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｆ）
    Figure 2023520794000046
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  4. （１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｂ）
    Figure 2023520794000047
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  5. （１’Ｓ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール）（（＋）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｃ）
    Figure 2023520794000048
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  6. （１’Ｒ，２’Ｓ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｄ）
    Figure 2023520794000049
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  7. （１’Ｓ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール）（（＋）－シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ）（図２ｅ）
    Figure 2023520794000050
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  8. （１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）トランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｂ）
    Figure 2023520794000051
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  9. （１’Ｓ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（＋）シスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｃ）
    Figure 2023520794000052
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  10. （１’Ｒ，２’Ｓ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（－）シス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｄ）
    Figure 2023520794000053
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  11. （１’Ｓ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（（＋）シスＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）（図３ｅ）
    Figure 2023520794000054
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  12. 構造
    Figure 2023520794000055
     を有するトランス－ＣＢＤ－ＰＥＴのｏ－異性体である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  13. 構造
    Figure 2023520794000056
     を有するトランス－ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨのｏ－異性体である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
  14. 実質的に純粋な異性体として存在する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 異性体のラセミ混合物として存在する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 実質的に純粋なｐ異性体である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 実質的に純粋なｏ異性体である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記異性体が、純度９５％超である、請求項１６または１７に記載の化合物。
  19. ｐおよびｏ異性体の両方の混合物である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記混合物を形成する２つの異性体が、一緒に純度９５％超で存在する、請求項１９に記載の化合物。
  21. 薬剤におけるまたは医薬としての使用のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. （患者において）発作またはてんかんである状態を処置するための医薬組成物であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  23. （患者において）発作またはてんかん（である状態）を処置するための方法であって、（前記患者に）（治療有効量の）請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  24. 患者において発作またはてんかんである状態の処置における使用のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための薬剤または医薬を製造する目的の、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  26. 処置される前記状態が、全般てんかんである、請求項２２に記載の医薬組成物、請求項２３に記載の方法、請求項２４に記載の使用のための化合物または請求項２５に記載の使用。
  27. 処置される前記状態が、ミオクローヌス発作である、請求項２２に記載の医薬組成物、請求項２３に記載の方法、請求項２４に記載の使用のための化合物または請求項２５に記載の使用。
  28. 処置される前記状態が、若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群および／または進行性ミオクローヌスてんかんである、請求項２２に記載の医薬組成物、請求項２３に記載の方法、請求項２４に記載の使用のための化合物または請求項２５に記載の使用。
  29. 処置される前記状態が、間代発作、強直発作および／または強直間代発作である、請求項２２に記載の医薬組成物、請求項２３に記載の方法、請求項２４に記載の使用のための化合物または請求項２５に記載の使用。
  30. 前記化合物が、以下のルート：非経口、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜または経皮の１つを経由して有効用量で送達用に梱包または送達される、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項２５から２９のいずれか一項に記載の使用。
  31. 前記患者がヒト患者である、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の方法、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項２５から３０のいずれか一項に記載の使用。
  32. 前記化合物が、前記患者に、少なくとも８ｍｇ／Ｋｇの用量で投与される、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の方法、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項２５から３１のいずれか一項に記載の使用。
  33. ペロッテチネン様化合物を製造する方法であって、メンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールと、好適にはルイス酸の存在下で反応させるステップを含む、方法。
  34. 前記ルイス酸が、亜鉛ベースの酸である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記亜鉛ベースの酸が、亜鉛トリフラートである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記亜鉛トリフラートの初期量が、メンタジエノールの０．０１～０．０５モル当量である、請求項３５に記載の方法。
  37. メンタジエノールのジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールとの反応が、８０～１２０℃の範囲の温度以下で起こる、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. メンタジエノールがジヒドロピノシルビンと反応する場合、前記ペロッテチネン様化合物が、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ）である、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
  39. メンタジエノールがジヒドロレスベラトロールと反応する場合、前記ペロッテチネン様化合物が、（１’Ｒ，２’Ｒ）－４－（４－ヒドロキシフェネチル）－５’－メチル－２’－（プロパ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（ＣＢＤ－ＰＥＴ－ＯＨ）である、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
  40. トランス－レスベラトロールをパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で水素化することによって、ジヒドロレスベラトロールを生成するステップをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
  41. メンタジエノールが、ｐ－メンタジエノールである、請求項３３から４０のいずれか一項に記載の方法。
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EP2578577A1 (en) 2005-09-29 2013-04-10 Albany Molecular Research, Inc. Sulfonyl esters of tetrahydrocannabinol and derivatives thereof
DE102009019322A1 (de) 2009-04-30 2010-11-11 The Health Concept Gmbh Verfahren zur Herstellung von Synthetischen Cannabinoiden
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US10059683B2 (en) * 2015-07-10 2018-08-28 Noramco, Inc. Process for the production of cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabinol
WO2017181118A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Full Spectrum Laboratories Ltd Biosynthesis of cannabinoid prodrugs
EP3472142A1 (en) 2016-06-16 2019-04-24 Teewinot Technologies Limited Methods for the manufacture of cannabinoid prodrugs, pharmaceutical formulations and their use
US10640482B2 (en) 2017-07-21 2020-05-05 University Of South Florida Synthesis of cannabinoids
SG11202001725SA (en) 2017-09-01 2020-03-30 Pureform Global Inc Synthetic cannabidiol compositions and methods of making the same
KR20210090609A (ko) * 2018-08-20 2021-07-20 베서, 파마 엘엘씨 공지된 신규 칸나비노이드의 응용
JP2022533484A (ja) * 2019-05-23 2022-07-22 カレ ケミカル テクノロジーズ インコーポレイテッド 触媒によるカンナビノイドプロセスおよび前駆体
CN114981235A (zh) * 2019-09-09 2022-08-30 卡瑞化学技术公司 大麻素衍生物、前体和用途
WO2021046640A1 (en) * 2019-09-10 2021-03-18 Kare Chemical Technologies Inc. Cannabinoid derivatives and precursors, and asymmetric synthesis for same

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