JP2022538143A - 新規な薬物動態学的特性を有するポリオキサゾリン－薬物コンジュゲート - Google Patents

新規な薬物動態学的特性を有するポリオキサゾリン－薬物コンジュゲート Download PDF

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Abstract

本開示は、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）コンジュゲートを提供し、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造及びＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は、ＰＯＺポリマーの１つ以上の特徴を選択することにより制御することができる。ＰＯＺコンジュゲートの高次構造及び事前の薬剤の放出率を制御する方法並びにかかるＰＯＺコンジュゲート及び方法を用いた処置の方法を提供する。ＰＯＺコンジュゲートを含む医薬組成物もまた、提供される。

Description

薬物修飾及び薬物送達のためのポリマーコンジュゲート（例えば、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）コンジュゲート）の使用は、近年では、ますます研究活動を引き付けいている。この研究の一態様は、ポリマー主鎖に沿ったペンダント基としての薬物の付着を伴い、これらの薬物は、対象への投与後、ポリマー主鎖から放出することができる。かかる薬物が、ポリマー主鎖から放出される速度は、不定である。本出願人は、（トリアゾール－エステル連結によって結合された）ＰＯＺコンジュゲートからペンダントロチゴチンを緩徐放出させ、その結果、ヒトにおいてＰＯＺ－ロチゴチンコンジュゲートの週１回皮下注射に適したほぼ線形の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルをもたらすことを前に述べた。しかしながら、ＰＯＺポリマーからの様々な薬物の放出の速度は、不定であることが報告されている。
ポリマーコンジュゲートからの薬剤の放出率を制御する能力は、治療的に有用である。例えば、ポリマーコンジュゲートからの薬剤の緩徐放出／徐放は、局所有害作用を低下し、ピーク血液レベルに伴う有害作用を低下し、又は薬剤の半減期を延長することができる。そのような徐放はまた、投薬の利便性といった利点の付加、コンプライアンスの改善、及び投与中の血液レベルの変動の低下と関連する。同様に、ポリマーコンジュゲートからの薬剤の高速／即時放出は、短期間にわたって体内における薬剤の高濃度を実現することにおいて有用である。
従来技術は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤（例えば、薬物）の放出率を制御するための解決法を必要としている。さらに、従来技術は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の所望の放出プロファイル（例えば、徐放プロファイルなど）を提供するための解決法を必要としている。本開示は、これらの課題への解決法を提供する。
実施例の選択された化合物の高次構造を示している。 ＰＯＺに結合したロチゴチンを有するＰＯＺコンジュゲート高次構造に対して割り当てられた化学シフトを示している。赤のイタリック体の数は１Ｈに対応し、青の標準フォントの数は割り当てられた１３Ｃ化学シフトである。 純粋なＰＯＺ（□）、ＰＯＺ－ロチゴチン（○）及びＰＯＺ－コレステロール（△）の自己拡散係数を示している。破線は閉塞によるＰＯＺ拡散の直線性を示している。挿入部は同一のデータを直線的スケールで提供している。 ３７℃でのヒト女性血漿におけるＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートの加水分解速度を示している。 雄のサルへの、用量１．５ｍｇ／ｋｇでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートの単回ＳＣ注射後のロチゴチンの薬物動態プロファイルを示している。薬物ローディングは７．５％（□）、９．７％（△）及び１１．８（○）である。ｎ＝３±ＳＤ。 雄のサルへの、用量４．５ｍｇ／ｋｇでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートの単回ＳＣ注射後のカンナビジオールの薬物動態プロファイルを示している。薬物ローディングは２．８％（○）及び７．１％（□）である。ｎ＝３±ＳＤ。 ラットへの、用量１０ｍｇ／ｋｇでの異なる分子量のＰＯＺシアニン５コンジュゲートの静脈内注射後の血漿濃度を示している。試験した分子量は１０Ｋ（●）、２０Ｋ（■）、３０Ｋ（▲）、４０Ｋ（▼）及び６０Ｋ（◇）である。ｎ＝３±ＳＤ。 ラットへの、用量１０ｍｇ／ｋｇでの異なる分子量のＰＯＺシアニン５コンジュゲートの皮下注射後の血漿濃度を示している。試験した分子量は１０Ｋ（●）、２０Ｋ（■）、３０Ｋ（▲）、４０Ｋ（▼）及び６０Ｋ（◇）である。ｎ＝３±ＳＤ。 雄ラットへのロチゴチン及びＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートの単回ＳＣ注射後のロチゴチンの薬物動態学的プロファイルを示している。ロチゴチン、用量０．５ｍｇ／ｋｇ（□）、酢酸エステルリンカー、ローディング１０．９％、用量１．６ｍｇ／ｋｇ（△）及び３－プロピオネートリンカー、ローディング１３．３％、用量１．６ｍｇ／ｋｇ（▽）である。ｎ＝３±ＳＤ。 雄のサルへのＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートの単回ＳＣ注射後のブプレノルフィンの薬物動態プロファイルを示している。２－プロピオネートリンカー、薬物ローディング１１．２％、用量１．５ｍｇ／ｋｇ（△）及び３－プロピオネートリンカー、薬物ローディング１３．３％、用量１．５ｍｇ／ｋｇ（▽）である。ｎ＝３±ＳＤ。
（発明の要旨）
本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を調節するＰＯＺコンジュゲートを提供する。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲート及びＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御するための方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲート及びＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出を調節する方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲート及びＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択を可能にする方法を提供する。さらに、本開示は、かかるＰＯＺポリマーコンジュゲートを含む医薬組成物を含めた、組成物を提供する。記載されたＰＯＺコンジュゲート、方法、及び医薬組成物を用いた処置の方法がやはり提供される。
一般的な形態では、本開示のＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺポリマー部分及び薬剤を含む。薬剤は、生理的に分解可能な連結（すなわち、薬剤とＰＯＺポリマーとの間の連結）によってＰＯＺポリマーに結合される。生理的に分解可能なリンカーの切断は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を変更して、生理的に分解可能なリンカーに対する切断機能（例えば、酵素）の接近を増減させることにより制御することができる。
ＰＯＺコンジュゲートの高次構造は、本明細書中に記載された通り、いくつかの手法において制御することができる。例えば、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造は、ＰＯＺポリマーの特徴の選択を通じて、薬剤の特徴の選択を通じて、ローディングの特徴の選択を通じて、又は前述のものの組合せを通じて制御することができる。
序論
本開示のＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺポリマー部分及び薬剤を含む。薬剤は生理的に分解可能な連結を介してＰＯＺポリマーに結合されている。生理的に分解可能なリンカーの切断は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を改変して、生理的に分解可能なリンカーに対する切断機能の接近を増減させることにより制御することができる。
ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を制御する因子は完全に理解されているわけではない。過去の研究では、薬剤がＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に結合される方式が、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率に影響を与え得ることを出願人は示している。具体的には、ロチゴチン（すなわち、薬剤）が、分解可能なトリアジン－アルキルエステル連結（すなわち、生理的に分解可能な連結）を介して２０Ｋ ＰＯＺポリマーのポリマー骨格に沿ってペンダント位置で結合された場合、加水分解速度は連結の構造に応じて変化する（以下の構造１を参照されたい。Ｒ＊はＨであり、Ｒ＊＊は－ＣＨ２ＣＨ３であり、ａはランダムであり、ｎは通常１９０であり、ｏは通常１０であり、ｐは変動して、加水分解速度を変動させることができる）。
Figure 2022538143000002
薬剤の放出率において観察された差異のさらなる調査において、出願人は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造がＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率に影響することを予想外に発見した。
いかなる特定の理論にも縛られることなく、ＰＯＺコンジュゲートの水溶性ＰＯＺポリマー部分は、薬剤の周りでゆるく折りたたまれて、薬剤の周りにシェルを形成すると考えられている。取り囲んでいるＰＯＺポリマーシェルは、柔軟性及び可動性があり、生理的に分解可能なリンカーへの必要とされる切断機能（例えば、酵素、例えば、エステラーゼ）の接近を妨害する能力はあるが、阻止する能力はない。切断機能への接近のこのような妨害は、生理的に分解可能なリンカーの切断を遅延させ、したがってＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を遅延させる。ＰＯＺポリマーシェルが薬剤を取り囲んでいる場合、ＰＯＺコンジュゲートは緻密な高次構造にある。
ＰＯＺポリマーシェルの柔軟性及び可動性は、ＰＯＺコンジュゲートの１種以上の特性に少なくとも部分的に依存する。よって、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は、ＰＯＺコンジュゲートの１種以上の特徴を選択することにより制御することができる。このような特徴には、これらに限定されないが、ＰＯＺポリマーの特徴、薬剤の特徴、ローディングの特徴、又は前述のものの組合せが含まれる。
一実施形態では、薬剤の特徴（すなわち、薬剤の性質）が、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率に影響を与える。上記構造１の２種のＰＯＺコンジュゲートを考えてみる。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、Ｒ＊はＨであり、Ｒ＊＊は－ＣＨ２ＣＨ３であり、ａはランダムであり、ｎは１９０であり、ｏは１０であり、ｐは３であり、薬剤はＬｏｇＰ７．０を有する。第２のＰＯＺコンジュゲートでは、薬剤がＬｏｇＰ２．５を有する（疎水性はより低い）ことを除いて値は同じである。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、親水性ＰＯＺポリマー部分がより多くの疎水性薬剤と相互作用するので、ＰＯＺポリマーシェルは、第２のＰＯＺコンジュゲートと比較して柔軟性及び可動性が低い（すなわち、薬剤及び／又はコアの周りをより堅く包んでいる）。この状況で、第１のＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマーシェルは、生理的に分解可能なリンカーに対する切断機能の接近を、第２のＰＯＺコンジュゲートより大きな度合で制限し、第１のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は第２のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率よりも遅い。
別の実施形態では、ＰＯＺポリマーの特徴（すなわち、ＰＯＺポリマー部分の大きさ）が、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率に影響を与える。構造１の２種のＰＯＺコンジュゲートを考えてみる。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、Ｒ＊はＨであり、Ｒ＊＊は－ＣＨ２ＣＨ３であり、ａはランダムであり、ｎは３９０であり、ｏは１０であり、ｐは３であり、薬剤はＬｏｇＰ６．１を有する。第２のＰＯＺコンジュゲートでは、ｎを除いて値は同じであり、第２のＰＯＺコンジュゲートのｎは１９０である。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、第１のＰＯＺコンジュゲートの方がより大きい分子量を有するため、ＰＯＺポリマーシェルは、第２のＰＯＺコンジュゲートと比較して柔軟性及び可動性が低く、並びに／又は薬剤及び／若しくはコアをより完全に取り囲んでいる。この状況で、第１のＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマーシェルは、生理的に分解可能なリンカーに対する切断機能の接近を、第２のＰＯＺコンジュゲートより大きな度合で制限し、第１のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は第２のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率よりも遅い。
別の実施形態では、ローディングの特徴（すなわち、ローディングのパーセンテージ）が、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率に影響を与える。構造１の２種のＰＯＺコンジュゲートを考えてみる。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、Ｒ＊はＨであり、Ｒ＊＊は－ＣＨ２ＣＨ３であり、ａはランダムであり、ｎは１９０であり、ｏは１５であり、ｐは３であり、薬剤はＬｏｇＰ４．９を有する。第２のＰＯＺコンジュゲートではｏを値は除いて同じであり、第２のＰＯＺコンジュゲートのｏは５である。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、より多くの数の薬剤がＰＯＺポリマーと相互作用してシェルを形成するのに利用可能であるため、ＰＯＺポリマーシェルは、第２のＰＯＺコンジュゲートと比較して柔軟性及び可動性が低い（すなわち、薬剤及び／又はコアの周りをより堅く包んでいる）。この状況で、第１のＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマーシェルは、生理的に分解可能なリンカーに対する切断機能の接近を、第２のＰＯＺコンジュゲートより大きな度合で制限し、第１のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は第２のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率よりも遅い。ある特定の実施形態では、疎水性の性質をより多く有する薬剤ほど、緻密な高次構造の形成を刺激するローディングのパーセンテージによる影響が大きい。
別の実施形態では、異なるＰＯＺポリマーの特徴（すなわち、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分のペンダント基の性質）が、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率に影響を与える。構造１の２種のＰＯＺコンジュゲートを考えてみる。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、Ｒ＊はＨであり、Ｒ＊＊は－ＣＨ２ＣＨ３であり、ａはランダムであり、ｎは１９０であり、ｏは６であり、ｐは３であり、薬剤はＬｏｇＰ６．１を有する。第２のＰＯＺコンジュゲートでは、Ｒ＊はＨであり、Ｒ＊＊は７０％－ＣＨ２ＣＨ３及び３０％－ＣＨ３であり、ａはランダムであり、ｎは１９０であり、ｏは６であり、ｐは３であり、薬剤はＬｏｇＰ６．１を有する。第２のＰＯＺコンジュゲートは３０％－ＣＨ３基を含有し、第１のＰＯＺコンジュゲート上の－ＣＨ２ＣＨ３基よりも疎水性が低い。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、ＰＯＺポリマー部分の疎水性の性質がより高いため、ＰＯＺポリマーシェルは、第２のＰＯＺコンジュゲートと比較して柔軟性及び可動性が低い（すなわち、薬剤及び／又はコアの周りをより堅く包んでいる）。この状況で、第１のＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマーシェルは、生理的に分解可能なリンカーに対する切断機能の接近を、第２のＰＯＺコンジュゲートより大きな度合で制限し、第１のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は第２のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率よりも遅い。
別の実施形態では、異なるＰＯＺポリマーの特徴（すなわち、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の親水性又は疎水性ペンダント部分の存在）は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率に影響を与える。２種のＰＯＺコンジュゲート、すなわち構造１を有する第１のＰＯＺコンジュゲート及び以下の構造２を有する第２のＰＯＺコンジュゲートを考えてみる。第１のＰＯＺコンジュゲートでは、Ｒ＊はＨであり、Ｒ＊＊は－ＣＨ２ＣＨ３であり、ａはランダムであり、ｎは１９０であり、ｏは６であり、ｐは３であり、薬剤はＬｏｇＰ６．１を有する。第２のＰＯＺコンジュゲート（構造２）では、Ｒ＊はＨであり、Ｒ＊＊は－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ＊＊＊は結合されたプロピオン酸であり、ａはランダムであり、ｎは１９０であり、ｏは６であり、ｍは４であり、薬剤はＬｏｇＰ６．１を有する。第２のＰＯＺコンジュゲートは、第１のＰＯＺコンジュゲート上に存在する１９０個の－ＣＨ２ＣＨ３ペンダント基に加えて、４個のプロピオン酸ペンダント部分（親水性であるのは、少なくとも部分的にはＣ－Ｏ結合による）を含有する。いかなる特定の理論に縛られることなく、４個のペンダントの親水性部分はＰＯＺポリマー部分の骨格（コア）付近の領域に水を引き付け、親水性ペンダント部分が存在しない場合と同程度に、ＰＯＺポリマーシェルが薬剤及び／又はコアの周りを取り囲むのを阻止する（よって、ＰＯＺポリマーシェルは第２のＰＯＺコンジュゲート内でより柔軟性及び可動性となる）。この状況で、第１のＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマーシェルは、生理的に分解可能なリンカーに対する切断機能の接近を、第２のＰＯＺコンジュゲートより大きな度合で制限し、第１のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は第２のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率よりも遅い。
Figure 2022538143000003
したがって、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造は、高次構造及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率に影響を与える因子である。ＰＯＺコンジュゲートの高次構造の修飾を介して、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節することができる。例えば、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造が阻害された場合、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は増加する（緻密な高次構造が阻害されてないＰＯＺコンジュゲートと比べて）。逆に、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造が刺激された場合、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は低減する（緻密な高次構造が刺激されていないＰＯＺコンジュゲートと比べて）。
本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの特徴を調節することにより、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御するための、ＰＯＺコンジュゲート及び方法を提供する。本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの特徴を調節することにより、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出を調節するための、ＰＯＺコンジュゲート及び方法をさらに提供する。本開示はまた、ＰＯＺコンジュゲートの特徴を調節することにより、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率（すなわち、放出プロファイル）を調節する（すなわち、選択又は微調整する）ための、ＰＯＺコンジュゲート及び方法をさらに提供する。本方法のある特定の実施形態では、薬剤の放出率／放出プロファイルは選択することができる。本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの特徴を調節することにより、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択するための、ＰＯＺコンジュゲート及び方法をさらに提供する。またさらに、本開示は、このようなＰＯＺポリマーコンジュゲートを含む、医薬組成物を含めた組成物を提供する。記載されているＰＯＺコンジュゲート、方法及び医薬組成物を使用した処置の方法もまた提供される。
定義
本明細書に引用されているすべての特許出願、特許及び印刷された刊行物は、任意の定義、主題権利の放棄又は否認、及び組み込まれた資料が本明細書での明白な開示と矛盾する場合を除いて、その全体において参照により本明細書に組み込まれ、矛盾がある場合には本開示での言語が優先されるものとする。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は本明細書で使用される場合、冠詞の文法上の目的語の１つ又は１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は１つの要素又は１つより多くの要素を意味する。
本明細書で使用される場合、「活性のある」又は「活性化した」という用語は、特定の官能基と併せて使用されている場合、別の分子の求電子剤又は求核剤と容易に反応する官能基を指す。これは、反応するために触媒又は非現実的な反応条件を必要とするような基（すなわち、「非反応性」又は「不活性な」基）と対照的である。
本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は治療用又は診断用の用途を有する任意の分子を指し、この薬剤はＰＯＺポリマー上の基又はＰＯＺポリマーに結合している連結基に結合することが可能である。薬剤には、これらに限定されないが、治療剤（例えば、これらに限定されないが、薬物）、診断用薬及び有機小分子が含まれる。ある特定の実施形態では、薬剤は疎水性であり、又は薬剤は水に溶解しない（例えば、疎水性薬物）。ある特定の実施形態では、薬剤はｌｏｇＰ値≧０．５又は≧２．０を有する。
本明細書で使用される場合、「生理的に分解可能」又は「生理的に放出可能」という用語は、切断可能な部分を含有する連結を指す。分解可能及び放出可能という用語は、リンカーを切断させる任意の特定の機序を意味するわけではない。
本明細書で使用される場合、「切断可能な部分」という用語は、対象における生理的条件下で（例えば、本開示のＰＯＺコンジュゲートが対象に投与された後）、対象内で、インビボで切断可能な基を指す。一実施形態では、切断可能な部分は化学反応により切断される。本実施形態の態様では、切断は切断可能な部分の中の簡単に還元される基、例えば、これらに限定されないが、ジスルフィドの還元による。本実施形態の別の態様では、切断可能な部分は加水分解を介して切断される（すなわち、水との反応）。一実施形態では、切断可能な部分は、自然に存在する、又は誘導された結果対象内に存在する物質により切断される。本実施形態の一態様では、このような物質は酵素又はポリペプチドである。したがって、一実施形態では、切断可能な部分は酵素反応により切断される。一実施形態では、切断可能な部分は前述のものの組合せにより切断される。
本明細書で使用される場合、「求電子剤」及び「求電子性基」という用語は、イオン性であってもよい、求電子性中心を有する、すなわち、求核剤を求め、求核剤と反応可能な電子である中心を有するイオン、原子又は原子の集まりを指す。
本明細書で使用される場合、「緻密な高次構造の形成を阻害する」という句は、ＰＯＺコンジュゲートについて言及している場合、ＰＯＺコンジュゲートの水溶性ＰＯＺポリマー部分が、薬剤及び／又はコアの周りで折りたたまれることを完全に阻止されることを意味するわけではなく、ＰＯＺコンジュゲートの水溶性ＰＯＺポリマー部分が、例えば、基準のＰＯＺコンジュゲート又は異なる修飾（例えば、疎水性のより低いペンダント部分）を含有するＰＯＺコンジュゲートと比較して、薬剤及び／又はコアの周りでより低い度合で折りたたまれる（すなわち、より緩いシェルを形成する）ことを意味する。
本明細書で使用される場合、「結合する」、「結合されている」、「連結」又は「リンカー」という用語は、本明細書に記載のＰＯＺポリマー、ＰＯＺコンジュゲート、薬剤、若しくは化合物、又はその構成成分に関して使用される場合、普通は化学反応の結果として形成され、通常共有結合である結合を指す。
本明細書で使用される場合、「親水性」という用語は、例えば、親水性部分を参照して、水との相互作用が、油又は他の疎水性溶媒との相互作用よりも熱力学的に好ましい化合物若しくは分子、又はこれらの一部分を指す。親水性化合物は水中に溶解又は分散することができる。通常、親水性化合物は１個以上の酸素、窒素、硫黄及び／若しくはリン原子並びに／又は１個以上の極性の共有結合（例えば、これらに限定されないが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ－Ｎ、Ｃ＝Ｎ、Ｏ－Ｈ、及び／又はＣ－ハロゲン結合）を含有する。このような極性の共有結合は非対称的に配置されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「疎水性」という用語は、例えば、疎水性部分を参照して、水との相互作用が、油又は他の疎水性溶媒との相互作用より熱力学的に好ましくない化合物若しくは分子、又はこれらの一部分を指す。疎水性化合物は油又は他の疎水性の溶媒中に溶解又は分散することができる。
本明細書で使用される場合、「不活性」又は「非反応性」という用語は、特定の官能基と併せて使用される場合、別の分子上の求電子剤又は求核剤と容易に反応せず、反応するために触媒又は非現実的な反応条件を必要とする官能基を指す。
本明細書で使用される場合、「求核剤」及び「求核性基」という用語は、イオン性であってもよい、求核性の中心、すなわち電子を供与し、求電子剤と反応することが可能な中心を有するイオン、原子又は原子の集まりを指す。
本明細書で使用される場合、「ペンダント基」という用語は、ＰＯＺポリマー部分の重合中に形成されるＰＯＺポリマー部分の一部を指す。ペンダント基は、本明細書に記載されている式ＩのＸにより例示される。
本明細書で使用される場合、「ペンダント部分」という用語は、連結基を介してＰＯＺポリマー部分に結合されている置換基を指す。ペンダント部分は、本明細書に記載されている式ＩのＲ１により例示される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、組成物の他の成分と相容性があり、化合物又は組成物を受け取る対象に有害ではない化合物を指す。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用に対して、連邦の監督官庁若しくは州政府により承認されている、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認識された薬局方により列挙されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される形態」という用語は、対象に投与され得る化合物又はＰＯＺコンジュゲートの公知の形態を含むことが意図され、これらに限定されないが、化合物の溶媒和物、水和物、プロドラッグ、同形体、多形、仮像、中性形態及び塩形態が含まれる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される形態は、プロドラッグ、同形体及び／又は仮像を除く。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩、中性形態、溶媒和物及び水和物に限定される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される形態は薬学的に許容される塩及び中性形態に限定される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される形態は薬学的に許容される塩に限定される。
本明細書で使用される場合、「極性の共有結合」という用語は、原子の１個が、他の原子よりも電子に対して高い親和性を有する（すなわち、より電気的陰性）共有結合である。
本明細書で使用される場合、「基準のＰＯＺコンジュゲート」という用語は、（すなわち、ＰＯＺポリマーの特徴、薬剤の特徴、及び／又はローディングの特徴を改変することにより）緻密な高次構造の形成を阻害又は刺激するように修飾されておらず、他のすべての観点において比較される本開示のＰＯＺポリマー（「比較のＰＯＺコンジュゲート」）と同一又は類似のＰＯＺコンジュゲートを意味する。一実施形態では、基準のＰＯＺコンジュゲートは、Ｒ＊がＨであり、Ｒ＊＊が－ＣＨ２ＣＨ３であり、ａがランダムであり、ｎが１９０であり、ｏが３～５であり、ｐが基準のＰＯＺコンジュゲート及び比較のＰＯＺコンジュゲートとの間で同じである上記構造１のコンジュゲートである。別の実施形態では、基準のＰＯＺコンジュゲートは、Ｒ＊、ａ、ｎ、ｐ、ｏ、及び薬剤が、基準のＰＯＺコンジュゲート及び比較のＰＯＺコンジュゲート上で同じになるようにそれぞれ選択されている上記構造１のコンジュゲートである。別の実施形態では、基準のＰＯＺコンジュゲートは、Ｒ＊、ａ、ｐ、ｏ、及び薬剤が基準のＰＯＺコンジュゲート及び比較のＰＯＺコンジュゲート上で同じになるようにそれぞれ選択されている上記構造１のコンジュゲートである。別の実施形態では、基準のＰＯＺコンジュゲートは、Ｒ＊、ａ、ｎ、ｐ、及び薬剤が基準のＰＯＺコンジュゲート及び比較のＰＯＺコンジュゲート上で同じになるようにそれぞれ選択されている上記構造１のコンジュゲートである。別の実施形態では、基準のＰＯＺコンジュゲートは、Ｒ＊、ａ、ｎ、ｏ、及びｐが基準のＰＯＺコンジュゲート及び比較のＰＯＺコンジュゲート上で同じになるようにそれぞれ選択されている上記構造１のコンジュゲートである。別の実施形態では、基準のＰＯＺコンジュゲートは、Ｒ＊、ａ、ｎ、ｐ、及び薬剤が基準のＰＯＺコンジュゲート及び比較のＰＯＺコンジュゲート上で同じになるようにそれぞれ選択されている上記構造２のコンジュゲートである。
本明細書で使用される場合、「実質的にすべて」という用語は、本明細書で期間を参照して、その期間の８０％以上、例えば、その期間の９０％又は９５％を意味する。
本明細書で使用される場合、「緻密な高次構造の形成を刺激する」という句は、ＰＯＺコンジュゲートについて言及している場合、ＰＯＺコンジュゲートの水溶性ＰＯＺポリマー部分が、薬剤及び／又はコアの周りで完全に折りたたまれていることを意味するわけではなく、ＰＯＺコンジュゲートの水溶性ＰＯＺポリマー部分が、例えば、基準のＰＯＺコンジュゲート又は異なる修飾（例えば、より親水性のペンダント部分）を含有するＰＯＺコンジュゲートと比較して、薬剤及び／又はコアの周りでより大きな度合で折りたたまれている（すなわち、より堅いシェルを形成する）ことを意味する。
本明細書で使用される場合、「持続放出プロファイル」という用語は、本開示のＰＯＺコンジュゲートに関連して使用されている場合、体内での薬剤濃度（例えば、血漿濃度）が１２時間～４週間の期間にわたりより高いレベルで維持されるように、ＰＯＺコンジュゲートから放出されることを意味する。
本明細書で使用される場合、「水溶性」という用語は、水溶性ポリマーを参照して、室温で水に溶解性のあるポリマーを指す。通常、水溶性ポリマーは、濾過後に同じ溶液により伝達される光の少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約９５％を伝達する。重量ベースで、水溶性ポリマーは好ましくは少なくとも約３５％（重量で）が水溶解性であり、より好ましくは少なくとも約５０％（重量で）が水溶解性であり、さらにより好ましくは約７０％（重量で）が水溶解性であり、さらにより好ましくは約８５％（重量で）が水溶解性である。しかし、水溶性ポリマーは約９５％（重量ベースで）が水溶解性又は完全に水溶解性であることが最も好ましい。
本明細書で使用される場合、「水溶性」という用語は、水溶性薬剤を参照して、０．５と等しい又は＞０．５のｌｏｇＰ値を有する薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、任意選択的に置換されていてもよい１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ又はＮ）を任意選択的に含有する飽和脂肪族基を指し、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルキルは約３０個以下の炭素原子をその骨格内に有し（例えば、直鎖に対してＣ１～Ｃ３０、分枝鎖に対してＣ３～Ｃ３０）、代わりに、約２０個以下、又は１０個以下を有する。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ１０直鎖アルキル基又はＣ１～Ｃ３直鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語はＣ３～Ｃ１２分枝鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、Ｃ３～Ｃ８分枝鎖アルキル基を指す。アルキルの代表的な例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられる。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、炭素原子の代わりに１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ又はＮ）を含有するＣ１～Ｃ１０直鎖アルキル基を指し、このヘテロ原子は任意選択的に置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、ＯＨ、ＮＨ２及び＝Ｏからなる群から選択される５個までの基で置換されているＣ１～Ｃ１０直鎖アルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、任意選択的に置換されていてもよい１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ又はＮ）を任意選択的に含有する不飽和脂肪族基を指し、これには、２～３０個炭素を含有し、２個の水素の除去により形成される少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基が含まれる。アルケニルの代表的な例として、これらに限定されないが、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル及び３－デセニルが挙げられる。アルケニル基の不飽和結合（複数可）は、部分のどこにでも位置することができ、二重結合（複数可）の周囲に（Ｚ）又は（Ｅ）立体配置のいずれかを有することができる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、任意選択的に置換されていてもよい１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ又はＮ）を任意選択的に含有する不飽和脂肪族基を指し、これには２～３０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基が含まれる。アルキニルの代表的な例として、これらに限定されないが、アセチレニル、１－プロピニル、２－プロピニル、３－ブチニル、２－ペンチニル、４－ペンチニル及び１－ブチニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「置換アルキル」、「置換アルケニル」及び「置換アルキニル」という用語は、炭素（複数可）又は水素（複数可）への１つ以上の結合が非水素又は非炭素原子への結合により置き換えられている上で定義されたようなアルキル、アルケニル及びアルキニル基、例えば、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩなどのハロゲン化物の中のハロゲン原子；カルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基及びエステル基などの基の中の酸素原子；チオール基、アルキル及びアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、エナミンイミン、オキシム、ヒドラゾン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）－アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、ジヘテロシクリルアミン及びニトリルなどの基の中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基などの基の中のケイ素原子；及び様々な他の基の中の他のヘテロ原子を指す。特定の実施形態では、「極性アルキル」、「極性アルケニル」及び「極性アルキニル」とは、極性共有結合を結果として生じる原子で置換されているアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。別の特定の実施形態では、「極性アルキル」、「極性アルケニル」及び「極性アルキニル」は、極性共有結合を結果として生じる原子で置換されているＣ１～Ｃ５アルキル、アルケニル及びアルキニルの基を指す。特定の実施形態では、「極性アルキル」、「極性アルケニル」及び「極性アルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル基、例えば、－ＯＨ基及び／又は－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ基で置換されているＣ１～Ｃ５アルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉを指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、酸素原子を介して親分子部分に付随している、本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、アリール基で置換されているアルキル基を指し、このアリール基の部分はアルキル基を介して親分子に付随している。アリールアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。「置換アラルキル」は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有する意味と同じ意味を非置換のアラルキル基に関して有する。しかし、置換アラルキル基はまた、基のアルキル部分の炭素又は水素結合が非炭素又は非水素原子への結合で置き換えられている基も含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指し、このヘテロアリール基の部分はアルキル基を介して親分子部分に付随している。ヘテロアリールアルキルは任意選択的に置換されていてもよい。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有する意味と同じ意味を非置換ヘテロアリールアルキル基に関して有する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、非置換又は置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を指し、この非置換又は置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基の水素又は炭素結合は、ヘテロシクリル基への結合で置き換えられている。ヘテロシクリルアルキルは任意選択的に置換されていてもよい。「置換ヘテロシクリルアルキル」という用語は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有する意味と同じ意味を非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、非水素原子が、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基の中のヘテロ原子、例えば、これらに限定されないが、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環の中の窒素原子に結合されている基も含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、単環式、二環式及び多環式の芳香族炭化水素基、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン及びピレンを含むことを指す。芳香族環は、１つ以上の環の位置において、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフロメチル）、シアノなどで置換されていてもよい。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している（環は「縮合環」である）２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環のうちの少なくとも１つは例えば芳香族炭化水素であり、他方の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルであってよい。ある特定の実施形態では、「アリール」という用語はフェニル基を指す。アリール基は任意選択的に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、３～６個の環炭素原子を含有する飽和炭素環式基を指し、このような環は置換若しくは非置換のアルキル基又は置換アルキル基に対して記載されている置換基で任意選択的に置換されていてもよい。例示的シクロアルキル基として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２－メチルシクロブチル及び４－エチルシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、環構造内に１個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を含む、全原子３～３０個を有する単環式、二環式及び多環式芳香族基を指す。例示的なヘテロアリール基として、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル又はトロパニルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」は、１つ以上の環の位置で、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフロメチル）、シアノなどで置換されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している（環は「縮合環」である。）２つ以上の環式環を有する多環式環系を含み、環のうちの少なくとも１つは、環構造内に１個以上のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば、他方の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルであってよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独で又は置換基の一部として使用されているかに関わらず、専門用語であり、これらに限定されないが、単環式、二環式及び三環式環を含む非芳香族環系の基を指し、これらは完全に飽和していることもできるし、又は１つ以上の不飽和単位を含有することもでき、念のため書き添えると、不飽和の程度は芳香族環系をもたらさない程度とし、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を含む３～１５個の原子を有する。例証目的のため、以下が複素環式環の例であるが、これらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエチル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニル。ヘテロシクリル基は、１つ以上の環の位置において、１つ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフロメチル）、シアノなどで置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」及び「処置すること」という用語は、疾患又は状態の症状、態様又は特徴を予防する、排除する、又は減少させるための、一連の行動（例えば、本明細書に記載されているコンジュゲート又は本明細書に記載されているコンジュゲートを含む医薬組成物を投与する。）を指す。このような処置を行うことは、絶対的に有用である必要はない。一実施形態では、処置は、疾患又は状態の症状、態様又は特徴の開始と並行的に又はその後開始される一連の行動を含む。別の実施形態では、処置は、疾患又は状態の症状、態様又は特徴の開始前に開始される一連の行動を含む。
本明細書で使用される場合、「処置を必要とする」という用語は、患者は処置を必要とする又は処置から恩恵を受けると介護者によりなされた判断を指す。この判断は、介護者の専門的知識の領域内にある様々な因子、ただし、本開示の方法又は化合物で処置可能な疾患又は状態の結果として、患者が病気を患っているか、又は病気を患うことになるという知識を含む因子に基づきなされる。
本明細書で使用される場合、「個体」、「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ又は霊長類及びヒトを含む任意の動物を指す。この用語は雄若しくは雌若しくは両方を特定してもよいし、又は雄若しくは雌を排除してもよい。好ましい実施形態では、「個体」、「対象」又は「患者」という用語はヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、疾患又は状態の任意の症状、態様又は特徴に対して任意の検出可能な、プラス効果を有することが可能な医薬組成物の単独又は一部としてのコンジュゲートの量を指す。このような作用は、絶対的に有益である必要はない。
本開示のＰＯＺコンジュゲートに含有されている、ある化合物は、特定の幾何学的又は立体異性形態で存在し得る。加えて、本開示のＰＯＺコンジュゲートに含有されている化合物はまた光学活性があってもよい。本開示は、ｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－異性体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、そのラセミ混合物、並びにこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物が本発明の範囲内に含まれると想定している。追加の不斉炭素原子は置換基、例えば、アルキル基の中に存在してもよい。すべてのこのような異性体、並びにこれらの混合物は本発明に含まれることを意図する。
例えば、化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは不斉合成により、又はキラル補助基による誘導により調製することができ、生成したジアステレオマーの混合物は分離され、補助基は切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。代わりに、分子がアミノなどの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性の官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩が適当な光学活性のある酸又は塩基を用いて形成され、これに続いて、当技術分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィーの手段により形成されたジアステレオマーが分離され、その後純粋なエナンチオマーが回収される。
「置換」又は「～で置換されている」は、このような置換は置換された原子及び置換基の許容された原子価に合致するものであり、置換が、例えば、転位、断片化、分解、環化、脱離又は他の反応などにより、自発的に変換されない安定した化合物を結果として生じるという暗黙の条件を含むことを理解されたい。
基が化合物の一部として特定されている場合、基の置換は、特定の結合を受け入れるように調整できることを理解されたい。例えば、アルキル基が他の２つの基と連結している場合、アルキル基はアルキレン基と考えられる。
「置換されている」という用語はまた、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定している。広範な態様では、許容できる置換基は、有機化合物の非環式及び環式の、分枝及び非分枝の置換基、炭素環式及びヘテロシクリル、芳香族及び非芳香族置換基を含む。例示的置換基には、例えば、本明細書で上に記載されているものが含まれる。本開示の目的のため、ヘテロ原子、例えば、酸素又は窒素は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有してもよい。例示的な置換として、これらに限定されないが、ヒドロキシ、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（例えば、トリフロメチル）、シアノなどが挙げられる。本発明は、どのような形でも、有機化合物の許容できる置換基に限定されることを意図していない。
本明細書の他の化学用語は、Ｔｈｅ ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（Ｐａｒｋｅｒ、Ｓ．編、１９８５年）、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、参照により本明細書に組み込まれる。）において例示されているような、当技術分野での従来の使用法に従い使用されている。他に定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されているものと同じ意味を有する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２－スルホン酸及び他の酸を含む無機酸又は有機酸から誘導される塩を含む。薬学的に許容される塩形態は、塩を含む分子の比が１：１でない形態を含むことができる。例えば、塩は、塩基分子１個当たり１個より多くの無機酸又は有機酸分子、例えば、コンジュゲート分子１個当たり２個の塩酸分子を含んでもよい。別の例として、塩は、塩基分子１個当たり１個未満の無機酸又は有機酸分子、例えば、無機酸又は有機酸分子１個当たり、２個のコンジュゲート分子を含んでもよい。
「担体」及び「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物と一緒に投与される又は投与用に製剤化される希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルを指す。このような薬学的に許容される担体の非限定的例として、液体、例えば、水、生理食塩水及び油；及び固体、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレアなどが挙げられる。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤及び着色剤を使用することができる。適切な薬学的担体の他の例は、それぞれがこれらの全体において参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ及びＰｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２３版、ＩＳＢＮ９７８０１２８２０００７０）及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第８版、９７８－０－８５－７１１２７１－２）に記載されている。
ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御し、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節するための組成物及び方法
本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択、又は前述のものの組合せを制御する方法を提供する。一般的な実施形態では、このような方法は、水溶性ＰＯＺポリマー及び生理的に分解可能な連結により水溶性ＰＯＺポリマーに結合された薬剤を含むＰＯＺコンジュゲート、又はその薬学的に許容される形態を提供することを含み、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺからの薬剤の放出、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択が、ＰＯＺポリマーの特徴、薬剤の特徴、ローディングの特徴、又は前述のものの組合せを選択することにより制御される。
一実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激するか（すなわち、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる。）、又はＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する（すなわち、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる。）のいずれかのためにＰＯＺコンジュゲートの特徴を選択することを含む。よって、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は、ＰＯＺコンジュゲートの１つ以上の特徴を選択することにより制御することができる。このような特徴として、これらに限定されないが、ＰＯＺポリマーの特徴、薬剤の特徴及びローディングの特徴が挙げられる。
一実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する又はＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激するようにＰＯＺポリマーの特徴を選択することを含む。適切なＰＯＺポリマーの特徴には、これらに限定されないが、ＰＯＺポリマー部分上の親水性又は疎水性ペンダント部分の存在、ＰＯＺポリマー部分上のペンダント基の疎水性の性質（特に、ＰＯＺポリマー部分に親水性又は疎水性ペンダント部分が欠如している場合）、及びＰＯＺポリマーの分子量が含まれる。
本実施形態の一態様では、本方法は、ＰＯＺポリマー部分上に１つ以上の親水性ペンダント部分を含めることを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に親水性ペンダント基を含めることを含む方法を提供する。上で論じられているように、ＰＯＺポリマー部分が親水性ペンダント基を含有する場合、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成は阻害される（親水性ペンダント部分が欠如している基準のＰＯＺコンジュゲートと比較して）。任意の特定の理論に縛られることなく、１つ以上の親水性ペンダント基の包含は、ＰＯＺポリマー部分が、結合した薬剤及び／又はコアと相互作用することを阻害し、これによって、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する。さらに、親水性ペンダント基の数を改変することにより、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成が阻害される度合を制御することを可能にする。
親水性ペンダント基を含有するＰＯＺコンジュゲートは、このような修飾を含有しない基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、増加した（より短いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に親水性ペンダント基を含めることを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に親水性ペンダント基を含めることを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より短いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に親水性ペンダント基を含めることを含む方法を提供する。
本実施形態の別の態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に疎水性ペンダント基を含めることを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に疎水性ペンダント基を含めることを含む方法を提供する。任意の特定の理論に縛られることなく、１つ以上の疎水性ペンダント基の包含は、ＰＯＺポリマー部分が、結合した薬剤及び／又はコアと相互作用するように刺激し、これによってＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する（疎水性ペンダントを含有しない基準のＰＯＺコンジュゲートと比較して）。さらに、疎水性ペンダント基の数を改変することにより、緻密な高次構造の形成が刺激される度合を制御することを可能にする。
疎水性ペンダント基を含有するＰＯＺコンジュゲートは、このような修飾を含有しない基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、低減した（より長いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に疎水性ペンダント基を含めることを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に疎水性ペンダント基を含めることを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より長いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に疎水性ペンダント基を含めることを含む方法を提供する。
本実施形態の別の態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の疎水性ペンダント基を排除することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の疎水性ペンダント基を排除することを含む方法を提供する。ＰＯＺポリマー部分が疎水性ペンダント基を含有しない場合、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成は刺激されない（疎水性ペンダント部分を含有する基準のＰＯＺコンジュゲートと比較して）。
よって、疎水性ペンダント基が欠如しているＰＯＺコンジュゲートは、疎水性ペンダントを含有する基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して増加した（より短いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の疎水性ペンダント基を排除することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の疎水性ペンダント基を排除することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より短いｔ１／２を有する放出プロファイルの方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の疎水性ペンダント基を排除することを含む方法を提供する。
本実施形態の別の態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の親水性ペンダント基を排除することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の親水性ペンダント基を排除することを含む方法を提供する。ＰＯＺポリマー部分が親水性ペンダント基を含有しない場合、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成は阻害されない（親水性ペンダント部分を含有する基準のポリペプチドと比較して）。
よって、親水性ペンダント基が欠如しているＰＯＺコンジュゲートは、親水性ペンダントを含有する基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、低減した（より長いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の親水性ペンダント基を排除することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の親水性ペンダント基を排除することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より長いｔ１／２を有する放出プロファイルの方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の親水性ペンダント基を排除することを含む方法を提供する。
前述の考察では、親水性及び疎水性ペンダント部分のＰＯＺポリマー部分に対する影響は、ペンダント部分の存在／非存在を除いて実質的に同じ特性のＰＯＺコンジュゲートとの関連で決定される（例えば、親水性ペンダント部分のＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対する作用が決定される場合、親水性ペンダント部分の作用は、親水性ペンダント部分が欠如していることを除いて、同じ構造及び実質的に同じ特性、例えばローディングのパーセンテージ及び分子量を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して決定される。）。一実施形態では、親水性又は疎水性ペンダント部分を添加する又は取り除く影響は、特定のＰＯＺコンジュゲートに対して特異的であり、親水性又は疎水性ペンダント部分を添加する又は取り除く影響は、別のＰＯＺコンジュゲートに対して定性的又は定量的に異なり得る。さらに、別の実施形態では、親水性又は疎水性ペンダント部分を添加する又は取り除く影響はまた、本明細書で論じられたような他のＰＯＺコンジュゲートの特徴、例えば、これらに限定されないが、薬剤の性質により影響を受け得る。例えば、一般的に低い水溶性を示す薬剤（例えば、ＬｏｇＰ値６．１の薬剤）は、より低いＬｏｇＰ（例えば、ＬｏｇＰ４．８）を有する同じＰＯＺコンジュゲート内の薬剤と比較して、親水性ペンダント部分の存在にもかかわらず、ＰＯＺポリマー部分とのより大きな相互作用を示し、緻密な高次構造の形成を刺激し、及び／又は低減した放出率を示す。
本実施形態の別の態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分の分子量を制御することを含む。一般的に、ＰＯＺポリマー部分の分子量が増加するにつれて、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成は刺激され、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は低減する（より長いｔ１／２）（前述のもののそれぞれをより低い分子量のＰＯＺポリマー部分を有する基準のＰＯＺコンジュゲートと比較して）。一実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する又は阻害するＰＯＺポリマー部分に対して分子量を選択することを含む。本実施形態の一態様では、分子量≧２０ｋＤａ（例えば、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、７５ｋＤａ、１００ｋＤａ又は１５０ｋＤａであり、ただし１０００ｋＤａ未満）は緻密な高次構造の形成を刺激し、分子量＜２０ｋＤａ（例えば、１７．５ｋＤａ、１５、ｋＤａ、１２．５ｋＤａ、１０．０ｋＤａ、８ｋＤａ、６ｋＤａ、４ｋＤａ又は２ｋＤａであり、ただし１ｋＤａ超）は緻密な高次構造の形成を阻害する。本実施形態の別の態様では、分子量≧３０ｋＤａは緻密な高次構造の形成を刺激し、分子量＜１５ｋＤａは緻密な高次構造の形成を阻害する。
本実施形態の一態様では、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する方法であって、≧２０ｋＤａのＰＯＺポリマー部分を含むＰＯＺコンジュゲートを提供することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる方法であって、≧２０ｋＤａのＰＯＺポリマー部分を含むＰＯＺコンジュゲートを提供することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より長いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、≧２０ｋＤａのＰＯＺポリマー部分を含むＰＯＺコンジュゲートを提供することを含む方法を提供する。本態様のある特定の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量は２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、７５ｋＤａ、１００ｋＤａ又は１５０ｋＤａであり、１０００ｋＤａ未満である。本態様のある特定の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量は≧２０ｋＤａ及び≦１００ｋＤａである。本態様のある特定の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量は≧５０ｋＤａ及び≦１５０ｋＤａである。
さらに、一般的に、ＰＯＺポリマー部分の分子量が低減するにつれて、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成は阻害され、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は増加する（より短いｔ１／２）（前述のもののそれぞれをより高い分子量のＰＯＺポリマー部分と比較して）。
本実施形態の一態様では、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する方法であって、＜２０ｋＤａのＰＯＺポリマー部分を含むＰＯＺコンジュゲートを提供することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に＜２０ｋＤａ以下のＰＯＺポリマー部分を含むＰＯＺコンジュゲートを提供することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より長いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、＜２０ｋＤａのＰＯＺポリマー部分を含むＰＯＺコンジュゲートを提供することを含む方法を提供する。本態様のある特定の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量は１７．５ｋＤａ、１５ｋＤａ、１２．５ｋＤａ、１０．０ｋＤａ、８ｋＤａ、６ｋＤａ、４ｋＤａ又は２ｋＤａであり、１ｋＤａより大きい。本態様のある特定の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量は≧２ｋＤａ及び＜２０ｋＤａである。本態様のある特定の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量は≧１０ｋＤａ及び＜２０ｋＤａである。
前述の考察では、ＰＯＺポリマー部分の分子量の影響は、ＰＯＺポリマー部分の分子量における差異を除いて実質的に同じ特性のＰＯＺコンジュゲートとの関連で決定される（例えば、６０ｋＤａのＰＯＺポリマー部分のＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対する作用が決定される場合、ＰＯＺポリマー部分の作用は、分子量が異なることを除いて、同じ構造及び実質的に同じ特性、例えばローディングのパーセンテージを有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して決定される。）。一実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量を増加又は低減させる影響は、特定のＰＯＺコンジュゲートに対して特異的であり、ＰＯＺポリマー部分の分子量の増加又は低減の影響は、別のＰＯＺコンジュゲートに対して定性的又は定量的に異なり得る。さらに、別の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量を増加又は低減させる影響はまた、本明細書で論じられたような他のＰＯＺコンジュゲートの特徴、例えば、これらに限定されないが、薬剤の性質により影響を受け得る。例えば、一般的に、低い水溶性を示す薬剤（例えば、ＬｏｇＰ値６．１の薬剤）は、より低いＬｏｇＰ（例えば、ＬｏｇＰ４．８）を有する同じＰＯＺコンジュゲート内の薬剤と比較して、６０ｋＤａＰＯＺポリマー部分を有するＰＯＺポリマー部分とのより大きな相互作用を示し、緻密な高次構造の形成を刺激し、及び／又は低減した放出率を示す。
本実施形態の一態様では、本方法は、特にＰＯＺコンジュゲートが上記構造１であり、親水性又は疎水性ペンダント部分が欠如している場合、ＰＯＺポリマー部分上のペンダント基の疎水性の性質を変化させることを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分のペンダント基の疎水性の性質を改変することを含む方法を提供する。上で論じられているように、ＰＯＺポリマー部分がより疎水性の性質を提供するペンダント基を含有する場合、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成は刺激される（低い疎水性の性質の基準のＰＯＺコンジュゲートペンダント基と比較して）。例えば、ＰＯＺポリマー部分上にプロピルペンダント基を有するＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺポリマー部分上にメチルペンダント基を有するＰＯＺコンジュゲートより疎水性の高い性質を有する。別の例として、ＰＯＺポリマー部分上にプロピルペンダント基を有するＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺポリマー部分上に５０％エチル及び５０％メチルペンダント基を有するＰＯＺコンジュゲートより疎水性の高い性質を有する。任意の特定の理論に縛られることなく、ペンダント基の疎水性の性質はＰＯＺポリマー部分の結合されている薬剤及び／又はコアとの相互作用を刺激し、これによって、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する。さらに、疎水性ペンダント基の数を改変することにより、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成が刺激される度合を制御することを可能にする。
より高い疎水性の性質を有するペンダント基を含有するＰＯＺコンジュゲートは、疎水性の低い性質を有するペンダント基を含有する基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、低減した（より長いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に疎水性の性質を有するペンダント基を含めることを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分に疎水性の性質を有するペンダント基を含めることを含む方法を提供する。本明細書に記載されている方法のある特定の実施形態では、メチルペンダント基を有することを除いて、実質的に同じ特性のＰＯＺポリマーとの比較が行われる。
前述の考察では、疎水性の性質を有するペンダント基のＰＯＺポリマー部分に対する影響は、ペンダント基の疎水性の性質を除いて実質的に同じ特性のＰＯＺコンジュゲートとの関連で決定される（例えば、プロピルペンダント基のＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対する作用が決定される場合、プロピルペンダント基の作用は、疎水性の低いペンダント基、例えば、メチルペンダント基を含有することを除いて、同じ構造及び実質的に同じ特性、例えば、ローディングのパーセンテージ及び分子量を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して決定される。）。一実施形態では、疎水性の性質を有するペンダント基のＰＯＺポリマー部分に対する影響は特定のＰＯＺコンジュゲートに対して特異的であり、疎水性の性質を有するペンダント基のＰＯＺポリマー部分に対する影響は、別のＰＯＺコンジュゲートに対して定性的又は定量的に異なり得る。さらに、別の実施形態では、疎水性の性質を有するペンダント基のＰＯＺポリマー部分に対する影響はまた、本明細書で論じられたような他のＰＯＺコンジュゲートの特徴、例えば、これらに限定されないが、薬剤の性質により影響を受け得る。例えば、一般的に低い水溶性を示す薬剤（例えば、ＬｏｇＰ値６．１の薬剤）は、より低いＬｏｇＰ（例えば、ＬｏｇＰ４．８）を有する同じＰＯＺコンジュゲート内の薬剤と比較して、疎水性の性質を有するペンダント基を含有するＰＯＺポリマー部分とより高い相互作用を示し、緻密な高次構造の形成を刺激し、及び／又は低減した放出率を示す。
ＰＯＺコンジュゲートの高次構造はまた、薬剤の特徴を選択することにより制御することもできる。本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートの薬剤の特徴を選択することを含む方法を提供する。適切な薬剤の特徴には、これらに限定されないが、薬剤の溶解度、薬剤の分子容、薬剤の全極性表面積（ＴＰＳＡ）、又は前述のものの組合せが含まれる。
本実施形態の一態様では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択するための方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の低い薬剤を選択することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の低い薬剤を選択することを含む方法を提供する。水への溶解度の低い薬剤は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する（水への溶解度がより高い薬剤を有する基準のＰＯＺコンジュゲートと比較して）。水への溶解度が低い薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートは、水への溶解度がより高い薬剤を含有する基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、低減した（より長いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。
よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の低い薬剤を選択することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の低い薬剤を選択することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より長いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の低い薬剤を選択することを含む方法を提供する。
本態様のある特定の実施形態では、薬剤の水溶性は、薬剤のＬｏｇＰ値により決定される。他に特定されていない限り、本開示において、ＬｏｇＰ値とは、Ｄｅａｒｄｅｎら（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、７巻（３号）、１３３～１３４頁、１９８８年）に記載されている通り、ｎ－オクタノール及び水の二相の系の中で薬剤を分配することにより値が決定されることを意味する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧０．５を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧１．０を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧１．５を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧２．０を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧２．５を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧３．０を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧３．５を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧４．０を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧４．５を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧５．０を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧５．５を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧６．０を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧６．５を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧７．０を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧７．５を有する。ある特定の実施形態では、水溶性の低い薬剤はＬｏｇＰ値≧８．０を有する。前述のある特定の実施形態では、薬剤はＬｏｇＰ値≦１０を有する。前述のある特定の実施形態では、薬剤はＬｏｇＰ値≦０．５及び≦１０を有する。
本実施形態の一態様では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択するための方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の高い薬剤を選択することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の高い薬剤を選択することを含む方法を提供する。水への溶解度の高い薬剤は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する（水への溶解度がより低い薬剤を有する基準のＰＯＺコンジュゲートと比較して）。水への溶解度が高い薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートは、水への溶解度がより低い薬剤を含有する基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、増加した（より短いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。
よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の高い薬剤を選択することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の高い薬剤を選択することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より短いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して水への溶解度の高い薬剤を選択することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、高い水溶性を有する薬剤はＬｏｇＰ値＜０．５を有する。
本実施形態の別の態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して大きな分子容を有する薬剤を選択することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して大きな分子容を有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。大きな分子容を有する薬剤は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する（例えば、立体障害を介して）。大きな分子容を有する薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートは、より小さな分子容を有する薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、増加した（より短いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。
よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して大きな分子容を有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して大きな分子容を有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より短いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して大きな分子容を有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。
本態様のある特定の実施形態では、分子容は、トレーニングセット（例えば、約１２，０００）の薬物様分子を生成するために、本当の３Ｄ体積への断片寄与の合計をフィッティングすることにより得た基の寄与率に基づき決定される。トレーニングセットに対する３Ｄ分子の形状は半経験的ＡＭ１方法（Ｍｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）により完全に最適化された。ある特定の実施形態では、大きな分子容を有する薬剤は分子容≧３００を有する。ある特定の実施形態では、大きな分子容を有する薬剤は分子容≧３５０を有する。ある特定の実施形態では、大きな分子容を有する薬剤は分子容≧４００を有する。ある特定の実施形態では、大きな分子容を有する薬剤は分子容≧４５０を有する。ある特定の実施形態では、大きな分子容を有する薬剤は分子容≧５００を有する。ある特定の実施形態では、大きな分子容を有する薬剤は分子容≧３００及び≦５００を有する。ある特定の実施形態では、大きな分子容を有する薬剤は分子容≧３００及び≦４００を有する。
本実施形態の別の態様では、本方法はＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して小さな分子容を有する薬剤を選択することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して小さな分子容を有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。小さな分子容を有する薬剤は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する、又は阻害しない。よって、小さな分子容を有する薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートは、より大きな分子容を有する薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、増加した（より長いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。
よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して小さな分子容を有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して小さな分子容を有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より長いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して小さな分子容を有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。
本態様のある特定の実施形態では、分子容は上に記載されているように決定される。ある特定の実施形態では、小さな分子容を有する薬剤は分子容≦３００を有する。ある特定の実施形態では、小さな分子容を有する薬剤は分子容≦２７５を有する。ある特定の実施形態では、小さな分子容を有する薬剤は分子容≦２５０を有する。ある特定の実施形態では、小さな分子容を有する薬剤は分子容≦２００を有する。ある特定の実施形態では、小さな分子容を有する薬剤は分子容≦１００を有する。ある特定の実施形態では、小さな分子容を有する薬剤は分子容≦５０を有する。ある特定の実施形態では、小さな分子容を有する薬剤は分子容≦５０＜３００を有する。ある特定の実施形態では、小さな分子容を有する薬剤は分子容≧１００＜３００を有する。
本実施形態の別の態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して高いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して高いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。高いＴＰＳＡを有する薬剤はＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する。高いＴＰＳＡを有する薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートは、より小さなＴＰＳＡを有する薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、増加した（より短いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。
よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して高いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して低いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より短いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して高いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。
本態様のある特定の実施形態では、ＴＰＳＡは、Ｅｒｔｌら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、３７１４～３７１７頁、２０００年）により公開された方法論に基づき、断片寄与のＯ中心及びＮ中心の極性断片の合計として決定される。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧３５を有する。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧４０を有する。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧４５を有する。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧５０を有する。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧５５を有する。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧６０を有する。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧６５を有する。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧３５及び≦７５を有する。ある特定の実施形態では、高いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≧４０及び≦６０を有する。
本実施形態の別の態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して低いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して低いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。低いＴＰＳＡを有する薬剤はＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する、又は阻害しない。低いＴＰＳＡを有する薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートは、より大きなＴＰＳＡを有する薬剤を含有するＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、低減した（より長いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。
よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して低いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して低いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より長いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートへの包含に対して低いＴＰＳＡを有する薬剤を選択することを含む方法を提供する。
本態様のある特定の実施形態では、ＴＰＳＡは上に記載されているように決定される。ある特定の実施形態では、低いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ＜３５を有する。ある特定の実施形態では、低いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≦３０を有する。ある特定の実施形態では、低いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≦２５を有する。ある特定の実施形態では、低いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≦２０を有する。ある特定の実施形態では、低いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ≦１５を有する。ある特定の実施形態では、低いＴＰＳＡを有する薬剤はＴＰＳＡ＜３５及び≧１５を有する。
前述の考察では、薬剤の特徴の影響は、試験されている薬剤の特徴（複数可）の差異を除いて、実質的に同じ特性のＰＯＺコンジュゲートとの関連で決定される（例えば、高いＴＰＳＡを有する薬剤の作用が２０ｋＤａのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して決定される場合、高いＴＰＳＡの作用は、薬剤がより低いＴＰＳＡを有することを除いて、同じ構造及び実質的に同じ特性、例えばローディングのパーセンテージ及び分子量を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して決定される。）。一実施形態では、薬剤の特徴の影響は、特定のＰＯＺコンジュゲートに対して特異的であり、薬剤の特徴の影響は、別のＰＯＺコンジュゲートに対して定性的又は定量的に異なり得る。さらに、別の実施形態では、薬剤の特徴の影響はまた、本明細書で論じられたような他のＰＯＺコンジュゲートの特徴、例えば、これらに限定されないが、ローディングのパーセンテージにより影響を受け得る。例えば、一般的に、ローディングのパーセンテージ１０％で高いＴＰＳＡを有する薬剤（例えば、ＴＰＳＡ６２．２）を含むＰＯＺコンジュゲートは、より低いローディングのパーセンテージ（例えば４％）を有する同じＰＯＺコンジュゲートと比較して、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成をより高い程度で阻害し、及び／又は増加した放出率を示す。
ＰＯＺコンジュゲートの高次構造はまた、ローディングの特徴を選択することにより制御することができる。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲートのローディングの特徴を選択することを含む方法を提供する。
本実施形態の一態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して高いローディングのパーセンテージを選択することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する方法であって、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して高いローディングのパーセンテージを選択することを含む方法を提供する。より高いローディングのパーセンテージを有するＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対してより低いローディングのパーセンテージを含有する基準のＰＯＺコンジュゲートと比較して、緻密な高次構造の形成をより高い程度に刺激する。ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して高いローディングのパーセンテージを含有するＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対してより低いローディングのパーセンテージを含有する基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、低減した（より長いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。
よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する方法であって、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して高いローディングのパーセンテージを選択することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して高いローディングのパーセンテージを選択することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より長いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して高いローディングのパーセンテージを選択することを含む方法を提供する。
高いローディングのパーセンテージを利用する前述の方法のいずれかにおいて、薬剤は、ｌｏｇＰ値＜０．５、分子容＜３００、ＴＰＳＡ＜３５を有し得る。高いローディングのパーセンテージを利用する前述の方法のいずれかにおいて、薬剤はｌｏｇＰ値≧０．５、分子容＞３００、ＴＰＳＡ＞３５を有し得る。
ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧４．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧５．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧６．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧７．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧８．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧９．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧１０．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧１１．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧１２．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧１３．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧１４．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧１５．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧１６．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧４．０％及び≦２０．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する高いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≧６．０％及び≦１０．０％である。
本実施形態の一態様では、本方法は、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して低いローディングのパーセンテージを選択することを含む。したがって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して低いローディングのパーセンテージを選択することを含む方法を提供する。より低いローディングのパーセンテージを有するＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対してより高いローディングのパーセンテージを含有する基準のＰＯＺコンジュゲートと比較して緻密な高次構造の形成をより低い程度刺激する。ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して低いローディングのパーセンテージを含有するＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対してより高いローディングのパーセンテージを含有する基準のＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率と比較して、増加した（より短いｔ１／２）ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を示す。
よって、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する方法であって、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して低いローディングのパーセンテージを選択することを含む方法を提供する。さらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる方法であって、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して低いローディングのパーセンテージを選択することを含む方法を提供する。またさらに、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイル、例えば、より短いｔ１／２を有する放出プロファイルを選択する方法であって、ＰＯＺコンジュゲート中の薬剤に対して低いローディングのパーセンテージを選択することを含む方法を提供する。
低いローディングのパーセンテージを利用する前述の方法のいずれかにおいて、薬剤は、ｌｏｇＰ値＜０．５、分子容＜３００、ＴＰＳＡ＜３５を有し得る。低いローディングのパーセンテージを利用する前述の方法のいずれかにおいて、薬剤は、ｌｏｇＰ値≧０．５、分子容＞３００、ＴＰＳＡ＞３５を有し得る。
ある特定の実施形態では、薬剤に対する低いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ＜４．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する低いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≦３．５％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する低いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≦３．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する低いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≦２．５％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する低いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≦２．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する低いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ≦１．０％である。ある特定の実施形態では、薬剤に対する低いローディングのパーセンテージはローディングのパーセンテージ＜４．０％及び≧１．０％である。
前述の考察において、ＰＯＺポリマー部分のローディングのパーセンテージの影響は、ローディングのパーセンテージを除いて、同じ特性を有するＰＯＺコンジュゲートとの関連で決定される（例えば、高いローディングのパーセンテージのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対する作用が決定される場合、高いローディングのパーセンテージの作用は、より低いローディングのパーセンテージを有することを除いて、同じ構造及び実質的に同じ特性、例えば分子量を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して決定される。）。一実施形態では、ローディングのパーセンテージを改変する影響は、特定のＰＯＺコンジュゲートに対して特異的であり、ローディングのパーセンテージを改変する影響は、別のＰＯＺコンジュゲートに対して定性的又は定量的に異なり得る。さらに、別の実施形態では、ローディングのパーセンテージを増加又は低減させる影響はまた、本明細書で論じられたような他のＰＯＺコンジュゲートの特徴、例えば、これらに限定されないが、薬剤の性質により影響を受け得る。例えば、一般的に、低い水溶性を示す薬剤（例えば、ＬｏｇＰ値６．１を有する薬剤）は、より低いＬｏｇＰ（例えば、ＬｏｇＰ４．８）を有する同じＰＯＺコンジュゲート中の薬剤と比較して、高いローディングのパーセンテージ（例えば８．５％）においてＰＯＺポリマー部分とより高い相互作用を示し、緻密な高次構造の形成をより高い程度に刺激し、及び／又は低減した放出率を示す。
本開示はまた、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節する（すなわち、選択又は微調整する。）方法を提供する。薬剤の放出率を調節することにより、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出に対する特定の放出プロファイルが選択され得る。ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は本明細書に記載されているようないくつかの方式で制御することができる。例えば、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は、ＰＯＺポリマーの特徴の選択を介して、薬剤の特徴の選択を介して、ローディングの特徴の選択を介して、又は前述のものの組合せを介して制御することができる。放出率は、本明細書の方法セクションに記載されている方法を使用して、対象への投与後、インビトロ又はインビボでの薬剤の半減期の判定を介して監視することができ、より速い放出率は薬剤の半減期の低下と相関している。
ＰＯＺポリマーからの薬剤の放出プロファイルは、上記方法のうちの１つを使用して、又は上記方法のうちの１つ以上の組合せを介して選択することができる。例えば、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の持続放出プロファイルが所望される場合又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減することが所望される場合、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を刺激する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させる上記方法のうちの１つ以上が選択され得る。さらに、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の持続放出プロファイルが所望されない場合、又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させることが所望される場合、ＰＯＺコンジュゲートの緻密な高次構造の形成を阻害する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を増加させる上記方法のうちの１つ以上が選択され得る。
本開示はまた、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択する、又は前述のものの組合せのためのＰＯＺコンジュゲート組成物を提供する。一般的な実施形態では、このようなＰＯＺコンジュゲート組成物は、水溶性ＰＯＺポリマー及び生理的に分解可能な連結により水溶性ＰＯＺポリマーに結合された薬剤、又はその薬学的に許容される形態を含み、このＰＯＺコンジュゲートは以下の特徴のうちの１種以上を含む：親水性又は疎水性ペンダント部分、疎水性の性質を有するＰＯＺポリマー部分上のペンダント基であって、この疎水性の性質がメチルペンダント基を含有するＰＯＺコンジュゲートに関連して決定される（特に、ＰＯＺポリマー部分に親水性又は疎水性ペンダント部分が欠如している場合）ペンダント基、ＰＯＺポリマー部分に対して選択された分子量（すなわち、高いか低いか）、選択された水への溶解度（すなわち、高いか低いか）を有する薬剤、選択された分子容（すなわち、大きか小さいか）を有する薬剤、選択されたＴＰＳＡ（すなわち、高いか低いか）を有する薬剤、薬剤の選択されたローディングのパーセンテージ（すなわち、高いか低いか）、又は前述のものの組合せ。このようなＰＯＺコンジュゲートは、本明細書に記載されている方法のいずれにおいても使用することができる。
一実施形態では、本開示は、親水性又は疎水性ペンダント部分を含むＰＯＺコンジュゲートを提供する。一実施形態では、本開示は、増加した疎水性の性質（例えば、メチルペンダント基と比較して増加した。）を有するペンダント基を含むＰＯＺコンジュゲートを提供する。一実施形態では、本開示は、薬剤に対して高い又は低いローディングのパーセンテージを含むＰＯＺコンジュゲートを提供する。一実施形態では、本開示は、水への低い又は高い溶解度を有する薬剤を含むＰＯＺコンジュゲートを提供する。一実施形態では、本開示は、ｌｏｇＰ値≧０．５を有する薬剤又はｌｏｇＰ値＜０．５を有する薬剤を含むＰＯＺコンジュゲートを提供する。一実施形態では、本開示は、大きな又は小さな分子容を有する薬剤を含むＰＯＺコンジュゲートを提供する。一実施形態では、本開示は、高い又は低いＴＰＳＡを有する薬剤を含むＰＯＺコンジュゲートを提供する。
本開示はまた、本開示のＰＯＺコンジュゲートを含む医薬組成物を含めた、組成物を提供する。このような組成物は、前述の方法に記載されている任意のＰＯＺコンジュゲートを含有することができる。
本開示はまた、本明細書に記載されている方法、ＰＯＺコンジュゲート、及び医薬組成物のいずれかを利用した処置方法を提供する。
ＰＯＺコンジュゲート組成物
本開示のＰＯＺコンジュゲートは、ＰＯＺポリマー部分及び薬剤を含む。薬剤は、生理的に分解可能な連結によってＰＯＺポリマーに結合される。上記で論じた通り、本開示は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率及びＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルが、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を変更することにより制御することができるということを実証している。
一実施形態では、本開示のＰＯＺコンジュゲートは、以下に記載される通り一般式Ｉを有する。式ＩのＰＯＺコンジュゲートの高次構造は、ＰＯＺポリマーの特徴、薬剤の特徴、及びローディングの特徴のうちの１つ以上の選択により、少なくとも一部では、制御される。
一実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺからの薬剤の放出、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択は、ＰＯＺポリマーの特徴の選択により、少なくとも一部では、制御される。
本実施形態の一態様では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺからの薬剤の放出、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択は、ＰＯＺポリマー部分（例えば、Ｒ１の選択）及び／又はペンダント部分の数（例えば、ｍの選択）における１つ以上のペンダント部分の選択により、少なくとも一部では、制御される。本開示は、１つ以上の親水性又は疎水性ペンダント基を含めることによって、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節し、薬剤についての放出プロファイルの選択を可能にすることが実証される。
本実施形態の別の態様では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺからの薬剤の放出、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択は、分子量の選択（例えば、ｎ又はｎ、任意選択的に、ｍ及びｏの選択）により、少なくとも一部では、制御される。本開示は、ＰＯＺコンジュゲートの様々な分子量（一実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の様々な分子量）が、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節し、薬剤についての放出プロファイルの選択を可能にすることが実証される。
一実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺからの薬剤の放出、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択は、薬剤の特徴の選択により、少なくとも一部では、制御される。本実施形態の一態様では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造は、水に対する溶解性が低い（例えば、ｌｏｇＰ値≧０．５）薬剤又は水に溶けやすい（例えば、ｌｏｇＰ＜０．５）薬剤の選択により、少なくとも一部では、制御される。本開示は、薬剤の水溶性を変えることにより、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節し、薬剤についての放出プロファイルの選択が可能になることを実証している。
本実施形態の別の態様では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺからの薬剤の放出、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択は、分子容が大きい（例えば、分子容≧３００）薬剤又は分子容が小さい（例えば、分子容＜３００）薬剤の選択により、少なくとも一部では、制御される。本開示は、薬剤の分子容を変えることによって、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節し、薬剤についての放出プロファイルの選択が可能になることを実証している。
本実施形態の別の態様では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺからの薬剤の放出、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択は、ＴＰＳＡが高い（例えば、ＴＰＳＡ≧３５）薬剤又はＴＰＳＡが低い（例えば、ＴＰＳＡ＜３５）薬剤の選択により、少なくとも一部では、制御される。本開示は、薬剤のＴＰＳＡを変えることによって、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節し、薬剤についての放出プロファイルの選択が可能になることを実証している。
一実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断、ＰＯＺからの薬剤の放出、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルの選択は、ローディングの特徴（すなわち、ローディングのパーセンテージ）の選択により、少なくとも一部では、制御される。ローディングのパーセンテージは、ＰＯＺコンジュゲートの総分子量に対して「ｏ」パラメータを変えることにより、決定することができる。本実施形態の一態様では、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造が、薬剤の高ローディングのパーセンテージ（例えば、ローディングのパーセンテージ≧４％及び≦２０％）の選択又は低ローディングのパーセンテージ（例えば、ローディングのパーセンテージ＜４％）の選択により、少なくとも一部では、制御される。本開示は、薬剤のローディングのパーセンテージを変えることによって、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節し、薬剤についての放出プロファイルの選択が可能になることを実証している。
前述のセクションに記載されたパラメータのうちのいずれかは、上記で使用することができる。
一実施形態では、本開示のＰＯＺコンジュゲートは、一般式Ｉ、又は薬学的に許容されるその形態：
Ｒ－｛［Ｎ（ＣＯ－Ｌ１－Ｒ１）ＣＨ２ＣＨ２］ｍ－［Ｎ（ＣＯＲ２－Ａ）ＣＨ２ＣＨ２］０－［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ｝ａ－Ｔ
［式中、
Ｒは、開始基であり；
Ｒ１は、親水性又は疎水性部分を含有するペンダント部分の親水性又は疎水性ペンダント部分であり；
Ｌ１は、Ｒ１をＰＯＺポリマーに結合する連結基であり、又は非存在であり；
Ｒ２は、ＰＯＺポリマー及びＡを結合する連結基の直接結合であり；
Ｘは、ペンダント基であり；
Ａは、薬剤であり；
ａは、ランダムコポリマーを示すｒａｎ又はブロックコポリマーを示すブロックであり；
ｍは、０～１００の整数であり；
ｎは、０～１０００の整数であり、ただし、ｍが０である場合、ｎは、１～１０００の整数であり；
ｏは、１～５０の整数であり；
Ｔは、終端基である］を有する。
一実施形態では、ｍは、０である。一実施形態では、ｍは、１～５０又は１～１０の整数である。
一実施形態では、ｏは、１～２０又は１～１０の整数である。
一実施形態では、ｎは、０～５００、０～２５０、５０～５００、５０～２５０、又は１００～２００の整数である。
一実施形態では、ｍは、１～５０の整数であり、ｏは、１～２０又は１～１０の整数である。そのような実施形態の一態様では、ｎは、０～５００、０～２５０、５０～５００、５０～２５０、又は１００～２００の整数である。一実施形態では、ｍは、１～１０の整数であり、ｏは、１～２０又は１～１０の整数である。そのような実施形態の一態様では、ｎは、０～５００、０～２５０、５０～５００、５０～２５０、又は１００～２００の整数である。
Ｒは、開始基であり、ＰＯＺポリマーリビングカチオン重合を開始するために使用されるカチオン開始剤に由来する。したがって、Ｒ基の同一性は、カチオン開始剤の選択に依存する。例示的なＲ基は、それだけに限らないが、水素、非置換アルキル及び置換アルキルが含まれる。一実施形態では、開始基は、アルキル基、例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル基である。前述のものの特定の実施形態では、開始基は、メチル基である。別の実施形態では、開始基は、Ｈである。さらに別の実施形態では、開始基は、官能基を欠くように選択される。追加的な例示的な開始基は、米国特許第７，９４３，１４１号、第８，０８８，８８４号、第８，１１０，６５１号及び第８，１０１，７０６号において開示され、そのそれぞれは、かかる教示のために、参照により本明細書に組み込まれる。
Ｒ１は、存在する場合は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節するために選択される。上記で論じた通り、Ｒ１は、親水性又は疎水性部分を含有するペンダント部分である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、単一の親水性若しくは疎水性部分又は２つ以上の親水性若しくは疎水性部分を含有し得る。Ｒ１が、２つ以上の親水性又は疎水性部分を含有する場合、その数は、２～８個であり得る。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｌ１－Ｒ１であり、Ｌ１は、ＰＯＺコンジュゲート及びＲ１を結合する連結基である。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、１つ以上の親水性又は疎水性部分、例えば、２～７個の親水性部分を含有し得る。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、少なくとも１つ若しくは少なくとも２つの親水性又は疎水性部分を含有する。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、親水性又は疎水性部分を含有しない。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、生理的に分解可能な連結を含む。ある特定の実施形態では、Ｌ１は、生理的に分解可能な連結を含有しない。
様々な親水基又は化合物を、使用することができる。かかる親水基は、ＰＯＺポリマーを合成した後に導入することができる。一実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、水溶性ポリマー、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アラルキル又は置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、Ｃ１～Ｃ５置換アルキル、置換アルケニル、又は置換アルキニルから独立に選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、極性アルキル、極性アルケニル、又は極性アルキニル、特に、Ｃ１～Ｃ５極性アルキル、極性アルケニル、又は極性アルキニルから独立に選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、水溶性ポリマー、置換アルキル及び極性アルキル、特に、Ｃ１～Ｃ５置換アルキル又は極性アルキルから独立に選択される。式ＩのＰＯＺコンジュゲートの別の実施形態では、Ｒ１は、各ＰＯＺ反復単位につき、Ｃ１～Ｃ５アルコールから独立に選択される。式ＩのＰＯＺコンジュゲートの別の実施形態では、Ｒ１は、各ＰＯＺ反復単位につき、Ｃ２～Ｃ４アルコールから独立に選択される。式ＩのＰＯＺコンジュゲートの別の実施形態では、Ｒ１は、各ＰＯＺ反復単位につき、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸から独立に選択される。式ＩのＰＯＺコンジュゲートの別の実施形態では、Ｒ１は、各ＰＯＺ反復単位につき、Ｃ２～Ｃ４カルボン酸から独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１が、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アラルキル及び／又は置換ヘテロシクリルアルキルである場合、Ｒ１は、１個以上の酸素、窒素、硫黄及び／又は亜リン酸原子を含有する。一実施形態では、Ｒ１は、１つ以上の極性共有結合（例えば、それだけに限らないが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ－Ｎ、Ｃ＝Ｎ、Ｏ－Ｈ、及び／又はＣ－ハロゲン結合）を含有する。
様々な疎水基又は化合物を、使用することができる。かかる疎水基は、（すなわち、２－オキサゾリンモノマーにおける置換基として）ＰＯＺポリマー重合方法によって導入することができる、又はＰＯＺポリマーを合成した後に導入することができる、又は前述のものの組合せにより導入することができる。一実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、Ｃ５～Ｃ２０置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アラルキル又は置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、Ｃ５～Ｃ２０置換アルキル、置換アラルキル又は置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、Ｃ５～Ｃ２０非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アラルキル又は非置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、Ｃ５～Ｃ２０非置換アルキル、非置換アラルキル又は非置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される。好ましくは、疎水基又は化合物は、極性アルキル、極性アルケニル、又は極性アルキニルでない。
Ｒ１が水溶性ポリマーである場合、任意の水溶性ポリマーを、使用することができる。適当な水溶性ポリマーには、それだけに限らないが、ＰＯＺ、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（アルキレングリコール）のコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）、又は前述のもののいずれかの組合せが含まれる。特定の実施形態では、水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリ（プロピレングリコール）、エチレングリコール及びプロピレングリコールのコポリマー、並びにＰＯＺからなる群から選択される。前述のもののいずれかの一実施形態では、水溶性ポリマーは、１～３０個の反復単位、例えば、１～２０個、１～１５個、１～１０個、１～９個、１～８個、１～７個、１～６個、１～５個、１～４個、１～３個、又は１～２個まで含有する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの親水性又は疎水性部分は、Ｒ１が結合されるＮ基から５０オングストローム以内に位置する。ある特定の実施形態では、Ｒ１が、２つ以上の親水性又は疎水性部分を含有する場合、Ｒ１の少なくとも２つの親水性又は疎水性部分は、Ｒ１が結合されるＮ基から５０オングストローム以内に位置する。ある特定の実施形態では、Ｒ１の親水性又は疎水性部分のすべては、Ｒ１が結合されるＮ基から５０オングストローム以内に位置する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの親水性又は疎水性部分は、Ｒ１が結合されるＮ基から３０オングストローム以内に位置する。ある特定の実施形態では、Ｒ１が、２つ以上の親水性又は疎水性部分を含有する場合、Ｒ１の少なくとも２つの親水性部分は、Ｒ１が結合されるＮ基から３０オングストローム以内に位置する。ある特定の実施形態では、Ｒ１の親水性又は疎水性部分のすべては、Ｒ１が結合されるＮ基から３０オングストローム以内に位置する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１の少なくとも１つの親水性又は疎水性部分は、Ｒ１が結合されるＮ基から２０オングストローム以内に位置する。ある特定の実施形態では、Ｒ１が、２つ以上の親水性又は疎水性部分を含有する場合、Ｒ１の少なくとも２つの親水性部分は、Ｒ１が結合されるＮ基から２０オングストローム以内に位置する。ある特定の実施形態では、Ｒ１の親水性又は疎水性部分のすべては、Ｒ１が結合されるＮ基から２０オングストローム以内に位置する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、不活性基である。
Ｘは、ペンダント基である。一実施形態では、Ｘは、非反応性（すなわち、不活性）であるように選択される。別の実施形態では、Ｘは、反応性であるように選択される（すなわち、反応性官能基を含有する）。一実施形態では、Ｘは、各反復単位につき、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される。一実施形態では、Ｘは、各反復単位につき、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アラルキル又は非置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される。別の実施形態では、Ｘは、非置換アルキルである。別の実施形態では、Ｘは、Ｃ１～Ｃ２０非置換アルキルである。別の実施形態では、Ｘは、Ｃ１～Ｃ１０非置換アルキルである。別の実施形態では、Ｘは、Ｃ１～Ｃ５非置換アルキルである。別の実施形態では、Ｘは、Ｃ１～Ｃ２非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、メチル、エチル、プロピル若しくはブチルであり、又はＸは、メチル若しくはエチルである。
別の実施形態では、ｍが０である場合、Ｘは、各反復単位につき、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基、好ましくは、非置換から独立に選択される。別の実施形態では、ｍが０である場合、Ｘは、各反復単位につき、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基、好ましくは、非置換から独立に選択される。
別の実施形態では、ｍが０である場合、Ｘは、各反復単位につき、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基、好ましくは、非置換から独立に選択され、Ｘ基の９０％まで（すなわち、ｎの９０％）は、Ｃ５～Ｃ２０非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基（好ましくは、非置換）であり、Ｘ基の残り（すなわち、ｎの５０％）は、Ｃ１～Ｃ４非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基（好ましくは、非置換）である。
別の実施形態では、ｍが０である場合、Ｘは、各反復単位につき、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基、好ましくは、非置換から独立に選択され、Ｘ基の５０％まで（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、又は２５％）は、Ｃ５～Ｃ２０非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基（好ましくは、非置換）であり、Ｘ基の残り（すなわち、ｎの５０％）は、Ｃ１～Ｃ４非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基（好ましくは、非置換）である。
終端基は、ＰＯＺポリマーリビングカチオン重合を終了することが可能である任意の求核基であり得る。一実施形態では、Ｔは、チオアルキルカルボン酸、チオカルボン酸エステル、又はヒドロキシルである。
一実施形態では、Ｔは、Ｚ－Ｂ－Ｑであり、Ｚは、Ｓ、Ｏ、又はＮであり；Ｂは、任意選択の連結基であり；Ｑは、終端求核試薬又は求核試薬の終端部分である。ある特定の実施形態では、Ｑは、不活性であり（すなわち、官能基を含有しない）；他の実施形態では、Ｑは、官能基を含有する。
例示的なＢ基には、それだけに限らないが、アルキレン基が含まれる。特定の実施形態では、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、ｙは、１～１６から選択される整数である。ある特定の実施形態では、ｙは、１～１０、１～８、１～６、又は１～４から選択される整数である。ある特定の実施形態では、ｙは、２である。特定の実施形態では、Ｚは、Ｓである。本明細書中に記載された通り硫黄基を含有するＰＯＺコンジュゲートは、メルカプチド試薬、例えば、それだけに限らないが、メルカプト－エステル（例えば、－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２ＣＨ３又は－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）、アミン（例えば、－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２）又はメルカプトにより保護されたアミン（例えば、－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－ｔＢｏｃ）によりポリオキサゾリンポリマーの終端でカチオンを終了することにより調製することができる。かかるＰＯＺコンジュゲートは、（第二級アミンを除去するために）イオン交換クロマトグラフィーによる有効な、大規模な精製を提供する、並びに多分散値（ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ ｖａｌｕｅ）（多分散値は、１．１０又はそれ以下）の制御及びＰＯＺポリマーがより高い分子量を有するＰＯＺコンジュゲートの創出を可能にする。別の実施形態では、Ｚは、Ｎである。さらなる実施形態では、Ｚは、Ｏである。
上記の通り、Ｑは、不活性でもよく、官能基を含有してもよい。Ｑが、官能基を含有する場合、例示的な官能基は、それだけに限らないが、アルキン、アルケン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、チオール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性カルボン酸（例えば、それだけに限らないが、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）及び１－ベンゾトリアジン活性エステル）、活性カーボネート、クロロホルメート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、又はオルトピリジルジスルフィド（ＯＰＳＳ）が含まれる。Ｑが、官能基を含有する場合、官能基は、コンジュゲートに存在する１つ以上又はすべての他の官能基に化学的に直交であり得る。Ｑが、非反応性基である場合、任意の非反応性基は、それだけに限らないが、非置換アルキル及び－Ｃ６Ｈ５を含めて、使用することができる。
薬剤の性質は、本明細書中でさらに詳細に記載される。一実施形態では、Ａは、フェノール基を含む化合物である。薬剤は、疾患若しくは状態の処置又は疾患若しくは状態の診断において有用な任意の化合物であり得る。ある特定の実施形態では、薬剤は、診断薬又は治療薬である。ある特定の実施形態では、治療薬は、有機小分子又はポリペプチドである。
一実施形態では、薬剤は、末梢神経系又は中枢神経系におけるＰＤ又はドーパミンの不足に関連する他の疾患若しくは状態の処置に有用な化合物である。
一実施形態では、薬剤は、ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体、５Ｈｌ－ａ受容体、５Ｈ２－ａ受容体、ＴＲＰ－Ｖ１受容体、ＴＲＰ－Ｖ２受容体、ＴＲＰ－Ｖ３受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＧＰＲ５５受容体、ＧＰＲ１８受容体、ＰＰＡＲ－α、ＰＰＡＲ－γ受容体又は前述のものの組合せのアゴニズム又はアンタゴニズムから利益を得る障害の処置に有用な化合物である。
一実施形態では、薬剤は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、がん性疼痛、神経変性疾患、心的外傷後ストレス障害、認知症に伴う焦燥、不眠症、ＲＥＭ睡眠行動障害、日中の過剰な眠気、心的外傷後ストレス障害に伴う悪夢、閉塞性睡眠時無呼吸、本態性振戦、トゥレット症候群、うつ、線維筋痛症、虚血性疾患、脳卒中、心虚血、冠動脈疾患、血栓塞栓症、心筋梗塞、脳損傷、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳振盪、挫傷、無酸素性脳傷害、低酸素性脳損傷、加齢性炎症性疾患、加齢性自己免疫疾患、悪液質、ＡＩＤＳ消耗性疾患、がんに伴う体重減少、慢性閉塞性肺疾患に伴う体重減少、感染症に伴う体重減少、悪心、嘔吐、緑内障、運動障害、関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、がん、骨粗鬆症、腎虚血、及び腎炎からなる群から選択される、疾患又は状態の処置に有用な化合物である。
一実施形態では、薬剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、多発性硬化症運動失調／痙攣症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｔａｘｉａ／ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、パーキンソン病に伴うジストニア、ハンチントン病に伴うジストニア、前頭側頭葉型認知症、プリオン病、レビー小体認知症、運動ニューロン疾患、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群、脆弱Ｘ随伴行動異常、自閉症スペクトラム障害、血管性認知症、正常圧水頭症、外傷性脊髄損傷、ＨＩＶ認知症、アルコール誘発性神経毒性、ダウン症候群、てんかん、部分発作、全般発作、強直間代発作、欠神発作、脱力発作、処置抵抗性てんかん、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、大田原症候群、ウエスト症候群、ドーセ症候群、ＣＤＫＬ５脳症、ランドウ・クレフナー症候群、低酸素性虚血性脳症、早期ミオクローヌスてんかん、レット症候群、及び熱性感染症関連てんかん症候群からなる群から選択される神経変性疾患の処置に有用な化合物である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、生理的に分解可能な連結が生成されるような、ＰＯＺポリマー部分における薬剤及び官能基（例えば、本明細書中に記載の官能基）の間の直接結合である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＰＯＺポリマー部分に薬剤を結合する連結基Ｌ２であり、Ｌ２は、（Ｌ２への薬剤の連結による生理的に分解可能な連結の形成を含む）生理的に分解可能な連結を含有する。いくつかの好ましい実施形態では、薬剤は、Ｌ２によりＰＯＺポリマー部分に結合される。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１－Ｌ１であり、Ｌ１は、任意選択的に生理的に分解可能な連結を含み、Ｒ２は、Ｌ２であり、Ｌ２は、生理的に分解可能な連結を含む。
一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１－Ｌ１であり、Ｌ１は、任意選択的に生理的に分解可能な連結を含み、Ｒ２は、Ｌ２であり、Ｌ２は、生理的に分解可能な連結を含み：
Ｚは、Ｓであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＣＯＯＨであり；Ｚは、Ｏであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＣＯＯＨであり；又はＺは、Ｎであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＣＯＯＨであり；
Ｚは、Ｓであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＣＯＯＣＨ３であり；Ｚは、Ｏであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＣＯＯＣＨ３であり；又はＺは、Ｎであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＣＯＯＣＨ３であり；又はＺは、Ｓであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＮＨ２であり；Ｚは、Ｏであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＮＨ２であり；又はＺは、Ｎであり、Ｂは、－（ＣＨ２）ｙ－であり、Ｑは、－ＮＨ２である。
前述の実施形態のいずれかでは、生理的に分解可能な連結の切断可能部分は、エステル基であり得る。前述のもののうちいずれかでは、ｙは、１～３である。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｌ１及びＬ２は、存在する場合は、それぞれ、ＰＯＺポリマー及び／又はＲ１又は薬剤において本来存在した基の構成成分を含むことができる。Ｌ１及びＬ２についての適当なパラメータは、本明細書中に記載されている。前述の実施形態のいずれかでは、Ｌ１は、生理的に分解可能な連結を含む。前述の実施形態のいずれかでは、Ｌ１は、生理的に分解可能な連結を含まない。前述の実施形態のいずれかでは、Ｌ２は、生理的に分解可能な連結を含む。
前述の実施形態のいずれかでは、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率の制御は、薬剤についての放出プロファイルを選択する能力を提供する。上記で論じた通り、ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は、Ｒ１の選択、ペンダント基の疎水性の特徴（特に、ｍが０である場合）、薬剤の選択、ｍの選択（すなわち、ローディングのパーセンテージ）、ｎ、任意選択的にｍ及び／又はｏの選択（すなわち、ＰＯＺポリマー部分の分子量）又は前述のものの組合せにより制御される。
前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１２時間～２４時間にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１２時間～４８時間にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１２時間～７２時間にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１２時間～９６時間にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１２時間～１２０時間にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１２時間～１４４時間にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１２時間～１６８時間にわたって持続される。
前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１週間又はそれ以上にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１～２週間にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１～３週間にわたって持続される。前述の実施形態のいずれかでは、放出プロファイルは、１～４週間にわたって持続される。
前述のもののうちいずれかでは、前述の期間にわたる放出プロファイルは、ゼロ次放出速度論を示す。
Ｌ基
前述したある特定の実施形態では、薬剤及び／又はＲ１は、それぞれ、連結Ｌ２及びＬ１により、ＰＯＺポリマー部分に結合され、Ｌ２は、生理的に分解可能な連結を含み、Ｌ１は、任意選択的に生理的に分解可能な連結を含む。ある特定の実施形態では、Ｌ２は、ＰＯＺポリマー部分の各反復単位で同じであり、かつ／又はＬ１は、ＰＯＺポリマー部分の各反復単位で同じである。ある特定の実施形態では、Ｌ１及びＬ２は、ＰＯＺポリマー部分の各反復単位で同じである。生理的に分解可能な連結に含有し得る例示的な切断可能な部分には、それだけに限らないが、エステル、カルボン酸エステル（－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、炭酸エステル（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－）、カルバメート（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、アミド（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、ジスルフィド（Ｓ－Ｓ）、及びペプチド（例えば、２～１０個のアミノ酸のペプチド）を含み；他の切断可能な部分は、本明細書中で論じられている。特定の実施形態では、切断可能部分は、エステル基である。別の特定の実施形態では、切断可能部分は、カルボン酸エステルである。
一実施形態では、Ｌ２は、Ｒ３又はＲ４基の１つにおいて、好ましくは、Ｒ４基において、第１の切断可能部分を含む二置換トリアゾールである。
具体的な実施形態では、二置換トリアゾールは、構造：
Figure 2022538143000004
 ［式中、
Ｒ３は、トリアゾール部分をＰＯＺポリマー鎖に結合するリンカーである］を有する。Ｒ３は、ポリマー鎖において官能基により部分的に定義することができる；言い換えれば、Ｒ３は、ポリマー鎖において官能基の一部を含むことができる。一実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５－であり、（ｉ）Ｒ５は、非存在であり；（ｉｉ）Ｒ５は、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基であり；（ｉｉｉ）Ｒ５は、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アラルキル又は非置換ヘテロシクリルアルキル基であり；（ｉｖ）Ｒ５は、非置換アルキルであり；（ｖ）又はＲ５は、直鎖の非置換アルキルである。前述の（ｉ）～（ｖ）のうちいずれかでは、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アルケニルは、長さ１～１０個の炭素又は長さ１～５個の炭素であり得る。
Ｒ４は、トリアゾール部分を薬剤に結合するリンカーである。Ｒ４は、薬剤において官能基により部分的に定義することができる；言い換えれば、Ｒ４は、薬剤における基／官能基の一部、例えば、フェノールヒドロキシル基のＯ原子などを含むことができる。一実施形態では、Ｒ４は、－Ｒ６－Ｒ７－Ｒ８－であり、Ｒ６は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アラルキル又はオリゴ（エチレンオキシド）（例えば、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ－（式中、ｅは、１～１０又は１～４の整数である））であり、Ｒ７は、切断可能部分又は切断可能部分の一部を含む基であり、Ｒ８は、非存在又はＯである。ある特定の実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、組み合わせて切断可能部分を形成することができる。一実施形態では、Ｒ７は、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ－、－Ｒａ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ－、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｂ、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－環式－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ－（式中、環式は、置換若しくは非置換アリール、ヘテロシルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌａｌｋｙｌ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルを表す）、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ－、－Ｒａ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１０－Ｒｂ－（式中、Ｒ１０は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ５アルキルである）、－Ｒａ－ＣＨ（ＯＨ）－Ｏ－Ｒｂ－、－Ｒａ－Ｓ－Ｓ－Ｒｂ－、－Ｒａ－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）－Ｏ－Ｒｂ－（式中、Ｒ９は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ５アルキルである）、又は－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１０－Ｒｂ－（式中、Ｒ１０は、Ｈ又は置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ５アルキルである）であり、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、非存在であり、又は置換若しくは非置換アルキルである。別の実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、非存在であり、又はＣ１～Ｃ１６又はＣ１～Ｃ６置換若しくは非置換アルキルである。
前述のものの一実施形態では、Ｒ６は、直鎖の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル又は分枝状の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、Ｒ７は、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ－であり、Ｒ８は、－Ｏ－である。前述のものの一実施形態では、Ｒ６は、直鎖の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル又は分枝状の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、Ｒ７は、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｂ－であり、Ｒ８は、非存在である。前述のもののうちいずれかでは、Ｒａ及びＲｂは、非存在である。
前述のものの一実施形態では、Ｒ６は、直鎖の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル又は分枝状の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ－であり、Ｒ８は、－Ｏ－である。前述のものの一実施形態では、Ｒ６は、直鎖の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル又は分枝状の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ７は、－Ｒａ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｂ－であり、Ｒ８は、非存在である。前述のもののうちいずれかでは、Ｒａ及びＲｂは、非存在である。
特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－［式中、ｄは、１～１０の整数である］、又は前述のものの組合せである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）３であり、Ｒ４は、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－［式中、ｄは、１～１０の整数である］、又は前述のものの組合せである。
一実施形態では、Ｌ１は、切断可能部分が存在する場合、Ｒ３又はＲ４基の１つにおいて、好ましくは、Ｒ４基において、第１の切断可能部分を任意選択的に含む二置換トリアゾールである。
具体的な実施形態では、二置換トリアゾールは、構造：
Figure 2022538143000005
 ［式中、Ｒ３ ＊は、トリアゾール部分をＰＯＺポリマー鎖に結合するリンカーである］を有する。Ｒ３ ＊は、ポリマー鎖において官能基により部分的に定義することができ；言い換えれば、Ｒ３ ＊は、ポリマー鎖において官能基の一部を含むことができる。一実施形態では、Ｒ３ ＊は、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５ ＊－であり、Ｒ５ ＊は、（ｉ）非存在であり；（ｉｉ）非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基であり；（ｉｉｉ）非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アラルキル又は非置換ヘテロシクリルアルキル基であり；（ｉｖ）非置換アルキルであり；又は（ｖ）直鎖の非置換アルキルである。前述の（ｉ）～（ｖ）のうちいずれかでは、非置換若しくは置換アルキル又は非置換若しくは置換アルケニルは、長さ１～１０個の炭素又は長さ１～５個の炭素であり得る。
Ｒ４ ＊は、Ｒ１又はトリアゾール部分をＲ１に結合するリンカーである。Ｒ４ ＊が、トリアゾール部分をＲ１に結合するリンカーである場合、Ｒ４ ＊は、上記のＬ２中のＲ４について記載される通りであり得る。
特定の実施形態では、Ｒ３ ＊は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）３であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸、Ｃ１～Ｃ５置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、又はアルキニル、Ｃ１～Ｃ５置換若しくは非置換極性アルキル、極性アルケニル、又は極性アルキニル又は前述のものの組合せである。
特定の実施形態では、Ｒ３ ＊は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）３であり、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸又は前述のものの組合せである。
ＰＯＺコンジュゲート特性
「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＰＯＺ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ａｎｄ Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｒａｔｅ ｏｆ ａｎ Ａｇｅｎｔ Ｆｒｏｍ ａ ＰＯＺ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する及びＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を調節するための組成物並びに方法）」という表題を付けた、本セクションに記載される、ＰＯＺポリマーの特徴、薬剤の特徴、及びローディングの特徴は、本明細書中に記載されるＰＯＺコンジュゲートに適用可能である。それぞれは、個別に適用することもでき、それらは、組み合わせて適用することもできる。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を抑制する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を増加させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、薬剤についてのローディングのパーセンテージが４％～２０％である。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、薬剤についてのローディングのパーセンテージが、≧４．０％及び≦１６．０％である又は薬剤についてのローディングのパーセンテージが、≧６．０％及び≦１０．０％である。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、ローディングのパーセンテージが、≧４．０％、≧５．０％、≧６．０％、≧７．０％、≧８．０％、≧９．０％、≧１０．０％、≧１１．０％、≧１２．０％、≧１３．０％、≧１４．０％、≧１５．０％、又は≧１６．０％（前述のそれぞれにおいて、ローディングのパーセンテージが、≦２０．０％である）である。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を抑制する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を増加させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、薬剤のローディングのパーセンテージが、≦４％である。一実施形態では、緻密な高次構造の形成を抑制する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を増加させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、薬剤についてのローディングのパーセンテージが、４％未満である。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、薬剤についてのローディングのパーセンテージが≦４．０％である又は薬剤についてのローディングのパーセンテージが、≧１．０％及び≦４．０％である。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を刺激する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を低下させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分は、分子量が≧２０ｋＤａである。一実施形態では、ＰＯＺポリマー部分は、分子量が、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、７５ｋＤａ、１００ｋＤａ、又は１５０ｋＤａである。別の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量は、≧２０ｋＤａ及び≦１００ｋＤａである。別の実施形態では、ＰＯＺポリマー部分の分子量は、≧５０ｋＤａ及び≦１５０ｋＤａである。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を抑制する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を増加させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、親水性ペンダント部分（Ｒ１）を含む。Ｒ１は、上記に記載される通りであり得る。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸、Ｃ１～Ｃ５置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、又はアルキニル、Ｃ１～Ｃ５置換若しくは非置換極性アルキル、極性アルケニル、又は極性アルキニル又は前述のものの組合せである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸又は前述のものの組合せである。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を刺激する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を低下させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、疎水性の特徴を有するペンダント基（例えば、メチル以外のペンダント基）を含む。別の実施形態では、特に、ｍが０である場合、Ｘは、各反復単位につき、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基、好ましくは、非置換から独立に選択され、Ｘ基の５０％～９０％までは、Ｃ５～Ｃ２０非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基（好ましくは、非置換）であり、Ｘ基の残り（すなわち、ｎの５０％）は、Ｃ１～Ｃ４非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アラルキル又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基（好ましくは、非置換）である。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を促進する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を低下させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、疎水性ペンダント部分（Ｒ１）を含む。Ｒ１は、上記に記載される通りであり得る。一実施形態では、Ｒ１は、各反復単位につき、Ｃ５～Ｃ２０非置換アルキル、非置換アラルキル又は非置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される。
薬剤
一実施形態では、薬剤は、治療薬である。
一実施形態では、薬剤は、ドーパミンアゴニストである。ドーパミンアゴニストの非限定的な例には、それだけに限らないが、アポモルフィン、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボドパ、レボノルデフリン、マサプロコール、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、又は（ｒ）－（＋）－フェノルドパム、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、５－ＯＨ－ＤＰＡＴ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、又はブロモクリプチンが含まれる。前述のものは、ドーパミン応答状態を処置するのに有用である。
一実施形態では、薬剤は、抗コリン薬（例えば、それだけに限らないが、トリヘキシフェニジル、ビペリデン及びヒヨスチアミン）、モノアミンオキシダーゼ－Ｂ阻害剤（例えば、それだけに限らないが、セリギリン及びラサギリン）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（例えば、それだけに限らないが、トルカポン及びエンタカポン）又はアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、それだけに限らないが、プレラデナント、テオフィリン及びイストラデフィリン）である。前述のものは、ドーパミン応答状態を処置するのに有用である。
１つにおいては、薬剤は、ＧＡＢＡ取り込み阻害剤である。ＧＡＢＡ再取り込み阻害剤の非限定的な例は、チアガビン及びニペコチン酸である。前述のものは、過剰なＧＡＢＡ再取り込み又はＧＡＢＡ再取り込みにより特徴付けられる障害の処置に有用である。
一実施形態では、薬剤は、カンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）種の植物から単離された化合物である。別の実施形態では、薬剤は、植物性カンナビノイド（天然に由来する及びカンナビス種の植物において見出すことができる化合物）である。別の実施形態では、薬剤は、Ｂｒｅｎｎｅｉｓｅｎ（Ｃｈａｐｔｅｒ ２、Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ： Ｍａｒｉｊｕａｎａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ；Ｍ．Ａ． ＥｌＳｏｈｌｙ ｅｄ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ＮＪ）の表１に記載される化合物である。別の実施形態では、薬剤は、カンナビジオール、カンナビゲロール、カンナビゲロール酸、カンナビジオール酸、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール－Ｃ４、カンナビダリン酸（ｃａｎｎａｂｉｄａｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、カンナビジバリン、カンナビジオール又はカンナビゲロールプロピル変異体、カンナビクロメン、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン酸、カンナビクロメバリン（ｃａｎｎａｂｉｃｈｒｏｍｅｖａｒｉｎ）、カンナビノール、カンナビシクロール、テトラヒドロカンナビバリン、Δ９－ＴＨＣ、アジュレミン酸及びデキサナビノールである。
一実施形態では、薬剤は、ブプレノルフィンである。別の実施形態では、薬剤は、ブプレノルフィンの類似体である。ブプレノルフィンの適当な類似体には、それだけに限らないが、ＢＵ０８０２８（Ｌｉ、ＰＮＡＳ １１３巻（３７号）、１０２２５～１０２２７、２０１６年において開示される通り）、ＷＯ／２０１４／０８７２２６、ＷＯ／２０１３／０８４０６０、又はＷＯ／２０１２／０８４０６０、又はＨＳ－５５９において開示される化合物が含まれる。
一実施形態では、薬剤は、それだけに限らないが、末梢神経系又は中枢神経系におけるドーパミンの不足に関連する疾患又は状態を含めて、ドーパミン応答状態を処置するのに有用である。別の実施形態では、薬剤は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、統合失調症、注意欠陥多動障害、ドーパミン機能低下状態、ＳＳＲＩ－によって誘導される性機能障害、うつ、肥満、及び２型糖尿病の処置に有用である。処置することができる他の疾患及び状態は、Ｒｕｂｉら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１５１巻（１２号）、５５７０～５５８１、２０１０年）に記載されている。
一実施形態では、薬剤は、過剰なＧＡＢＡ再取り込み又はＧＡＢＡ再取り込みにより特徴付けられる障害の処置に有用な化合物である。特定の実施形態では、薬剤は、不安障害、社交不安障害、パニック障害、神経障害性疼痛（線維筋痛症のようなほとんど解明されていない障害における有用性を含む）、慢性疼痛、筋振戦、筋痙縮、てんかん発作、痙攣及び／又はてんかんの処置のために有用な化合物である。
一実施形態では、薬剤は、ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体、５Ｈｌ－ａ受容体、５Ｈ２－ａ受容体、ＴＲＰ－Ｖ１受容体、ＴＲＰ－Ｖ２受容体、ＴＲＰ－Ｖ３受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＧＰＲ５５受容体、ＧＰＲ１８受容体、ＰＰＡＲ－α、ＰＰＡＲ－γ受容体又は前述のものの組合せのアゴニズム又はアンタゴニズムから利益を得る障害の処置に有用な化合物である。
一実施形態では、薬剤は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、がん性疼痛、神経変性疾患、心的外傷後ストレス障害、認知症に伴う焦燥、不眠症、ＲＥＭ睡眠行動障害、日中の過剰な眠気、心的外傷後ストレス障害に伴う悪夢、閉塞性睡眠時無呼吸、本態性振戦、トゥレット症候群、うつ、線維筋痛症、虚血性疾患、脳卒中、心虚血、冠動脈疾患、血栓塞栓症、心筋梗塞、脳損傷、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳振盪、挫傷、無酸素性脳傷害、低酸素性脳損傷、加齢性炎症性疾患、加齢性自己免疫疾患、悪液質、ＡＩＤＳ消耗性疾患、がんに伴う体重減少、慢性閉塞性肺疾患に伴う体重減少、感染症に伴う体重減少、悪心、嘔吐、緑内障、運動障害、関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、がん、骨粗鬆症、腎虚血、及び腎炎からなる群から選択される、疾患又は状態の処置に有用な化合物である。
一実施形態では、薬剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、多発性硬化症運動失調／痙攣症候群、パーキンソン病に伴うジストニア、ハンチントン病に伴うジストニア、前頭側頭葉型認知症、プリオン病、レビー小体認知症、運動ニューロン疾患、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群、脆弱Ｘ随伴行動異常、自閉症スペクトラム障害、血管性認知症、正常圧水頭症、外傷性脊髄損傷、ＨＩＶ認知症、アルコール誘発性神経毒性、ダウン症候群、てんかん、部分発作、全般発作、強直間代発作、欠神発作、脱力発作、処置抵抗性てんかん、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、大田原症候群、ウエスト症候群、ドーセ症候群、ＣＤＫＬ５脳症、ランドウ・クレフナー症候群、低酸素性虚血性脳症、早期ミオクローヌスてんかん、レット症候群、及び熱性感染症関連てんかん症候群からなる群から選択される神経変性疾患の処置に有用な化合物である。
明確にするために、薬剤は、化合物の前述のクラス又は本開示のＰＯＺポリマー又は連結基を有する生理的に分解可能な連結を形成するために適切な化学官能性を有する別のクラスの化合物のいずれかであり得る。前述の例は、例証として示され、限定することを意図していない。
さらに、薬剤は、様々な疾患又は状態を処置するために用いることができる。薬剤の選択は、例示される疾患又は状態の処置に限定すべきではない。本明細書中に記載される方法から利益を得るはずである任意の薬剤をまた、使用することもできる。前述の例は、例証として示され、限定することを意図していない。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を刺激する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を低下させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、水溶性が低い薬剤を含む。ある特定の実施形態では、水溶性が低い薬剤は、ｌｏｇＰ値が、≧０．５、≧１．０、≧１．５、≧２．０、≧２．５、≧３．０、≧３．５、≧４．０、≧４．５、≧５．０、≧５．５、≧６．０、≧６．５、≧７．０、≧７．５、又は≧８．０である。前述のもののある特定の実施形態では、薬剤は、ｌｏｇＰ値が≦１０である。前述のもののある特定の実施形態では、薬剤は、ｌｏｇＰ値が、≧４．５及び≦１０である。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を抑制する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を増加させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、水溶性が高い薬剤を含む。ある特定の実施形態では、水溶性が高い薬剤は、ｌｏｇＰ値が＜０．５である。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を抑制する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を増加させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、分子容が大きい薬剤を含む。ある特定の実施形態では、分子容が大きい薬剤は、分子容が≧３００、≧３５０、≧４００、≧４５０、≧５００である。ある特定の実施形態では、分子容が大きい薬剤は、分子容が≧３００及び≦５００である。ある特定の実施形態では、分子容が大きい薬剤は、分子容が≧３００及び≦４００である。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を刺激する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を低下させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、分子容が小さい薬剤を含む。ある特定の実施形態では、分子容が小さい薬剤は、分子容が、＜３００、≦２５０、≦２００、≦１５０、≦１００、又は≦５０である。ある特定の実施形態では、分子容が小さい薬剤は、分子容が≧５０＜３００である。ある特定の実施形態では、分子容が小さい薬剤は、分子容が≧１００＜３００である。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を抑制する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を増加させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、ＴＰＳＡが高い薬剤を含む。ある特定の実施形態では、ＴＰＳＡが高い薬剤は、ＴＰＳＡが、≧３５、≧４０、≧４５、≧５０、≧５５、≧６０、又は≧６５である。ある特定の実施形態では、ＴＰＳＡが高い薬剤は、ＴＰＳＡが、≧３５及び≦７５である。ある特定の実施形態では、ＴＰＳＡが高い薬剤は、ＴＰＳＡが、≧４０及び≦６０である。
一実施形態では、緻密な高次構造の形成を刺激する及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出の速度を低下させることが望ましい場合、ＰＯＺコンジュゲートは、ＴＰＳＡが低い薬剤を含む。ある特定の実施形態では、ＴＰＳＡが低い薬剤は、ＴＰＳＡが、＜３０、≦２５、≦２０、又は≦１５である。ある特定の実施形態では、ＴＰＳＡが低い薬剤は、ＴＰＳＡが＜３５及び≧１５である。
処置の方法
本開示はまた、本明細書中に記載される、方法、ＰＯＺコンジュゲート及び組成物を用いた処置の方法を提供する。下記の処置の方法の説明において、ＰＯＺコンジュゲートは、単独で又は組成物、好ましくは、医薬組成物の一部として投与することができる。
一実施形態では、本開示は、対象において本明細書中に記載された通り障害を処置する方法を提供し、本方法は、処置期間にわたる投与間隔に従ってポリオキサゾリン（ＰＯＺ）コンジュゲートを含む組成物、又は薬学的に許容されるその形態の１回投与量を対象に投与するステップを含み、植物性カンナビノイド－ポリマーコンジュゲートが、水溶性ＰＯＺポリマー、生理的に分解可能な連結によりＰＯＺポリマーに結合された植物性カンナビノイド、及び任意選択のＰＯＺポリマーに結合された親水性又は疎水性部分を含有するペンダント部分を含み、投与量は、ＰＯＺコンジュゲートの治療有効量を含有する。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、１．６％±１．０％～９．６％±１．０％の薬剤（ＰＯＺポリマーに対する薬剤のｗ／ｗ）を含む。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートを含む組成物の投与量は、１回投与量として投与される。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートを含む組成物の投与量は、複数回の投与量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約０．５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ある特定の実施形態では、対象における薬剤の血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超える。本実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、又は１，５００ｎｇ／ｍｌである。
ある特定の実施形態では、対象における薬剤の血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超え、ＰＯＺコンジュゲートの１回投与量は投与される。ある特定の実施形態では、対象における薬剤の血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超え、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、投与され、用量の投与間隔は、週２回又は週１回である。これらの実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、又は１，５００ｎｇ／ｍｌである。
ある特定の実施形態では、処置期間は、７日～６０カ月であり、又は処置期間は、連続的である。ある特定の実施形態では、投与間隔は、毎日、一日おき、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である。
一実施形態では、本開示は、対象において、ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体、５Ｈｌ－ａ受容体、５Ｈ２－ａ受容体、ＴＲＰ－Ｖ１受容体、ＴＲＰ－Ｖ２受容体、ＴＲＰ－Ｖ３受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＧＰＲ５５受容体、ＰＰＡＲ－α、ＰＰＡＲ－γ受容体又は前述のものの組合せのアゴニズム又はアンタゴニズムから利益を得る障害を処置する方法を提供し、本方法は、処置期間にわたる投与間隔に従ってポリオキサゾリン（ＰＯＺ）コンジュゲートを含む組成物、又は薬学的に許容されるその形態の１回投与量を対象に投与するステップを含み、植物性カンナビノイド－ポリマーコンジュゲートは、水溶性ＰＯＺポリマー、生理的に分解可能な連結によりＰＯＺポリマーに結合された植物性カンナビノイド、及び任意選択のＰＯＺポリマーに結合された親水性又は疎水性部分を含有するペンダント部分を含み、投与量は、ＰＯＺコンジュゲートの治療有効量を含有する。一実施形態では、治療有効量は、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの植物性カンナビノイドである。
ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、カンナビジオール、カンナビゲロール、カンナビゲロール酸、カンナビジオール酸、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール－Ｃ４、カンナビダリン酸、カンナビジバリン、カンナビジオール又はカンナビゲロールプロピル変異体、カンナビクロメン、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン酸、カンナビクロメバリン、カンナビノール、カンナビシクロール、テトラヒドロカンナビバリン、Δ９－ＴＨＣ、アジュレミン酸及びデキサナビノールからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、１．６％±１．０％～９．６％±１．０％の植物性カンナビノイド（ＰＯＺポリマーに対する植物性カンナビノイドのｗ／ｗ）を含有する。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、１．６％±１．０％～９．６％±１．０％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）を含有する。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかのある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートを含む組成物の投与量は、１回投与量で投与される。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイド－ポリマーコンジュゲートを含む組成物の投与量は、複数回の投与量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの用量は、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含有する。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。そのような投与量は、１回投与量として送達しても複数回の投与量で送達してもよい。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含有し、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、投与され、投与間隔は、週２回又は週１回である。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５．０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含有する。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。そのような投与量は、１回投与量として送達しても複数回の投与量で送達してもよい。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５．０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含み、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、投与され、用量の投与間隔は、週２回又は週１回である。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。
ある特定の実施形態では、対象における植物性カンナビノイドの血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超える。本実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、又は１０００ｎｇ／ｍｌである。
ある特定の実施形態では、対象における植物性カンナビノイドの血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超え、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５．０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含み、用量の投与間隔は、週２回又は週１回である。本実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、又は１，５００ｎｇ／ｍｌである。本実施形態の別の態様では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。
ある特定の実施形態では、対象における植物性カンナビノイドの血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超え、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含み、用量の投与間隔は、週２回又は週１回である。本実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、又は１０００ｎｇ／ｍｌである。本実施形態の別の態様では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。
ある特定の実施形態では、処置期間は、７日～６０カ月であり、又は処置期間は、連続的である。ある特定の実施形態では、投与間隔は、毎日、一日おき、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である。
前述の実施形態のいずれかでは、疾患又は状態は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、がん性疼痛、神経変性疾患、心的外傷後ストレス障害、認知症に伴う焦燥、不眠症、ＲＥＭ睡眠行動障害、日中の過剰な眠気、心的外傷後ストレス障害に伴う悪夢、閉塞性睡眠時無呼吸、本態性振戦、トゥレット症候群、うつ、線維筋痛症、虚血性疾患、脳卒中、心虚血、冠動脈疾患、血栓塞栓症、心筋梗塞、脳損傷、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳振盪、挫傷、無酸素性脳傷害、低酸素性脳損傷、加齢性炎症性疾患、加齢性自己免疫疾患、悪液質、ＡＩＤＳ消耗性疾患、がんに伴う体重減少、慢性閉塞性肺疾患に伴う体重減少、感染症に伴う体重減少、悪心、嘔吐、緑内障、運動障害、関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、がん、骨粗鬆症、腎虚血、及び腎炎からなる群から選択される。
前述の実施形態のいずれかでは、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、多発性硬化症運動失調／痙攣症候群、パーキンソン病に伴うジストニア、ハンチントン病に伴うジストニア、前頭側頭葉型認知症、プリオン病、レビー小体認知症、運動ニューロン疾患、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群、脆弱Ｘ随伴行動異常、自閉症スペクトラム障害、血管性認知症、正常圧水頭症、外傷性脊髄損傷、ＨＩＶ認知症、アルコール誘発性神経毒性、ダウン症候群、てんかん、部分発作、全般発作、強直間代発作、欠神発作、脱力発作、処置抵抗性てんかん、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、大田原症候群、ウエスト症候群、ドーセ症候群、ＣＤＫＬ５脳症、ランドウ・クレフナー症候群、低酸素性虚血性脳症、早期ミオクローヌスてんかん、レット症候群、及び熱性感染症関連てんかん症候群からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示は、対象において、過剰なＧＡＢＡ再取り込み又はＧＡＢＡ再取り込みにより特徴付けられる障害を処置する方法を提供し、本方法は、対象に治療有効量のポリオキサゾリン（ＰＯＺ）コンジュゲートを含む組成物、又は薬学的に許容されるその形態の投与量を投与するステップを含み、ＰＯＺコンジュゲートは、水溶性ＰＯＺポリマー、生理的に分解可能な連結によりＰＯＺポリマーに結合されたＧＡＢＡ再取り込み阻害剤、及びＰＯＺポリマーに結合された親水性又は疎水性部分を含有する任意選択のペンダント部分を含む。
一実施形態では、投与量は、処置期間にわたる投与間隔に従って投与される。ある特定の実施形態では、処置期間は、７日～６０カ月であり、又は処置期間は、連続的である。ある特定の実施形態では、投与間隔は、毎日、一日おき、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である。
一実施形態では、ＧＡＢＡ再取り込み阻害剤は、チアガビン又はニペコチン酸である。
一実施形態では、過剰なＧＡＢＡ再取り込み又はＧＡＢＡ再取り込みにより特徴付けられる障害は、不安障害、社交不安障害、パニック障害、神経障害性疼痛（線維筋痛症を含む）、慢性疼痛、筋振戦、筋痙縮、てんかん発作、痙攣及びてんかんである。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約０．５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇの範囲である。
別の実施形態では、本開示は、対象において、ドーパミン応答状態を処置する方法を提供し、本方法は、対象に、治療有効量のポリオキサゾリン（ＰＯＺ）コンジュゲートを含む組成物、又は薬学的に許容されるその形態の投与量を投与するステップを含み、ＰＯＺコンジュゲートは、水溶性ＰＯＺポリマー、生理的に分解可能な連結によりＰＯＺポリマーに結合された薬剤、及びＰＯＺポリマーに結合された親水性又は疎水性部分を含有する任意選択のペンダント部分を含む。
一実施形態では、ドーパミン応答状態は、末梢神経系又は中枢神経系におけるドーパミンの不足に関連する疾患又は状態である。一実施形態では、ドーパミン応答状態は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、統合失調症、注意欠陥多動障害、ドーパミン機能低下状態、ＳＳＲＩ－によって誘導される性機能障害、うつ、肥満、及び２型糖尿病である。
一実施形態では、投与量は、処置期間にわたる投与間隔に従って投与される。ある特定の実施形態では、処置期間は、７日～６０カ月であり、又は処置期間は、連続的である。ある特定の実施形態では、投与間隔は、毎日、一日おき、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である。
一実施形態では、薬剤は、抗コリン薬（例えば、それだけに限らないが、トリヘキシフェニジル、ビペリデン及びヒヨスチアミン）、モノアミンオキシダーゼ－Ｂ阻害剤（例えば、それだけに限らないが、セレギリン（ｓｅｌｉｇｉｌｉｎｅ）及びラサギリン）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（例えば、それだけに限らないが、トルカポン及びエンタカポン）又はアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、それだけに限らないが、プレラデナント、テオフィリン及びイストラデフィリン）である。一実施形態では、薬剤は、ドーパミンアゴニストである。ドーパミンアゴニストの非限定的な例には、それだけに限らないが、アポモルフィン、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボドパ、レボノルデフリン、マサプロコール、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、又は（ｒ）－（＋）－フェノルドパム、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、５－ＯＨ－ＤＰＡＴ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、又はブロモクリプチンが含まれる。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約０．５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートにおける薬剤の治療有効量は、ｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ；ｉｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ；ｉｉｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ；ｉｖ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ；ｖ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ；又はｖｉ）約１０ｍｇ／ｋｇ～約１４ｍｇ／ｋｇの範囲である。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、親水性又は疎水性部分を含む任意選択のペンダント部分を含む。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択するための方法のうちのいずれかを、使用することができる。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、本明細書中に記載されるＰＯＺコンジュゲートのうちのいずれかは、使用することができる。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、治療有効量を含む。本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、１日当たりの治療有効量で投与される。適当な治療有効量は、本明細書中でさらに詳細に記載される。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの１回投与量は、処置中に投与され、投与量は、好ましくは、ＰＯＺコンジュゲートの治療有効量を含む。かかる投与量は、単回投与（ｑ．ｄ．）で投与することができる又はかかる投与量は、同じ日に多回投与で投与することができる（例えば、それだけに限らないが、ｂ．ｉ．ｄ．又はｔ．ｉ．ｄ．）。投与量を、所与の日に多回投与に分ける場合、投与量は、均等に分けることもでき、投与量は、各投与で不均等に分けることもできる。任意の所与の用量は、単一剤形又は２種以上の剤形（例えば、錠剤）で送達することができる。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、処置中に投与され、少なくとも１回の投与量又はすべての投与量は、好ましくは、ＰＯＺコンジュゲートの治療有効量を含有する。各投与量は、単回投与（ｑ．ｄ．）で投与することができる又はかかる投与量は、同じ日に多回投与で投与することができる（例えば、それだけに限らないが、ｂ．ｉ．ｄ．又はｔ．ｉ．ｄ．）。投与量を、１日当たり多回投与に分ける場合、投与量は、均等に分けることもでき、投与量は、各投与で不均等に分けることもできる。任意の所与の用量は、単一剤形又は２種以上の剤形（例えば、錠剤）で送達することができる。各投与量に投与される治療有効量は、同じである必要はない。例えば、一部の実施形態では、処置コースは、少なくとも１回の負荷投与量及び少なくとも１回の維持量を投与するステップを含み、負荷投与量は、維持量と比較して、より多くのＰＯＺコンジュゲートを含有する（例えば、それだけに限らないが、２～１０倍高い）。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、処置中に投与され、処置コースは、毎日、一日おき、週２回、週１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回、投与量を送達している。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、薬学的に許容される形態で投与することができる。本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、医薬組成物の一部として投与することができる。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、非経口投与により投与される。本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、皮下投与により投与される。本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、筋肉内投与により投与される。本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、静脈内投与により投与される。
薬剤の血漿濃度を維持する方法
一実施形態では、本開示は、すべて若しくは実質的にすべての投与間隔又は処置期間の間、対象において最小治療レベルを超える薬剤の血漿濃度に達する方法を提供し、本方法は、投与間隔にわたって、水溶性ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）ポリマー、生理的に分解可能な連結によりＰＯＺポリマーに結合された薬剤、及び親水性又は疎水性部分を含有するＰＯＺポリマーに結合される任意選択のペンダント部分を含む、ＰＯＺコンジュゲート、又は薬学的に許容されるその形態の投与量を、対象に投与するステップを含む。
一実施形態では、薬剤は、植物性カンナビノイドである。一実施形態では、薬剤は、カンナビジオール、カンナビゲロール、カンナビゲロール酸、カンナビジオール酸、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール－Ｃ４、カンナビダリン酸、カンナビジバリン、カンナビジオール又はカンナビゲロールプロピル変異体、カンナビクロメン、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン酸、カンナビクロメバリン、カンナビノール、カンナビシクロール、テトラヒドロカンナビバリン、Δ９－ＴＨＣ、アジュレミン酸及びデキサナビノールからなる群から選択される植物性カンナビノイドである。
一実施形態では、薬剤は、抗コリン薬（例えば、それだけに限らないが、トリヘキシフェニジル、ビペリデン及びヒヨスチアミン）、モノアミンオキシダーゼ－Ｂ阻害剤（例えば、それだけに限らないが、セレギリン及びラサギリン）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（例えば、それだけに限らないが、トルカポン及びエンタカポン）又はアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、それだけに限らないが、プレラデナント、テオフィリン及びイストラデフィリン）である。一実施形態では、薬剤は、ドーパミンアゴニストである。ドーパミンアゴニストの非限定的な例には、それだけに限らないが、アポモルフィン、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボドパ、レボノルデフリン、マサプロコール、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン、又は（ｒ）－（＋）－フェノルドパム、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、５－ＯＨ－ＤＰＡＴ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、又はブロモクリプチンが含まれる。
一実施形態では、薬剤は、ＧＡＢＡ再取り込み阻害剤である。ＧＡＢＡ再取り込み阻害剤の非限定的な例には、それだけに限らないが、チアガビン又はニペコチン酸が含まれる。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、１．６％±１．０％～９．６％±１．０％の植物性カンナビノイド（ＰＯＺポリマーに対する薬剤のｗ／ｗ）を含有する。
本方法のうちのいずれかのある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートを含む組成物の投与量は、１回投与量として投与される。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートを含む組成物の投与量は、複数回の投与量で投与される。
ある特定の実施形態では、対象における薬剤の血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超える。本実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、又は１，５００ｎｇ／ｍｌである。
ある特定の実施形態では、対象における薬剤の血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超え、ＰＯＺコンジュゲートの１回投与量は投与される。ある特定の実施形態では、対象における薬剤の血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超え、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、投与され、用量の投与間隔は、週２回又は週１回である。これらの実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、又は１，５００ｎｇ／ｍｌである。
ある特定の実施形態では、処置期間は、７日～６０カ月であり、又は処置期間は、連続的である。ある特定の実施形態では、投与間隔は、毎日、一日おき、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である。
ある特定の実施形態では、薬剤は、植物性カンナビノイドである。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、１．６％±１．０％～９．６％±１．０％の植物性カンナビノイド（ＰＯＺポリマーに対する植物性カンナビノイドのｗ／ｗ）を含有する。ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは、１．６％±１．０％～９．６％±１．０％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）を含有する。
本明細書中に記載される処置の方法のうちいずれかのある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートを含む組成物の投与量は、１回投与量で投与される。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイド－ポリマーコンジュゲートを含む組成物の投与量は、複数回の投与量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含有する。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。そのような投与量は、１回投与量として送達しても複数回の投与量で送達してもよい。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの用量は、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含有し、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、投与され、投与間隔は、週２回又は週１回である。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの用量は、２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５．０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含有する。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。そのような投与量は、１回投与量として送達しても複数回の投与量で送達してもよい。
ある特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５．０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含有し、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、投与され、用量の投与間隔は、週２回又は週１回である。ある特定の実施形態では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。
ある特定の実施形態では、対象における植物性カンナビノイドの血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超える。本実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、又は１０００ｎｇ／ｍｌである。
ある特定の実施形態では、対象における植物性カンナビノイドの血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超え、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５．０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含み、用量の投与間隔は、週２回又は週１回である。本実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、又は１，５００ｎｇ／ｍｌである。本実施形態の別の態様では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。
ある特定の実施形態では、対象における植物性カンナビノイドの血漿濃度は、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルを超え、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間の植物性カンナビノイドを含み、用量の投与間隔は、週２回又は週１回である。本実施形態の一態様では、最小治療レベルは、５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、又は１０００ｎｇ／ｍｌである。本実施形態の別の態様では、植物性カンナビノイドは、ＣＢＤである。
ある特定の実施形態では、処置期間は、７日～６０カ月であり、又は処置期間は、連続的である。ある特定の実施形態では、投与間隔は、毎日、一日おき、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、親水性又は疎水性部分を含む任意選択のペンダント部分を含む。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの高次構造を制御する、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の切断を制御する、ＰＯＺからの薬剤の放出を制御する、及び／又はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出プロファイルを選択するための方法のうちのいずれかは、使用することができる。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、本明細書中に記載されるＰＯＺコンジュゲートのうちのいずれかは、使用することができる。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、治療有効量を含む。上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの投与量は、１日当たりの治療有効量で投与される。適当な治療有効量は、本明細書中でさらに詳細に記載される。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの１回投与量は、処置コース中に投与され、投与量は、好ましくは、ＰＯＺコンジュゲートの治療有効量を含む。かかる投与量は、単回投与（ｑ．ｄ．）で投与することができる又はかかる投与量は、同じ日に多回投与で投与することができる（例えば、それだけに限らないが、ｂ．ｉ．ｄ．又はｔ．ｉ．ｄ．）。投与量を、所与の日に多回投与に分ける場合、投与量は、均等に分けることもでき、投与量は、各投与で不均等に分けることもできる。任意の所与の用量は、単一剤形又は２種以上の剤形（例えば、錠剤）で送達することができる。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、処置コース中に投与され、少なくとも１回の投与量又はすべての投与量は、好ましくは、ＰＯＺコンジュゲートの治療有効量を含む。各投与量は、単回投与（ｑ．ｄ．）で投与することができる又はかかる投与量は、同じ日に多回投与で投与することができる（例えば、それだけに限らないが、ｂ．ｉ．ｄ．又はｔ．ｉ．ｄ．）。投与量を、１日当たり多回投与に分ける場合、投与量は、均等に分けることもでき、投与量は、各投与で不均等に分けることもできる。任意の所与の用量は、単一剤形又は２種以上の剤形（例えば、錠剤）で送達することができる。各投与量に投与される治療有効量は、同じである必要はない。例えば、一部の実施形態では、処置コースは、少なくとも１回の負荷投与量及び少なくとも１回の維持量を投与するステップを含み、負荷投与量は、維持量と比較して、より多くのＰＯＺコンジュゲートを含有する（例えば、それだけに限らないが、２～１０倍高い）。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートの複数回の投与量は、処置コース中に投与され、処置コースは、毎日、一日おき、週２回、週１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回、投与量を送達している。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、薬学的に許容される形態で投与することができる。上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、医薬組成物の一部として投与することができる。
上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、非経口投与により投与される。上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、皮下投与により投与される。上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、筋肉内投与により投与される。上記の方法のうちのいずれかにおいて、ＰＯＺコンジュゲートは、静脈内投与により投与される。
医薬組成物及び投与経路
本開示のコンジュゲートのある量を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、このような医薬組成物は、治療有効量の本開示のコンジュゲートを含有する。特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは式Ｉのコンジュゲートである。加えて、他の活性剤がこのような医薬組成物に含まれてもよい。含まれる追加の活性剤は疾患又は処置される状態に基づき選択することができる。
開示された医薬組成物は、本開示の１種以上のコンジュゲートを、単独で又は追加の活性剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体と組み合わせて含むことができる。製剤のこのような担体及び方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ及びＰｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２３版、ＩＳＢＮ９７８０１２８２０００７０）及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第８版、９７８－０－８５－７１１２７１－２）に見出すことができる。このようなコンジュゲート及び医薬組成物は、本明細書に記載されている処置方法に使用するための医薬の製造に使用することができる。本開示のコンジュゲートは、遊離形態と薬学的に許容される塩の形態の両方に有用である。
これらに限定されないが、ビヒクル、アジュバント、賦形剤又は希釈剤を含む本明細書に記載されている薬学的に許容される担体は当業者には周知である。薬学的に許容される賦形剤もまた当業者に周知である。賦形剤の選択は、特定のコンジュゲート（複数可）により、並びに製剤を投与するために使用される特定の方法により部分的に決定される。したがって、医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する。以下の方法及び賦形剤は単に例示的であり、限定するものでは決してない。適切な担体及び賦形剤として、溶媒、例えば、水、アルコール、ポリエチレングリコール、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）及びプロピレングリコール、固体吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤化結合剤、滑沢剤、香味料及び着色剤が挙げられる。薬学的に許容される担体は、ポリマー及びポリマーマトリックスを含むことができる。許容される薬学的担体の例として、中でも、カルボキシメチルセルロース、結晶性セルロース、グリセリン、アラビアガム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、生理食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク及び水が挙げられる。通常、薬学的に許容される担体は組成物中で活性剤に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用も毒性もない。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用に対して、連邦の監督官庁若しくは州政府により承認されている、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認識された薬局方により列挙されていることを意味する。
一実施形態では、このような医薬組成物は治療有効量の本開示のＰＯＺコンジュゲートを含有する。特定の実施形態では、ＰＯＺコンジュゲートは式Ｉのコンジュゲートである。加えて、他の活性剤がこのような医薬組成物に含まれていてもよい。含まれる追加の活性剤は、疾患又は処置される状態に基づき選択することができる。
開示された医薬組成物は、本開示の１種以上のＰＯＺコンジュゲートを単独で又は追加の活性剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体と組み合わせて含むことができる。
本開示のＰＯＺコンジュゲート及びこのようなＰＯＺコンジュゲートを含有する医薬組成物は、個々の治療剤として、又は追加の治療剤と組み合わせて、医薬品と共に使用可能な任意の従来の方法で投与することができる。本開示のコンジュゲートを単独で又は医薬製剤として患者に投与するのに適した方法が利用可能であり、１つより多くの経路が使用できるが、特定の経路は別の経路よりもより即時的及びより有効な反応を提供することができることを当業者であれば認識している。
一実施形態では、本開示のコンジュゲートは、単独で又は医薬組成物の一部として、治療有効量で投与される。投与される治療有効量及び用量は、当然のことながら、公知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴及びそのモード並びに投与経路、レシピエントの年齢、健康及び体重；病態又は状態の重症度及び段階；同時に行われる処置の種類；処置頻度；並びに所望の作用に応じて変動する。
投与されるＰＯＺコンジュゲートの総量はまた、単独で又は医薬組成物の一部として、投与の経路、タイミング及び頻度並びにコンジュゲートの投与及び所望の生理的作用に付随し得る任意の有害な副作用の存在、性質及び度合により決定される。様々な状態又は病態、特に慢性の状態又は病態は複数の投与を含む長期の処置を必要とし得ることが当業者により認識されている。
医薬組成物の一実施形態では、本開示のＰＯＺコンジュゲート（複数可）は普通、組成物の総重量に対して約０．５～９５重量％の量で存在する。複数回剤形を単回処置の一部として投与してもよい。
本開示のＰＯＺコンジュゲートは、単独で又は医薬組成物の一部として、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤及び散剤で、又は液体剤形、例えば、ミルク、エリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤で経腸的に投与することができる。本開示のコンジュゲートはまた、単独で又は医薬組成物の一部として、滅菌液体剤形で非経口的に投与することができる。本開示のコンジュゲートはまた、単独で又は医薬組成物の一部として、鼻腔内に（点鼻薬）又は肺系統を介して吸入により、例えば、噴霧剤ベースの定量式吸入器又は乾燥粉末吸入デバイスにより投与することができる。他の剤形には、局所投与、例えば、パッチ機構又は軟膏剤を介した経皮投与が含まれる。
経腸又は経口投与に適した製剤は液体溶液、例えば、希釈液、例えば、ミルク、水、生理食塩水、緩衝液、乳児用調乳、他の適した担体、又はこれらの組合せに溶解した治療有効量のコンジュゲートであってよい。よって、コンジュゲートは投与直前に希釈液に混合することもできる。代替の実施形態では、経腸又は経口投与に適した製剤はカプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤であってよい。各実施形態では、製剤は既定量の本開示のコンジュゲートを、固形剤又は粒剤、散剤、懸濁液及び適切な乳剤として含有することができる。液体製剤は、希釈剤、例えば、水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレンアルコールを、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加して、又は添加しないで含むことができる。カプセル剤の形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性な充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びトウモロコシデンプンを含有する普通の硬質シェル又は軟質シェルゼラチン型であることができる。錠剤形態は以下のうちの１種以上を含むことができる：ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤及び薬理学的に相容性のある担体。
ロゼンジ剤の形態はコンジュゲートを、香味料、普通スクロース及びアカシア又はトラガント中に含むことができ、さらに活性成分を不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアに含むパステル剤、活性成分に加えてそのような担体を含有する乳剤及びゲル剤が当技術分野で公知である。
非経口投与に対して、ＰＯＺコンジュゲートは、対象の血液と等張の滅菌水溶液と組み合わせることができる。このような製剤は、生理的に相容性のある物質、例えば、塩化ナトリウム、グリシンなどを含有し、生理的条件と相容性のある緩衝されたｐＨを有する水の中にＰＯＺコンジュゲートを溶解して、水溶液を生成し、次いで前記溶液に滅菌性を付与することで調製することができる。製剤は単位用量形態、例えば、密閉したアンプル又はバイアルで提示することができる。製剤は、制限なしで、筋膜上、嚢内、脳内、皮内、髄腔内、筋肉内、眼窩内、腹腔内、脊髄内、胸骨内、血管内、静脈内、柔組織、皮下又は舌下を含む任意の注射モード又は対象体内へのカテーテルとして送達することができる。好ましい注射モードは皮下である。
非経口投与は、水性及び非水性ベースの溶液を含む。この例として、例えば、水、生理食塩水、水性の糖又は糖アルコール溶液、アルコール性（例えば、エチルアルコール、イソプロパノール、グリコール）、エーテル、油、グリセリド、脂肪酸及び脂肪酸エステルが挙げられる。一部の実施形態では、水は非経口投与に対して使用される。一部の実施形態では、生理食塩水は非経口投与に対して使用される。非経口注射のための油として、動物、植物、合成、石油ベースの油、鉱物油、ワセリン、ダイズ、トウモロコシ、綿実、ピーナッツなどが挙げられる。溶液用の糖の例として、スクロース、ラクトース、ブドウ糖、マンノースなどが挙げられる。脂肪酸及びエステルの例として、オレイン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びこれらのエステルが挙げられる。非経口製剤はまた、ＷＦＩ、正常な生理食塩水又は５％ブドウ糖溶液中で再構成する必要がある滅菌凍結乾燥された粉末であることができる。凍結乾燥された粉末は、薬物を賦形剤、例えば、単糖、二糖及び三糖と共に含有する。例として、ブドウ糖、スクロース、ラフィノース、トレハロース、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。非経口投与用のこのような製剤はまた、薬学的に許容される界面活性剤、例えば、石鹸又は洗剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の医薬品アジュバントを含むことができる。
非経口製剤は通常、約０．５重量％～約５０重量％のコンジュゲートを溶液中に含有する。適切な保存剤及び緩衝剤をこのような製剤に使用することができる。注射部位での刺激を最小化又は排除するために、このような組成物は、約１２～約１７の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含有することができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％～約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤として、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン及びプロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性ベースを有する酸化エチレンの高分子量付加体が挙げられる。
方法
材料
エチルオキサゾリンモノマーは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、Ｔｕｃｓｏｎ、Ａｒｉｚｏｎａから購入した。機能的ペンチニルモノマーはＳｅｒｉｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓで調製した。ポリマー及びポリマーコンジュゲートの合成及び抽出に使用した溶媒はＡＣＳ無水等級以上のものであり、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。ポリマー及びポリマーコンジュゲートの合成に使用した開始剤、試薬及び触媒は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手した。ＰＯＺコンジュゲーションに使用されている活性分子の試料は、ロチゴチン（Ｓａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａから入手）、カンナビジオール、Δ９－ＴＨＣ、カンナビゲロール及びブプレノルフィン（ＰｕｒｉＳｙｓ／Ｎｏｒａｍｃｏ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥから入手）及びデキサナビノール（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩから）であった。４アーム及び８アームの鎖を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）試薬は、Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ、Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ、ＮＣから得たものであり、デキストラン６アームポリマーはＳｅｒｉｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓで合成した。
ポリマーコンジュゲートからの薬物のインビトロ放出
およそ５０ｍｇのＰＯＺ／ＰＥＧ／デキストラン薬物コンジュゲートの試料を正確に秤量し、５ｍＬメスフラスコに加え、５％ｗ／ｗのブドウ糖溶液を加えて、試料を溶解し、希釈した。層流フード下で、３００μＬのこの溶液を３ｍＬの冷やした血漿（ラット、サル又はヒト）に加え、数回逆さにすることで、穏やかに混合した。エッペンドルフピペッターを使用して、２００μＬの血漿溶液を、ねじ口付きの別個の微小遠心管にアリコートし、振盪する水槽内で、３７℃でインキュベートし、ＰＯＺコンジュゲートからの薬物をインビトロで加水分解させた。実験は三重反復試験で実施した。
各時間点において、一連の管を取り出し、１０００μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の添加により試料をクエンチした。懸濁液をボルテックスして、破壊された血漿タンパク質からＰＯＺ薬物コンジュゲート及び放出された薬物を抽出した。溶液を１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄み液（５００μＬ）を５００μＬのＨ２Ｏ中０．１％ＴＦＡに加え、ＨＰＬＣバイアルに入れた。
Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ Ｃ－８カラム、５ｍｍ×４．６×１５０ｍｍ、及びＵＶ検出器を使用して、ＨＰＬＣで試料を分析し、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（移動相Ａ）及びアセトニトリル中０．１％ＴＦＡ（移動相Ｂ）で勾配溶出を実施した。各時間点での加水分解した薬物の濃度を決定するために、ピーク領域と濃度曲線との対比を使用して、試験した各薬物に対して標準曲線を作成した。
ＰＯＺ－シアニン－５（ＰＯＺ－Ｃｙ５）コンジュゲートの化学合成
シアニン－５を薬剤として含有する異なる分子量のＰＯＺポリマーコンジュゲートを以下に記載されている通り合成した。ＰＯＺポリマー１個当たり平均１０個のアルキンペンダントを有するポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）（ＰＥＯＺ）ポリマーを実施例１に記載されている通り合成した。シアニン５－アジド－蛍光体（Ｃｙ５、Ｌｕｍｉｐｒｏｂｅ Ｃｏｒｐ、Ｈｕｎｔ Ｖａｌｌｅｙ、ＭＤ）を、定量的「クリックケミストリー」反応（実施例２に全般的に記載されている。）を使用して、ＰＯＺポリマーのアルキンペンダントに結合させた。各ＰＯＺポリマーに結合しているＣｙ５蛍光体の平均数は、１．４～１．８の範囲であり、１Ｈ－ＮＭＲで検証した。各化合物の純度をＲＰ－ＨＰＬＣで決定した。
異なる分子量のＰＯＺポリマーの薬物動態
雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、ＰＯＺ－Ｃｙ５コンジュゲート（本明細書に記載されているように合成）を使用して、異なる分子量のＰＯＺポリマーコンジュゲート（１０、２０、３０、４０及び６０ｋＤａ）の薬物動態を調査した。社内施設用動物ケア及び使用委員会（ｉｎ－ｈｏｕｓｅ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ ａｎｉｍａｌ ｃａｒｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））が実験を開始する前に実験プロトコルを見直し、承認した。動物施設に到着後、ラットをラットケージ内に配置し、投薬開始前に少なくとも３日間の気候順化を行った。１つの群に３匹の動物を入れて、３０匹の動物を１０の群に分けた。ラットの５つの群を拘束デバイス内に配置し、２５Ｇ ＢＤ精度のグライドニードルを使用して、各動物の尾静脈にＰＯＺ－Ｃｙ５コンジュゲートを静脈内注射した。残りの５つの群のラットには、２３Ｇ ＢＤ精度のグライドニードルを使用して、左側腹部に、ＰＯＺ－Ｃｙ５コンジュゲートを、皮下注射を介して投与した（拘束デバイスを使用した。）。用量は１０ｍｇ／ｋｇであり、用量体積は１ｍＬ／ｋｇ（約０．２５ｍＬ）であり、各注射の期間はおよそ１０～１５秒であった。連続的静脈血試料（１００μＬ）を以下の時間点において各動物の尾静脈から採取した：投薬後０．２５、１、３、８、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、２４０、３３６、４０８、５０４、５７６及び６７２時間。１．２％の０．２Ｎ ＥＤＴＡ溶液を有する、固定体積（１５０μＬ）の１×ＰＢＳを含有する１．５ｍＬエッペンドルフ管に血液を移した。ピペットの上下操作の繰り返しにより試料を素早く混合した。試料は氷の中に直ちに入れ、カバーをして、光への曝露を最小化した。次いで、試料を、１０，０００ｒｐｍで、４℃で３分間遠心分離した。各管からの上澄み液（１００μＬ）を取り出し、低温管の中に配置した。試料を直ちにドライアイス上で凍結し、次いでマイナス８０℃の冷凍庫に移した。
蛍光分光光度法を使用して、各試料中のＰＯＺ－Ｃｙ５コンジュゲートの量を測定した。Ｃｙ５蛍光体の励起及び発光波長はそれぞれ６５０ｎｍ及び６７０ｎｍである。解凍した試料のアリコートを９６ウェルプレート内に配置し、吸収データを１ｎｍ間隔で、６６０～７５０ｎｍの間で記録した。
ストック溶液は、各分子量のＰＯＺ－Ｃｙ５コンジュゲートを用いて、公知の重量のコンジュゲートをＰＢＳ ＥＤＴＡストック溶液中に溶解することによって調製した。ストック溶液の希釈物をＰＢＳ ＥＤＴＡ中に作製して、最終濃度２０、１０、５、１、０．５、０．１及び０．０５μｇ／ｍＬを生成した。１５０μＬの各標準液を１．５ｍＬ遠心管内に配置し、５０μＬの新たに採取した全血を各管に配置した。溶液を穏やかに混合し、３０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。各標準物質の７５μＬの上澄み液をピペットで取り、９６－ウェルプレートの最上列に配置した。標準物質は毎日各測定前に新しく調製した。各分子量のＰＯＺ－Ｃｙ５コンジュゲートに対して１つのプレートを準備した。プレートを一度に分光光度計ホルダーに配置し、シグナル増加値を８０、１００、１２０及び１５０にセットして、発光吸光度値を６７０ｎｍで記録した（Ａｕ）。検量線方程式（ピーク領域対直線回帰を有する濃度曲線）を各ＰＯＺ分子量標準物質に対して計算した。これらの測定を各時間点に対して二回反復で行った。各時間点におけるＰＯＺ Ｃｙ５の血漿中濃度をこの方程式から計算した。
ＰＯＺコンジュゲートから放出された薬物の薬物動態
異なるリンカー及び薬物ローディング（重量％）を有するこれらのそれぞれのＰＯＺコンジュゲートの単回皮下注射後に、血流に放出された薬物の血漿レベルをげっ歯類（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）及び非ヒト霊長類（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ、カニクイザル）において測定した。社内施設用動物ケア及び使用委員会（ＩＡＣＵＣ）は実験開始前に各実験プロトコルを見直し、承認した。
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ未処置のラット（週齢８～９週、体量２００～２５０ｇ）を入手し、ラットケージ内に配置し、投薬開始前、少なくとも３日間の気候順化を行った。各試験群は３匹のラットを含有した。ＰＯＺコンジュゲートを５％ブドウ糖注射液に溶解し、溶液のｐＨを０．１Ｎ塩酸で約４．０に調整した。各動物には、２３Ｇ ＢＤ精度のグライドニードルを使用して、用量１．５～１．６ｍｇ／ｋｇ（薬物当量ベース）と当量での、及び１ｍＬ／ｋｇの体積の試験溶液の単回皮下（ＳＣ）注射を左側腹部に行った。各注射の期間はおよそ１０～１５秒であった。４００～５００μＬの連続的な静脈血試料を各動物の尾静脈から、以下の時間点で採取した：投薬後３、６、１２、２４、４８、７２、９６及び１６８時間。すべての血液試料は、ＮａＦ／二ナトリウムＥＤＴＡを含有する予め標識したＢＤマイクロティナ管に採取し、穏やかに混合し、氷浴に配置した。遠心分離により３０００ｒｐｍで、４℃で１５分間、血漿を収集した。血漿アリコートの１００μＬを、１０μＬの３Ｎ ＨＣｌ酸の溶液を含有する別個の管に採取し、穏やかに混合し、直ちに凍結し、－７０℃で貯蔵した。
処置を受けたことのある雌のカニクイザル（年齢＞２才、体重２．５～３．５ｋｇ）を入手し、実験のためにケージ内に配置した。動物（１群当たりｎ＝３）は、過去の実験終了から少なくとも３０日間のウォッシュアウト期間を有した。ＰＯＺコンジュゲートを５％ブドウ糖注射に溶解し、０．１Ｎ塩酸で溶液のｐＨを約４．０に調整した。各動物には、２３Ｇ ＢＤ精度のグライドニードルを使用して、用量１．５ｍｇ／ｋｇ（薬物当量ベース）と当量での、及び０．３ｍＬ／ｋｇの体積の試験溶液の単回皮下（ＳＣ）注射を右肩に行った。各注射の期間はおよそ１０～１５秒であった。約１０００μＬの血液試料を各動物の末梢静脈から以下の時間点で採取した：投薬後３、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、２４０及び３３６時間。すべての血液試料は、ＮａＦ／二ナトリウムＥＤＴＡを含有する予め標識したＢＤマイクロティナ管に採取し、穏やかに混合し、氷浴に配置した。遠心分離により３０００ｒｐｍで、４℃で１５分間血漿を収集した。血漿アリコートの２５０μＬを、１０μＬの３Ｎ ＨＣｌ酸溶液を含有する別個の管に採取し、穏やかに混合し、直ちに凍結し、－７０℃で貯蔵した。
血漿試料を、「タンパク質クラッシュ」法で、冷たいアセトニトリルを使用して処理した。試料を混合し、１３，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、有機相をサンプリングし、正規のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、ロチゴチン、ブプレノルフィン又はカンナビジオールのいずれかに対してアッセイした。ロチゴチン－ｄ３、ブプレノルフィン－ｄ４及びカンナビジオール－ｄ３の内部標準をアッセイで使用した。
ＰＯＺ及びＰＯＺコンジュゲートの化学合成
ＰＯＺポリマー及びＰＯＺポリマーコンジュゲートの合成のための方法は当技術分野で記載されている。ＰＯＺポリマーは一般的に、適当な化学量論的量の１種以上の２－アルキル－２－オキサゾリンモノマーを求電子性開始剤（例えば、これらに限定されないが、メチルトリフル酸塩；ＭｅＯＴＦ）又は強酸（例えば、これらに限定されないが、トリフル酸；ＨＯＴｆ）と反応させ、これに続いて求核剤（例えば、これらに限定されないが、メルカプタン／メルカプチド、水酸化物、チオール又はアミン）で停止することにより調製される。例示的なメルカプタンとして、これらに限定されないが、メルカプト－エステル（例えば、これらに限定されないが、Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）及びメルカプト保護されたアミン（例えば、これらに限定されないが、－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－ｔＢｏｃ）が挙げられる。特定の実施形態では、メルカプト－エステルが停止剤として使用された場合、エステルの加水分解後、イオン交換クロマトグラフィーによる有効な、大規模な精製（不純物、例えば、第２級アミンを除去するため）を使用して、イオン交換クロマトグラフィーでの使用に適したカルボン酸又は他の基を生成することができる。その後のＰＯＺポリマーは、低い多分散度及び低レベルの不純物を示す。ＰＯＺポリマーを生成するために使用される２－アルキル－２－オキサゾリンモノマーの性質は同じでもよく、その結果ホモポリマー（例えば、これらに限定されないが、ポリ（メチルオキサゾリン）又はポリ（エチルオキサゾリン）が生じる。２種以上の２－アルキル－２－オキサゾリンモノマーを使用して、ＰＯＺポリマーを生成することができ、その結果、コポリマー、例えば、これらに限定されないが、ランダムコポリマー又はブロックコポリマーが生じる。
ポリマーの末端上に単一の官能基を有するＰＯＺポリマーの合成の方法が米国特許第７，９４３，１４１号に記載されており、ペンダント官能基を有するＰＯＺポリマー及びペンダント官能基に結合されている薬剤を有するＰＯＺポリマーコンジュゲートの合成の方法が米国特許第８，３９３，０９３号に記載されている（この特許はこのような教示のために本明細書に具体的に組み込まれている。）。
ＰＯＺランダムコポリマーの例示的な合成が以下に提供されている。所望の２－アルキル－２－オキサゾリンモノマー（例えば、２－（４－ペンチニル）－２－オキサゾリン；ＰｔｙｎＯＺ；エチルオキサゾリン；ＥＯＺ；及びＴ－プロピオン酸メチルオキサゾリン；ＴＭＰＯＺ）を適切な溶媒中（例えば、クロロベンゼン）、室温で調製する。各モノマーのパーセンテージは適当な化学量論的量の２－アルキル－２－オキサゾリンモノマーの反応により制御される。この溶液に、以下に記載されているような開始剤（例えば、ＭｅＯＴＦ）を加える。溶液を室温である期間（例えば、５分間～１２０分間）撹拌し、次いで加熱する（例えば、７０℃～１３０℃で１０分間～１２時間）。混合物を０℃に冷却し、次いで所望の求核剤（例えば、メルカプト－エステル）を使用して停止する。混合物を撹拌して、重合反応を停止させる。次いでＰＯＺポリマーを回収する。
ＰＯＺブロックポリマーの例示的合成が以下に提供されている。開始剤（例えば、ＭｅＯＴｆ）を第１の２－アルキル－２－オキサゾリンモノマー（例えば、ＰｔｙｎＯＺ）の溶液に、適切な溶媒中（例えば、クロロベンゼン）、室温で加える。溶液を室温である期間撹拌し（例えば、５分間～１２０分間）、次いで加熱する（例えば、７０℃～１３０℃で１０分間～１２時間）。第２の２－アルキル－２－オキサゾリンモノマー（例えば、ＥＯＺ）を反応物に加え、混合物を撹拌し、加熱する（例えば、７０℃～１３０℃で１０分間～１２時間）。混合物を室温に冷却し、ピペリジン（０．４ｍＬ、０．００４モル）の添加で停止する。混合物を撹拌して、重合反応を停止させる。次いでＰＯＺポリマーを回収する。
ペンダント官能基及びＰＯＺコンジュゲートを有するランダムＰＯＺポリマーの例示的合成が本明細書の実施例１及び２で提供されている。
［実施例１］ ランダムＨ－［（Ｐｔｙｎ）１０（ＥＯＺ）１９０］－Ｔ－ＣＯ２Ｈ（ＰＯＺ１０ｐ２０ｋ）の例示的合成
Figure 2022538143000006
本実施例は、Ｈ－［（Ｐｔｙｎ）１０（ＥＯＺ）１９０］－Ｔ－ＣＯ２Ｈの合成について記載する。しかし、異なる分子量、異なる開始基及び末端基並びにペンダント位置での異なる基を有する他のＰＯＺポリマーを同法により生成することもできる。加えて、本実施例に記載されているランダムコポリマーに加えて、ブロックコポリマーを生成することもできる。
Ｈ－［（Ｐｔｙｎ）１０（ＥＯＺ）１９０］－Ｔ－ＣＯ２Ｈの合成のため、トリフル酸（ＨＯＴｆ、１７３．３μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を２－ペンチニル－２－オキサゾリン（ＰｔｙｎＯＺ、３．７６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１４当量）及び２－エチル－２－オキサゾリン（ＥＯＺ、４６．６１ｇ、４７０．２ｍｍｏｌ、２４０当量）のクロロベンゼン（１２４ｍＬ）中溶液に加えた。５分間室温で撹拌した後、混合物を８０℃に１０時間加熱し、これに続いて室温に冷却した。別個のフラスコ内で、メチル３－メルカプトプロピオン酸（１．２３ｍＬ、０．０１１４モル）を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．２７２ｇ、０．００６８モル）のクロロベンゼン（３４ｍＬ）中懸濁液に滴下添加することにより、終結試薬を調製した。この混合物を７時間撹拌してから、Ｈ－（Ｐｔｙｎ）１０（ＥＯＺ）２００ ＋のリビングポリマーの溶液を加えた。次いで、生成した混合物を１８時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去して、白色の残渣を生成した。この残渣を水に溶解し、ｐＨを１２．０に調整した。生成した水溶液を、ＤＥＡＥセファロースＦＦを使用するイオン交換クロマトグラフィーで精製した。水溶液をＮａＣｌ（１５％ｗ／ｗ）で飽和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、回転式エバポレーターを使用して濃縮した。ジクロロメタン濃縮物をジエチルエーテルに加えることによって、残渣を沈殿させた。沈殿した物質を採取し、真空下で乾燥させて、２２．８ｇの所望の生成物を白色の粉末として得た（収率５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ、５００ＭＨｚ、１０ｍｇ／ｍＬＣＤＣ１３）は、１．１３ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ－）；２．３２ｐｐｍ（ｍ）及び２．４１（ｓ）（全領域２Ｈ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ－）；並びに３．４７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、－ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ－）において通常のバックボーンピークを示した。末端基のピークは２．６３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、２．７４ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）及び２．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）において出現している。ペンダントペンチニル基のピークは１．８５ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）及び２．０３ｐｐｍ（ｂｒ ｓ、１Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）において出現している。ペンダントの基の数、Ｐｔｙｎは、末端アセチレンプロトン及びポリマー骨格プロトンの積分を比較することにより、８．５と決定した。ＧＰＣにより、Ｍｎ＝１９，５００Ｄａ及びＭｐ＝２０，８００Ｄａを得て、ＰＤＩは１．０７であった。
［実施例２］ ＰＯＺコンジュゲートの一般的な調製
以下の反応スキームに示されている経路を介した、ペンダント官能基及びペンダントの、放出可能な薬物（通常、フェノール系薬物へのエステルリンカー）を有するＰＯＺの合成がいくつかの発明者らの刊行物及び特許に記載されている［４，７］。
Figure 2022538143000007
図１に示されているフェノール系薬物のＰＯＺコンジュゲートをこの手順で調製した。アジドアルキルカルボン酸リンカーを最初に小分子薬物のフェノール系－ＯＨにカップリングして、モノ－エステルを生成した。薬物、例えば、カンナビジオール及びカンナビゲロールは２個の潜在的なフェノール系－ＯＨ基を有し、形成されたジエステルを分取クロマトグラフィーで除去した。次いで、これらの薬物のアジドアルキルエステルを上記ＰＯＺポリマーのペンチニルペンダントに「クリック」した。アルキルカルボン酸リンカーの例として、これらに限定されないが、酢酸、２－プロピオン酸及び３－プロピオン酸が挙げられる。充填される薬物分子の数は変動し得、クリック反応に使用された薬物－リンカー－アジドの当量数（当量）に依存する。１０当量が使用された場合、コンジュゲートはＰＯＺポリマー鎖のすべての１０個のペンダントに完全にクリックしたことが判明している。より低い数の薬物ローディングを有するコンジュゲートもまた１０当量未満、すなわち８及び６当量の薬物－リンカー－アジド化合物を使用して調製した。薬物ローディングのパーセンテージ（％ｗ／ｗ）はクロマトグラフィーによりアッセイし、次いで小分子薬物の分子量を使用して計算した。
ＰＯＺポリマーで使用した条件と類似のクリックケミストリー条件を使用して、ロチゴチンのＰＥＧ及びデキストランコンジュゲートも調製した。これらのコンジュゲートを精製及びアッセイする手順は同じであった。
［実施例３］ 親水性プロピオン酸ペンダント部分の存在が加水分解速度を増加させる
上で論じられているように、親水性ペンダント部分の存在は、ＰＯＺポリマーコンジュゲートからの薬剤の加水分解速度を増加させ、ＰＯＺポリマーコンジュゲートのより短い半減期をインビボでもたらすことが仮定されている。親水性ペンダント部分がＰＯＺポリマーコンジュゲートからの薬剤のインビトロでの加水分解速度に影響を与えたかどうか判定するため、カンナビジオール（ＣＢＤ）を薬剤として含有する、２－プロピオネートリンカーを有する２組の対のＰＯＺポリマーコンジュゲートを親水性プロピオン酸ペンダント部分有り及び無しで調製した（ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲート）。
ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートの第１の対は、４個のペンダントプロピオン酸基有り及び無しで、６ペンダントＣＢＤ分子を含有した。ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートの第２の対は、２個のペンダントプロピオン酸基有り及び無しで、８ペンダントＣＢＤ分子を含有した。ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートの構造を以下に示す：
Figure 2022538143000008
 ［式中、
ｏは、第１のＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲート対に対して６であり、又は第２のＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲート対に対して８であり；
ｐは１９０であり；
ａはランダムであり；
ＲはＨであり；
Ｒ３は－ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｍは、第１のＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲート対に対して４であり、又は第２のＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲート対に対して２であり；
Ｚは、
Figure 2022538143000009
 （ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに親水性プロピオン酸基が欠如している場合）又は
Figure 2022538143000010
 （ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートが親水性プロピオン酸基を含有する場合）
のいずれかである］。
各ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートの半減期（ｔ１／２）を、本明細書の方法セクションに記載されているように決定した。結果は図２及び以下の表に提示されている。図２は、親水性ペンダント部分を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートにおいて、ＣＢＤ分子は、親水性部分を有さないＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと比較して、ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートからより速く加水分解したことを示している。各コンジュゲートに対する半減期が以下の表に示されている：
Figure 2022538143000011
６個のペンダントＣＢＤ分子を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して、親水性ペンダント部分の存在は、ｔ１／２を６４時間から５４時間に低減させ、ＰＯＺ－ＣＤＢコンジュゲートからのＣＢＤ分子のより急速な加水分解を示している。同じ増加した加水分解速度はまた８個のペンダントＣＢＤ分子を有するＰＯＺ ＣＤＢコンジュゲートにも見られ、この場合、２個の親水性ペンダント部分の存在はｔ１／２を８７時間から７４時間へと低減させ、この場合も同様にＰＯＺ－ＣＤＢコンジュゲートからのＣＢＤ分子のより急速な加水分解を示している。さらに、上で論じられているように、薬物ローディングの増加（６個から８個のＣＢＤ分子）は加水分解速度を低減させた。８個のペンダントＣＢＤ分子を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートは、６個のペンダントＣＢＤ分子を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと比較して、増加したｔ１／２を示した（親水性ペンダントの存在有りと無しの両方で）。
［実施例４］ 親水性ＰＥＧペンダント部分の存在は加水分解速度を増加させる
ＰＯＺポリマーコンジュゲートからの薬剤のインビトロでの加水分解速度に対する親水性ペンダント部分の役割をさらに調べるため、親水性プロピオン酸ペンダント部分及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ７－ＯＨ）を有する及び有さないＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートを調製した。異なるバッチのヒト女性血漿を、実施例３と比較して、この実施例４で使用した。両方の実施例に使用されたある特定のＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して測定された半減期はわずかに異なったが、傾向は同じままであった。わずかな差異は血中の異なるレベルのブチリルコリンエステラーゼ（ｂｕｔｙｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）活性に起因する［１３］。
８個のペンダントＣＢＤ分子を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートを、８個のペンダントＣＢＤ分子及びｉ）２個のペンダントプロピオン酸基；又はｉｉ）２個のＰＥＧ７－ＯＨペンダント部分のいずれかを有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと共に調製した。１０個のペンダントＣＢＤ分子を有し、親水性ペンダントを有さないＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートもまた調製した。ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートの構造は実施例５に示されている通りであるが、ただし、ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートが親水性基を含有する場合、Ｚは、
Figure 2022538143000012
 又は
Figure 2022538143000013
 のいずれかであることを除く。
各ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートのｔ１／２を本明細書の方法セクションに記載されているように決定した。結果は以下の表に提示されており、親水性ペンダント部分を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートにおいて、ＣＢＤ分子は、親水性ペンダント部分を有さないＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと比較して、ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートからより速く加水分解することを示している。各コンジュゲートに対する半減期は以下の表に示されている：
Figure 2022538143000014
１０個のペンダントＣＢＤ分子を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して、ｔ１／２は７０時間で、８個のペンダントＣＢＤ分子を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートのｔ１／２より増加した。
８個のペンダントＣＢＤ分子を有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して、親水性プロピオン酸ペンダント部分の存在は、ｔ１／２を６１時間から４３時間に低減させ、親水性ＰＥＧ７－ＯＨペンダント部分の存在は、ｔ１／２を６１時間から３９時間に低減させた。これらの結果は、この場合も同様に、ＰＯＺ－ＣＤＢコンジュゲートからのＣＢＤ分子のより急速な加水分解を示している。さらに、これらの結果は、ペンダントプロピオン酸及びペンダントＰＥＧ７－ＯＨ基は同等に有効であるため、様々な親水性ペンダント部分が加水分解速度を増加させるのに有効であることを示している。
［実施例５］ 比較的親水性の薬物を有するＰＯＺコンジュゲートに対する親水性ペンダント部分の存在
ＰＯＺポリマーコンジュゲートからの薬剤のインビトロでの加水分解速度に対する親水性ペンダント部分の役割をさらに調べるために、３－プロピオネートリンカーを有し、親水性プロピオン酸ペンダント部分及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ７－ＯＨ）を有する及び有さない、ブプレノルフィン（ＰＯＺ－ＢＵＰ）のＰＯＺポリマーコンジュゲートを調製した。
８個のペンダントＢＵＰ分子を有するＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートを、８個のペンダントＢＵＰ分子及びｉ）２個のペンダントプロピオン酸基；又はｉｉ）２個のＰＥＧ７－ＯＨペンダント部分のいずれかを有するＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートと共に調製した。１０個のペンダントＢＵＰ分子を有し、親水性ペンダントを有さないＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートもまた調製した。ＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートの構造を以下に示す［式中、ｏ＝１０又は８、ｐ＝１９０、ａ＝ランダム、Ｒ＝Ｈ、Ｒ３＝－ＣＨ２ＣＨ３、ｍ＝２又は＝０（ＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートが親水性ペンダントを含有しない場合）、Ｚは、
Figure 2022538143000015
 （ＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートに親水性基が欠如している場合）又は
Figure 2022538143000016
 （ＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートが親水性基を含有する場合）
のいずれかである］。
Figure 2022538143000017
各ＰＯＺ－ＢＵＰコンジュゲートのｔ１／２を、本明細書の方法セクションに記載されている通り決定した。結果は以下の表に提示されている。
Figure 2022538143000018
この場合、ヒト血漿加水分解速度は、以下のパターンを示した：１０ＢＵＰペンダント、１７時間；８ＢＵＰペンダント、１１時間；８ＢＵＰ及び２プロピオン酸ペンダント、１４時間；及び８ＢＵＰ及び２ＰＥＧ７－ＯＨペンダント、１２時間。よって、ペンダントプロピオン酸及びペンダントＰＥＧを有するコンジュゲートは、ほぼ同じ加水分解速度を有するが、これらのペンダントなしでは、これらは対応するコンジュゲートより速く加水分解することはない。この結果は、カンナビジオールコンジュゲートに対する上記結果と対比し、折りたたみの仮説と矛盾しているように見える。
ブプレノルフィン及びカンナビジオールコンジュゲートは、物理的特性において確かに一部の興味深い差異を示す。ブプレノルフィンはカンナビジオールより親水性があり（２５℃においてＬｏｇＰｏｃｔ／ｗａｔ値はそれぞれ５．０及び６．１である。）、この研究において、ブプレノルフィンコンジュゲートは水媒体に容易に溶解するのに対して、カンナビジオールコンジュゲートは緩衝液中にゆっくりと溶解し、水にはやや溶けにくいことが観察された。加えて、薬物ローディングが極めて多いカンナビジオールコンジュゲートは、「曇点」挙動を起こす傾向がある［１４～１６］。これらの差異に基づき、カンナビジオールコンジュゲートより、ブプレノルフィンコンジュゲートで血漿加水分解がずっと急速に進んでも驚くことではなく、ブプレノルフィンコンジュゲートはしっかりと折りたたまれておらず、酵素による接近に対して比較的に開かれていることを示している。
前述を考慮すると、しっかりと折りたたまれているコンジュゲート、例えば、比較的疎水性のカンナビジオールと共に形成されたコンジュゲートは、不活性な親水性基の導入に応答し、これらの基の導入により実質的に膨張する。他方では、ゆるく折りたたまれているコンジュゲート、例えば、比較的親水性のブプレノルフィンと共に形成されたコンジュゲートは、親水性ペンダントの導入により実質的に膨張せず、よってこれらの基の導入により酵素的加水分解の促進を示さない。
［実施例６］ 薬物ローディングがヒト及びラット血漿中の加水分解速度に影響を与える
上で論じられたように、ＰＯＺポリマーコンジュゲートにローディングされた薬剤の量は、ＰＯＺポリマーコンジュゲートからの薬剤の加水分解速度に影響を与えると仮定され、より高い薬物－ローディングはより長い半減期をもたらし、より低い薬物ローディングはより短い半減期をもたらす。エステル連結の作用は以前に記載されており［４，７］、記述されているように、血漿加水分解速度は、酢酸＞２－プロピオネート＞３－プロピオネートの順序で低減する。ＰＯＺポリマーコンジュゲートからの薬剤のインビトロでの加水分解速度に対する薬物ローディングの作用を決定するため、ＰＯＺポリマーコンジュゲート（ＰＥＯＺ－２０Ｋ－１０Ｐ－ＣＯＯＨ）を、カンナビジオール（ＰＯＺ－ＣＢＤ；薬物ローディング１．６％～１０．３％）、ロチゴチン（ＰＯＺ－ＲＯＴ；薬物ローディング７．５％～１１．８％）、ｄ９－テトラヒドロカンナビノール（ＰＯＺ－ｄ９ＴＨＣ；薬物ローディング６．１％～１０．３％）、ブプレノルフィン（ＰＯＺ－ＢＵＰ；薬物ローディング１１．３％～１５．５％）、カンナビゲロール（ＰＯＺ－ＣＢＧ；薬物ローディング４．３％～１０．５％）及びデキサナビノール（ＰＯＺ－ＤＥＸ；薬物ローディング８．８％）を用いて調製した。
以下の表は、３７℃でのヒト女性血漿中の、ＰＯＺ－ポリマーコンジュゲートに対するｔ１／２値（方法セクションに記載されている通りに決定）を示している。見てわかる通り、加水分解半減期は、極めて多くローディングされたコンジュゲートに対してより長い。２－プロピオネートリンカーを有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートに対して、薬物ローディングの１．６％から８．９％への増加は、加水分解半減期を１０時間から８７時間へと増加させた。加水分解半減期における増加はまたＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲート（３－プロピオネートリンカーを有する。）に対しても観察され、この場合、薬物ローディングの７．５％から１１．８％への増加は、加水分解半減期を１７時間から７６時間へと増加させ、ＰＯＺ－ｄ９ＴＨＣコンジュゲート（３プロピオネートリンカーを有する。）では、薬物ローディングの６．１％から１０．３％への増加は、加水分解半減期を７日間にわたり４９時間からに増加させた。
ｌｏｇＰ値と加水分解速度との間には相関関係があり、より高いｌｏｇＰは、より遅い加水分解及びより長い半減期をもたらす。例えば、３－プロピオネートリンカー及び７．５％ローディングを有する、ｌｏｇＰ ４．９のロチゴチンは、予測された通り、ｌｏｇＰ ７．２のＴＨＣ（半減期９０時間）より速く加水分解（半減期１７時間）が進む。しかし、表には一部の例外がある。例えば、３－プロピオネートリンカー及び６．１％ローディングに対して、ｌｏｇＰ ６．１のカンナビジオールは１６８時間の半減期を有する一方で、ｌｏｇＰ ７．０のより疎水性のＴＨＣは半減期４９時間を有し、これは一般的な傾向とは逆である。発明者らの折りたたみの仮説は、増加するｌｏｇＰはより堅いコア及びより遅い加水分解速度をもたらすはずであることを示唆する一方で、ペンダント薬物を変化させることは、ｌｏｇＰよりも多くの因子を変化させることも予想されている。例えば、すべての場合において結合点は薬物上のフェノール系基であり、エステル連結は同じであるとしても、これらの分子の大きさ及び形状は有意に変動する。この変形形態は折りたたみ及びエステラーゼ結合に対して異なる立体効果をもたらすことが予想される。また、異なる薬物に対する電子的作用においておそらく小さくはあるが、有意な差異が存在し、これらはまたエステル連結に対する加水分解速度に影響を与える。よって、異なる薬物の間で立体的及び電子的作用を制御することが困難なため、薬物ｌｏｇＰと加水分解半減期との間の相関関係は大まかであることは驚くことではない。
Figure 2022538143000019
［実施例７］ 薬物ローディングはインビボでの加水分解速度に影響を与える
実施例６のデータは、薬物ローディングのパーセンテージの増加が、５種の例示的なＰＯＺコンジュゲートのインビトロでの加水分解半減期を低減させることを示した。一般的に、ＰＯＺ－薬剤コンジュゲートの血漿加水分解速度を遅延させることは、放出された薬剤に対してより長いインビボ血漿中での存在をもたらすことが予想され得る。ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤のインビボでの加水分解速度及び薬物動態に対する薬物ローディングの作用を決定するため、ＰＯＺコンジュゲート（３－プロピオン酸エステル連結を使用して結合されている薬剤）をカンナビジオール（ＰＯＺ－ＣＢＤ；薬物ローディング２．８％又は７．１％）及びロチゴチン（ＰＯＺ－ＲＯＴ；薬物ローディング７．５％～１１．８％）を用いて調製した。ポリマーコンジュゲートを動物に投与し、方法セクションに記載されているように、血漿試料を放出された薬剤について分析した。
図３は、７．５％、９．７％及び１１．８％の薬物ローディングのパーセンテージでのＰＯＺ－ＲＯＴの単回注射後、ＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートから放出された遊離ロチゴチンの血漿濃度を示している。図３を見てわかる通り、７．５％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートは、１日目～３日目の間、より高い初期濃度の遊離ロチゴチンを提供し（９．７％及び１１．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートと比較して）、その後濃度は３日目～５日目で低減した。これは、ロチゴチンは、９．７％及び１１．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートと比較して、７．５％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートからより速く放出された（すなわち、ｔ１／２がより短い）ことを示唆している。９．７％及び１１．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートは、１日目～３日目の間、より低い初期濃度の遊離ロチゴチンを提供したが（７．５％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートと比較して）、３日目～５日目にはより高い濃度を維持した。これは、ロチゴチンが、７．５％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートと比較して、９．７％及び１１．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートからより遅く放出された（すなわち、ｔ１／２がより長い）ことを示唆している。これらの結果は実施例７からのデータと一致し、７．５％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートが１１．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートと比較して、より短いｔ１／２を有したことを示している。
図４は、２．８及び７．１％の薬物ローディングのパーセンテージでのＰＯＺ－ＣＢＤの単回注射後、ＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートから放出された遊離カンナビジオールの血漿濃度を示している。図４を見てわかる通り、２．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートは、１日目～２日目の間、より高い初期ピーク濃度の遊離カンナビジオールを提供し（７．１％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと比較して）、その後濃度は２日目～１４日目で低減した。これは、カンナビジオールは、７．１％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと比較して、２．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートからより速く放出された（すなわち、ｔ１／２がより短い）ことを示唆している。７．１％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートは、１日目～２日目の間、より低い初期濃度の遊離カンナビジオールを提供したが（２．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと比較して）、３日目～１４日目にはより高い濃度を維持した。これは、カンナビジオールが、２．８％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと比較して、７．１％薬物ローディングでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートからより遅く放出された（すなわち、ｔ１／２がより長い）ことを示唆している。これらの結果は実施例７からのデータと一致し、より低い薬物ローディングのパーセンテージでのＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートが、より高い薬物ローディングのパーセンテージを有するＰＯＺ－ＣＢＤコンジュゲートと比較して、より短いｔ１／２値を有したことを示している。
［実施例８］ インビボでの循環寿命に対するＰＯＺポリマー分子量の作用
上で論じられているように、ＰＯＺコンジュゲートのＰＯＺポリマー部分はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の加水分解速度に影響を与えると仮定されており、より高い分子量のＰＯＺポリマー部分はより長い半減期をもたらし、より低い分子量のＰＯＺポリマー部分はより短い半減期をもたらす。インビボでの循環寿命に対するＰＯＺ分子量の作用を決定することもまた目的である。１０、２０、３０、４０及び６０ｋＤのＰＯＺコンジュゲートを、分解不可能な連結を介して結合している蛍光色素シアニン－５を用いて調製した。標識したＰＯＺコンジュゲートを雄のラットに静脈内注射及び皮下注射し、方法セクションに記載されている通り、蛍光分光光度法を介して、シアニン－５の血中濃度を時間の経過と共に監視した。
結果は図７及び８に示されている。図７及び８からわかるように、予想された分子量依存性クリアランスパターンが観察されている［Ｙａｍａｏｋａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．、８３巻、６０１～６０６頁、１９９４年］。３日後、１０ｋＤ ＰＯＺ－シアニン濃度は検出レベル未満の範囲に入り、４０及び６０ｋＤ ＰＯＺ－シアニン濃度は、２８日後、実験が終結した時点で、有意なレベルで依然として存在していた。２０及び３０ｋＤａ ＰＯＺポリマーは、それぞれ１４及び２１日間にわたり安定した血中レベルを付与した。ＰＯＺの糸球体濾過に対するカットオフが４０ｋＤ周りに報告された（Ｗｙｆｆｅｌｓら、Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌ．、２３５巻、６３～７１頁（２０１６年））。
［実施例９］ インビボでのＰＯＺ－コンジュゲートの薬物動態の微調整
ＰＯＺ－薬物インビトロ加水分解速度は、リンカーを変更する、薬物のローディング％を変更する、及び不活性な親水性ペンダント部分を添加することにより、特定の放出プロファイルを生成するよう変化させることができる（すなわち、微調整する）ことをこれまでの実施例が示した。これらのパラメータの作用をインビボで探究するため、いくつかのＰＯＺコンジュゲートを検討した。インビボでの薬物動態は、これらに限定されないが、腎臓及び肝臓クリアランスを含む多くの因子により複雑なものになっている。多くの場合、平坦な定常状態のＰＫプロファイルでの週１回注射であれば、特に短い半減期をインビボで有する薬物に対しては、重大な有用性がある。
一般的に、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の遅いインビトロ血漿加水分解速度は放出された薬物に対してインビボのより長い血漿中での存在をもたらすことが予想でき、これは本実施例の実験で観察されている。図９は、ラットにおける、アセチル（薬物ローディング１０．９％）及び３－プロピオニル（薬物ローディング１３．３％）エステル連結を有するロチゴチン及びＰＯＺ－ロチゴチン（構造１）の単回ＳＣ注射後のロチゴチンの薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを示している。ＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートは用量１．６ｍｇ／ｋｇで投与し、遊離ロチゴチンは用量０．５ｍｇ／ｋｇで投与した。実施例７に示されている通り、３－プロピオン酸エステルでは、酢酸エステルより実質的にゆっくりと血漿加水分解が進み、予想されたように、図９のインビボ定常状態のＰＫプロファイルは、３－プロピオン酸エステルが、酢酸エステルよりも、長い血液滞留時間及び低い初期のＣｍａｘ「バースト作用」を有することを示している。ロチゴチンの注射単独では、２４時間未満で体内から排除される。
図１０は、雄のサルにおける、２－プロピオニル（薬物ローディング１１．２％）及び３－プロピオニル（薬物ローディング１３．３％）エステル連結を有するＰＯＺ－ＢＵＰの単回ＳＣ注射後のブプレノルフィンの薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルを示している。ＰＯＺ－ＲＯＴコンジュゲートを用量１．５ｍｇ／ｋｇで投与した。予想された通り、図１０のインビボ定常状態のＰＫプロファイルは３－プロピオン酸エステルが、酢酸エステルよりも長い血液滞留時間及び低い初期Ｃｍａｘ「バースト作用」を有することを示している。ラットとサルの両方においてブプレノルフィンに対する血漿レベルは、用量１．５ｍｇ／ｋｇにおいて（ブプレノルフィン当量に基づく）４～５日間実質的には平坦である。このようなプロファイルは、ＰＯＺコンジュゲートが術後疼痛を処置するための週１回の皮下注射に適した化合物であることを示唆している。
［実施例１０］ 疎水性オクチルペンダント部分の存在は加水分解速度を低減させる
血漿加水分解速度に対する疎水性ペンダント部分の作用を検討するため、３種の異なるＰＯＺコンジュゲートを調製した。すべては薬剤をＰＯＺコンジュゲートに連結するための十分なペンダントペンチニル基を有していた：（１）１０個のブプレノルフィン分子を有し、疎水性ペンダント部分を有さないＰＥＯＺ－２０Ｋ；（２）８個のブプレノルフィン分子を有し、疎水性ペンダント部分を有さないＰＥＯＺ－２０Ｋ；及び（３）８個のブプレノルフィン分子及び２個疎水性オクチルを有するＰＥＯＺ－２０Ｋ（Ｃ８）ペンダント部分。３７℃でのヒト女性血漿における加水分解速度を決定し、各ＰＯＺコンジュゲートの半減期を決定した。
結果は以下の通りであった：１０個のブプレノルフィン分子を有し、疎水性ペンダント部分を有さないＰＥＯＺ－２０Ｋ（半減期１６時間）；８個のブプレノルフィン分子を有し、疎水性ペンダント部分を有さないＰＥＯＺ－２０Ｋ（半減期１２時間）；及び８個のブプレノルフィン分子及び２個の疎水性ペンダント部分を有するＰＥＯＺ－２０Ｋ（半減期１５時間）。これらの結果は、薬剤のローディングのパーセンテージの増加はＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させることを示す以前の実施例の結果を確定している。加えて、これらの結果は、予想された通り、疎水性ペンダント部分の存在は、ＰＯＺポリマー部分からの薬剤の加水分解速度を低減させることを示す。したがって、疎水性ペンダント部分を使用して、ＰＯＺ－コンジュゲートからの薬剤の放出率を低減させ、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の所望の放出プロファイルを選択することができる。
［実施例１１］ ＰＯＺポリマー部分の分子量の増加は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の加水分解速度を低減させる
血漿加水分解速度に対するＰＯＺポリマー部分の分子量の作用を検討するため、２種の異なるＰＯＺコンジュゲートを調製した。すべては薬剤をＰＯＺコンジュゲートに連結させるための十分なペンダントペンチニル基を有していた：（１）ＰＥＯＺ－２０Ｋ及び（２）ＰＥＯＺ－８Ｋ。酢酸エステルリンカーを介して、ＣＢＤをＰＯＺポリマー部分にコンジュゲートして、各ＰＯＺコンジュゲートに対する８．７％薬物ローディングを得た。３７℃でのヒト女性血漿における加水分解速度を決定し、各ＰＯＺコンジュゲートの半減期を決定した。
結果は以下の通りであった：ＰＯＺ－８Ｋ（半減期５時間）及びＰＯＺ－２０Ｋ（半減期１１時間）。これらの結果は、予想された通り、ＰＯＺポリマー部分の分子量の増加はＰＯＺポリマー部分からの薬剤の加水分解速度を低減させることを確定している。したがって、ＰＯＺポリマー部分の分子量を調節することを使用して、ＰＯＺ－コンジュゲートからの薬剤の放出率を増加又は低減し、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の所望の放出プロファイルを選択することができる。
［実施例１２］ ＰＯＺポリマー部分上のペンダント基の疎水性の性質の増加は、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の加水分解速度を低減させる
ＰＯＺポリマー部分上のペンダント基の疎水性の性質の血漿加水分解速度に対する作用を検討するために、２種の異なるポリオキサゾリンを調製した。すべては薬剤をＰＯＺコンジュゲートに連結するのに十分なペンダントペンチニル基を有していた：（１）ＰＥＯＺ－２０Ｋ、及び（２）１５％メチルオキサゾリン及び８５％エチルオキサゾリン（Ｃｏ－ＰＯＺ－２０Ｋ）を有するポリオキサゾリンのコポリマー。酢酸エステルリンカーを介してＣＢＤをＰＯＺポリマー部分にコンジュゲートして、各ＰＯＺコンジュゲートに対して８．７％薬物ローディングを得た。加水分解速度は、３７℃で、ヒト女性血漿中で決定し、各ＰＯＺコンジュゲートの半減期を決定した。すべてのペンダント基（およそ１９０）はより疎水性のあるエチル基であるため、ＰＯＺコンジュゲート１はより高い疎水性の性質を有し、８５％のペンダント基（およそ１６０）はエチル基であり、残りはメチルであった。
結果は以下の通りであった：ＣｏＰＯＺ－２０Ｋ（半減期８時間）、及びＰＯＺ－２０Ｋ（半減期１１時間）。これらの結果は、予想された通り、ＰＯＺポリマー部分上のペンダント基の疎水性の性質の増加は、ＰＯＺポリマー部分からの薬剤の加水分解速度を低減させることを確定している。したがって、ＰＯＺポリマー部分上のペンダント基の疎水性の性質を調節することを使用して、ＰＯＺ－コンジュゲートからの薬剤の放出率を増加又は低減する、及びＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の所望の放出プロファイルを選択することができる。

Claims (122)

  1. 水溶性ＰＯＺポリマー及び生理的に分解可能な連結により水溶性ＰＯＺポリマーに結合された薬剤を含むポリオキサゾリン（ＰＯＺ）コンジュゲート、又はその薬学的に許容される形態であって、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率が、ＰＯＺポリマーの特徴、薬剤の特徴、ローディングの特徴又は前述のものの組合せを選択することにより制御される、ＰＯＺコンジュゲート。
  2. 薬剤が、植物性カンナビノイド、ドーパミンアゴニスト、抗コリン薬、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤又はアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト又はＧＡＢＡ取り込み阻害剤である、請求項１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  3. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオール、カンナビゲロール、カンナビゲロール酸、カンナビジオール酸、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール－Ｃ４、カンナビダリン酸、カンナビジバリン、カンナビジオール又はカンナビゲロールプロピル変異体、カンナビクロメン、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン酸、カンナビクロメバリン、カンナビノール、カンナビシクロール、テトラヒドロカンナビバリン、Δ９－ＴＨＣ、アジュレミン酸及びデキサナビノールからなる群から選択される、請求項２に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  4. ドーパミンアゴニストが、アポモルフィン、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボドパ、レボノルデフリン、マサプロコール、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン又は（ｒ）－（＋）－フェノルドパム、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、５－ＯＨ－ＤＰＡＴ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、及びブロモクリプチンからなる群から選択される、請求項２に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  5. 抗コリン薬が、トリヘキシフェニジル、ビペリデン及びヒヨスチアミンからなる群から選択される、請求項２に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  6. モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤が、セリギリン及びラサギリンからなる群から選択される、請求項２に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  7. ＣＯＭＴ阻害剤が、トルカポン及びエンタカポンからなる群から選択される、請求項２に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  8. アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、プレラデナント、テオフィリン及びイストラデフィリンからなる群から選択される、請求項２に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  9. ＧＡＢＡ取り込み阻害剤が、チアガビン及びニペコチン酸からなる群から選択される、請求項２に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  10. ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率が、ＰＯＺポリマーの特徴を選択することにより制御され、ＰＯＺポリマーの特徴が、親水性又は疎水性部分を含有するペンダント部分を選択すること、疎水性の特徴を有するＰＯＺポリマー部分におけるペンダント基を選択すること、ＰＯＺポリマー部分のための選択された分子量を選択すること、又は前述のものの組合せである、請求項２～９のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  11. ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率が、ローディングの特徴を選択することにより制御され、ローディングの特徴が、薬剤のローディングのパーセンテージを選択することである、請求項２～９のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  12. ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率が、薬剤の特徴を選択することにより制御され、薬剤の特徴が、水において選択される溶解性を有する薬剤を選択すること、選択される分子容を有する薬剤を選択すること、選択される総極性表面積を有する薬剤を選択すること、又は前述のものの組合せである、請求項２～９のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  13. 薬剤が、植物性カンナビノイドであり、ＰＯＺコンジュゲートが、１．６％±１％～９．６％±１％（ＰＯＺポリマーに対する植物性カンナビノイドのｗ／ｗ）の植物性カンナビノイドのローディングのパーセンテージを含み、ＰＯＺコンジュゲートからの植物性カンナビノイドの放出率が、ローディングのパーセンテージにより制御される、請求項１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  14. ＰＯＺポリマーに結合された親水性又は疎水性部分を含有するペンダント部分をさらに含み、ＰＯＺコンジュゲートからの植物性カンナビノイドの放出率が、ローディングのパーセンテージ及び親水性又は疎水性部分により制御される、請求項１３に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  15. 親水性又は疎水性部分を含有するペンダント部分が、分解不可能な連結によりＰＯＺポリマーに結合されている、請求項１３に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  16. 次の構造
    Ｒ－｛［Ｎ（ＣＯ－Ｌ１－Ｒ１）ＣＨ２ＣＨ２］ｍ－［Ｎ（ＣＯＲ２－Ａ）ＣＨ２ＣＨ２］ｏ－［Ｎ（ＣＯＸ）ＣＨ２ＣＨ２］ｎ｝ａ－Ｔ
    ［Ａは、薬剤であり；
    Ｒは、開始基であり；
    Ｒ１は、親水性又は疎水性部分を含有するペンダント部分であり；
    Ｌ１は、Ｒ１をＰＯＺポリマーに結合する連結基であり、又は非存在であり；
    Ｒ２は、ＰＯＺポリマー及びＡを結合する生理的に分解可能な連結を含むペンダント部分であり；
    Ｘは、ペンダント基であり；
    Ｔは、終端基であり；
    ａは、ランダムコポリマーを示すｒａｎ又はブロックコポリマーを示すブロックであり；
    ｍは、０～１００の整数であり；
    ｎは、０～１０００の整数であり、ただし、ｍが０である場合、ｎは、１～１０００の整数であり；
    ｏは、１～５０の整数である］
    を有する、請求項１に記載のＰＯＺコンジュゲート、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒが、水素、非置換アルキル又は置換アルキルである、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  18. Ｘが、各反復単位につき、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル、又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  19. Ｘが、各反復単位につき、非置換アルキルから独立に選択される、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  20. Ｔが、チオアルキルカルボン酸、チオカルボン酸エステル又はヒドロキシルである、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  21. Ｔが、Ｚ－Ｂ－Ｑであり、Ｚは、Ｓ、Ｏ又はＮであり、Ｂは、任意選択の連結基であり、Ｑは、終端求核試薬又は求核試薬の終端部分である、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  22. Ｂが、－（ＣＨ２）ｙ－であり、ｙが、１～１６から選択される整数である、請求項２１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  23. Ｑが、アルキン、アルケン、アミン、オキシアミン、アルデヒド、ケトン、アセタール、チオール、ケタール、マレイミド、エステル、カルボン酸、活性カルボン酸、活性カーボネート、クロロホルメート、アルコール、アジド、ビニルスルホン、オルトピリジルジスルフィド又は不活性基である、請求項２１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  24. Ｔが、－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２ＣＨ３、－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＯ２Ｈ）、－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２又は－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－ｔＢｏｃである、請求項２１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  25. ｍが、１～１００であり、ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率がローディングのパーセンテージ及びＲ１により制御される、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  26. Ｒ１が、Ｌ１－Ｒ１であり、Ｌ１が、分解不可能な連結である、請求項２５に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  27. Ｒ１が、親水性部分を含有する、請求項２６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  28. Ｒ１が、１つ以上の極性共有結合を含む、請求項２７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  29. Ｒ１が、各反復単位につき、水溶性ポリマー、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アラルキル又は置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択される、請求項２７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  30. 置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アラルキル、置換ヘテロシクリルアルキル基又は前述のものの組合せが、１個以上の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子又は前述のものの組合せを含む、請求項２９に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  31. 水溶性ポリマーが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（アルキレングリコール）のコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（ａ－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）又は前述のもののいずれかの組合せである、請求項２９に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  32. 水溶性ポリマーが、１～３０個の反復単位を含む、請求項３１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  33. Ｒ１が、各反復単位につき、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸、又は２～１０個の反復単位を含むポリ（アルキレングリコール）から独立に選択される、請求項２７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  34. Ｒ１の少なくとも１つの親水性部分が、Ｒ１が結合されたＮ基から５０オングストローム以内に位置する、請求項２７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  35. Ｒ１が、疎水性部分を含有する、請求項２６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  36. Ｒ１の少なくとも１つの疎水性部分が、Ｒ１が結合されたＮ基から５０オングストローム以内に位置する、請求項３５に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  37. Ｒ２がＬ２である、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  38. 生理的に分解可能な連結が、エステル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、カルバメート、アミド、ジスルフィド、及びペプチドからなる群から選択される切断可能部分を含む、請求項３７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  39. Ｌ１が、分解不可能な連結であり、Ｌ２が、生理的に分解可能な連結を含有する連結基であり、Ｚが、Ｓであり、Ｂが、－（ＣＨ２）ｙ－であり、ｙが、１～３の整数であり、Ｑが、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ又は－ＮＨ２である、請求項３７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  40. Ｌ１及びＬ２が、それぞれ独立に、二置換トリアゾールである、請求項３７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  41. Ｌ２の場合、二置換トリアゾールが、次の構造：
    Figure 2022538143000020
     ［式中、
    Ｒ３は、トリアゾール部分をＰＯＺポリマーに結合するリンカーであり；
    Ｒ４は、トリアゾール部分を薬剤に結合するリンカーである］
    を有する、請求項４０に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  42. Ｒ３が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５－であり、Ｒ５が、非存在であり、又は非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル、又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基である、請求項４１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  43. Ｒ５が、非存在であり、又は長さ１～１０個の炭素の非置換アルキルである、請求項４２に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  44. Ｒ４が、－Ｒ６－Ｒ７－Ｒ８－であり、Ｒ６が、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アラルキル又は－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｅ－であり、ｅが、１～１０の整数であり、Ｒ７が、切断可能部分又は切断可能部分の一部を含む基であり、Ｒ８が、非存在又はＯである、請求項４１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  45. Ｒ６が、直鎖の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル又は分枝状の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、Ｒ７が、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ８が、－Ｏ－であり、又はＲ６が、直鎖の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル又は分枝状の置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、Ｒ７が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、Ｒ８が、非存在である、請求項４４に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  46. Ｒ３の場合は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）３であり、Ｒ４が、各反復単位につき、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－［式中、ｄは、１～１０の整数である］から独立に選択される、請求項４１に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  47. Ｌ１の場合、二置換トリアゾールが次の構造：
    Figure 2022538143000021
     ［式中、
    Ｒ３ ＊は、トリアゾール部分をＰＯＺポリマーに結合するリンカーであり；
    Ｒ４ ＊は、トリアゾール部分をＲ１に結合するリンカーであり、又はＲ４は、Ｒ１である］
    を有する、請求項４０に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  48. Ｒ３ ＊が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５－［式中、Ｒ５が、非存在であり、又は非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アラルキル、又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルアルキル基である］である、請求項４７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  49. Ｒ５が、非存在であり、又は長さ１～１０個の炭素の非置換アルキルである、請求項４９に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  50. Ｒ３ ＊が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）３であり、Ｒ４ ＊が、各反復単位につき、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸、又は２～１０個の反復単位を含むポリ（アルキレングリコール）から独立に選択される、請求項４７に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  51. 次の構造：
    Figure 2022538143000022
     ［式中、
    Ｒ４は、各反復単位につき、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－から独立に選択され；
    ｄは、１～１０の整数であり；
    ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は、ローディングのパーセンテージにより制御される］
    を有する、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  52. Ｒ４が、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）であり、ｍ及びｎが、それぞれ、２～８から独立に選択される整数である、請求項５１に記載のＰＯＺ。
  53. 次の構造：
    Figure 2022538143000023
     ［式中、
    Ｒ１は、各反復単位につき、水溶性ポリマー、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アラルキル又は置換ヘテロシクリルアルキル基から独立に選択され；
    Ｒ４は、各反復単位につき、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－から独立に選択され；
    ｄは、１～１０の整数であり；
    ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は、ローディングのパーセンテージ及びＲ１により制御される］
    を有する、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  54. Ｒ４が、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）であり、ｍ及びｎが、それぞれ、２～８から独立に選択される整数である、請求項５３に記載のＰＯＺ。
  55. Ｒ１は、各反復単位につき、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸、又は２～１０個の反復単位を含むポリ（アルキレングリコール）から独立に選択される、請求項５３に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  56. 次の構造：
    Figure 2022538143000024
     ［式中、
    ｆは、１～１０の整数であり；
    Ｒ４は、各反復単位につき、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｄ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－から独立に選択され；
    ｄは、１～１０の整数であり；
    ＰＯＺコンジュゲートからの薬剤の放出率は、ローディングのパーセンテージ及び親水性部分により制御される］
    を有する、請求項１６に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  57. Ｒ４が、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－又は－ＣＨ２（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）であり、ｍ及びｎが、それぞれ、２～８から独立に選択される整数である、請求項５６に記載のＰＯＺ。
  58. 薬剤が、植物性カンナビノイド、ドーパミンアゴニスト、抗コリン薬、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤又はアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト又はＧＡＢＡ取り込み阻害剤である、請求項１６～５７のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  59. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオール、カンナビゲロール、カンナビゲロール酸、カンナビジオール酸、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール－Ｃ４、カンナビダリン酸、カンナビジバリン、カンナビジオール又はカンナビゲロールプロピル変異体、カンナビクロメン、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン酸、カンナビクロメバリン、カンナビノール、カンナビシクロール、テトラヒドロカンナビバリン、Δ９－ＴＨＣ、アジュレミン酸及びデキサナビノールからなる群から選択される、請求項５８に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  60. ドーパミンアゴニストが、アポモルフィン、アルブタミン、カルビドパ、ドブタミン、ドーパミン、エンタカポン、エピネフリン、フェノルドパム、イソエタリン、イソプロテレノール、レボドパ、レボノルデフリン、マサプロコール、メチルドパ、メチルドペート、ノルエピネフリン、プロトキロール、トルカポン又は（ｒ）－（＋）－フェノルドパム、ロチゴチン、プラミペキソール、キナゴリド、５－ＯＨ－ＤＰＡＴ、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン又はブロモクリプチンからなる群から選択される、請求項５８に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  61. 抗コリン薬が、トリヘキシフェニジル、ビペリデン及びヒヨスチアミンからなる群から選択される、請求項５８に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  62. モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤が、セリギリン及びラサギリンからなる群から選択される、請求項５８に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  63. ＣＯＭＴ阻害剤が、トルカポン及びエンタカポンからなる群から選択される、請求項５８に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  64. アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、プレラデナント、テオフィリン及びイストラデフィリンからなる群から選択される、請求項５８に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  65. ＧＡＢＡ取り込み阻害剤が、チアガビン及びニペコチン酸からなる群から選択される、請求項５８に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  66. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオール（ＣＢＤ）であり、ＰＯＺコンジュゲートが、１．６％±１％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）を含有する、請求項１６～５７のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  67. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオールであり、ＰＯＺコンジュゲートが、３．６％±１％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）を含有する、請求項１６～５７のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  68. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオールであり、ＰＯＺコンジュゲートが、５．６％±１％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）を含有する、請求項１６～５７のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  69. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオールであり、ＰＯＺコンジュゲートが、７．６％±１％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）を含有する、請求項１６～５７のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  70. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオールであり、ＰＯＺコンジュゲートが、９．６％±１％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）を含有する、請求項１６～５７のいずれか一項に記載のＰＯＺコンジュゲート。
  71. ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体、５Ｈ１－ａ受容体、５Ｈ２－ａ受容体、ＴＲＰ－Ｖ１受容体、ＴＲＰ－Ｖ２受容体、ＴＲＰ－Ｖ３受容体、アデノシンＡ２Ａ受容体、ＧＰＲ５５受容体、ＰＰＡＲ－α、ＰＰＡＲ－γ受容体又は前述のものの組合せのアゴニズム又はアンタゴニズムから利益を得る疾患を対象において治療する方法であって、処置期間にわたる投与間隔に従って、ＰＯＺコンジュゲートを含む組成物の１回投与量を対象に投与するステップを含み、ＰＯＺコンジュゲートが、水溶性ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）ポリマー、生理的に分解可能な連結によりＰＯＺポリマーに結合された植物性カンナビノイド、及び親水性又は疎水性部分を含有する、ＰＯＺポリマーに結合された任意選択のペンダント部分、又はその薬学的に許容される形態を含み、ＰＯＺコンジュゲートが、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの植物性カンナビノイドを含有する、方法。
  72. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオール、カンナビゲロール、カンナビゲロール酸、カンナビジオール酸、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール－Ｃ４、カンナビダリン酸、カンナビジバリン、カンナビジオール又はカンナビゲロールプロピル変異体、カンナビクロメン、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン酸、カンナビクロメバリン、カンナビノール、カンナビシクロール、テトラヒドロカンナビバリン、Δ９－ＴＨＣ、アジュレミン酸及びデキサナビノールからなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
  73. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオール（ＣＢＤ）である、請求項７２に記載の方法。
  74. ＰＯＺコンジュゲートが、１．６％±１．０％～９．６％±１．０％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）含有する、請求項７３に記載の方法。
  75. ＰＯＺコンジュゲートの１回投与量が、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間のＣＢＤで含有する、請求項７３に記載の方法。
  76. 対象におけるＣＢＤの血漿濃度が、投与間隔又は処置期間のすべて又は実質的にすべてにわたり、最小治療レベルよりも大きい、請求項７５に記載の方法。
  77. 投与間隔が、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である、請求項７６に記載の方法。
  78. 最小治療レベルが、５ｎｇ／ｍｌである、請求項７７に記載の方法。
  79. 最小治療レベルが、５０ｎｇ／ｍｌである、請求項７７に記載の方法。
  80. 最小治療レベルが、１５０ｎｇ／ｍｌである、請求項７７に記載の方法。
  81. 最小治療レベルが、５００ｎｇ／ｍｌである、請求項７７に記載の方法。
  82. 最小治療レベルが、１０００ｎｇ／ｍｌである、請求項７７に記載の方法。
  83. 処置期間が、７日～６０カ月である、請求項７６に記載の方法。
  84. 処置期間が、連続的である、請求項７６に記載の方法。
  85. ＰＯＺコンジュゲートの１回投与量が、２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５．０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間のＣＢＤを含有する、請求項７３に記載の方法。
  86. ＣＢＤの血漿濃度が、すべて又は実質的にすべての投与間隔の間、最小治療レベルより大きい、請求項８５に記載の方法。
  87. 投与間隔が、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である、請求項８６に記載の方法。
  88. 最小治療レベルが、５ｎｇ／ｍｌである、請求項８７に記載の方法。
  89. 最小治療レベルが、５０ｎｇ／ｍｌである、請求項８７に記載の方法。
  90. 最小治療レベルが、１５０ｎｇ／ｍｌである、請求項８７に記載の方法。
  91. 最小治療レベルが、５００ｎｇ／ｍｌである、請求項８７に記載の方法。
  92. 最小治療レベルが、１０００ｎｇ／ｍｌである、請求項８７に記載の方法。
  93. 最小治療レベルが、１５００ｎｇ／ｍｌである、請求項８７に記載の方法。
  94. 処置期間が、７日～６０カ月である、請求項８６に記載の方法。
  95. 処置期間が、連続的である、請求項８６に記載の方法。
  96. 疾患又は状態が、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、がん性疼痛、神経変性疾患、心的外傷後ストレス障害、認知症に伴う焦燥、不眠症、ＲＥＭ睡眠行動障害、日中の過剰な眠気、心的外傷後ストレス障害に伴う悪夢、閉塞性睡眠時無呼吸、本態性振戦、トゥレット症候群、うつ、線維筋痛症、虚血性疾患、脳卒中、心虚血、冠動脈疾患、血栓塞栓症、心筋梗塞、脳損傷、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳振盪、挫傷、無酸素性脳傷害、低酸素性脳損傷、加齢性炎症性疾患、加齢性自己免疫疾患、悪液質、ＡＩＤＳ消耗性疾患、がんに伴う体重減少、慢性閉塞性肺疾患に伴う体重減少、感染症に伴う体重減少、悪心、嘔吐、緑内障、運動障害、関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、がん、骨粗鬆症、腎虚血、及び腎炎からなる群から選択される、請求項７１～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、多発性硬化症運動失調／痙攣症候群、パーキンソン病に伴うジストニア、ハンチントン病に伴うジストニア、前頭側頭葉型認知症、プリオン病、レビー小体認知症、運動ニューロン疾患、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳失調症、進行性核上性麻痺、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群、脆弱Ｘ随伴行動異常、自閉症スペクトラム障害、血管性認知症、正常圧水頭症、外傷性脊髄損傷、ＨＩＶ認知症、アルコール誘発性神経毒性、ダウン症候群、てんかん、部分発作、全般発作、強直間代発作、欠神発作、脱力発作、処置抵抗性てんかん、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群、大田原症候群、ウエスト症候群、ドーセ症候群、ＣＤＫＬ５脳症、ランドウ・クレフナー症候群、低酸素性虚血性脳症、早期ミオクローヌスてんかん、レット症候群、及び熱性感染症関連てんかん症候群からなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
  98. すべて若しくは実質的にすべての投与間隔又は処置期間の間、対象において最小治療レベルを超える植物性カンナビノイドの血漿濃度に達する方法であって、投与間隔にわたって、水溶性ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）ポリマー、生理的に分解可能な連結によりＰＯＺポリマーに結合された植物性カンナビノイド、及び親水性又は疎水性部分を含有する、ＰＯＺポリマーに結合された任意選択のペンダント部分を含むＰＯＺコンジュゲート、又はその薬学的に許容される形態の１回投与量を対象に投与するステップを含み、ＰＯＺコンジュゲートが、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの植物性カンナビノイドを含有する、方法。
  99. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオール、カンナビゲロール、カンナビゲロール酸、カンナビジオール酸、カンナビジオールモノメチルエーテル、カンナビジオール－Ｃ４、カンナビダリン酸、カンナビジバリン、カンナビジオール又はカンナビゲロールプロピル変異体、カンナビクロメン、カンナビクロメン酸、カンナビクロメバリン酸、カンナビクロメバリン、カンナビノール、カンナビシクロール、テトラヒドロカンナビバリン、Δ９－ＴＨＣ、アジュレミン酸及びデキサナビノールからなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
  100. 植物性カンナビノイドが、カンナビジオール（ＣＢＤ）である、請求項９８に記載の方法。
  101. ＰＯＺコンジュゲートが、１．６％±１．０％～９．６％±１．０％のＣＢＤ（ＰＯＺポリマーに対するＣＢＤのｗ／ｗ）含有する、請求項１００に記載の方法。
  102. ＰＯＺコンジュゲートの１回投与量が、０．２５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間のＣＢＤを含有する、請求項１００に記載の方法。
  103. 対象におけるＣＢＤの血漿濃度が、すべて又は実質的にすべての投与間隔若しくは処置期間の間、最小治療レベルよりも大きい、請求項１０２に記載の方法。
  104. 投与間隔が、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である、請求項１０３に記載の方法。
  105. 最小治療レベルが、５ｎｇ／ｍｌである、請求項１０４に記載の方法。
  106. 最小治療レベルが、５０ｎｇ／ｍｌである、請求項１０４に記載の方法。
  107. 最小治療レベルが、１５０ｎｇ／ｍｌである、請求項１０４に記載の方法。
  108. 最小治療レベルが、５００ｎｇ／ｍｌである、請求項１０４に記載の方法。
  109. 最小治療レベルが、１０００ｎｇ／ｍｌである、請求項１０４に記載の方法。
  110. 処置期間が、７日～６０カ月である、請求項１０３に記載の方法。
  111. 処置期間が、連続的である、請求項１０３に記載の方法。
  112. ＰＯＺコンジュゲートの１回投与量が、２．５ｍｇ ｅｑ／ｋｇ～５．０ｍｇ ｅｑ／ｋｇの間のＣＢＤを含有する、請求項１００に記載の方法。
  113. ＣＢＤの血漿濃度が、すべて又は実質的にすべての投与間隔の間、最小治療レベルより大きい、請求項１１２に記載の方法。
  114. 投与間隔が、週２回、週１回、２週間に１回又は４週間に１回である、請求項１１３に記載の方法。
  115. 最小治療レベルが、５ｎｇ／ｍｌである、請求項１１４に記載の方法。
  116. 最小治療レベルが、５０ｎｇ／ｍｌである、請求項１１４に記載の方法。
  117. 最小治療レベルが、１５０ｎｇ／ｍｌである、請求項１１４に記載の方法。
  118. 最小治療レベルが、５００ｎｇ／ｍｌである、請求項１１４に記載の方法。
  119. 最小治療レベルが、１０００ｎｇ／ｍｌである、請求項１１４に記載の方法。
  120. 最小治療レベルが、１５００ｎｇ／ｍｌである、請求項１１４に記載の方法。
  121. 処置期間が、７日～６０カ月である、請求項１１３に記載の方法。
  122. 処置期間が、連続的である、請求項１１３に記載の方法。
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